Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Вакцинальные реакции и состояние клеточных мембран у детей в аллергической и неврологической патологией, привитых АДС-анатоксином

На правах рукописи

РГБ ОД

17 июн т

К А РАЛ Ь С КАЯ ЖАННА ЖИЛОВНА

ВАКЦИНАЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ И СОСТОЯНИЕ КЛЕТОЧНЫХ МЕМБРАН У ДЕТЕЙ С АЛЛЕРГИЧЕСКОЙ И НЕВРОЛОГИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИЕЙ, ПРИВИТЫХ АДС - АНАТОКСИНОМ

14. 00. 09. - Педиатрия 14. 00.46. - Клиническая лабораторная диагностика

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Саратов - 2002

Работа выполнена на кафедре педиатрии с курсом неонатологии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов Саратовского государственного медицинского университета

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор К.А. Поляков

доктор медицинских наук, академик РАЕН, профессор В.И. Рубин

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Ю.В. Черненков доктор медицинский наук, заслуженный деятель науки РФ, член-корр. РАЕН, профессор A.B. Наумов

Ведущее учреждение

Волгоградская медицинская академия

Зашита состоится " , 2002 г. в_часов на заседании

диссертационного Совета Д 208. 094. 02 в Саратовском государственном медицинском университете (410026. г. Саратов, Большая Казачья. 112).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Саратовского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан " " 2002 г.

Ученый секретарь диссертационного Совета доктор медицинских наук, профессор

Ю.Ю. Елисеев

О

/

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Вашинопрофилактика является важнейшим направлением современного этапа медицины, одним ю самых надёжных, действенных и в то же время экономически эффективных средств в борьбе со многими инфекционными заболеваниями (Лакоткина Е.А., 1998; Учайкин В.Ф. с соавт., 1999; Таточенко В.К., 2001). Наглядным результатом в развитии данного направления является то, что уже в течение нескольких десятков лет на земном шаре не регистрировалось ни одного случая заболевания натуральной оспой, в десятки раз снизилась заболеваемость корью, столбняком, полиомиелитом. Исследованиями отечественных и зарубежных ученых доказано, что риск развития нежелательных реакций на современные вакцины несоизмеримо ниже, чем вероятность заболевания соответствующей инфекцией (Озерецковский H.A. с соавт., 1993; Chen R.T. et al., 1994; Ajjan N., 1995).

Важным фактором, обеспечивающим снижение заболеваемости управляемыми инфекциями, является высокий процент охвата населения прививками, что приводит к формированию коллективного иммунитета, необходимость поддержания высокого уровня которого наглядно продемонстрировала эпидемическая ситуация по дифтерии в 90-е годы двадцатого столетия. Снижение охвата прививками против дифтерии в 80-х годах привело к эпидемическому подъёму заболеваемости в начале 90-х годов в России и СНГ, во время которого заболело более 100000 человек и умерло более 5000 (Медуницын Н.В., 1999; Таточенко В.К., 2000).

Анализ причин низкой привитости против дифтерии выявил высокую частоту медицинских отводов у детей из-за боязни возникновения необычных реакций и осложнений, что обуславливает необходимость дальнейшего изучения этой проблемы с последующим пересмотром показаний и противопоказаний к введению противодифтерийной вакцины (Фисенко В.А. с соавт.; 1993, Морунов A.A., 1995; Харит С.М. с соавт., 1995).

Известно, что в основе патологических процессов в клетках, тканях и органах лежит дестабилизация структурно - функциональных свойств биомембраны. В последнее время получило широкое распространение

использование показателей состояния клеточных мембран в качестве диагностических и прогностических критериев течения и исхода заболеваний (Терёхина Н.А. с соавт., 1992; Бобырёв В.Н. с соавт., 1994; Козинец Г.И., 2000). Изучение роли мембран в жизнедеятельности клетки даёт возможность понять и оценить многие нарушения клеточного метаболизма, которые, в свою очередь, сопровождаются развитием патологических состояний на уровне целого организма. В доступной литературе нами не найдено сведений о влиянии вакцинных препаратов на проницаемость клеточных мембран.

Многие учёные (Медуницын Н.В., 1999; Учайкин В.Ф. с соавт., 2000; Семёнов Б.Ф. с соавт., 2001 и др.) указывают на необходимость глубокого изучения состояния реактивности организма ребенка, включая биохимические исследования, перед проведением прививки и в ходе вакцинального процесса с целью достижения максимального эффекта от проводимой иммунизации при минимальном отрицательном воздействии вакцины на организм ребенка.

Цель исследования -

Целью настоящего исследования явилось изучение особенностей вакцинального процесса у детей с аллергической и неврологической патологией, прившых АДС - анатоксином, с учётом исходных структурно - функциональных свойств клеточных мембран.

Задачи исследования

1. Изучить клиническое течение вакцинального процесса у детей с аллергической и неврологической патологией, привитых с применением комплексной медикаментозной подготовки, включающей препарат, содержащий токоферол и обладающий антиоксидантной активностью, и без его использования.

■2. Выявить особенности структурно - функционального состояния клеточных мембран у детей с аллергической и неврологической патологией в довакцинальном периоде и их влияние на клинику прививочных реакций.

3. Исследовать динамику показателей ПОЛ и системы антиоксидантной защиты в ответ на введение АДС - анатоксина детям с аллергически изменённой

реактивностью организма и неврологической патологией в зависимости от метода медикамен юз ной подготовки.

4. Определить иммунологическую эффективность проведенной вакцинации против дифтерии у детей с неблагоприятным превакцинальным фоном в зависимости от с.чсм иммунизации.

Научная новизна работы

Впервые на основании комплекса современных методов исследований изучены клинико - параклинические, особенности поствакцинального процесса у детей с аллергически изменённой реактивностью организма и неврологической патологией, привитых против дифтерии с использованием токоферола.

Впервые выявлено, что в ответ на введение АДС - анатоксина у детей с данной патологией происходит изменение показателей, отражающих структурно -функциональное состояние клеточных мембран: накопление продуктов ПОЛ, снижение перекисной резистентности эритроцитов, изменение содержания токоферола, уменьшение активности антиокнслительных ферментов СОД и каталазы. Наиболее информативные из них - активность СОД и концентрация токоферола - могут быть использованы в качестве прогностических критериев при комплексной оценке состояния ребёнка перед проведением вакцинации.

Установлено, что введение токоферола в качестве медикаментозной подготовки приводит к снижению частоты развития и интенсивности общих поствакцинальных реакций при отсутствии осложнений и необычных реакций.

Практическая значимость

Изучено течение поствакцинальных реакций у детей с аллергически изменённой реактивностью организма и неврологической патологией, привитых АДС- анатоксином с применением антиоксндантных препаратов и без их использования

Клинические наблюдения и параклиническое обследование детей с неблагоприятным превакцинальным фоном позволяют избрать эффективный метод медикаментозной подготовки к иммунизации - введение препаратов.

содержащих токоферол, что приводит к снижению частоты развития и интенсивности общих вакцинальных реакций.

Предложенный комплекс исследований показателей ПОЛ с оценкой системы антиоксидантной защиты при обследовании детей в процессе иммунизации может быть использован для прогнозирования вероятности развития вакцинальных реакций различной интенсивности.

Основные положения, выдвигаемые на защиту

1. Основные симтгомы вакцинальных реакций у детей с аллергически изменённой реактивностью организма и неврологической патологией, привитых АДС-анатоксином с использованием различных вариантов медикаментозной подготовки, сходны.

2. Выявленные изменения метаболического фона у детей с аллергической и неврологической патологией в довакцинальном периоде служат одной из причин активации процессов перекисного окисления липидов и дискоординаиии системы антиоксидантной защиты в ответ на введение АДС-анатоксина.

3. Применение в до- и поствакцинальном периоде препаратов, содержащих токоферол, приводит к снижению частоты и интенсивности прививочных реакций, так как способствует снижению проницаемости клеточных мембран.

4. Проводимая вакцинация против дифтерии детей с аллергически изменённой реактивностью организма и неврологической патологией, независимо от схемы, обладает высокой иммунологической эффективностью.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на:

- областной научно-практической конференции врачей-педиатров Саратовской области "Вакцинация детей с нарушенным графиком иммунизации" (1^99 г.):

- научных конференциях молодых учёных Саратовского государственною медицинского университета (1999,2000 гг.);

- научно - практической конференции педиатров России "Фармакотерапия и фармакогенетика в педиатрии" (г. Москва 2000 г.);

6

- заседаниях проблемной комиссии по ггсаиз^рии СГМУ 2001гг.):

- межкафедральной конференции (2002 т.. I.

Внедрение результитописслеловавня

Результаты диссертационного нсслсловцнияг^примзютсяся в городском центре вакцинопрофилактики и ЛПУ л (Саратова.;;,-ф'аратй некой области, Приволжской железной дороги.

Материалы работы используются -в -л;йвбиоМ| 1рдредеесе на кафедре педиатрии с курсом неонатологни ФПК ГЮС;13ри\протеяШ1ИаШда!Ий с врачами

- педиатрами, на кафедрах нервных болезнеГпилетских^.фшадавд^ири занятиях со студентами.

По теме диссертации опубликовано 9явизтшпезйёот.

Структура и обьемрй&оты

Диссертация состоит из введения, дозора лящервд^р^!, ■ < четырёх глав собственных исследований, включая главу "Материал!* и^мртяймшсяделования", заключения, выводов, практических рекомендаций,сспдакалдирратури. Работа изложена на 166 страницах машинописи®® тгектггэ. ийздаесур^рована 42 таблицами и 4 рисунками. Список литератури ^оа^ржитЗЗ№Iдатвдников (248 отечественных и 62 иностранных).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИСОЩДЙВЙВЙЯ.

Исследования проводились на кафедре педиатриясСВДРКОМ ¡кеок&тологии ФПК ППС СТМУ. в городском центре вакцинопрофгаадтшцраяшжнкенном в детском отделении Дорожной клинической болшицы ¡г. Саравддаа £ 1995 по 2002гг.

Под наблюдением находилось 626 детей в жедралпе дат 2 до 5 лет 11 месяцев 29 дней, ранее не болевшие дифтерии®. ®ее таяеит имели нарушенный график профилактических прививок; 5Ж8 из тх тмуиюировались впервые (V),. 210 детям была проведена вторая ваодю&шя 228 - первая ревакцинация (Я|). Вакцинация проводилась стандартными сериями

коммерческого адсорбированного дифтерийно - столбнячного анатоксина (АДС - анатоксина) производства НПО "Иммунопрепарат " г. Уфа.

У 376 детей регистрировалась неврологическая патология, что. согласно классификации, предложенной Ленинградским НИИ детских инфекций (1984 г.), по риску развития поствакцинальных осложнений соответствует первой "группе риска", у 250 пациентов наблюдалась аллергическая патология (вторая "группа риска").

Вакцинация детей проводилась в условиях стационара в соответствии с действующими на этот период времени приказами, методическими рекомендациями и инструкциями по применению АДС - анатоксина.

После проведенной иммунизации наблюдение за привитыми детьми осуществлялось в течение 30 дней: на протяжении первых 2 - 3 суток в стационаре, а затем амбулаторно. Учитывались развивающиеся общие и местные вакцинальные реакции, интенсивность которых оценивалась по общепринятой методике с регистрацией слабых, средней степени выраженности и сильных реакций.

Детей вакцинировали по двум схемам:

-336 пациентов до иммунизации и в поствакцинальном периоде получали только поддерживающую патогенетическую терапию;

-290 детям кроме поддерживающей патогенетической терапии назначался один из препаратов, обладающий антиоксидантной активностью. - токоферола ацетата или "Левит", в течение 5 дней до иммунизации и 7 дней после вакцинации.

Клиническая переносимость и безвредность проведённой вакцинации оценивалась общеклиническими и лабораторными методами, включающими изучение показателей ПОЛ и системы антиоксидантной защиты, отражающих характер и глубину изменений, происходящих в клеточных мембранах в довакцинальном периоде и в ответ на введение АДС - анатоксина:

1. Определение диеновых конъюгат (ДК) - промежуточных продуктов ПОЛ, проводили по методу В.Б. Гаврилова и М.И. Мишкорудиой (1983):

2. Концентрация малонового диальдегида (МДА) в эритроцитах определялась методом С.Н. Суплатова и Э.Н. Ьарковой (1986):

3. Перекисиая резистентность эритроцитов (ПРЭ) исслелошлась методом

A.A. Покровского и A.A. Абрамова (1964);

4. Содержание внеэритроцитарного гемоглобина (ВЭГ) в плазме крови определялось по методу А. В. Каракашова и Е. П. Внчева в модификации

B.В. Внукова (1979):

5. Токоферол плазмы крови исследовался методом D.E. Duggan (1959);

6. Определение активности супероксиддисмутазы эритроцитов (СОД) осуществлялось с использованием методики К. Nishikimi et ai. (1972) в модификации A. Fried (1975);

7 Активность каталазы плазмы крови определялась методом I. Conen, D. Dembill, L. Narkes (1970);

8. Концентрация в плазме средних молекул исследовалась по методу Н.И. Габриэлян (1983).

Изучение показателей перекисного окисления липидов и системы антиоксидантной защиты проводилось до вакцинации, в первые сутки после введения АДС - анатоксина, на 4 и 7 день после иммунизации.

Для сравнительной оценки показателей ПОЛ и САОЗ довакцинального фона у прививаемых детей обследовано 20 здоровых детей в возрасте от 2 до 5 лет 11 месяцев 29 дней (контрольная группа).

Контроль за иммунологической эффективностью проводимой вакцинации осуществлялся путём определения специфических антитоксических противодифтерийных антител в РПГА с использованием дифтерийного диагностикума в парных сыворотках: до вакцинации и через 30 дней после введения АДС - анатоксина.

Полученные цифровые результаты исследований были подвергнуты компьютерному статистическому анализу; вычислялись средние арифметические и геометрические значения, стандартное отклонение, доверительный интервал, посредством которого определялись критерии достоверности по Стью ленту. Достоверность различий (р) определяли параметрическими критериями достоверности (Автандилов Г.Г.. 1990).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Прежде чем перейти к клинико-параклинической оценке особенностей вакцинального процесса у детей с изменённой реактивностью организма, не получавших токоферол, мы провели сравнительный анализ показателей ПОЛ и системы антиоксидантной зашиты до иммунизации и клинического течения поствакцинальных реакций у детей с аллергической патологией и неврологическими нарушениями.

В результате проведённых исследований исходного метаболического фона достоверных отличий в концентрации продуктов перекисного окисления липидов в плазме (диеновых конъюгат и малонового диальдегида), содержании токоферола и внеэритроцитарного гемоглобина, показателей перекисной резистентности эритроцитов, активности антиокислительных ферментов супероксиддисмутазы и каталазы в сравниваемых группах выявлено не было (р>0.05).

Обшие и местные вакцинальные реакции, развивавшиеся в ответ на введение АДС-анатоксина у детей с аллергической и неврологической патологией, не получавших токоферол, не отличались по частоте развития, интенсивности и характеру клинических проявлений (р>0,05). Чрезмерно сильные и реакции с поражением ЦНС у пациентов этой группы не регистрировались

Однотипность нарушений метаболизма и клинических проявлений в обеих группах обследованных детей позволила объединить их в одну группу: "дети с изменённой реактивностью, не получавшие токоферол".

У пациентов объединённой группы наблюдалось сниженное содержание в плазме токоферола (р<0,02), повышенная концентрация диеновых конък ат (р<0.02) и фермента СОД (р<0,05) по сравнению со здоровыми детьми, что свидетельствует об активации процессов ПОЛ, а следовательно, дест~ Зилизации клеточных мембран. В работах Н.Л. Аряева с соавт. (1982) и Ю.Е. Вельтишева (1989) имеются сведения о снижении антирадикальной зашиты в детском возрасте, связанном с нарушениями активности СОД, сниженным содержанием вш амина Е и высоким уровнем метаболизма, а также на повышенную

чувствительность недостаточно дифференцированных клеточных мембран к воздействию свободных радикалов.

Полученные результаты, свидетельствующие о том. что в ответ на введение АДС - анатоксина возникновение общих вакцинальных реакций у пациентов ";рупп риска" происходит с высокой частотой - в 76 (22,62%) случая1. в том числе сильных у 4 детей (1,19%), средней интенсивности у 20 прибитых (5.95%) и слабых у 52 (15,48%) пациентов, а также выявленные нарушения свойств клеточных мембран у этого контингента в довакцинальном периоде, в большей степени связанные со сниженной концентрацией минорного компонента клеточной мембраны - токоферола, вызвали необходимость поиска методов смягчения поствакцинальных реакций с учётом особенностей исходного метаболического фона. В связи с этим представляется актуальной проблема разработки схем вакцинации, направленных на дальнейшее снижение побочного действия анатоксина у детей с изменённым превакцинальным фоном.

С целью уменьшения частоты и интенсивности вакцинальных реакций, а также коррекции метаболических нарушений, выявленных у детей с изменённой реактивностью организма, нами были использованы препараты, содержащие токоферол и обладающие антиоксидантной активностью. При сравнении частоты развития, характера клинических проявлений и интенсивности общих и местных вакцинальных реакций 173 человек с неврологической патологией (первая "группа риска") и 117 - с аллергически изменённую реактивность организма (вторая "группа риска"), получавших токоферол, а также биохимических показателей, характеризующих состояние ПОЛ и системы АОЗ. достоверных различий найдено не было, что позволило объединить их в группу: "дети с изменённой реактивностью организма, получавшие токоферол".

Анализ течения вакцинального процесса в зависимости от схемы иммунизации показал, что введение препаратов, содержащих токоферол, приводило к снижению частоты возникновения и интенсивности поствакцинальных реакций. Если у детей, не получавших токоферол, общие вакцинальные реакции развивались в 76 (22.62%) случаях, то у привитых с его использованием их частота была достоверно ниже ->'50(17.24%) детей (р<0.05).

Снижение частоты общих реакций происходило за счёт уменьшения числа реакций слабой интенсивности и отсутствия сильных.

В группе детей, получавших токоферол, сильные реакции не развивались, тогда как у привитых без его использования они наблюдались в 4 (1.19%) случаях. Реакции средней интенсивности наблюдались с одинаковой частотой (р>0.05) в обеих группах (рис. 1).

| Опривитые без токоферола : Япривитые с токоферолом

средние

интенсивность реакций

Рис. 1. Частота и интенсивность общих вакцинальных реакций у привитых по различным схемам

При изучении клиники поствакцинального периода установлено, что при иммунизации без назначения токоферола у 64 (19.05%) пациентов регистрировалось повышение температуры тела, у 24 (7,14%) - слабость, у 20 (5,95%) - беспокойство, у 4 (1,19%) детей - рвота. В группе привитых, получавших антиоксидантный препарат, повышение температуры тела наблюдалось у 40 (13,79%) детей, слабость - у 22 (7.59%), беспокойство - у 10 (3,45%) вакцинированных.

Клинические варианты общих вакцинальных реакций были сходны независимо от медикаментозной подготовки пациентов перед прививкой. Большая часть развивавшихся общих вакцинальных реакций - в 84.21% случае > привитых без применения токоферола и в 80,00% случаев у иммунизированных

с его использованием - сопровождалась повышением температуры. При этом в группе детей, не получавших антиоксидантные препараты, повышение температуры тела было единственным симптомом реакций в 36.84%, а у привитых, получасшнх токоферол - в 36.00% случаев. Сочетание гипертермии с другими симптомами интоксикации (слабостью или беспокойством) наблюг""1ось у 47,37% и 44,00% пациентов соответственно. Симптомы интоксикации без температурной реакции регистрировались соответственно в 13,79% и 20.00% случаев. Экзантемы аллергического характера помимо симптомов интоксикации отмечались у 10,52% детей, не получавших токоферол, и у 8,00% привитых с его применением.

При возникновении общих реакций слабой интенсивности повышение температуры тела как единственного симптома реакций диагностировалось в 38,46% случаев у привитых без токоферола и в 35.29% - при его назначении. Симптомы интоксикации без температурной реакции наблюдались соответственно у 23,08% и 29,4% привитых. Сочетание повышения температуры тела с другими симптомами интоксикации отмечалось у 38,46% вакцинированных, получавших антиоксидантные препараты, и у 35,29% привитых без их назначения.

Реакции средней интенсивности в обеих группах привитых в 100,00% случаев протекали с повышением температуры тела. При этом в группе детей, не получавших токоферол, температурная реакция была единственным симптомом в 40,00%, у привитых с его применением - в 37,50% случаев. Повышение температуры тела сочеталось с поведенческими реакциями (беспокойством или слабостью) у 60,00% и 62.50% детей соответственно.

Сильные общие вакцинальные реакции, регистрировавшиеся только у пациентов, не получавших токоферол, во всех случаях помимо повышения температуры до фебрильных цифр сопровождались выраженными поведенческими реакциями и рвотой.

Нами не выявлено достоверных различий в сроках возникновения общих вакцинальных реакций у детей с различной медикаментозной подготовкой. Вакцинальные реакции слабой интенсивности развивалась в подавляющем эольшинстве слх'чаев в первые сутки с момента введения АДС - анатоксина - у

86.54% привитых, не получавших токоферол, и у 82.35% вакцинированных, получавших токоферол. На второй день слабые реакции развивались у 11.54% и 11,76% вакцинированных соответственно. Реакции средней интенсивности, независимо от схемы вакцинации, наблюдались преимущественно (90,00% и 75.55%) в первые сутки. Все сильные реакции в группе детей, не получавших токоферол, развивались через 3-8 часов после вакцинации.

Продолжительность общих вакцинальных реакций в обеих группах привитых зависела от их характера и интенсивности. У привитых детей, не получавших токоферол, общие вакцинальные реакции регистрировались от 1 до 7 дней, при его назначении - от 1 до 5 дней. Слабые реакции в группе детей, не получавших токоферол, регистрировались в среднем 2,42 ± 0,32 дней (от 2 до 4 дней), реакции средней интенсивности - 2.28 ± 0.50 (от 2 до 7). В группе пациентов, получавших токоферол, продолжительность регистрации вакцинальных реакций слабой интенсивности была достоверно меньше: 1,80 ± 0,33 (от 1 до 5 дней) (р<0,05), средней интенсивности - 2.88 + 0,64 (от 2 до 3 дней), не отличалась от их продолжительности у привитых без токоферола. Продолжительность слабых реакций в обеих группах возрастала из-за того, что при их возникновении чаще развивались аллергические проявления в виде экзантем. Сильные вакцинальные реакции, регистрировавшиеся только в группе детей, не получавших токоферол, и наблюдались в среднем 2,94 + 0,67 дней (от 2 до 4 суток).

Независимо от схемы подготовки к иммунизации частота развития общих реакций в обеих группах привитых была достоверно выше при первой вакцинации, что совпадает с данными Т.Н. Бучковой (1999) и не согласуется с результатами ряда исследователей, указывающих на нарастание частоты реакций с увеличением кратности проведенных прививок (Блинов Л.Л., 1986; Бекетов А.П. с соавт., 1995). В группе привитых, не получавших токоферол, меньшая частота общих реакций регистрировалась при второй вакцинации. В группе детей, получавших токоферол, достоверных различий в частоте общих реакций при второй вакцинации и первой ревакцинации не обнаружено (р>0,05).

При изучении зависимости интенсивности общих вакцинальных реакций от кратности введения АДС-анатоксина было выявлено, что как при назначении

14

токоферола, так и без его применения при первом и втором введении вакцины, а также после первой ревакцинации реакции слабой интенсивности преобладали над средними (в обоих случаях р<0.01). Сильные вакцинальные реакции, развивавшиеся у привитых, не получавших токоферол, с одинаковой частотой регистрировались после первой вакцинации и первой ревакцинации.

Анализ течения вакцинального процесса в группах детей с различной медикаментозной подготовкой к иммунизации не дал достоверных различий в частоте возникновения, сроках развития, длительности регистрации и .клинических вариантах местных вакцинальных реакций. В группе детей, не получавших антиоксидантные препараты, местные реакции регистрировались в 54 (16,07%) случаях, у привитых с его назначением - в 46 (15,86%). В обеих группах местные реакции, развившиеся после иммунизации, характеризовались наличием гиперемии либо сочетанием гиперемии и инфильтрации в месте введения вакцинного препарата. Наиболее часто встречающимся клиническим проявлением слабых местных реакций была гиперемия: у детей, не получавших токоферол, она регистрировалась в 68,75% случаев; у привитых с его использованием - в 67,86% (р>0,05). При развитии реакций средней интенсивности у детей, не получавших токоферол, гиперемия как единственный симптом наблюдалась в 44,44% случаев, в сочетании с инфильтрацией - в 55,56%, у вакцинированных с применением токоферола - в 64,29% и 35,71% случаев соответственно. При всех сильных местных реакциях диагностировалось сочетание гиперемии, инфильтрации и зуда.

Наибольшее число местных реакций, независимо от медикаментозной подготовки, развивалось после первой ревакцинации: у детей, получавших токоферол - в 23,64% (р<0,05); у пациентов, не получавших антиоксидантные препараты, - в 18,64% случаев (р<0,05). При этом в обеих группах вакцинированных реакции слабой и средней интенсивности регистрировались с одинаковой частотой (р>0.05), реже наблюдались сильные реакции (в обоих случаях р<0.02). После первой и второй вакцинации местные реакции развивались реже, чем после ревакцинации. В обеих группах привитых частота слабых местных реакций преобладала над частотой реакциями средней интенсивности. У пациентов, не получавших токоферол, после первой

вакцинации (V,) слабые реакции регистрировались в 10 (10.00%) случаях, средней интенсивности - в 4 (4.00%) (р<0.01): после второй вакцинации (У2) - у 10 (7,94%) и 4 (3.17%) привитых соответственно (р<0.05). У иммунизированных с назначением токоферола после первой вакцинации ОЛ) слабые местные реакции развивались в 8 (9.09%) случаях, средней интенсивности - в 2 (2,27%) случаях (р<0.01). после второй вакцинации (У2) - у 10 (11.91%) и 4 (4.76%) привитых соответственно (р<0.02). Сильные местные реакции при проведении V, и У2 отсутствовали. Эти данные согласуются с результатами других исследователей (Костинов М.П. с соавт., 1993; Фисенко В.А. с соант. 1993; Бучкова Т.Н., 1999). объясняющих выявленную зависимость отсутствием антитоксических антител при первом введении препарата и наличии сенсибилизации организма при повторных введениях вакцины.

До иммунизации в группе пациентов с изменённой реактивностью организма, не получавших токоферол, наблюдалась повышенная концентрация диеновых конъюгат в плазме (р<0.02) и увеличенная активность фермента СОД (р<0,05). Эти изменения обусловлены, по-видимому, имеющейся у них активацией свободно радикальных реакций и процессов перекисного окисления липидов, приводящей к дестабилизации клеточных мембран. У детей этой группы выявлялось сниженное содержание токоферола в плазме по сравнению со здоровым контингентом обследованных (р<0,02), что также указывает на заинтересованность липидной композиции мембран и усиление липопероксидации.

В сыворотках детей, получавших токоферол, в довакцинальном периоде, в отличие от показателей у пациентов, не получавших антиоксидантный препарат, активность фермента СОД и содержание токоферола соответствовали их значениям у здоровых детей (р>0.05). При этом у детей, получавших токоферол, так же как и у пациентов, его не получавших, наблюдалась повышенная концентрация диеновых конъюгат (р<0.05 и р<0,02 соответственно), что свидетельствует о сдвигах, характерных для начального этапа перекисного каскада. Содержание малонового ди альдегида и внеэритроцитарного гемоглобина, состояние перекисной резистентности эритроцитов и активность каталазы в обеих группах пациентов, независимо от медикаментозной

подготовки, соответствовали их значениям у здоровых детей (во всех случаях рХ),05).

Полученные результаты свидетельствуют о том, что в довакцинальном периоде у детей с разной медикаментозной подготовкой отмечалась различная степень активации свободно радикальных процессов. У пациентов, получавших антиокси чантный препарат, наблюдалась менее выраженная дестабилизация клетсных мембран.

При анализе динамики показателей ПОЛ в ответ на введение АДС -анатоксина через сутки после иммунизации у привитых с различной медикаментозной подготовкой регистрировались разнонаправленные изменения содержания токоферола в плазме. А именно: у пациентов, не получавших антиоксидантный препарат, с исходно сниженной концентрацией токоферола, через сутки после вакцинации его количество в плазме существенно повышалось (р<0,02), вероятно, за счёт выброса из эндогенного депо с последующим достоверным (р<0,05) снижением его концентрации к 4 суткам до исходного уровня. У привитых, получавших антиоксидантный препарат, где исходная концентрация токоферола соответствовала значениям здоровых детей, через сутки после введения АДС - анатоксина содержание токоферола снижалось (р<0.05), повышаясь к 4 суткам, достигая исходных значений.

В обеих группах вакцинированных детей к концу первых суток после иммунизации достоверно изменялся один из показателей, характеризующих течение свободно радикальных процессов: увеличивалась концентрация конечного продукта ПОЛ - МДА (р<0,05) с последующим его снижением к 4 суткам после иммунизации до исходных значений. У детей, не получавших токоферол, также повышалось содержание в сыворотке ДК первичного продукта ПОЛ (р<0.05).

Для изучения зависимости динамики показателей проницаемости клеточных мембран от интенсивности общих вакцинальных реакций биохимические показатели исследовались в 4 подгруппах.

У пациентов, не получавших токоферол и имевших гладко протекавший поствакцинальный период или отреагировавших на иммунизацию слабыми общими реакциями, в довакцинальном периоде регистрировалась низкое

содержание токоферола (р<0,05), повышенная концентрация ДК (р<0,05). В ответ на введение АДС-анатоксина в первые сутки после иммунизации у детей данной подгруппы содержание токоферола возрастало (р<0.05). активность каталазы снижалась относительно показателей довакцинального периода (р<0.05).

Исследования, проведённые до иммунизации у пациентов, не получавших токоферол и отреагировавших на вакцинацию развитием реакций средней и сильной интенсивности, выявили повышенную концентрацию ДК (р<0.02). усиление активности обоих антиокислительных ферментов СОД (р<0.02 ) и каталазы (р<0,05) относительно показателей здоровых детей. Содержание токоферола было сниженным. На фоне клинически выраженных реакций у детей данной подгруппы в первые сутки после иммунизации отмечалось нарастание в плазме содержания промежуточного и конечного продуктов ПОЛ - диеновых конъюгат (р<0,05) и малонового диальдегида (р<0,05). Повышение значений перекисной резистентности эритроцитов (р<0,02) на этом этапе исследований свидетельствовало о дестабилизации клеточных мембран, что подтверждалось нарастанием концентрации внеэритроцитарного гемоглобина (р<0,02). Содержание в плазме токоферола возрастало (р<0.05), активность антиокислительных ферментов супероксиддисмутазы (р<0,05) и каталазы (р<0,05) понижалась.

У детей, получавших токоферол и имевших гладко протекавший поствакцинальный период или отреагировавших на иммунизацию слабыми общими реакциями, исследуемые биохимические показатели до вакцинации достоверно не отличались от их значений у здоровых. К концу первых суток после иммунизации содержание токоферола снижалось (р<0.05).

У пациентов, получавших токоферол и давших вакцинальные реакции средней интенсивности, до иммунизации регистрировалось повышение концентрации ДК (р<0,05) и усиление активности СОД (р<0.05). содержание токоферола соответствовало его показателям у здоровых детей. На фоне развития вакцинальных реакций средней интенсивности у этих детей динамика показателей МДА. СОД и каталазы характеризовалась теми же изменениями, что у привитых, не получавших токоферол и ответивших на иммунизацию общими

реакциями средней и сильной интенсивности: достоверное нарастание концентрации МДА Ср<0.02), снижение активности обоих антиокислительных ферментов - СОД (р<0.05) и каталазы (р<0,05). Содержание токоферола у детей данной подгруппы в первые сутки после вакцинации снижалось (р<0.02). что свидетельствует об усилении липопероксидашш. В отличие от привитых без токоферола, у вакцинированных с его использованием концентрация ДК достоверно не изменялась (р>0.05), что характеризует менее выраженную интенсивность свободно радикальных процессов и более высокой стабильности липидного бислоя мембраны эритроцита, подтверждением чего явилось и отсутствие достоверных изменений показателя перекисной резистентности эритроцитов и концентрации внеэритроцитарного гемоглобина.

Показатели концентрации средних молекул до иммунизации, на 1, 4 и 7 день после вакцинации не отличались от их значений у здоровых детей, что свидетельствует об отсутствии выраженного токсического влияния АДС-анатоксина у детей с изменённой реактивностью организма.

При сравнительном анализе всех исследуемых показателей ПОЛ и системы АОЗ на 7 день после иммунизации и в довакцинальном периоде достоверных различий выявлено не было (во всех случаях р>0.05), что является одним из критериев отсутствия глубоких нарушений метаболизма в организме вакцинированного ребёнка и подтверждает безопасность и переносимость проводимой вакцинации АДС-анатоксином детей с аллергической и неврологической патологией.

Проведённые исследования показали, что у детей с аллергической и неврологической патологией, не получавших токоферол, через 30 дней после вакцинации нарастание титра противодифтерийных антител в сыворотках крови наблюдалось в 97,83% случаев, у привитых с применением антноксидантного препарата - в 97.02%. Напряжённость иммунитета была пропорциональна кратности иммунизации. После первой вакцинации, независимо от медикаментозной подготовки, у большинства привитых титры ДТ были низкими и средними, после второй вакцинации с большей частотой регистрировались средние и высокие титры АТ. после ревакцинации - в основном >го были высокие титры (табл. 1).

У привитых с применением токоферола и без его использования формировался иммунитет достаточно высокой напряжённости.

Таблица 1

Иммунологическая эффективность проведённой вакцинации

Вакцинация Титры Количество детей

.получ ТОКО( авших >ерол не полу ТОКО( чавших >ерол

п % п %

V, 1:40 - 1:80 1:160 - 1:320 26 78,79% 33 80,49%

1:640 - 1:1280 5 15,15% 8 19,51%

1:40 - 1:80 10 31,25% 13 33,33%

1:160 - 1:320 1:640 - 1:1280 22 68,75% 26 66,67%

1:40 - 1:80 1:160 - 1:320 4 14.82% 4 19,09%

1:640 - 1:1280 23 85,18% 17 80,91%

ВЫВОДЫ

1. Вакцинальный процесс у детей с аллергически изменённой реактивностью организма и неврологической патологией, привитых АДС -анатоксином, протекает без осложнений при проведении медикаментозной подготовки. Развивающиеся в этих "группах риска" обшие и местные вакцинальные реакции не различаются по клиническим проявлениям, частоте и интенсивности, независимо от схемы вакцинации.

2. Применение препаратов, содержащих токоферол, в течение 5 дней -до иммунизации и 7 дней после нее у детей с неврологической патологией и аллергически изменённой реактивностью организма приводит к снижению

частоты разв1гтия и интенсивности общих вакцинальных реакций.

20

3. У привитых, получавших препараты, содержащих токоферол, не развиваются сильные общие вакцинальные реакции.

Местные вакцинальные реакции регистрируются с той же частотой, что и у вакцинированных без его применения.

4. У детей с аллергически изменённой реактивностью организма и невролог "еской патологией до вакцинации наблюдаются однотипные изменения структурно - функциональных свойств клеточных мембран, проявляющиеся повышенным содержанием в плазме промежуточных продуктов ПОЛ - диеновых конъюгат и снижением уровня токоферола по сравнению со здоровыми детьми.

Общие вакцинальные реакции средней и сильной, интенсивности регистрируются у детей с исходно более высокой концентрацией ДК, сниженным содержанием токоферола и повышенной активностью антиокислительного фермента СОД.

5. В ответ на введение АДС - анатоксина детям 1 и 2 "групп риска" происходит активация процессов ПОЛ и дискоординация системы антиоксидантной защиты, что влечёт за собой повышение проницаемости клеточных мембран.

У детей, получавших препараты, содержащих токоферол, в ответ на введение АДС - анатоксина наблюдаются менее выраженные нарушения структурно - функциональных свойств мембран эритроцитов.

6. Вакцинация АДС-анатоксином детей с изменённым превакцинальным фоном, независимо от медикаментозной подготовки, через 1 месяц после прививки характеризуется высокой иммунологической эффективностью с синтезом антитоксических противодифтерийных антител в защитных титрах от 1:40 до 1:1280. Применение препаратов, содержащих токоферол, не влияет на степень иммунного ответа.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью выбора оптимальной схемы вакцинации АДС - анатоксином детей с аллергически изменённой реактивностью организма и неврологической

патологией в комплекс обследования перед иммунизацией следует включать определение активности СОД и уровня токоферола.

2. Для уменьшения частоты и степени выраженности вакцинальных реакций при иммунизации детей с аллергически изменённой реактивностью организма и неврологической патологией АДС - анатоксином следует использовать препараты, содержащие токоферол, за 5 дней до вакцинации и 1 дней после неё.

3. Использование антиоксидшгпшх препаратов в комплексной медикаментозной подготовке при проведении вакцинации АДС-анатоксином целесообразно у детей с аллергически изменённой реактивностью организма независимо от сроков ремиссии, детям с неврологической патологией -независимо от степени компенсации.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Некоторые биохимические изменения у детей из "групп риска", привитых дифтерийно - столбнячной вакциной // Материалы юбилейной научно конференции молодых учёных и студентов СГМУ. Саратов, 1999. - С. 22-23. (Соав. Т.Н. Бучкова. И.А. Буланкина).

2. Показатели витамина Е у детей из "групп риска", вакцинированных АДС - анатоксином // Материалы 61-й научной конференции молодых учёных и студентов. Саратов, 2000. - С. 78-79.

3. Клинико - биохимические показатели при вакцинации АДС -анатоксином детей из групп риска // Межвузовский сборник научных трудов, посвяшённый 75-летию со дня рождения член - корреспондента АМН СССР профессора Н.Р. Иванова: "Актуальные вопросы патогенеза, клиники. лечег ля в инфекционной патологии и организации и организация помощи инфекционным больным. Саратов. 2000. - 55 с. (Соавт. К.А. Поляков).

4. Варианты клинического течения общих поствакциняльных реакций у детей "групп риска", привитых против дифтерии // Материалы научно -практической конференции педиатров России "Фармакотерапия и фармакогенетика в педиатрии". Москва. 2000. - С. 27-28. (Соавт.: К.А. Поляков. Г.В. Зайцева. Т.Н. Бучкова).

5. Прогнозирование общих вакцинальных реакций у детей с изменённой реактивностью, привитых против дифтерии // Материалы всероссийской научно - практической конференции: "Новые технологии в терапии и профилактике инфекционных заболеваний у детей". Санкг - Петербург, 2000. - С. 20-21. (Соавт.: К.А. Поляков, Г.В. Зайцева, Т.Н. Бучкова).

6. "показатели ПОЛ у детей с изменённой реактивностью организма, приви-ых АДС - анатоксином И Сборник материалов Всероссийской научно-пп-.ктической конференции с международным участием. Тула, 2001. - С. 83-85. (Соавт.: Т.Н. Бучкова. Г В. Зайцева, С.А. Каральский).

7. Вакцинация детей "групп риска" // Межвузовский сборник научных работ «Актуальные проблемы патологии», Саратов, 2001.-С.67-69. (Соавт.: К.А. Поляков, Т.Н. Бучкова, Г.В. Зайцева).

8. Показатели ПОЛ у детей "групп риска", привитых АДС - анатоксином // Материалы научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Молодые ученые - здравоохранению региона», Саратов. 2001, С.91-92.

9. Состояние клеточных мембран у детей групп риска, привитых АДС-анатоксином, с различными вариантами течения вакцинального процесса // Материалы научно - практической конференции педиатров России "Фармакотерапия инфекционных болезней у детей". Москва, 2001. - С. 34. (Соавт.: В.И. Рубин, С.А. Каральский, Т.Н. Бучкова, Г.В. Зайцева, Г.М. Баранова).