Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Вакцинация при иммунодефицитных состояниях у детей

^ На правах рукописи

#

снегова

Надежда Федоровна

вакцинация при иммунодефицитпых состояниях

у детей

14.00.36 - Аллерг ология и иммунология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени канднтата медицинских наук

Москва - 1997 г.

Работа выполнена в ГНЦ- Институте иммунологии Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научные руководители:

доктор медицинских наук Л. А. ГОМЕС доктор медицинских наук М. П. КОСТИКОВ

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор В. К. ТАТОЧЕНКО доктор медицинских наук , профессор Л. В. ЛУСС

Ведущая организация - Московский научно - исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии имени Г.Н.Габричевского.

Защита состоится " 26 " ноября 1997г. в 14 часов на заседании

диссертационного совета Д 074.09.01 при Институте иммунологии

Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 115478, г.Москва, Каширское шоссе, дом 24, корпус 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института иммунологии Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Автореферат разослан " " октября 1997 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

Л.С.Сеславина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ.

Искусственная иммунизация является одним из наиболее важных и высокоэффективных противоэпидемических мероприятии, применяемых в борьбе за снижение заболеваемости и ликвидации инфекционных болезней.

Введение прививок оказало немедленный и драматический эффект на состояние здоровья населения.

Условиями успеха специфической иммунопрофилактики является высокое качество вакцинных препаратов и массовый охват прививками населения.

К сожалению, до недавнего времени в России господствовала практика неоправданно широких медицинских отводов от вакцинации. Это внесло существенный вклад в критическое увеличение неиммунной прослойки среди детского населения и повышение заболеваемости рядом контролируемых инфекций в России (с 1978 года отмечался рост дифтерии, с 1981 - коклюша, кори).

Одной из нередких причин медицинского отвода от вакцинации до настоящего времени является ссылка на наличие или предположение о наличии у ребенка иммунодефицита (ИД).

Статистические данные эпидемиологических служб свидетельствуют о резком снижении иммунной прослойки населения. Необоснованное преувеличение иммунологического риска вакцинации, предложения об обязательном исследовании иммунного статуса детей перед началом вакцинации, сохранявшиеся до недавнего времени расширенные противопоказания к вакцинации детей с ИД - все вышеперечисленное побудило нас обратиться к вопросу вакцинопрофилактики у детей с ИДС.

В настоящее время ситуация в значительной мере исправлена, список противопоказаний к вакцинации существенно сокращен, однако иммунодефицитные состояния сохраняются в перечне противопоказаний, занимая одно из первых мест.

У пациентов с установленными нарушениями одного или нескольких звеньев иммунной системы можно оценить реальное влияние различных компонентов иммунной системы на эффективность и безопасность вакцинации, наблюдать особенности течения вакцинального процесса и формирования специфического иммунитета, что определило наш выбор пациентов с первичными ИД в качестве объекта исследования

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ НАСТОЯЩЕГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью нашего исследования явилось изучение связи между характером дефекта иммунитета и клинико-иммунологическими особенностями вакцинального процесса у детей на модели иммунодефицитных состояний.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1) Изучить переносимость вакцинации у детей с ИДС.

2) Изучить течение вакцинального процесса у детей с ИДС.

3) Изучить иммунологическую эффективность вакцинации у детей с ИДС.

4) Обосновать показания и противопоказания, тактику профилактической иммунизации детей с ИД

НА УЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые на большом фактическом материале проведено ретроспективное изучение переносимости и эффективности иммунизации у детей с различными ИД.

Впервые проведена плановая профилактическая вакцинация АДС и АДС-М анатоксином детей с различными формами ИД.

Впервые в проспективном исследовании с помощью комплексного клинико-нммунологического и«1- ода изучены особенности течения вакцинального процесса при различных классифицированных ИД.

Впервые изучены особенности формирования поствакцинального иммунитета у детей с первичными ИД.

Показано, что базисная терапия, в частности, использование антибактериальных препаратов, стимулирующих доз глюкокортикоидов, не влияет на выработку специфических антител в ответ на введение анатоксинов.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНА ЧИМОСТЬ.

Представленные в работе результаты ретроспективного и проспективного исследований имеют практическую ценность, показано, что вакцинация анатоксинами и инактивированными вакцинами безопасна при любых первичных иммунодефицитных состояниях. При многих формах ИД вакцинация эффективна.

Уточнены показания и противопоказания к профилактической иммунизации детей с ИД Изучена роль нарушений различных звеньев иммунитета в течение вакцинального процесса у детей.

Результаты исследований лабораторных показателей свидетельствуют о том, что существенных изменений в нммунограмме не отмечается даже у детей с ПИД, что дает возможность избежать дорогостоящих исследований иммунного статуса у здоровых детей, рекомендуемые некоторыми специалистами.

ВНЕДРЕНИЕ П ПРАКТИКУ

Научные положения и практические рекомендации внедрены в практику сети кабинетов иммунопрофилактики и в отделении иммунодефицитов детей Института иммунологии МЗ РФ.

ПУБЛИКАЦИИ.

Материалы диссертации изложены в 8 опубликованных работах, а также доложены на учебном семинаре, организованном Европейским Бюро ВОЗ для Северного региона России "Актуальные вопросы иммунизации детей", г.С.-Петербург, 1996; на учебном семинаре "Вакцинопрофилактика дифтерии", г. Н. Новгород, 1996; на научной конференции "Иммунопрофилактика заболеваний у детей", Москва, 1997, на учебных семинарах "Актуальные вопросы вакцинации" Института повышения квалификации Федерального управления медико-биологических и экстремальных проблем при Минздраве РФ, Москва, 1994, 1995, 1996, 1997 годы.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ.

Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения и выводов. Указатель литературы включает 231 источник. Диссертация иллюстрирована 14 рисунками и 16 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

.Материалы и методы.

Метод ретроспективного анализа.

Ретроспективное исследование заключалось в анализе охвата вакцинацией, переносимости ее и иммунологической эффективности. Для этого уточнялись сведения вакцинального анамнеза детей с классифицированными формами ИД, находившихся на обследовании и лечении в отделении ИДС детей за период с 1983 по 1995 годы.

Вакцинальный анамнез уточнялся по данным историй болезни, амбулаторным картам ( форма N112 ), учетным картам профилактических прививок (форма N63), сведениям родителей, в отдельных случаях делались запросы в поликлиники по месту жительства. Использовались результаты серологических исследований, проводившихся в период первичных и повторных госпитализаций.

Все пациенты с НДС были обследованы при госпитализации в отделение иммуно-дефицитов детей (зав.отд., д.м.н. Л.А.Гомес) Института иммунологии МЗ МП РФ (директор академик РАЕН профессор Р. М .Хаитов).

В группу обследованных были включены разнообразные формы первичных ИД (данные представлены в таблице 1 ), в т.ч. дети с тотальным и субтотальным нарушением антителопродукции, т.е. различные формы гипоиммуноглобулинемий ( 95 детей) : х-сцепленная агаммаглобулинемия ( х-АГТ ), общая вариабельная гипогамма-глобулинемия ( ОВГ ), гипогаммаглобулинемия с 1{»М ( АГГ/1цМ ).

Наряду с глубокими гуморальными дефектами наблюдалась большая группа пациентов с частичным дефицитом антителопродукции, в т.ч. селективным дефицитом ^А ( СИ ^Л ) п транзиторпой младенческой гипогаммаглобулинемией ( ТМГГ ).

Ретроспективный анализ проведен у детей при парциальных комбинированных лимфондных ИД с вариабельными нарушениями антнтельного и клеточного ответа: при атаксии-телеангиэктазии ( А-Т ), синдроме Вискотта-Олдрича ( СВО ); при фагоцитарном ИД - хронической гранулематозной болезни ( XI Ь ).

В исследование включены и другие ИД, с точно не установленным иммунным дефектом : гнпер 1цЕ синдром ( ГИГЕ ), хронический кожно-слизнстый кандидоз ( ХКСК).

Метод проспективного анализа.

Под нашим наблюдением против дифтерии и столбняка было вакцинировано 48 детей с различными формами ИД (таб.4).

Возраст детей варьировал от 4 до 14 лет, лишь 2 пациентов были в возрасте до 3 лет и один пациент старше 14 лет.

Вакцинация проводилась АДС и АДС-М анатоксином. Использовались коммерческие серии вакцин: анатоксин дифтерийно-столбнячный (АДС) с.с. 4075, 6610, 3-1 и анатоксин дифтерийно-столбнячный с уменьшенным количеством антигена (АДС-М) с.с 281-3, 464-6, производитель АО "Д. Мазай" МЗ РФ, Москва.

Оценивалась клиническая переносимость и иммунологическая эффективность иммунизации, особенности течения вакцинального процесса у детей. Всем детям перед вакцинацией было проведено иммунологическое исследование, подтверждающее диагноз ИД, оценены исходные иммунологические показатели.

Пациентам проводилась терапия, направленная на санацию инфекционных очагов. Дети, получавшие базисную терапию по основному заболеванию, например, антибактериальную при ХГБ или ГИГЕ, стероидную в терапевтических дозах при ХКСК, продолжали получать ее и в период вакцинации.

Контрольное обследование пациентов, включающее клинические и иммунологические исследования проводили в установленные сроки: до прививки, на 10-14 день, на 30-45 день, на 60-90 день после прививки. Наблюдение за пациентами всех трех групп осуществляли в течение года с момента начала иммунизации.

Методы иммунологические.

1. Методы, необходимые для характеристики иммунного дефекта:

• определение уровней сывороточных иммуноглобулинов классов А, М, G по методу Манчини (1965), субпопуляций лимфоцитов крови СДЗ+, СД4+, СД8+, 3F3 методом лазерной проточной цитометрии (цитометр EPICS, PROFILE П); другие специальные методы (клинико-иммунологическая лаборатория Института иммунологии, зав лаб. д.б.н. профессор Б. В. Пинегин).

2. Определение титров специфических антител к использованным вакцинным антигенам до и после вакцинации в контрольные сроки:

• определение титров AT к дифтерийному и столбнячному анатоксинам в ИФА и реакции пассивной гемаглютинации (РИГА) с использованием диагностического комплекта "МИКРОАНАЛИЗ - ДИФТЕРИЯ, СТОЛБНЯК" (НПО "СИНТЕКО") для определения уровней специфических антител (НИИВиС им. Мечникова, лаборатория иммунологических методов исследования, зав лаб., д.б.н., профессор Л И. Краснопрошина);

• определение уровней специфических антител к кори методом реакции торможения гемаглютинации (РТГА);

• определение количества нейтрализующих антител против полиомиелита в сыворотке крови методом реакции нейтрализации (РН) (Институт полиомиелита, лаборатория иммунологии энтеровирусных инфекций, зав.лаб., к.м.н. В.Б Сейбель).

Статистическую обработку полученных данных проводили методом вариационной сшшстикп с вычислением коэффициента Стыодснта.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ РЕТРОСПЕКТИВНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ.

Общая характеристика пациентов представлена в таб. 1. Возраст пациентов варьировал от 6 месяцев до 15 лет, в т.ч. дети до 3-х лет составили около 18%, от 4 до 7 лет -45%, от 8 до 14 около 35%, старшая группа менее 1%. Представленность всех возрастных групп дала возможность оценить переносимость повторной иммунизации, способность к выработке защитных антител, длительность их сохранения

Таблица! ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ, ИЗУЧЕННЫХ РЕТРОСПЕКТИВНО

общее пол ВО фЛСТ

ИДС кол-во М Д 0-3 4-7 8-14 старше 14

(чел.) ( выражено в % )

х-АГГ 56 56 - 12.7 48.1 22.3 7.9

ОВГ 25 17 8 - 54.3 32.8 2.9

АГГ/^М 14 11 3 5.8 53.7 27.8 12.7

СН1дА 111 54 57 16.6 45.8 37.5 -

ТМГГ 14 8 6 72 28 - -

А-Т 59 27 32 3.2 41.2 55.9 1.6

ХГБ 19 15 4 36.8 57.9 5.3 -

хкск 19 7 12 28.6 38 33.3 -

ГИГЕ 16 12 4 33.3 38.8 27.8 -

С ВО 8 8 - 36.4 18.2 45.5 -

Итого 341 215 126 18.4 44.7 35.7 0.2

Дети прививались препаратами ВСО, АКДС, АДС-М, живой полиовакциной, живой коревой вакциной еще до установления диагноза ИДС. Как видно из таб. 2 , степень охвата прививками оказалась высокой. Наиболее полно проводилась вакцинация ВСО (о г 84 до 100%). АКДС и АДС-М с полиовакциной вакцинировано от 53 до 89%, реже жпнон коревой н паротитной вакциной - от 5 до 57%.

Таблица 2 ЧАСТОТА ВАКЦИНАЦИИ ДЕТЕЙ С ИММУНОДЕФИЦИТАМ

(ретроспективный анализ)

НДС общее кол-во (чел.) Частота вакцннацни ( %)

ВСб АКДС/ АДС-М ппв ЖКВ ПАРОТИТ

х-АГГ 56 94 72 72 33 9

ОВГ 25 100 85 85 55 25

АГГ/^М 14 100 80 87 31 20

СН12А 111 89 82 89 42 12

тмгг 14 93 81 81 57 15

А-Т 59 98 89 89 34 12

СВО 8 88 0 0 0 0

ХГБ 19 84 58 58 0 0

ГИГЕ 16 94 75 75 0 0

ХКСК 19 100 53 53 22 5

Охват прививками детей при различных нозологических формах ИД еще до установления диагноза оказался крайне неравномерным (таб.2), что имеет свое объяснение в клинических особенностях соответствующих синдромов, в частности, возрастной манифестации ИД. Так при СВО отмечен самый низкий уровень вакцинации (0%), что объясняется выраженной тромбоцитопенией и/или экземой с первых дней жизни. В структуре вакцинации АКДС выделяются ХГБ и ХКСК, где было вакцинировано около половины больных, что объясняется совпадением календарных сроков профилактических прививок с появлением клинических симптомов заболевания. При других формах охват прививками составил около 89%, что объясняется манифестацией ИД в более поздние сроки. Охват вакцинацией против туберкулеза по всем формам был высокий, что объясняется практикой ранней вакцинации ВСв на 4-5 сутки после рождения, т.е. в условиях роддома.

Таблица 3. СТРУКТУРА МЕДОТНОДОВ И ВАКЦИНАЛЬНЫХ РЕАКЦИИ ДЕТЕЙ С ИММУНОДЕФИЦИТАМИ ( ретроспективный аналнз )

общее МЕДОТВОДЫ РЕАКЦИИ

НДС кол-во основное за- иные причи- специфические иные

( чел.) болевание ны

х-АГГ 56 14 4 1 0

ОВГ 25 1 3 0 0

АГГ/Ь;М 14 1 0' 1 0

СН1цА 111 0 8 0 0

ТМГГ 14 0 1 0 0

А-Т 59 0 3 0 1

СВО 8 8 0 0 0

ХГБ 19 2 1 13 0

ГИГЕ 16 5 2 0 0

ХКСК 19 4 1 0 0

Причиной невакциннрованности детей ( таб.3 ) в 22,9% случаев были медицинские отводы В 2/3 случаев это был отягощенный семейный анамнез (смерть сибса от инфекций) и проявления собственно ИД, чаще в виде инфекционного синдрома: рецидивирующие гнойные поражения кожи и подкожной клетчатки, гнойные поражения ЛОР-органов. лимфадениты, повторные гнойные поражения бронхолегочной системы и паренхиматозных органов, а также другие типичные проявления заболевания -тромбоцшопения и экзема при СВО, упорная "молочница" при ХКСК. По другим но-зологиям уровень медицинских отводов не превышал 25%. Удельный вес анте- и перинатальных причин составил 1/3., в т.ч. отягощенный акушерский анамнез, проявления эксудативно-катарального диатеза, перинатальная энцефалопатия, и лишь 2,3% детей получили медотвод от прививки вследствие реакции на предшествующую вакцинацию

Вакцинация против туберкулеза.

Как видно из таб 2, уровни вакцинации ВСв были самыми высокими и варьировали между 84% и 100% (95,7%). Высокие показатели вакцинального покрытия ВСв связаны с практикой ранней ( на 4-5 сутки жизни) вакцинации еще в условиях роддома Столь высокий показатель охвата ВСО-вакцинации объясняется и тем, что в ран-

нем возрасте наследственная патология еще не проявляется. Только 4,3% пациентов имели отвод от прививки по причине наследственной патологии (смерть или тяжелая болезнь сибса) по данным анамнеза и перинатальных проблем (перинатальная гипоксия, врожденные аномалии, отягощенный акушерский анамнез). Меньший охват вакцинацией при ХГБ (85%) можно объяснить отягощенным семейным анамнезом, в частности в отдельных семьях у сибсов было осложненное течение вакцинации против туберкулеза (ВСО-ит), либо случаи смертей сибсов, поэтому детей не прививали. При СВО яркие ранние клинические проявления уже с первых дней жизни ( тромбо-цитопения, геморрагическая сыпь, кровотечения) не позволяли сделать прививку.

Вакцинация ВСО оказалась безопасной для большинства исследованных, за исключением ХГБ. 70% пациентов развили картину локального ВСО-ита в виде подмышечного лимфаденита, вторичного заживления раны, образования кальцината в левой подмышечной области ( таб.3 ). Наш опыт наряду с литературными данными подтверждает тот факт, что для ХГБ типично локализованное поражение регионарных лимфоузлов, ВСО-ит при ХГБ не является результатом дефекта Т-клегок, но объясняется тем, что вакцинальная микобактерия - каталазо-позитивный микроорганизм, для уничтожения которого требуется большое количество активированного кислорода, дефицитного при ХГБ. Тем не менее, пациенты способны локализовать инфекцию, т.к. мы часто ретроспективно находили кальцинаты в подмышечных лимфоузлах независимо от того, проводилось специфическое лечение или нет.

Был зарегистрирован только один случай локального ВСО-ита у 3-х летнего ребенка с АГТ/^М в 1982 году ( таб.3 ). В это время мы не могли объяснить этот феномен при предполагаемом дефиците антител. Позднее (в 1994году) у этого пациента была доказана мутация х1 хромосомы, которая характеризуется дефицитом С0-40 ли-ганда, и преобладающим Т-клеточным дефектом. Этот ИД получил название х-сцепленного гипер-1§М синдрома. Пациент умер от диссеминированной туберкулезной инфекции (не типированной) в возрасте 16 лет. При других изученных типах ИД ВСО иммунизация оказалась безвредной как в ближайшие, так и в отдаленные сроки.

Эффективность ВСО иммунизации может быть оценена только на популяционном уровне и не может быть достоверно оценена у относительно малой группы детей с ПИД. Мы можем лишь отметить, что зафиксирован только один подтвержденный случай туберкулеза у пациента с х-АГГ, развившийся на фоне хронической легочной патологии во время постановки диагноза ИДС.

Вакцинация против дифтерии и столбняка детей с ИД.

Частота вакцинации против дифтерии и столбняка представлена в таблице 2. Уровни ЛКДС вакцинации оставались относительно высокими у пациентов, у которых ИД был диагностирован позже (72,7%), хотя они были ниже, чем для ВСв. Различия между несколькими типами ИД стали очевидны к моменту АКДС вакцинации: все пациенты с СВО, 42,1% пациентов с ХГБ, 47,4% пациентов с ХКСК получили медицинский отвод в связи с манифестацией инфекции. Для сравнения, пациенты с СН1§А имели легкие аллергические или температурные реакции по характеру и тяжести ие отличавшиеся от детей без ИД, и число медотводов было не более 10%. Большинство детей с А-Т в этом возрасте еще не имели клинических проявлений, поэтому охват вакцинацией против дифтерии и столбняка был высокий (89%).

Таким образом, причинами медицинских отводов , как и в случае с ВСв, служили прежде всего ранние клинические проявления заболевания (клинические признаки тромбоцитопении при СВО и инфекционные осложнения при ХГБ) наряду с отягощенным семейным анамнезом

Побочные реакции на вакцину АКДС ограничивались лихорадкой и несколькими случаями усиления кожных проявлений при эксудативно-катаральном диатезе. У одного ребенка отмечались кратковременные гипертермические судороги вслед за вакцинацией АКДС, не повторявшиеся в дальнейшем. У двух пациентов с ХГБ развился абсцесс на месте инъекции, что могло быть объяснено склонностью данных пациентов к формированию абсцессов. Никаких других специфических осложнений вакцинации при различных типах ИД не было установлено.

Титры антител к дифтерии и столбняку, определенные во время диагностирования ИД и до заместительной терапии плазмой показывают, что существует корреляция между эффективностью вакцинации и типом первичного ИД: антитела отсутствовали у всех пациентов с х-АГТ и у большинства детей с АГГ/^М и ОВГ независимо от сроков после последней прививки. В отдельных случаях на фоне заместительной терапии дети с ГГ имели специфические антитела донорского происхождения. Титры антител у пациентов с СТП§А, ХКСК, ТМГТ были сравнимы с таковыми у иммуно-компетентных детей, способных продуцировать антитела. При А-Т среди 22 ранее привитых детей протективные титры к дифтерии были выявлены у 10 человек, к

столбняку - у 15, что соответствовало 45 и 68 %, но их абсолютные показатели были ниже, чем при СН^А и ТМГГ Промежуточная численность иммунной прослойки детей с защитными титрами может отражать вариабельный характер нарушения антите-лопродукции при А-Т, а также длительный интервал после последней прививки.

Вакцинация против полиомиелита.

Частота вакцинации против полиомиелита оказалась практически такой же, как и АКДС, т.к. они проводятся параллельно (таб.2). Несколько пациентов получили ППВ, несмотря на противопоказания к АКДС вакцинации Средний показатель охвата вакцинацией был сравним с охватом по АКДС и в среднем составлял 82%. Более 80% детей получили вакцинацию и ревакцинацию и лишь 15% получили менее 3-х доз.

Никаких особенных побочных реакций на вакцину не было отмечено, хотя сложно отдифференцировать некоторые легкие неспецифические реакции, такие, как лихорадка, от реакций на АКДС вакцину, учитывая одновременное введение обоих препаратов. Один пациент с х-АГГ развил вялый парез нижних конечностей ( таб.3 ), что, с учетом эпидемиологических данных, было расценено как вакциноассоциированный полиомиелит. Однако не имея результатов вирусологической идентификации, нельзя с уверенностью утверждать какова этиология заболевания, вакцинальная пли инфекционная. Известно, что пациенты с х-АГТ повышенно восприимчивы к энтеровирус-ной инфекции, в частности Соха1а А21, вызывающей паралитические осложнения.

Вакцинация против кори.

Уровни вакцинации против кори были крайне низкими при всех типах ИД (около 50% при ХКСК и ТМГГ, ниже 50% для других типов, таб 2) В целом эти показатели соответствовали уровню охвата вакцинацией против кори в детской популяции по стране в 80-е годы. Причины могли быть как субъективные (отказ родителей, боязнь осложнений), так и объективные, связанные с повышенной заболеваемостью, тяжестью течения основного заболевания у пациентов с ИД, медицинскими отводами со стороны врачей, в некоторых случаях в связи с перенесенной инфекцией (около 22%).

В тех случаях, когда противопоказания могли быть точно определены (31,5% от общего числа пациентов), в 64,1% случаев они явились следствием манифестации ИД.

У вакцинированных детей отмечались общие неспецифические реакции в виде кратковременного подъема температуры менее чем в 1% случаев, что не отличает данную группу от здоровой детской популяции.

При проведении серологических исследований, дети с СН^А перенесшие корь (более 5 лет назад) имели более высокие титры, чем привитые той же группы (1:160 против 1:20-1:40). Все привитые с СН1§А, ТМГТ, А-Т, ХКСК, ХГБ продемонстрировали защитные уровни антител к кори.

Таким образом, нами проведен ретроспективный анализ переносимости и эффективности вакцинации против дифтерии, столбняка, полиомиелита и кори у детей с глубоким нарушением антителопродукции, с частичным или транзиторным нарушением антителопродукции и с сохраненной антителопродукцией.

Результаты исследования показали, что дети с различными формами ИД на практике в большинстве случаев вакцинируются против туберкулеза, дифтерии, столбняка, полиомиелита, кори до установления диагноза ИД.

Переносимость вакцинации анатоксинами и убитыми вакцинами оказалась хорошей, как и следовало ожидать, т.к. неживые вакцины не могут вызвать наиболее опасных для ИДС осложнений - вакцинальных инфекций.

Причиной медицинских отводов являлись в основном инфекции, которые ретроспективно могут быть отнесены к типичным проявлениям ИД.

При тотальных и субтотальных дефектах антителопродукции вакцинация АКДС и АДС-М хотя и безопасна, но эффективность ее ограничена.

При иммунодефицитах с частично нарушенной антителопродукцией синтез специфических антител либо полностью сохранен и вакцинация эффективна (СН1§А), либо частично снижен в зависимости от глубины иммунодефицита (А-Т). Титры антител у пациентов с СН1§А, ХКСК, ХГБ сравнимы с таковыми у иммунокомпетентных лиц.

Специфические осложнения возникают только на введение живых вакцин и при определенных формах ИД: ВСв-ит на введение ВСО у детей с ХГБ и АГГ/^М, вак-циноассоциированный полиомиелит на пероральную полиовакцину ( ППВ ) у детей с х-АГГ.

Исследование вакцинального процесса у большой группы детей с различными первичными ИДС показало, что больные не составляют дополнительной группы риска по поствакцинальным осложнениям на АДС-М анатоксин, АКДС вакцину, а в большинстве своем (за исключением х-АГТ и ХГБ) и на живые вакцины ВСв, ППВ, живую коревую вакцину. Однако, при глубоких Т-клеточных ИД, которых мы не имели возможности исследовать, любая вакцинация живыми агентами категорически

запрещена из-за высокой вероятности развития генерализованных вакцинальных инфекций.

ПРОСПЕКТИВНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ.

Общая характеристика обследованных представлена в таб.4. Возраст пациентов варьировал ог 3 до 14 лет. Дети, получавшие базисную терапию, например, антибактериальную при ХГБ или ГИГЕ, стероидную в терапевтических дозах при ХКСК, продолжали получать ее и в период вакцинации.

Таблица 4 АКТИВНАЯ ИММУНИЗАЦИЯ ДЕТЕЙ С ИДС ПРОТИВ ДИФТЕРИИ И СТОЛБНЯКА (проспективное исследование).

Общее Вакцинальный анамнез

число Вакцина- Взкцнна-ция ранее не вакциниро- вакциниро-

ИДС больных ция АДС АДС-М вакциниро- ваны менее 5 ваны более 5

( чел.) ваны лет назад лет назад

ТМГГ 1 1 - - 1 -

С Н1ёА 15 6 9 3 5 7

А-Т 9 5 4 1 3 5

ХКСК 7 3 4 2 2 3

ХГБ 8 4 4 5 1 2

ГИГЕ 5 3 2 4 - 1

СБ 2 - 2 1 - 1

СВО 1 - 1 1 - -

Итого 48 22 26 17 12 19

Вакцинальный анамнез детей представлен в таб.4. 17 человек (1/3детей) не были ранее вакцинированы. Они вошли в первую группу. Их вакцинация состояла из 2-х инъекций АДС или АДС-М анатоксина с интервалом 30-45 дней. Ревакцинация проводилась однократно через 9-12 месяцев после законченной вакцинации.

12 детей, получившие последнюю прививку менее 5 лет назад, вошли во вторую группу.

19 детей были вакцинированы более 5 лет назад, их объединили в третью группу.

Детям во второй и третьей группе проводилась однократная ревакцинация АДС или АДС-М анатоксином. Выбор препарата зависел от возраста пациентов. Дети до 10 лет

вакцинированы АДС-анатоксином, старше 10 лет - АДС-М анатоксином. 22 ребенка получили АДС анатоксин, 26 пациентов - АДС-М.

Уровни противодифтерийных и противостолбнячных антител у детей, ранее не вакцинированных ( ¡группа ).

Исходные титры АТ против дифтерии и столбняка в ИФА были ниже защитных, т.е. менее 0,1 Ме/мл к дифтерии и менее 0,01 Ме/мл к столбняку и представлены на рис.1, 4. В РПГА титры специфических антител были равны 0. На 2-ой неделе после первой вакцинации отмечалось постепенное нарастание специфических АТ к дифтерии и столбняку как по данным ИФА (от 0,18+0,001 до 0,4+0,001), так и по данным РПГА ( средне-геометрическая титров антител от 1:10,6 до 1: 80 у всех пациентов, за исключением детей с ГИГЕ ). В группе детей с ГИГЕ нарастания титров не зарегистрировано.

К моменту второй вакцинации, т.е. через 30-45 дней после VI, титры антител были несколько выше и отмечалось значительное повышение после введения второй дозы вакцины. Противодифтерийные АТ обнаруживались в титрах от 0,22+0,01 до 3+0,2 но данным ИФА и от 1:1280 до 1:2560, определенных методом РПГА. Аналогичная динамика отмечалась при исследовании уровней противостолбнячных АТ, хотя они регистрировались в более высоких значениях, чем противодифтерийные При ревакцинации данной группы детей как АДС, так и'АДС-М препаратом отмечено двукратное увеличение титров АТ к дифтерии и столбняку. Достоверных различий в продукции специфических АТ к дифтерии и столбняку после введения АДС и АДС-М анатоксина по группам не отмечено. У детей с ГИГЕ несмотря на повторное введение вакцины, синтеза специфических антител не зарегистрировано.

Уровни противодифтерийных и противостолбнячных антител у детей, ранее привитых, со сроком последней прививки менее 5 лет назад (2 группа).

Результаты исследования представлены на рис.2, 5. При предварительном серологическом исследовании было выявлено, что все дети имели протективные антитела к дифтерии и столбняку, зарегистрированные обоими методами, причем в ИФА средние показатели АТ к дифтерии составили от 0,16 до 1,2.

идс

Рис1. Динамика титров антител к дифтерии у детей ранее не привитых (ИФА).

СН1дА

ИДС

Рис.2 Динамика титров антител к дифтерии у привитых менее 5 лет назад (ИФА).

1.8

1,6 1.4 1.2 1 ■ 0,8 ■ 0,6 ! 0,4 ; 0,2 ! 0

РисЗ.

п

ГТш

А.З <ш

СН1дА

ХКСК ХГБ

ИДС

Иисходные ■ 10-14день П30-45день ПбО-ЭОдень

Динамика титров антител к дифтерии у привитых более 5 лет назад (ИФА).

А-Т

0.8

0.6 0,4 0.2

Рис4. Динамика титров антител к столбняку у ранее не привитых (ИФА).

СШдА

ХКСК

ИДС

Рис 5. Динамика титров антител к столбняку у привитых менее 5 лет назад (ИФА).

СН1дА А-Т ХКСК ХГБ ГИГЕ СБ

ИДС

□ исходные М10-14 день 030-45 день ПбО-ЭОдень

Рис 6. Динамика титров антител к столбняку у привитых более 5лет назад (ИФА).

А-Т

Средне-геометрическая титров антител ( РПГА ) к дифтерии была от 1:80 до 1:779. Титры антител к столбняку в среднем в 2 раза превышали дифтерийные.

После проведения ревакцинации АДС и АДС-М анатоксином зарегистрировано нарастание титров антител в 3-5 раз. Следует отметить, что резкое увеличение антител наблюдалось уже в первую неделю после прививки с максимальным подъемом к 60-90 дню после ревакцинации.

Уровни противодифтерийных и противостолбнячных антител у детей, ранее привитых, со сроком последней прививки более 5 лет назад (3 группа).

Данные по исследованию представлены на рис.3, 6. У детей, прививавшихся последний раз более 5 лет назад (от 6 до 12 лет) независимо от использованных ранее вакцин АКДС, АДС или АДС-М, специфические антитела к дифтерии не регистрировались ни при одной форме ИД. Выделялась лишь СН1§А, где титры как в ИФА, так и в РПГА, приближалась к защитным показателям. Через 10-14 дней наблюдалось постепенное нарастание титров и максимальное увеличение зарегистрировано через 3045 дней, которое сохранялось до 60-90 дня после проведенной ревакцинации. Исключение составили дети с ГИГЕ, у которых титры антител так и не поднялись до защитных цифр, а были на уровне чувствительности метода.

Антитела к столбняку исходно во всех случаях, кроме детей с ХКСК и ГИГЕ, были защитными, независимо от использованных препаратов. Наблюдалось постепенное их нарастание от 10 до 90 дня. Уровень титров специфических антител к столбняку поднялся у детей с ХКСК и СН^А в 10 раз, с ХГБ в 6 раз, А-Т и СБ в 4 раза.

Таким образом, несмотря на то, что перед ревакцинацией у детей отсутствовали защитные титры специфических антител, в первую неделю они постепенно нарастали, достигая максимума через 3 месяца, аналогично тому, что наблюдалось во второй группе.

Поствакцинальные реакции и осложнения.

В процессе динамического наблюдения за вакцинированными детьми нами зарегистрированы неспецифические реакции вслед за вакцинацией АДС-М и АДС у 3-х детей. Двое из них были с СШ§А и один ребенок с ХГБ. Подъемы температуры были кратковременными ( до 1 суток) в день прививки с максимальным подъемом до 38 С. В одном случае потребовался прием антипиретиков. Никаких других реакций или обострений со стороны основного заболевания зарегистрировано не было

Влияние вакцинации против дифтерии и столбняка на основные параметры иммунитета.

Уровни сывороточных иммуноглобулинов ( ¡йц).

Динамика важнейших показателей в ходе вакцинального процесса представлена на рис.7.

СН^А. По определению у детей этой группы ^Л либо не регистрировался, либо был на крайне низком уровне (менее 10мг/дл). Показатели 1цМ и были умеренно повышены по сравнению с возрастной нормой. При исследовании динамических показателей в установленные сроки статистически значимых изменений показателей сывороточных иммуноглобулинов не зарегистрировано.

А-Т. Исходно иммунный статус больных характеризовался вариабельностью в рамках комбинированной иммунной недостаточности. У 8 больных отмечался полный или частичный дефицит ^А. Повышенный уровень ^М отмечен у 7 пациентов, снижение ^О у 3 обследованных. Лишь у одного из обследованных не обнаружено существенных отклонений концентраций сывороточных ^ на уровне классов. В период вакцинального процесса показатели не претерпевали существенных изменений и были соизмеримы с исходными показателями.

ХКСК. Исходные показатели характеризовались умеренным повышением сывороточного 1цД, другие иммуноглобулины были приближены к возрастной норме. Сравнительная характеристика в динамике не выявила статистически значимых различий в сывороточных иммуноглобулинах в контрольные сроки.

ГИГЕ. Число наблюдений в данной группе было невелико, однако нами четко регистрировалась тенденция к повышению исходных уровней сывороточных Это может найти свое объяснение в персистенции или наличии хронической инфекции. Существенного нарастания или уменьшения этих показателей в ответ на вакцинацию АДС и АДС-М анатоксинами зарегистрировать нам не удалось. В 3 случаях мы смогли отследить динамику ^Е. Исходные уровни отличались значительным отклонением оI нормы в сторону увеличения (ог 2500 до 4000 Кед/л). В ходе вакцинального процесса 1уП увеличивался в среднем до 7000 Кед/л. Однако учитывая малое число наблюдений, делать статистические выводы не представляется возможным. ТМГГ. Под нашим наблюдением вакцинирован один ребенок с младенческой гипо-гаммаглобулинемией. В ходе наблюдения за динамикой ^ суммарный показатель

практически не изменился, показатели отдельных классов претерпевали незначительные и незакономерные отклонения от исходных.

СВО. Исходные уровни сывороточных изменялись характерно: определялся сниженный ^М, нормальный и повышенный ^А. После проведенной вакцинации показатели существенным образом не изменились.

ХГБ. Показатели гуморального звена иммунитета не менее характерны, чем отдельные клинические симптомы. У каждого больного регистрировались высокие уровни Такая же тенденция сохранялась в процессе вакцинации как у отдельно взятого больного, так и по среднегеометрическим показателям.

СБ. Как в исходных, так и в динамических показателях иммуноглобулинов наблюдался сниженный уровень показателей. Они оставались стабильными и на фоне вакцинации.

Показатели клеточного иммунитета.

Как видно на рис.8, показатели клеточного звена иммунитета у разных групп пациентов значительно отличались друг от друга. Показатели Т и В лимфоцитов у детей с СШцА, ХКСК, не отличались от таковых в популяции здоровых детей. Наиболее низкий абсолютный уровень лимфоцитов определялся при А-Т. Напротив,при ХГБ зарегистрированы значения значительно превышающие таковые в других группах, за исключением ХКСК. Наиболее глубокий дефицит популяции зрелых Т-лимфоцитов отмечался у больных СВО и СБ. Аналогичный показатель при А-Т превосходил только значения больных СВО, а по отношению к остальным группам был значительно снижен. Относительный уровень СДЗ+ лимфоцитов у детей с ХГБ был ниже, чем у больных с ХКСК, а у больных с ХКСК - выше, чем у других ИД и не отличался от здоровых. Таким образом, исходно зарегистрирован глубокий дефицит субпопуляций зрелых Т-лимфоцитов при СВО, СБ и А-Т, в то время как при других ИД уровень Т-клеток, либо не отличался от нормальных показателей (ХКСК), либо превышал их (ХГБ).

У больных с А-Т наряду с глубоким дефицитом Т-клеточных субпопуляций, имел место дефицит В-клеток, что свидетельствует о ярко выраженном характере лимфо-идного ИД. У больных ХГБ и СБ выявлены повышенные уровни В-лимфоцитов, что, вероятно, отражает нормальную иммунную реакцию на хроническую и рецидивирующую инфекцию. Статистически значимых отклонений от исходных показателей

600 500 400

а

3

300 200 100 0

400

350

300

2Г.0

■I 2С0 з

150 100

'■О

о

.4)00 1800 1000 1400 1200 •I 1000

3

800 600 400 200 О

18Л

СН1дА А-Т ХКСК ГИГЕ ТМГГ

НДС

1КМ

СН1дА А-Т ХКСК ГИГЕ ТМГГ СВО СБ ХГБ

НДС

гЕ(;

СН1дА А-Т ХКСК ГИГЕ ТМГГ СВО СБ ХГБ

НДС

01дв исходи Ш1дО через 10-14 дней 01д0 через 30-45 дней СНдС через 60-90 дней

Рис. 7 Динамика иммуноглобулинов в процессе вакцинации

клеточного звена типичных для каждого из изученных ИД, в установленные сроки нами не зарегистрировано.

При принятии решения об иммунизации необходимо учитывать два фактора, определяющих течение иммунизации у пациентов с ИД: тип ИД и свойства вакцины. Общепринято, что живые вакцины не применяются у пациентов с ИД из-за риска возникновения диссеминированной вакциноассоциированной инфекции Это особенно важно при тяжелых комбинированных ИД, не представленных в наших исследованиях, т.к. ТКИД в России диагностируется редко. Ранняя смертность этих пациентов является результатом глубокого ИД, п юм числе и I еперали ¡опаннои ({('(¡-инфекции, являющейся его следствием.

При частичных ИД, которые мы смогли изучить, вакцинация живыми вакцинами по данным вакцинального анамнеза не была опасной

Вакцинация дифтерийно-столбнячным анатоксином обычно считается безвредной в случаях первичных ИД. Более того, она используется как диагностический тест для оценки иммунной перестройки до и после трансплантации костного мозга. Нами показано, что дифтерийно-столбнячная вакцина безопасна при ИДС, но может бьиь слабо эффективна. Как и предполагалось, мы не обнаружили специфических ант шел у детей глубокими гуморальными ИД, такими как х-ДГГ, ОВГ, ДГГ/1цМ При А-Т, комбинированном ИД, около половины пациентов показала протективные титры АТ. Абсолютные цифры были ниже, чем у пациентов с нормальной продукцией АТ. Им-муннологические показатели при А-Т варьируют от тяжелого клеточного и антительного дефицита до практически нормальных параметров. Это может объяснить и вариабельность реакции на вакцинацию. Учитывая способность пациентов с А-Т вырабатывать АТ на вакцинацию АКДС, и то, что данная вакцинация является безопасной, можно использовать более интенсивную программу иммунизации для получения про-тективных уровней у этих больных

Таким образом, показана иммунологическая безопасность вакцинации анатоксинами детей с любыми четко очерченными ИД, соответствующими критериям первичного ИД. Это указывает на необоснованность медицинских отводов от вакцинации, мотивированную подозрением или установлением диагноза ИД.

Терапия, которую дети получали в связи с проявлениями ИД, в том числе: проти-вомикробные препараты, невысокие дозы ГКС существенно не влияла на течение вакцинального процесса и синтез специфических АТ

< Д5

СД4

СН1')А ТМ1Г Д Т СВО ХГ6 ГИГ Е ХКСК

СШдА ТМГГ А-Т СВО СЬ ХГБ ГИГЕ ХКСК

НДС

едя

ИДС

исходи

через 10-14 дней через 30-45 дней через 60-90 дней

Рис.8 Динамика субпопуляций лимфоцитов в процессе вакцинации

При ИД с частично нарушенной антителопродукцией ( СШуЛ, ТМГГ ) синтез специфических антител полностью сохранен и вакцинальный ответ принципиально не отличается от такового у здоровых детей.

Синтез специфических АТ к дифтерии и столбняку у пациентов с лимфоидными (А-Т, СВО, СБ), фагоцитарными дефектами (ХГБ) качественно сохранен, хотя возможно количественно снижен при А-Т (число наблюдений недостаточно для окончательного вывода).

Дети с ГИГЕ не отвечают синтезом специфических АТ на стимуляцию дифтерий-но-столбнячным анатоксином, что дополняет представления о глубине иммунного дефекта этого сложного и малоизученного ИД. Этот факт позволяет отнести их в группу риска при неблагоприятной эпидситуации.

При проведении полного курса вакцинации АДС и АДС-М анатоксинами детей с ИД, происходит постепенное нарастание титров антител после введения уже первой дозы вакцины с достижением защитных уровней после введения второй дозы.

Ревакцинация темп же препаратами приводит к дальнейшему приросгу ттроп антител, которые продолжают регистрироваться через 6 месяцев - 1 год. Дети с ИД, имеющие первичную вакцинацию и ревакцинацию, по нашим данным сохраняют защитные титры АТ не более 5 лет. Это обстоятельство следует учитывать при составлении индивидуальных графиков вакцинации детей с ИДС и при оценке эпидситуации. Ревакцинация детей с ИД, имеющих первичный вакцинальный комплекс, свидетельствует о том, что независимо от срока прошедшего после последней прививки, сохраняется способность к синтезу специфических антител в первые дни после прививки. Однако у детей ревакцинированных более 5 лет назад происходит более медленное нарастание титров специфических антител. Уровни специфических АТ к дифтерии и столбняку в ответ на введение АДС и АДС-М анатоксина в нашем исследовании оказались примерно одинаковыми.

Уровень синтезируемых противостолбнячных антител достоверно более высокие и сохраняются дольше, чем дифтерийные, что не отличает детей с ИДС от здоровой популяции.

Фазных изменений в общих иммунологических параметрах в течение вакцинального процесса нами не зарегистрировано.

ВЫВОДЫ:

1. Вакцинация анатоксинами и убитыми вакцинами детей с различными первичными пммунодефицитами, безопасна, следовательно медицинские отводы, связанные с предполагаемым иммунологическим риском такой вакцинации необоснованны.

2. При тотальных и субтотальных дефектах антителопродукции вакцинация анатоксинами безопасна, но эффективность ее ограничена. При иммунодефицитах с частичной недостаточностью антител (селективный дефицит транзиторная младенческая гипогаммаглобулинемия ) синтез специфических антител не нарушен. Сшпсз специфических антител у пациентов с парциальными комбинированными ИД ( атаксия-телеангиэктазия, синдром Вискотго-Олдрича, синдром Блюма ) и фагоцитарными дефектами ( хроническая гранулсматозная болезнь ) либо не нарушен, либо, в основном, сохранен.

3 Пациенты с гипер-^Е синдромом не отвечают синтезом специфических антител на стимуляцию дифтерийно-столбнячным анатоксином, что дополняет представления о глубине иммунного дефекта этого иммунологически и генетически нерасшифрованного первичного иммунодефицита.

4. Больные с первичным» пммунодефицитами не составляют дополнительной группы риска но поствакцинальным осложнениям на АКДС, АДС, АДС-М вакцины. "Риск" для части пациентов с глубоким нарушением антителопродукции связан с неэффективностью или недостаточной эффективностью вакцинации, что является основанием для применения у таких пациентов пассивной иммунизации в случае эпидемической опасности.

5. Характерные специфические осложнения вакцинации при первичных иммунодефицитах возникают на введение живых вакцин и зависят от формы иммунодефицита: очаговый ВСО-ит на введение ВСв у детей с хронической гранулематозной болезнью; вакциноассоциированный полиомиелит на живую полиовакцину у детей с агаммаглобулинемией.

6. Проведение вакцинации детей с первичными пммунодефицитами на фоне базисной терапии ( противомикробных препаратов при всех ИД, небольших заместительных доз глюкокортикостероидов (5мг/сут)) не сопровождается видимым нарушением выработки специфических антител.

7. Несмотря на то, что регистрируемые осложнения на вакцинацию относительно редки, диагноз первичного иммунодефицита остается противопоказанием для иммунизации живыми вакцинными препаратами в связи с реальным или теоретическим риском развития вакцинальных инфекции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Больным с ИД в большинстве случаев показана вакцинация анатоксинами и убитыми вакцинами.

2. Вакцинация против дифтерии и столбняка может проводиться с использованием АКДС вакцины, АДС и АДС-М анатоксинов у больных с любыми ИД. Детям с глубокими дефицитами антител или с нарушенной продукцией специфических антител рекомендуется проведение пассивной иммунопрофилактики в случае эпидемиологического неблагополучия.

Учитывая стертость клинических проявлений агаммаглобулинемии в первом полугодии жизни, вероятно, надо шире обращаться к практике применения инактивиро-ванных форм полиомиелита на первом году жизни, используя живые вакцины в более поздние сроки. В семьях, где есть дети с агаммаглобулинемией рекомендуется использовать инактивированную полиомиелитную вакцину для иммунизации домашних контактов.

3. Вакцинальные календари для детей с ИД могут быть оптимизированы в сторону сокращения сроков ревакцинации из-за более быстрого угасания иммунитета против дифтерии.

4. Проведение вакцинации у больных возможно на фоне антибактериальной и стероидной терапии в дозах менее I г/кг.

5. Результаты исследований лабораторных показателей свидетельствуют о том, что существенных изменений в иммунограмме не отмечается даже у детей с первичными иммунодефицитами, что дает возможность избежать дорогостоящих исследований иммунного статуса у здоровых детей при решении вопроса о возможности вакцинации.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Снегова Н.Ф. " Вакцинация при иммунодефицитах " // Тезисы докладов международной научной конференции по детской аллергологии и клинической иммунологии. Москва, 1994, с.48.

2. Снегова Н.Ф., Гомес Л.А., Ярцев М.Н. " Некоторые особенности иммунологического ответа при вакцинации против дифтерии и столбняка у детей с первичными нммунодефицитами " // Тезисы докладов научно-практической конференции

" Вакцинопрофилактика дифтерии ". Москва, 1995, с.76.

3. Снегова Н.Ф., Костинов М.П., Гомес Л.А. " Ретроспективный анализ вакцинации детей с нммунодефицитами " // Тезисы докладов международной научной конференции, посвященной 150-летию со дня рождения Мечникова ИИ. "Идеи И.И.Мечникова в развитии современного естествознания ". Харьков, 1995, с.158.

4. Гомес Л А., Снегова Н.Ф., Ярцев М.Н. " Особенности вакцинации детей с нммунодефицитами " // Тезисы докладов международного съезда детских аллергологов. Инитя, Рим, 1995.

5. Снегова Н.Ф., Ярцев М.Н., Гомес Л.А., Костинов М.П. " Вакцинопрофилактика дифтерии и столбняка у детей с первичными нммунодефицитами ". ЖМЭИ, 1996, N 6.

6. Снегова Н.Ф., Гомес Л.А., Костинов М П. " Вакцинация детей с первичными нммунодефицитами ". Практическое руководство для врачей " Вакцинация детей с нарушенным состоянием здоровья ". Москва, 1996, с.40-42.

7. Снегова Н.Ф., Ярцев М.Н., Гомес Л.А. " Профилактическая вакцинация у детей с нммунодефицитами: за и против " И Тезисы докладов 1-ой Национальной конференции Российской Ассоциации Аллергологов и Клинических иммунологов. Москва, 1997, с.402

8 Костинов М.П, Снегова Н.Ф., Феоктистова Е.В., Магаршак О.О., Вербняк В. А.

" Вакцинация детей с нарушенным состоянием здоровья против контролируемых инфекций " // Тезисы докладов Национального конгресса " Человек и лекарство ".

Москва, 1997.

Участок множительной техники ОНЦ им, Н. Н. Блохина РАМН_

Заказ Тираж 100 экз.