Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Уточняющая диагностика при радикальной резекции по поводу рака молочной железы и ее влияние на результаты лечения

ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

«РЯЗАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ АКАДЕМИКА И.П.ПАВЛОВА»

МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

На правах рукописи

04201356414

ЭЛЬ АИФИ ХИШЕМ

УТОЧНЯЮЩАЯ ДИАГНОСТИКА ПРИ РАДИКАЛЬНОЙ РЕЗЕКЦИИ ПО ПОВОДУ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ЕЕ ВЛИЯНИЕ НА РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ

14.01.12-онкология

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель: Доктор медицинских наук, профессор КУЛИКОВ Евгений Петрович

Москва - 2013 г.

СОДЕРЖАНИЕ

Введение..............................................................................................................................................................5

Глава 1. Уточняющая диагностика при радикальной резекции по

поводу рака молочной железы (Обзор литературы)....................................................11

1.1. Концепция органосохраняющей операции при раке молочной железы........................................................................................................................................................................................................................11

1.2. Уточняющая диагностика в планировании органосохраняющих операций (ОСО)............................................................................................................................................17

1.3. Уточняющая диагностика после ОСО............................................................................23

1.4. Молекулярные аспекты рака молочной железы..................................................29

1.5 Заключение................................................................................................................................................31

Глава 2. Общая характеристика материала и методика его обработки.... 34

2.1. Характеристика наблюдаемых больных..........................................................................34

2.2. Методы исследования..................................................................................................................41

2.3. Общее клиническое исследование........................................................................................43

2.3.1. Дооперационное клиническое обследование........................................................45

2.3.2. Интраоперационное клиническое обследование..............................................47

2.3.3. Послеоперационное клиническое обследование............................................54

2.4. Методы статистической обработки..........................................................................................................57

Глава 3. Клиническая оценка методов уточняющей диагностики..................57

3.1. Уточняющие методы при сложных случаях диагностики рака молочной железы........................................................................................................................................57

3.1.1. Физикальный метод исследования..............................................................................58

3.2. Дооперационная уточняющая диагностик..................................................................65

3.2.1 Цитологический метод исследования............................................................................65

3.2.2. Трепан-биопсия..............................................................................................................................68

3.3. Интраоперационная морфологическая диагностика........................................72

3.3.1. Секторальная резекция............................................................................................................72

3.3.2. Края резекции....................................................................................................................................75

3.4. Послеоперационная уточняющая диагностика........................................................79

2

3.4.1. Иммуногистохимическое исследование рецепторного статуса

стероидных гормонов..........................................................................................................................................79

> Изучение ЯЕ статуса в клетках опухоли..................................................................79

> Изучения ИЕ статуса в клетках опухоли..................................................................82

> Изучение ЛЕ/ИР статусов в клетках опухоли......................................................84

3.4.2. Изучение уровня экспрессии онкобелка Нег2пеи в клетках опухоли......................................................................................................................................................................................................89

3.4.3. Изучение индекса пролиферативной активности Кь67 в клетках

опухоли....................................................................................................................98

Глава 4. Влияние уточняющей диагностики на тактику лечения

больных раком молочной железы..................................................................................................105

Заключение..........................................................................................................................................................................................................127

Выводы..................................................................................................................................................................136

Практические рекомендации............................................................................................................................138

Список литературы....................................................................................................................................139

Список сокращений

РМЖ - рак молочной железы

ИГХ - иммуногистохимимическое исследование

ИЦХ - иммуноцитохимичесуой исследование

RE - рецепторы эстрогена в опухоли

RP - рецепторы прогестерона в опухоли

ОСО - органосохраняющая операция

ТАБ - тонко-игольная аспирационная биопсия

Her2neu - erbB-2: Human Epidermal Growth Factor Receptor 2

(мембранный белок, тирозиновая протеинкиназа семейства рецептора эпидермального фактора роста).

Ki-67 - MKI67: antigen identified by monoclonal antibody (индекс пролиферативной активности). FISH - Fluorescent In Situ Hybridation

(гибридизации по метке - флуоресцентному сигналу в участке тестируемой хромосомы).

Введение

Актуальность темы

Для большинства стран мира рак молочной железы (РМЖ) является серьезной проблемой. Вопросы диагностики и лечения рака молочной железы разрабатываются до сих пор, несмотря на значительные достижения в онкологии.

В проблеме лечения рака молочной железы в последние десятилетия наметились новые подходы, связанные, в основном, с пересмотром хирургической тактики в сторону сокращения объема удаляемых тканей без нарушения радикализма хирургического вмешательства. Следует выделить несколько причин отхода от устоявшейся многими десятилетиями агрессивной хирургической тактики, заключающейся в обязательном выполнении радикальной мастэктомии по Холстеду при всех стадиях рака, а в определенных случаях (локализациях) — расширенной мастэктомии по Урбану-Холдину, Даль-Иверсену, Вангенстину, Маренгейму и др. Среди этих причин следует назвать улучшение ранней диагностики и увеличение числа больных с ранними стадиями рака, совершенствование методик лекарственного и лучевого противоопухолевого воздействия, дополняющих хирургическую операцию и позволяющих получить более надежные результаты лечения. Важное значение имела новая концепция клинико-биологического течения опухолевого процесса в молочной железе.

Задача выбора критериев отбора больных раком молочной железы для радикальной резекции неоднозначна и на разных этапах внедрения радикальной резекции в клиническую практику разными хирургами решалась по-разному. В 1993 г. В.П. Демидов, Л.Д. Островцев и Д.Д. Пак, основываясь на результатах органосохраняющих операций в ведущих онкологических центрах и собственном материале, составили методические рекомендации по применению этих операций при раке молочной железы [93,105]. Авторы уделяли особое внимание размеру опухоли, по которому косвенно можно было судить об агрессивности опухолевого процесса,

5

приходят к заключению, что для органосохраняющих операций следует отбирать больных с опухолью не более 3 см в диаметре. При опухолях большего размера, при мультицентричном росте опухоли и при диффузных формах рака молочной железы, органосохраняющие операции они считают противопоказанными. Оказалось, что кроме отмеченных факторов для определения объема резекции молочной железы и дополнительного лечения имеют значения: гистологическое строение опухоли, ее тип и темп роста, выраженность пролиферативной активности клеток, степень васкуляризации, уровень гормональных рецепторов и наличие или отсутствие гиперэкспрессии HER-2 new и т.д.

Для определения тактики лечения больных на современном этапе необходимым является оценка размера опухоли, наличия регионарных и отдаленных метастазов, общего состояния пациентки, определение степени злокачественности и пролиферативной активности опухоли, состояния гормональных рецепторов, экспрессии НЕЫ2-онкогена и Ki-67.

Диагностика рака молочной железы включает следующие этапы: Первичная диагностика - так называемая скрининговая диагностика, к которой относятся методы, позволяющие выявить первичные изменения в молочной железе без уточнения их характера. Это, в частности, самообследование молочных желез самой женщиной, а также индивидуальный осмотр врачами различных специальностей (хирургом, маммологом, онкологом, эндокринологом и.д.). Кроме того, к скрининговым методам относится и скрининговая маммография. Отметим, что скрининговые методы диагностики проводятся обычно у женщин без каких-либо явных признаков изменений со стороны молочных желез. Эти методы исследования проводятся регулярно и цель их - ранняя диагностика заболеваний молочной железы.

Уточняющая диагностика - к этому виду диагностики относятся такие методы исследования, которые позволяют целенаправленно искать определенные изменения в молочных железах, уточнять их природу,

характер и распространенность. Эти методы служат также для контроля за эффективностью проведения лечения. Во время ведения больных уточняющую диагностику можно разделить на 3 этапа: до оперативного вмешательства, интраоперационный этап и после выполнения операции.

Нами проведено исследование результатов уточняющих методов диагностики при радикальной резекции по поводу рака молочной железы и их влияние на тактику лечения и отделенные результаты. Цель исследования

Улучшение результатов лечения рака молочной железы за счет уточняющей диагностики и коррекции тактики при планирование органосохраняющих операций и неоадъювантной химиотерапии. Задачи работы:

1. Установить роль дооперационной уточняющей диагностики в определении показаний для выполнения органосохраняющих оперативных вмешательств.

2. Выяснить влияние интраоперационной уточняющей диагностики на объем операции при планируемой радикальной резекции по поводу рака молочной железы.

3. Определить роль и место послеоперационной уточняющей диагностики в определении выбора дальнейшей тактики лечения рака молочной железы после радикальной резекции.

4. Установить роль дооперационной уточняющей диагностики в определении показаний к неоадъювантной химиотерапии

5. Разработать алгоритм уточняющей диагностики и его влияние на тактику лечения больных раком молочной железы при планирование ОСО.

Научная новизна и значимость полученных результатов

В данной работе определено значение различных методов уточняющей диагностики на разных этапах лечения больных раком молочной железы при планировании и проведении органосохраняющих операций. Показано, что трепан-биопсия является безопасным методом диагностики, который уже на

дооперационном этапе позволяет определить биологические параметры опухоли и спланировать адекватное лечение.

Биологические параметры опухоли имеют важное прогностическое значение при выполнении органосохраняющих операций. Доказано, что выполнение радикальной резекции не ухудшает отдаленных результатов лечения при разных биологических подтипах опухоли при сравнении с выполнением радикальной мастэктомии. Проведение неоадъювантной химиотерапии при Нег2пеи - позитивных опухолях (в отсутствие таргетной терапии) позволяет улучшить безрецидивную выживаемость, как при органосохраняющем лечении, так и при выполнении радикальной мастэктомии.

На основании полученных результатов выработан алгоритм уточняющей диагностики при выполнении органосохраняющих операций у больных раком молочной железы.

Практическая значимость работы

При планировании органосохраняющей операции необходимо на дооперационном этапе произвести трепан-биопсию, что позволяет получить морфологическое подтверждение диагноза и определить биологический подтип опухоли.

При люминальном подтипе РМЖ органосохраняющая операция может быть выполнена на первом этапе лечения. Трижды негативный рак молочной железы не является противопоказанием к выполнению ОСО. Больные с Нег-2 позитивным подтипом нуждаются в проведении неоадъювантной химиотерапии на первом этапе лечения.

При выполнении органосохраняющей операции необходимо определить чистоту краёв резекции на основании результатов срочного морфологического исследования. При наличии элементов опухоли в краях резекции, выполняется ререзекция или мастэктомия.

Другие методы адъювантной терапии применяются в зависимости от результатов послеоперационной уточняющей диагностики: стадии опухолевого процесса, гормонального НЕЯ2пеи статуса опухоли и уровня индекса пролиферации Кл 67. Послеоперационная лучевая терапия на оставшуюся часть молочной железы является обязательным компонентом при проведении органосохраняющих операций.

Основные положения, выносимые на защиту

1. При планировании органосохраняющего лечения на дооперационном этапе важным являются как степень распространенности опухолевого процесса, так и биологические параметры опухоли.

2. Выполнение органосохраняющих операций возможно при различных биологических подтипах опухоли. Проведение неоадъювантной химиотерапии позволяет улучшить показатели безрецидивной выживаемости больных РМЖ при Нег - позитивном фенотипе.

3. На интраоперационном этапе уточняющей диагностики решающее значение имеет срочное морфологическое исследование краёв резекции.

4. Послеоперационная уточняющая диагностика базируется на плановом гистологическом, иммуногистохимическом и биологическом исследованиях удаленного препарата, обеспечивающем определение биологического подтипа опухоли и адекватную тактику лечения.

Внедрение результатов исследования в практику

Материалы исследований внедрены в работу ГБУ Рязанской области областной клинический онкологический диспансер, ГУЗ Саратовский областной онкологический диспансер № 1. Материалы диссертационной работы используются в учебном процессе на кафедре онкологии с курсом лучевой диагностики ФДПО ГБОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университет имени акад. И.П. Павлова» Минздравсоцразвития России; кафедре факультетской хирургии и онкологии ГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет имени

В.И.Разумовского» Минздрава России; кафедре онкологии ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет»

Минздравсоцразвития России.

Результаты исследования доложены на межрегиональной научно-практической конференции «Современная диагностика и лечение злокачественных новообразований репродуктивной системы женщин» (Рязань, 2008); и научно-практической конференции клинических ординаторов и интернов (Рязань, 2011).

Апробация диссертации состоялась 09.04.2012 г. на совместном заседании сотрудников кафедр онкологии с курсом лучевой диагностики ФДПО, хирургических болезней с курсом урологии, акушерства и гинекологии с курсами акушерства и гинекологии ФДПО, общей хирургии, фармакологии с курсом фармации и фармакотерапии ФДПО, фтизиопульмонологии ГБОУ ВПО РязГМУМинздравсоцразвития России.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ (в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК), полно отражающих основные положения диссертации.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания использованных в работе материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и обсуждения полученных результатов и заключения, выводов, практических рекомендаций и списка цитируемой литературы.

Диссертационная работа изложена на 156 страницах машинописного текста и включает 52 таблицы и 48 рисунков.

Список цитируемой литературы включает 166 источников: 73 отечественных и 93 зарубежных.

Глава 1. Уточняющая диагностика при радикальной резекции по поводу рака молочной железы (Обзор литературы)

Рак молочной железы (19,4%) является ведущей онкологической патологией у женщин в большинстве стран мира [1,45,99,102,124]. За последние 20 лет в большинстве стран количество случаев заболевания раком молочной железы выросло в два раза [2,32,55,56,65,78,83]. В структуре заболеваемости женщин онкологическими заболеваниями в Российской Федерации РМЖ занимает первое место и составляет до 15% [5,16,31,34,47,58,69,99]. Заболеваемость ежегодно увеличивается на 2,5 % [3,43,45,86,93,96]. В последние годы увеличилось число больных в возрасте 30 - 44 лет [12,25,38,46,59,67,71,80].

Успех лечения РМЖ обусловлен ранней диагностикой. В настоящее время раннее выявление данного заболевания основывается на комплексном обследовании, которое включает следующие методы: клинический, маммографический, УЗИ-дианостика и гистологический [4,9,18,19,25,42,149]. Использование комплексного обследования позволяет правильно поставить диагноз РМЖ в 90-98% случаев [21,42,53,68,147].

Диагностика РМЖ на ранних стадиях вызывает определенные трудности, когда в дооперационном периоде не удается гистологически верифицировать патологический процесс. В данном случае интраоперационное