Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Уточняющая диагностика при радикальной резекции по поводу рака молочной железы и ее влияние на результаты лечения

На правах рукописи

Эль Аифи Хишем

УТОЧНЯЮЩАЯ ДИАГНОСТИКА ПРИ РАДИКАЛЬНОЙ РЕЗЕКЦИИ ПО ПОВОДУ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ЕЕ ВЛИЯНИЕ НА РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ

14.01.12 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

005058653

Москва-2013

005058653

Работа выполнена на кафедре онкологии с курсом Лучевой диагностики ФДПО ГБОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.ПЛТавлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (Ректор - доктор медицинских наук, профессор Калинин Роман Евгеньевич)

Научный руководитель: Куликов Евгений Петрович - доктор

медицинских наук, профессор, заслуженный врач РФ.

Официальные оппоненты: Летягин Виктор Павлович — доктор

медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ, главный научный сотрудник хирургического отделения №5 Федерального государственного бюджетного учреждения «Российский онкологический научный центр им. Н. Н. Блохина» Российской академии медицинских наук.

Борисов Василий Иванович - доктор медицинских наук, профессор, заслуженный врач РФ, заместитель главного врача по химиотерапии опухолей Государственного бюджетного учреждения здравоохранения города Москвы «Онкологический клинический диспансер № 1 Департамента здравоохранения города Москвы».

Ведушая организация: Федеральное государственное бюджетное

учреждение «Российский Научный Центр Рентгенорадиологии» Министерства

Здравоохранения Российской Федерации

Защита диссертации состоится «21» мая 2013 года в_часов на

заседании совета Д 208.047.01 при ФГБУ «Московского научно-исследовательского онкологического института имени П.А.Герцена» Министерства здравоохранения Российской Федерации (125284 Москва, 2-й Боткинский пр., д.З).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Московского научно-исследовательского онкологического института имени ПЛ.Герцена» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Автореферат разослан « »_2013 г.

Ученый секретарь диссертационного

совета, доктор биологических наук Завалишина Лариса Эдуардовна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Аетуальность темы исследования. Для большинства стран мира рак молочной железы является серьезной проблемой. Вопросы диагностики и лечения рака молочной железы разрабатываются до сих пор, несмотря на значительные достижения в онкологии.

В проблеме лечения рака молочной железы в последние десятилетия наметились новые подходы, связанные, в основном, с пересмотром хирургической тактики в сторону сокращения объема удаляемых тканей без нарушения радикализма хирургического вмешательства. Следует выделить несколько причин отхода от устоявшейся многими десятилетиями агрессивной хирургической тактики, заключающейся в обязательном выполнении радикальной мастэктомии по Холстеду при всех стадиях рака, а в определенных случаях (локализациях) — расширенной мастэктомии по Урбану-Холдину, Даль-Иверсену, Вангенстину, Маренгейму и др. Среди этих причин следует назвать улучшение ранней диагностики и увеличение числа больных с ранними стадиями рака, совершенствование методик лекарственного и лучевого противоопухолевого воздействия, дополняющих хирургическую операцию и позволяющих получить более надежные результаты лечения, а также перейти на органосохраняющие операции (Летягин В.П., 2006).

Задача выбора критериев отбора больных раком молочной железы для радикальной резекции неоднозначна и на разных этапах внедрения радикальной резекции в клиническую практику разными хирургами решалась по-разному. В 1993 г. В.П. Демидов, Л.Д. Островцев и Д.Д. Пак, основываясь на результатах органосохраняющих операций в ведущих онкологических центрах и собственном материале, составили методические рекомендации по применению этих операций при раке молочной железы. Авторы уделяли особое внимание размеру опухоли, по которому косвенно можно было судить об агрессивности опухолевого процесса, и пришли к заключению, что для органосохраняющих операций следует отбирать больных с опухолью не более 3 см в диаметре. При опухолях большего размера, при мультицентричном росте опухоли и при диффузных формах рака молочной железы органосохраняющие операции они считают противопоказанными. Оказалось, что кроме отмеченных факторов для определения объема резекции молочной железы и дополнительного лечения имеют значения: гистологическое строение опухоли, ее тип и темп роста, выраженность пролиферативной активности клеток, степень васкуляризации, уровень гормональных рецепторов и наличие или отсутствие гиперэкспрессии Нег2пеи и уровня индекса пролиферации Кл-67 (Семиглазов В.Ф., 2012).

Уточняющая диагностика позволяет контролировать и скоррегировать лечение в зависимости от ее результатов. К ней относятся такие методы исследования, которые позволяют целенаправленно искать определенные изменения в молочных железах, уточнять их природу, характер и распространенность. Эти методы служат также для контроля над

эффективностью проведения лечения. Во время ведения больных уточняющую диагностику можно разделить на 3 этапа: до оперативного вмешательства, интраоперационный этап и после выполнения операции. Важное значение имела новая концепция клинико-биологического течения опухолевого процесса в молочной железе.

В последние годы большое значение придается клинико-биологическим характеристикам опухолевого процесса при раке молочной железы. На международной конференции в Сант-Галлене в 2011 году была принята новая классификация биологических подтипов рака молочной железы.

Эксперты Сант-Галлена считают, что определение подтипа РМЖ на дооперационном этапе значительно облегчает тактику лечения, так как сами подтипы характеризуются многими факторами риска и критериями прогноза. Так, при люминальном А подтипе РМЖ показана только эндокринотерапия, при люминальном Б подтипе РМЖ показана химиоэндокринотерапия, при Нег2-позитивном подтипе РМЖ назначают анти-Нег2-терапию, а при трижды негативном РМЖ всем больным назначают ПХТ.

Согласно мнению экспертов Сант-Галлена, люминальный А подтип РМЖ характеризуется меньшей чувствительностью к ХТ и отсутствием к ней схем или режимов. В случае люминального В РМЖ эксперты считают необходимым включение в химиотерапевтические режимы как антрациклины, так и таксаны. Неоадъювантная цитотоксическая ХТ увеличивает возможность выполнения органосохраняющих операций и улучшает их прогноз особенно при Нег2-позитивном и трижды негативном РМЖ. Кроме того, неоадъювантная ХТ позволяет заменить неэффективный терапевтический режим на дооперационном этапе (Zwick С. et al., 2011).

Цель исследования

Улучшение результатов лечения рака молочной железы за счет уточняющей диагностики и коррекции тактики при планировании органосохраняющих операций и неоадъювантной химиотерапии.

Задачи исследования:

1. Установить роль дооперационной уточняющей диагностики в определении показаний для выполнения органосохраняющих оперативных вмешательств.

2. Выяснить влияние интраоперационной уточняющей диагностики на объем операции при планируемой радикальной резекции по поводу рака молочной железы.

3. Определить роль и место послеоперационной уточняющей диагностики в определении выбора дальнейшей тактики лечения рака молочной железы после радикальной резекции.

4. Установить роль дооперационной уточняющей диагностики в определении показаний к неоадъювантной химиотерапии

5. Разработать алгоритм уточняющей диагностики и его влияние на тактику лечения больных раком молочной железы при планировании ОСО.

Научная новизна и значимость полученных результатов

В данной работе определено значение различных методов уточняющей диагностики на разных этапах лечения больных раком молочной железы при планировании и проведении органосохраняющих операций. Биологические параметры опухоли имеют важное прогностическое значение при выполнении органосохраняющих операций.

Доказано, что выполнение радикальной резекции не ухудшает отдаленных результатов лечения при разных биологических подтипах опухоли при сравнении с выполнением радикальной мастэктомии. Проведение неоадъювантной химиотерапии при Нег2пеи-позитивных опухолях (в отсутствие таргетной терапии) позволяет улучшить безрецидивную выживаемость как при органосохраняющем лечении, так и при выполнении радикальной мастэктомии. Показано, что определение биологических параметров опухоли на дооперационном этапе позволяет спланировать адекватное лечение.

На основании полученных результатов выработан алгоритм уточняющей диагностики при выполнении органосохраняющих операций у больных раком молочной железы.

Практическая значимость работы

При планировании органосохраняющей операции необходимо на дооперационном этапе произвести трепан-биопсию, что позволяет получить морфологическое подтверждение диагноза и определить биологический подтип опухоли.

При люминальном подтипе РМЖ органосохраняющая операция может быть выполнена на первом этапе лечения. Трижды негативный рак молочной железы не является противопоказанием к выполнению ОСО. Больные с Нег2-позитивным подтипом нуждаются в проведении неоадъювантной химиотерапии на первом этапе лечения.

При выполнении органосохраняющей операции необходимо определить чистоту краев резекции на основании результатов срочного морфологического исследования. При наличии элементов опухоли в краях резекции, выполняется ререзекция или мастэктомия.

Другие методы адъювантной терапии применяются в зависимости от результатов послеоперационной уточняющей диагностики: стадии опухолевого процесса, гормонального Нег2пеи статуса опухоли и уровня индекса пролиферации Кь67. Послеоперационная лучевая терапия на оставшуюся часть молочной железы является обязательным компонентом при проведении органосохраняющих операций.

Основные положения, выносимые на защиту

1. При планировании органосохраняющего лечения на дооперационном этапе важным являются как степень распространенности опухолевого процесса, так и биологические параметры опухоли.

2. Выполнение органосохраняющих операций возможно при различных биологических подтипах опухоли. Проведение неоадъювантной химиотерапии позволяет улучшить показатели безрецидивной выживаемости больных РМЖ при Нег-позитивном фенотипе.

3. На интраоперационном этапе уточняющей диагностики решающее значение имеет срочное морфологическое исследование краев резекции.

4. Послеоперационная уточняющая диагностика базируется на плановом гистологическом, иммуногистохимическом и биологическом исследованиях удаленного препарата, обеспечивающем определение биологического подтипа опухоли и адекватную тактику лечения.

Внедрение результатов исследования в практику

Использование комплексного метода уточняющей диагностики (морфологического, биологического и генетического) на разных этапах исследования для определения оптимальной тактики лечения больных, которым была выполнена радикальная резекция по поводу рака молочной железы, успешно применяется в хирургических отделениях ГБУ Рязанской области «Областной клинический онкологический диспансер», ГУЗ Саратовский областной онкологический диспансер № 1. Материалы диссертационной работы используются в учебном процессе на кафедре онкологии с курсом лучевой диагностики ФДПО ГБОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России; кафедре факультетской хирургии и онкологии ГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского» Минздрава России; кафедре онкологии ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России.

Апробация диссертации состоялась 09.04.2012 г. на совместном заседании сотрудников кафедр онкологии с курсом лучевой диагностики ФДПО, хирургических болезней с курсом урологии, акушерства и гинекологии с курсами акушерства и гинекологии ФДПО, общей хирургии, фармакологии с курсом фармации и фармакотерапии ФДПО, фтизиопульмонологии ГБОУ ВПО РязГМУ Минздрава России.

Материал диссертации обсуждался 12.03.2013 г. на межотделенческой конференции ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России.

Результаты исследования доложены на межрегиональной научно-практической конференции «Современная диагностика и лечение злокачественных новообразований репродуктивной системы женщин» (Рязань, 2008); научно-практической конференции клинических ординаторов и интернов (Рязань, 2009).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ, полно отражающих основные положения диссертации (в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России).

Объем и структура работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания использованных в работе материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и обсуждения полученных результатов и заключения, выводов, практических рекомендаций и списка цитируемой литературы.

Диссертационная работа изложена на 156 страницах машинописного текста и включает 52 таблицы и 48 рисунков.

Список цитируемой литературы включает 166 источников: 73 отечественных и 93 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Характеристика клинического материала, методов исследования и лечения

Материалом исследования послужили данные историй болезни 170 пациенток, страдающих раком молочной железы, которые проходили лечение в Рязанском областном клиническом онкологическом диспансере (РОКОД). Основным критерием отбора больных в основную группу явилось выполнение им ОСО в объеме радикальной резекции молочной железы (п=120), а контрольная группа представлена пациентками, которым проводилась радикальная мастэктомия по Маддену (п=50).

Возраст пациенток варьировал от 24 до 77 лет. Средний возраст больных составил 50,2 лет.

При гистологическом подтверждении диагноза рака молочной железы больные были распределены по системе TNM классификации (2007г.).

Поражение лимфатических узлов в основной группе было выявлено у 29,2 % больных. В 61,6 % случаях опухоли были небольших размеров, без метастазов в регионарные лимфатические узлы. Метастазы меньше, чем в 4-х лимфатических узлах имели место у 86,5% больных, поражение более 4-х узлов отмечено в 13,5% случаев.

В контрольной группе поражение лимфатических узлов было выявлено у 36 % больных. У 64 (%) больных лимфатические узлы поражены не были.

Мы также распределили больных основной и контрольной группы по гистологической структуре опухоли, В анализируемой группе больных преобладал инвазивный протоковый рак, который составил 81,7% в группе больных с ОСО и 78% в группе больных, которым была выполнена мастэктомия. Реже встречался инвазивный дольковый рак - 15,9% и 14% соответственно. Остальные гистологические формы рака молочной железы встречались в небольшом количестве наблюдений: как в основной, так и в контрольной группах (рисунок 1).

Основная группа Контрольная группа

Рисунок 1. Распределение больных основной и контрольной группы по гистологической структуре опухолей

На дооперационном этапе уточняющей диагностики пациенткам с пальпируемыми опухолями была выполнена пункционная аспирационная биопсия тонкой иглой с цитологическим исследованием полученного материала.

Также на дооперационном этапе больным с пальпируемыми образованиями выполнялась при возможности трепан-биопсия с помощью «пистолета: МАГНУМ».

Трепан-биопсия производилась под местной анестезией (sol. Novocaini 0,25%). Производится разрез кожи над опухолью и с помощью специальных игл получают столбик ткани, достаточный для гистологического исследования. При наличии технических трудностей, это процедура выполнялась под контролем УЗИ.

После верификации злокачественного процесса на дооперационном этапе, неоадъювантная химиотерапия проводилась 4 курса по схеме FAC у 19 пациенток из основной группы и у 10 человек из контрольной группы с интервалом 3-4 недели.

Отсутствие верификации злокачественного процесса было поводом для проведения секторальной резекции со срочным морфологическим исследованием.

Под местной анестезией в проекции опухолевидного образования рассекается кожа. Ткань молочной железы иссекали единым блоком с опухолью через всю толщу молочной железы. В нашем исследовании с целью верификации злокачественного процесса секторальная резекция проводилась у 38 пациенток из основной группы и у 6 пациенток контрольной группы.

После выполнения диагностической секторальной резекции проводили морфологическое исследование краев резекции. При этом, исследование выполнялось на удаленном во время операции препарате молочной железы. Материал брали с краев раны и на расстоянии 1 см от них.

В исследование были включены 80 больных РМЖ, которым выполнены ОСО с интраоперационным исследованием краев резекции (группа 1) и 40 больных с аналогичной операцией, которым данное исследование не проводилось (группа 2).

Возраст больных в группе 1 составил 25-60 лет (средний возраст — 42,5 лет).

В группу 2 вошли пациентки от 35 до 65 лет (средний возраст больных - 50 лет).

Распределение больных по клиническим стадиям РМЖ было следующим. В группе 1: I ст. — 30 (37,5%), НА ст. — 42 (52,5%), ИВ ст. — 8 (10%); в группе 2: I ст. — 13 (32,5%), НА ст. — 21 (52,5%), ИВ ст. — 6 (15%). Таким образом, группы сопоставимы по возрасту и клиническим стадиям заболевания.

Больные группы 1 были разделены на две подгруппы: группа А — с чистыми краями резекции — 66 пациенток (82,5%) и подгруппа В — больные, у которых были выявлены опухолевые клетки в краях резекции, — 14 (17,5%).

На послеоперационном этапе, кроме определения гистологического типа, нами также было произведено изучение рецепторного статуса опухоли. Кроме того, производится изучение Нег2пеи статуса опухоли и уровень пролиферативной активности опухоли - Ю-67 у 86 пациенток основной группы и у всех 50 больных контрольной группы.

Распределение больных основной и контрольной группы в зависимости от рецепторного статуса опухоли представлено на рисунке 2.

Основная группа Контрольная группа

Рисунок 2. Распределение гормонально-рецепторных статусов

Нами было изучено соотношение меэду наличием или отсутствием метастазов в лимфатических узлах в зависимости от различных рецепторных статусов стероидных гормонов в опухоли (таблица 1).

Таблица 1

Распределение больных в зависимости от состояния лимфатических узлов и различного рецепторного статуса опухоли

Характеристика Рецепторный статус

RE+RP+ RE+RP- RE-RP+ RE-RP-

п % п % п % п %

Отсутствие метастазов 21 51.2 11 68.5 3 27.5 10 19.3

Наличие метастазов 20 48.8* 5 31.5 8 72.5 42 80.7*

Всего 41 100 16 100 11 100 52 100

*- статистически достоверное отличие (р <0,05).

Согласно таблице 1, метастазы в лимфатических узлах отсутствовали почти в 2 раза чаще при опухолях позитивных по обоим рецепторам, чем у пациентов со статусом RE-RP-. Нами было доказано, что метастазы в лимфатические узлы встречаются чаще при опухолях RE-, чем при опухолях RE+ (р<0,05).

Мы оценили Her2neu статус опухоли у всех больных в контрольной группе, а также 86 пациенткам из основной группы при выполнении органосохраняющих операций. На первом этапе проводилось ИГХ исследование: Her2neu (3+) случаи рассматривали как позитивные, Her2neu (0 и 1+) — как негативные. При статусе опухоли Her2neu (2+) проводилось дополнительное исследование с использованием FISH метода, позволяющего оценить амплификацию гена Her2neu. При наличии амплификации (FISH+) статус опухоли расценивался как позитивный по Her2neu. При отсутствии амплификации (FISH-) - опухоль рассматривалась как Her2neu негативная.

Результаты представлены на рисунке 3.

jf л/^ Л^ Л/" * FISH -* & # »FISH+

^

JP^ ^ tff я FISH-

-Я1 .«£' .¿Г

4 ^ япт-

Основная группа Контрольная группа

Рисунок 3. Распределение больных по статусу Нег2пец (в %)

Мы также проанализировали соотношение между Нег2пеи статусом опухоли и состоянием лимфатических узлов. Результаты исследований представлены в таблице 2.

Таблица 2

Соотношение между Нег2пеи статусами в клетках опухоли и

Метастазы в лимфатические узлы Нег2пеи (-) Нег2пеи (+)

п % п %

Отсутствуют 29 46,8 9 37,5

Присутствуют 33 53,2 15 62,5

Всего 62 100 24 100

У пациенток с Нег2пеи позитивными опухолями чаще встречались метастазы в лимфатические узлы, чем в группе больных с негативным статусом. Однако достоверных различий получено не было.

Оценка уровня пролиферативной активности опухоли по индексу пролиферации Кл-67 производилась методом ИГХ. Уровень Кл-67 в опухолях колебался от 10 до 95 % и составил в среднем 41,4 %. Этот показатель не зависел от возраста больных (р>0,5). Высокий индекс Кл-67 встречался как у пациенток пожилого возраста, так и более молодого возраста.

Для оценки значения уровня пролиферативной активности опухоли мы разделили всех больных на группы в зависимости от уровня индекса пролиферации: низкий - <14 %, умеренный - 14-30 % и высокий >30%.

Распределение больных основной и контрольной группы в зависимости от уровня индекса пролиферативной активности Кл-67 представлены на рисунке 4.

I

Низкий Ю-67 Умеренный К1-67 Высокий К|-67 <14% 14-30% >30%

■ ОСО ' Мастэктомия

Рисунок 4.Распределение больных основной и контрольной группы в зависимости от индекса пролиферативной активности Кл-67

Для изучения взаимосвязи между уровнем экспрессии индекса пролиферативной активности Кл-67 и наличием метастазов в лимфатических узлах мы проанализировали соотношение между различными уровнями экспрессии антигена Кл-67 и состоянием лимфатических узлов. Результаты исследований представлены в таблице 3.

11

Таблица 3

Соотношение между уровнем экспрессии индекса пролиферативной активности Кл-67 в клетках опухоли и состоянием

Метастазы в лимфатические узлы Индекс пролиферации Ki-67

Низкий уровень Умеренный уровень Высокий уровень

п % п % п %

Отсутствуют 6 75 6 37,5 14 22,6

Присутствуют 2 25* 10 62,5 48 77,4*

Всего 8 100 16 100 62 100

*- статистически достоверные отличия (р< 0,05).

При наличии опухолей с высоким уровнем индекса пролиферации Ki-67 метастазы в лимфатические узлы встречались достоверно чаще, чем при опухолях с низким уровнем пролиферации (р< 0,05).

В послеоперационном периоде проводилась по показаниям адъювантная химиотерапия или гормонотерапия в зависимости от результатов уточняющей диагностики. Всем больным после органосохраняющего лечения проводилась лучевая терапия в дозе 50 Грей на оставшуюся часть молочной железы, +\- регионарные зоны в зависимости от поражения лимфатических узлов.

В последние годы большое значение придается клинико-биологическим характеристикам опухолевого процесса при раке молочной железы. На основании классификации биологических подтипов рака молочной железы, принятой на конференции в St. Gallen в 2011 году, мы распределили больных контрольной и основной группы следующим образом:

Е Люминальный А 7Г .[номинальный В Нег+ позитивный ■ трижды негативный

® Люминальный А ' люминальный В Нег+ позитивный ■ трижды негативный

14%

1 i

■К.'.

щш

Основная группа Контрольная группа

Рисунок 5. Клинико-биологическая классификация больных

12

Статистическая обработка. Материалы нашего исследования были обработаны с использованием программы Statistica 6.0 for Windows ХР Professional. Для оценки выживаемости мы использовали метод Каплана-Мейера. Статистический тест Mantel-Haenszel (МН) для выживаемости (критерий logrank) был использован для определения достоверности различий. При проверке гипотез статистически значимыми считались результаты при достигнутом уровне значимости р<0,05. Для оценки достоверности различий применялся параметрический критерий Стьюдента. Для оценки корреляционной зависимости использовался коэффициент корреляции Пирсона - г.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Мы проанализировали эффективность каждого метода уточняющей диагностики в группе пациенток после ОСО и после мастэктомии в зависимости от количества проведенных исследований и подтвержденных диагнозов. Результаты представлены на рисунке 6 и 7.

Секторальная резекция Трепан-биопсия 1 ".: ч И,! а» 37 itS 38 мая! $$ -= 39

Пункционная биопсия

50 100 150 200

■ Количество подтвержденных диагнозов • Количество исследований

Рисунок 6. Распределение больных основной группы при верификации диагноза в зависимости от метода уточняющей диагностики

»Количество подтвержденных диагнозов ■ Количество исследований

Секторальная резекция Трепан-биопсия Пункционная биопсия

1143

Рисунок 7. Распределение больных контрольной группы при верификации диагноза в зависимости от метода уточняющей диагностики

Отмечается, что трепан-биопсия не уступает пункционной биопсии и секторальной резекции молочной железы в плане информативности. В то же время она позволяет в большом проценте случаев изменить тактику лечения больных и получить достаточно материала для дополнительного исследования биологических параметров опухоли. Кроме того, трепан-биопсия позволяет поставить диагноз уже на дооперационном этапе практически в 100 % случаев.

Мы проанализировали трехлетнюю безрецидивную выживаемость больных в зависимости от метода подтверждения диагноза. Результаты представлены на рисунке 8.

б мес. 12 мес. 18мес. 24 мес. 30 мес.

Рисунок 8. Безрецидивная 3-х летняя выживаемость при различных методах подтверждения диагноза

На рисунке 8 видно, что выживаемость больных при использовании трепан-биопсии и пункционной биопсии достоверно не различаются. При выполнении секторальной резекции имеется тенденция к небольшому снижению показателя безрецидивной выживаемости. Однако достоверных различий между группами получено не было (р>0,05).

При планировании и проведении органосохраняющих операций необходимо оценить состояние краев резекции для уменьшения вероятности рецидива заболевания.

Оценка состояния краев резекции была проведена в 80 случаях. Пациентки были разделены следующим образом:

❖ Группа 1А - с негативными краями резекции (п = 66);

❖ Группа 1В - с позитивными краями резекции (наличие опухолевых клеток в краях резекции) (п = 14)

Наличие опухолевых клеток в крае резекции послужило основанием для расширения объема операции. Распределение пациенток подгруппы 1В в зависимости от тактики их ведения на интраоперационном этапе лечения представлено в таблице 4.

В 85,5 % случаев была выполнена ре-резекция, а у 2-х пациенток операция была расширена до радикальной мастэктомии.

14

Таблица 4

Тактика лечения в зависимости от состояния краев резекции

Вид операции Состояние краев резекции

Края резекции негативные (п = 66) Края резекции позитивные (п = 14)

Радикальная резекция 66 (100%) -

Ре-резекция - 12 (85,5%)

Мастэктомия - 2 (14,3%)

Итого 66 14

Для акцентирования важности исследования краев резекции на интраоперационном этапе, мы проследили трехлетнюю безрецидивную выживаемость у пациенток с позитивными краями резекции (Группа 1В) по сравнению с пациентками с негативными краями резекции (Группа 1А). Результаты исследования представлены на рисунке 9.

Кумулятивная доля выживших (Каплан-Мейер) о Заверш. + Цензурир.

15 20 25

Время, мес.

Рисунок 9. Безрецидивная 3-х летняя выживаемость в зависимости от состояния краев резекции

При анализе показателей выживаемости в зависимости от состояния краев резекции имеется тенденция к ухудшению отдаленных результатов лечения у больных с позитивными краями резекции. Однако различия статистически недостоверны (р>0,05), что вероятно связано с небольшим количеством наблюдений.

В послеоперационном периоде, на основании собранных результатов уточняющей диагностики на каждом этапе исследования, мы провели анализ значения диагностики на послеоперационном этапе в плане изменения стадии заболевания. Проведение уточняющих методов диагностики

позволило в 37 случаях изменить стадию заболевания, что привело к смене тактики лечения.

Таблица 5

Изменения стадии РМЖ на послеонерационном этапе после уточняющей _диагностики_

Стадия до операции п % Стадия после операции п %

I 30 100 ПА 22 73,3

ПВ 6 20

ША 2 6,7

ПА 7 100 ПВ 5 71,4

ПА 2 28,6

Окончательный результат исследований на послеоперационном этапе позволил нам скорректировать стадию заболевания и в последующем выбрать необходимую тактику лечения.

Для изучения выживаемости больных в зависимости от рецепторного статуса опухоли мы сравнили группы с положительным и отрицательным рецепторным статусом. Стоит отметить, что пациенток со слабо положительными рецепторами мы считали негативными. Результат трехлетней выживаемости представлен на рисунке 10.

Кумулятивная доля выживших (Каплан-Мейер) о Заверш. + Цензурир.

1,04 х 1,02

I 1,00

1 О-98

£ 0,96 | 0,94 | 0,92

1 0,90 I О'88 !• 0,86 0,84 0.82

-+-—-+-+• Ч-+

....... V 6........: 6-; : &■■......; 6........ Ч™ . О-—" ; <■>-►-+-Н-----•"+-•<

15 20 25

Время, мес.

40........КЕ-КР-

Рисунок 10. Безрецидивная 3-х летняя выживаемость в зависимости от рецепторного статуса опухоли

Больные, имеющие рецептор-негативные опухоли, имеют тенденцию к ухудшению показателей выживаемости по сравнению с рецептор-позитивными опухолями, хотя достоверных различий выявлено не было (р>0,05).

Мы проследили трехлетнюю безрецидивную выживаемость больных в зависимости от Нег2пеи статуса опухоли. Результаты исследования представлены на рисунке 11.

Нет2 ( - ) На-2 (+)

Время (мес)

Основная группа

Время (мес)

Контрольная группа

Рисунок 11. Безрецидивная 3-х летняя выживаемость в зависимости от Нег2пеи статуса опухоли

Трехлетняя летняя безрецидивная выживаемость в группе больных имеющих Нег2пеи позитивные опухоли достоверно хуже по сравнению с пациентками, имевшими опухоли негативные по Нег2пеи (р<0,05). Эта тенденция прослеживается как в группе больных, которым проводилась радикальная резекция, так при выполнении мастэктомии

Мы также провели анализ 3-х летней безрецидивной выживаемости в зависимости от биологического подтипа опухоли в основной и в контрольной группах (рисунок 12).

> За верш. * Цвнэгрио.

• Завврш. * Цензур «р.

10 15 20 25 30 35 Время жтнь (нес)

Основная группа

10 15 20 25 30 35 40

Время жлзяк(мес)

Контрольная группа

Рисунок 12. Безрецидивная 3-х летняя выживаемость в зависимости от биологического типа РМЖ

При анализе отдаленных результатов лечения было установлено, что выживаемость в основной и контрольной группе у пациенток с люминальным подтипом опухоли достоверно лучше, чем у пациенток с опухолями Нег2пеи-позитивными (р<0,05). Это указывает на необходимость более агрессивного подхода к лечению Нег-позитивных опухолей, вероятно с включением нео-адъювантного лечения и также таргетных препаратов в адъювантном режиме. Достоверных различий по выживаемости между

группами больных с люминальным подтипом опухоли и трижды негативным подтипом получены не были (р>0,05).

Для оценки возможности выполнения ОСО при разных биологических подтипах опухолей нами был проведен сравнительный анализ 3-х летней безрецидивной выживаемости для основной и контрольной групп при люминальных, Нег2 позитивных и трижды-негативных опухолях.

Кумулятивная доля аьииашт (Каплан-Мейер) о Зааврш. * Ценэурир.

Рисунок 13. Сравнительный анализ безрецидивной 3-х летней выживаемости люминального типа РМЖ контрольной и основной

группы (р>0,05)

Отдаленные результаты лечения при люминальном подтипе опухоли достоверно не различаются при выполнении мастэктомии и органосохраняющих операциях.

Мы не выявили статистически достоверных различий между контрольной и основной группами и при трижды негативном фенотипе рака молочной железы (рисунок 14).

Куыупятианаядо/м »ыжмших (Каплан-Мвйвр) о Зааврш. ♦ Цвнэурир.

Рисунок 14. Сравнительный анализ безрецидивной 3-х летней выживаемости больных с трижды негативным РМЖ контрольной и

основной группы

Сравнительный анализ безрецидивной выживаемости Нег2-положительного подтипа опухолей также не показал статистически достоверных различий между контрольной и основной группой (р>0,05).

1В 20 22 24 26 28 30 32 34 36 Зв 40 42 Времяжнтни <мес)

Рисунок 15. Сравнительный анализ безрецидивной 3-х летней выживаемости больных с Нег2пеи позитивным типом контрольной и основной группы (р>0,05)

По нашим данным, больные с Нег2пеи позитивным фенотипом имеют самые плохие показатели выживаемости, как в контрольной, так и в основной группах. По-видимому, эта группа больных нуждается в проведении системного противоопухолевого воздействия уже на ранних этапах лечения. Мы оценили значение нео-адъювантной химиотерапии (в отсутствие таргетного лечения) в группе больных с Нег2 позитивным фенотипом при выполнении органо-сохранных вмешательств.

13 пациенток из основной группы имели Нег2пеи-позитивный РМЖ, 7 из них получили четыре курса неоадъювантной химиотерапии с антрациклинами (схема РАС), а также комбинированное лечение в послеоперационном периоде. У 6 пациенток проводилась радикальная резекция без неоадъювантной химиотерапии. В последующем все больные также получили соответствующее адъювантное лечение.

Мы сравнили показатели 3-х летней безрецидивной выживаемости между этими группами больных (Рисунок 16)

Кум^ягюная доля выживи*« (Капп ан-Мейер) ° Зэверш. + Цекаурц».

— Неоадъюа ПХТ Время ЖИЗНИ (мес) - - Бе» неоадък* ПХТ

Рисунок 16. Сравнительный анализ безрецидивной 3-х летней выживаемости больных Нег2пеи-позитивного подтипа в зависимости от тактики лечения в основной группе (р<0,05)

При проведении у больных Нег2пеи позитивным раком молочной железы нео-адъювантной химиотерапии с последующим органосохраняющим лечением показатели 3-х летней безрецидивной выживаемости достоверно выше, чем у больных, которым на первом этапе выполнялось органосохраняющая операция. Это доказывает важность определения биологического подтипа опухоли уже до начала лечения и целесообразность проведения больным с Нег-позитивным фенотипом опухоли неоадъювантной химиотерапии на первом этапе лечение при планировании ОСО.

При анализе отдаленных результатов лечения обеих групп 3-х летняя безрецидивная выживаемость после выполнения радикальной мастэктомии составила 80 +/- 2%, а при выполнении радикальной резекции - 88,34 +/- 3,7 %. Статистические достоверных различия между группами получены не были (р>0,05) (рисунок 17). Уровень местных рецидивов в основной группе больных после выполнения органосохранных вмешательств не превышает данные мировой литературы и составил 5%.

Функция Выживаемости о Заверш. + Цекприр. 1,04 —|---—-г~-г

Ш 0,86

0 10 20 30 40 50 60 70

Время жизни

Рисунок 17. Сравнительный анализ безрецидивной 3-х летней выживаемости больных основной и контрольной группы

Таким образом, уточняющие методы диагностики на разных этапах лечения позволяют поставить диагноз, определить биологические параметры опухоли и оптимизировать план комплексного лечения больных при проведении органосохраняющих операций. Полученные нами данные позволили нам предложить свой алгоритм обследования на разных этапах лечения (рисунок 18).

-а

к

0

v

1 о я

> ta

XV

О я

Я о 2

5 *

- «

5 й

X О

^ и

* а

п s

■е 5

л ¡а

i а

а а ■а о и м a a a

АЛГОРИТМ КОМПЛЕКСНОГО ИССЛЕДОВАШШ ПРИ ПЛАНИРОВ АНИИ ООО М I Í В ЛИЯНИЕ НА ТАКТИКУ ЛЕЧЕНИЯ

Дооперанионный этап

-7— ' ' х ;

Пункшюнная оиопсия

/ ■ "

Трепан-оиогссия

Есть верификация | Нет верификации

Исследование гормональных рецепторов

Интраопераиионный

этап

Секторальная

резекция с cito ! i

--т-•

Верификация

диагноза РМЖ .

-

Послеоперационный j

этап

Исследование гормональных jjj рецепторов

Исследование статус ¡ Herineu

и статус Her2tiew

т

ш

Определение биологического подтипа опухоли

Дюмшзалышй

Назальный

..................I......-

Hei <f)

Неоадъювантная ПХТ I i

Радикальная резекция

Исследование краев ; резекции cito!

Негативные Позитивные края резекпзш i краярезекцщ!

...... ^

Определение биологического подтипа отжал

Дюшь j s Hex ("*■) Ii 5 аза л надьньш ныв

Гормона I i Таргехная

-трпягшя хер amia

гераты г ^ ~ |

EL

ПХТ

Лучевая терапия

выводы

1. На дооперационном этапе решающее значение в выборе тактики лечения при раке молочной железы, помимо стадии заболевания, имеет биологический параметры опухоли (статус опухоли по ЯЕ, Ы>, Нег2пеи статус и уровень Кл-67). Предоперационная трепан-биопсия опухоли является безопасной диагностической процедурой, которая позволяет установить диагноз, определить биологические параметры опухоли и определить план лечения.

2. Интраоперационный этап уточняющей диагностики включает секторальную резекцию со срочным морфологическим исследованием при невозможности дооперационной верификации злокачественного процесса. Интраоперационное срочное гистологическое исследование краев резекции при выполнении ОСО позволяет своевременно расширить объем вмешательства для обеспечения радикальности оперативного пособия, что способствует повышению безрецидивной 3-х летней выживаемости на 10%.

3. Послеоперационная уточняющая диагностика базируется на точном определении стадии, гистологической формы опухоли и биологических параметров опухоли. Оценка рецепторного статуса, Нег2 статуса и индекса пролиферативной активности К>-67 имеет важное значение для определения прогноза заболевания и обеспечивает дифференцированный подход к проведению адъювантной терапии, что позволяет добиться удовлетворительных отдаленных результатов при органосохраняющих операциях при РМЖ.

4. Выполнение органосохраняющего лечения возможно при всех биологических подтипах РМЖ. Показатели 3-х летней безрецидивной выживаемости при выполнении органосохраняющего лечения или мастэктомии при всех биологических подтипах достоверно не различаются (р>0,05). Проведение неоадъювантной химиотерапии при Нег+ позитивном фенотипе (в отсутствие таргетной терапии) позволяет достоверно улучшить показатели безрецидивной выживаемости при проведении органосохраняющего лечения (р<0,05).

5. Комплексное последовательное применение методов уточняющей диагностики на разных этапах лечения рака молочной железы при планировании ОСО позволяет добиться удовлетворительных отдаленных результатов лечения (3-х летняя безрецидивная выживаемость 88,34%), не уступающих результатам радикальных мастэктомий (3-х летняя безрецидивная выживаемость 80%).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При планировании органосохраняющей операции необходимо на дооперационном этапе произвести трепан-биопсию, что позволяет получить морфологическое подтверждение диагноза и определить биологический подтип опухоли.

2. При люминальном подтипе РМЖ органосохраняющая операция может быть выполнена на первом этапе лечения. Трижды негативный рак молочной железы не является противопоказанием к выполнению ОСО. Больные с Нег-2 позитивным подтипом нуждаются в проведении неоадъювантной химиотерапии на первом этапе лечения.

3. При выполнении органосохраняющей операции необходимо определить чистоту краев резекции на основании результатов срочного морфологического исследования. При наличии элементов опухоли в краях резекции, выполняется ререзекция или мастэктомия.

4. Другие методы адъювантной терапии применяются в зависимости от результатов послеоперационной уточняющей диагностики: стадии опухолевого процесса, гормонального, HER2neu статуса опухоли и уровня индекса пролиферации Ki 67.

Послеоперационная лучевая терапия на оставшуюся часть молочной железы является обязательным компонентом при проведении органосохраняющих операций.

Список сокращений

ИГХ - иммуногистохимимическое исследование

ИЦХ - иммуноцитохимичесуой исследование

ОСО - органосохраняющая операция

РМЖ - рак молочной железы

ТАБ - тонкоигольная аспирационная биопсия

FISH - Fluorescent In Situ Hybridation (гибридизации по метке -флуоресцентному сигналу в участке тестируемой хромосомы) Her2neu - erbB-2: Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (мембранный белок, тирозиновая протеинкиназа семейства рецептора эпидермального фактора роста)

Ki-67 — MKI67: antigen identified by monoclonal antibody (индекс пролиферативной активности) RE - рецепторы эстрогена в опухоли RP - рецепторы прогестерона в опухоли

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Эль Аифи Хишем. Значимость стадирования и гистологического строения рака молочной железы при отечно-инфильтративной форме / Эль Аифи Хишем, Е.П. Куликов, М.В. Шомова // Паллиативная медицина и реабилитация. - 2012. - №2. - С. 40-42.

2. Эль Аифи Хишем. Основные прогностические факторы метахронного рака молочных желез / Эль Аифи Хишем, Е.П. Куликов, М.В. Шомова // Врач-аспирант. - 2012. - №1.4(50). - С. 513-518.

3. Эль Аифи Хишем. Рецидивы рака молочной железы после органосохраняющего лечения / Эль Аифи Хишем, Е.П. Куликов, М.В. Шомова // Рос. медико-биол. вестн. им. акад. И.П. Павлова. 2012. -№1. - С. 107-110.

4. Эль Аифи Хишем. Иммуногиетохимичеекое исследование рецепторов стероидных гормонов и их влияние на эндокринную терапию и прогноз рака молочной железы / Эль Аифи Хишем, Е.П. Куликов, И.Ю. Виноградов // Сб. науч. тр. по материалам конференции «Биохимические научные чтения памяти академика РАН Е.А. Строева». - Рязань, 2012. - С. 348-352.

5. Эль Аифи Хишем. Влияние уточняющей диагностики при радикальной резекции по поводу рака молочной железы на объем операции и на результаты лечения / Эль Аифи Хишем // Гормонозависимая опухолевая патология. - Рязань, 2010. - С. 132-134.

6. Эль Аифи Хишем. Прогностические факторы развития рецидива рака молочной железы центральной локализации / Эль Аифи Хишем, Е.П. Куликов // Материалы науч.-практ. конф. клинических ординаторов и интернов РязГМУ. - Рязань, 2009. - С. 23-26.

Научное издание

Эль Аифи Хишем

УТОЧНЯЮЩАЯ ДИАГНОСТИКА ПРИ РАДИКАЛЬНОЙ РЕЗЕКЦИИ ПО ПОВОДУ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ЕЕ ВЛИЯНИЕ НА РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ

14.01.12 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Печатается на коммерческой основе за счет средств автора (Договор №8).

Сдано в печать 15.04.2013. Бумага писчая. Гарнитура Times. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,5. Тираж 70 экз.

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации 390026, г. Рязань, ул. Высоковольтная, 9

Отпечатано в редакционно-издательском отделе ГБОУ ВПО РязГМУ Минздрава России 390026, г. Рязань, ул. Т. Шевченко, 34