Автореферат и диссертация по медицине (14.01.13) на тему:Ультразвуковая диагностика и комплексное лечение опухолевой патологии щитовидной железы у детей

На правах рукописи

ИЛЬИН Алексей Амурович

УЛЬТРАЗВУКОВАЯ ДИАГНОСТИКА И КОМПЛЕКСНОЕ ЛЕЧЕНИЕ ОПУХОЛЕВОЙ ПАТОЛОГИИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У ДЕТЕЙ

14.01.13 - лучевая диагностика, лучевая терапия 14.01.12 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

- 9 ДЕК 2010

Обнинск-2010

004616545

Работа выполнена в отделении радиохирургического лечения закрытыми радионуклидами Учреждения Российской академии медицинских наук -Медицинский радиологический научный центр РАМН

Научные консультанты: доктор медицинских наук, профессор,

академик РАМН Цыб Анатолий Федорович; доктор медицинских наук Медведев Виктор Степанович.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор,

член-корреспондент РАМН ПОЛЯКОВ Владимир Георгиевич;

доктор медицинских наук, профессор ЗУБАРЕВА Елена Анатольевна;

доктор медицинских наук ПАСОВ Виктор Владимирович.

Ведущая организация: ФГУ Российский научный центр рентгенорадиологии Росмедтехнологий.

Защита состоится 22 марта 2011 года в П.ОО.часов на заседании диссертационного совета Д 001.011.01 при Учреждении Российской академии медицинских наук Медицинском радиологическом научном центре РАМН по адресу: 249036, г. Обнинск Калужской обл., ул. Королева, 4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Медицинского радиологического научного центра РАМН

Автореферат разослан « ^У » ноября 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Палыга Г. Ф.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Узловая патология щитовидной железы (ЩЖ) является проявлением разнообразных заболеваний, имеющих различную морфологическую природу и отличающихся как по прогнозу, так и по тактике лечения. Узловые новообразования часто встречаются у взрослого населения и достаточно редки у детей, что служит ограничением в накоплении клинического материала, достаточного для углубленного анализа. Однако в последние десятилетия было отмечено резкое увеличение количества выявляемой узловой патологии. Это объясняется, как действительно возросшим количеством случаев заболеваний, в первую очередь рака щитовидной железы (РЩЖ), что обусловлено воздействием различных антропогенных факторов и в частности аварией на ЧАЭС, так и улучшением их диагностики. На настоящий момент до 15% от всех случаев РЩЖ диагностируются у лиц младше 18 лет. Широкое внедрение эхографии привело и к изменению клинического «лица» различных заболеваний. Они все чаще выявляются на очень ранних стадиях, когда врачу даже при очень тщательном осмотре не удается определить какие либо симптомы болезни. Между тем, даже в профильных лечебных учреждениях до сих пор существуют различные подходы к определению необходимого набора диагностических процедур и объема обследований, трактовке полученных результатов и выбору лечебной тактики. Следствием этого является большое количество диагностических и лечебных ошибок. До сих пор необоснованно широко проводится хирургическое лечение детей с неопухолевой патологией ЩЖ, что ведет к их инвалидизации и, напротив, при лечении рака щитовидной железы применяются «щадящие», органосберегающие подходы, что ведет к большому числу рецидивов и ухудшает прогноз у этих больных. Все это обусловливает необходимость исследования эффективности различных современных диагностических методов и лечебных подходов, разработки комплекса мероприятий от момента выявления узла у ребенка до установления диагноза, выбора оптимальной лечебной тактики, проведения лечения и осуществления последующего диспансерного наблюдения.

Цель исследования.

Оптимизация ультразвуковой диагностики узловой патологии ЩЖ у детей (на этапах дифференциальной диагностики и выявления РЩЖ, дооперационной оценки распространенности опухолевого процесса и диспансерного наблюдения) на основе результатов комплексного анализа данных эхографического, эпидемиологического, клинического и патоморфологического исследований, разработка современной стратегии лечения детей с различными видами заболеваний ЩЖ.

Задачи исследования. 1. Изучить частоту встречаемости узловых образований ЩЖ у детей и подростков на основе данных, полученных при ультразвуковом скрининге.

Определить какую долю в структуре выявленной патологии занимают опухоли ЩЖ и, в частности, РЩЖ.

2. Оценить эффективность эхографии и тонкоиголыюй аспирационной биопсии, выполняемой под ультразвуковым контролем на этапе дифференциальной диагностики узловой патологии ЩЖ.

3. Базируясь на данных эхографии, цитологического и клинического исследований разработать прогностическую модель для оценки вероятности наличия у больного РЩЖ.

4. Исследовать информативность эхографии в оценке распространенности опухолевого процесса при РЩЖ на дооперационном этапе. Разработать систему мер, повышающую информативность ультразвукового исследования на данном этапе.

5. Сопоставить информативность эхографии и определения уровня тиреоглобулина в сыворотке крови в выявлении регионарных рецидивов при ПРЩЖ.

6. Определить клинические и патоморфологические факторы, влияющие на распространенность и прогноз заболевания у детей, больных ПРЩЖ.

7. Оценить эффективность различных схем лечения больных с узловым зобом. Изучить возможность применения у детей малоинвазивной методики - склеротерапии узловых образований ЩЖ, выполняемой под ультразвуковым контролем.

8. Провести сравнительный анализ эффективности различных схем послеоперационного ведения больных с узловым зобом и доброкачественными опухолями ЩЖ.

9. Разработать методические рекомендации по ведению детей и подростков с узловой патологией ЩЖ [РЩЖ, фолликулярная аденома (ФА), узловой зоб (УЗ)].

Научная новизна

На основе результатов, полученных при проведении ультразвукового скрининга, изучена частота встречаемости узловой патологии ЩЖ у детей в регионах с легкой степенью йодной недостаточности. Установлено, что на долю опухолевой патологии приходится 5,8% от всех выявленных при ультразвуковом скрининге узлов (РЩЖ - 1,6%, ФА - 4,2%). На морфологически верифицированном, статистически значимом клиническом материале изучена эхографическая семиотика различной узловой патологии ЩЖ у детей. Выявлены ультразвуковые симптомы, характерные для злокачественных новообразований, исследована их информативность для диагностики РЩЖ у детей. Разработана прогностическая модель для оценки вероятности наличия у больного РЩЖ на основе комплекса ультразвуковых характеристик узла, с учетом их статистической значимости. Разработан алгоритм ведения пациентов с различными цитологическими заключениями. Предложена предсказывающая модель, которая позволяет с учетом

статистической значимости цитологических, демографических, клинических и эхографических данных прогнозировать риск рака ЩЖ у больных с неопределенными и сомнительными цитологическими заключениями. Уточнены возможности и ограничения эхографии в дооперационной оценке местной и регионарной распространенности опухолевого процесса у детей, больных РЩЖ. Выполнен углубленный системный статистический анализ прогностических факторов, влияющих на распространенность и клинический прогноз заболевания у детей, больных папиллярным РЩЖ (ПРЩЖ). С учетом выявленных данных разработана тактика лечения РЩЖ у детей. Апробирован малоинвазивный метод чрескожных инъекций этанола (склеротерапия), выполняемый под ультразвуковым контролем для лечения узлового зоба у детей. Продемонстрирована эффективность и безопасность данного метода. Оценена эффективность супрессивной гормональной терапии в лечении узлового зоба.' Разработаны нормативы для расчета дозы тироксина при проведении лечения тиреоидными гормонами у детей с различными заболеваниями ЩЖ в зависимости от физических параметров ребенка.

Практическое значение работы.

На основе полученных в результате исследования данных оптимизирована ультразвуковая диагностика узловой патологии ЩЖ у детей. Предложен комплекс мер, позволивший повысить информативность эхографии на этапах дифференциальной диагностики, выявления РЩЖ и дооперационной оценки распространенности опухолевого процесса. Разработанный алгоритм для ведения больных с узловой патологией щитовидной железы позволил повысить эффективность выявления РЩЖ, снизить необоснованные временные и финансовые затраты. Доказанная в работе высокая информативность диагностических мероприятий и эффективность консервативной терапии позволили уменьшить число необоснованных хирургических вмешательств и снизить количество случаев инвалидизации у детей с неопухолевой патологией щитовидной железы. Предлагаемая тактика лечения больных РЩЖ позволила улучшить показатели безрецидивной выживаемости. Результаты исследования успешно внедрены в клиническую практику МРНЦ РАМН и продолжают внедряться во многих других медицинских учреждениях страны.

Реализация результатов исследования и внедрение в практику.

Разработаны, усовершенствованы и внедрены в клиническую практику МРНЦ РАМН современные алгоритмы диагностики и лечения РЩЖ у детей. Полученные в исследовании результаты позволили расширить возможности прогнозирования развития и клинического течения заболевания и, следовательно, оптимизировать и индивидуализировать подходы к лечению. Разработанные нормативы облегчают подбор необходимой для достижения супрессии тиреотпропного гормона (ТТГ) дозы тироксина и позволяют избежать передозировки препарата и, соответственно, нежелательных осложнений при лечении. В клиническую практику внедрен инновационный

метод склеротерапии кистозных узловых образований ЩЖ, выполняемый под

ультразвуковым контролем. Это позволило снизить количество хирургических

вмешательств при лечении узлового зоба у детей.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. В структуре узловой патологии, выявляемой при ультразвуковом скрининге, доля опухолевой патологии составляет около 5%, РЩЖ - 2%.

2. Использование комплексной оценки ультразвуковых характеристик узла, с учетом их взвешенной статистической значимости, позволяет повысить эффективность эхографии в диагностике РЩЖ на дооперационном этапе.

- 3. Ультразвуковой метод имеет низкую чувствительность в диагностике опухолевого поражения лимфатических узлов центральной клетчатки шеи. В связи с этим выполнение профилактической диссекции клетчатки в данной зоне позволяет снизить вероятность развития рецидива заболевания.

4. Ультразвуковой метод обладает наибольшей информативностью в диагностике местных и регионарных рецидивов РЩЖ.

5. Рентгенография и оценка уровня тиреоглобулина в сыворотке крови на дооперационном этапе обладают низкой чувствительностью в диагностике отдаленных метастазов при РЩЖ из фолликулярного эпителия.

6. Радикализм хирургического лечения при ПРЩЖ один из важнейших факторов, определяющих прогноз заболевания у детей больных РЩЖ.

7. Возраст ребенка менее 12 лет, размер карциномы более 3 см, наличие поражения лимфатических узлов бокового коллектора шеи, уровень тиреоглобулина (ТГ) в сыворотке крови более 50 ng/ml при дооперационной оценке являются важными прогностическими факторами, повышающими вероятность наличия у больного отдаленных метастазов.

8. У всех больных с ПРЩЖ, после выполнения тиреоидэктоми (ТЭ), независимо от местной и регионарной распространенности опухолевого процесса, должна проводиться радиойодтерапия в связи с высокой вероятностью отдаленных метастазов и с учетом факта, что в подавляющем проценте случаев они рентгенонегативны. Рентгенография и оценка уровня тиреоглобулина в сыворотке крови на дооперационном этапе обладают низкой чувствительностью в диагностике отдаленных метастазов при РЩЖ из фолликулярного эпителия.

9. Фолликулярный РЩЖ (ФРЩЖ) в 96% наблюдений представлен минимально инвазивными формами карцином. Тактика лечения подобных случаев может быть ограничена удалением пораженной доли ЩЖ без вмешательства на лимфатическом коллекторе шеи с последующим динамическим наблюдением.

10.Медуллярный РЩЖ (МРЩЖ) у детей в 75% случаев имеют наследственную природу. Всем больным для верификации наследственной этиологии МРЩЖ показано проведение молекулярно-генетического анализа на наличие терминальной мутации в протоонкогене RET, что позволяет

осуществлять целенаправленный семейный генетический скрининг. Выполнение профилактических ТЭ у детей - носителей мутации в протоонкогене RET позволяет проводить лечение МРЩЖ на ранних, доклинических стадиях МРЩЖ, что улучшает прогноз.

11.Более 93% детей с узловым зобом не требуют хирургического лечения, а нуждаются лишь в консервативном лечении и динамическом наблюдении.

12.Метод чрескожного введения этанола безопасен и эффективен при лечении кистозных форм узлового зоба у детей и может служить альтернативой хирургическому вмешательству на ЩЖ.

Доклады и публикации по теме диссертационной работы.

Результаты исследований были представлены, доложены и обсуждены на:

- V всероссийском конгрессе эндокринологов (г. Москва, 2006);

- IV Всероссийском тиреоидологическом конгрессе (г. Москва, 2007 г.);

- Всероссийском конгрессе «Современные технологии в эндокринологии» (г. Москва, 2009);

- Международном онкологическом научно - образовательном форуме. Онкохирургия - 2010. ( г. Москва, 2010).

Результаты исследований опубликованы в 47 печатных работах, 14 из них -в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК МОиН РФ.

Апробация диссертации состоялась на научно-практической конференции клинического радиологического сектора МРНЦ РАМН 06.09.2010 г. (протокол № 8).

Объем и структура диссертационной работы.

Диссертация построена по традиционному плану, содержит следующие разделы: введение, обзор литературы, материл и методы, результаты, обсуждение, выводы, список литературы и приложения. Рукопись содержит 90 таблиц, 58 рисунков. В списке цитированной литературы 597 источников. Общий объем работы - 309 страниц.

В главе «Введение» определена актуальность исследования, сформулированы цели и задачи, выделена научная и практическая значимость, приведены положения, выносимые на защиту. В главе «Обзор литературы» обобщена информация о современных представлениях и имеющихся достижениях по изучаемой проблеме, очерчен круг существующих проблем и вопросов, остающихся без ответа. В главе «Материал и методы» содержится подробная характеристика 1242 больных с узловой патологией ЩЖ, прошедших обследование и лечение в клинике МРНЦ РАМН. Дана структура направительных диагнозов и установленных в клинике нозологических форм заболеваний. Для больных РЩЖ представлено распределение по стадиям опухолевого процесса. Описаны применявшиеся в исследовании методы лучевой и не лучевой диагностики. Представлено распределение больных согласно проводившимся методам лечения. Указаны применявшиеся методы статистической обработки данных. Дана характеристика 13317 детей, которым

было проведено ультразвуковое исследование (УЗИ) во время скринингового обследования. В главе «Диагностика РЩЖ у детей» изложены результаты собственных исследований. Глава состоит из семи разделов. Первый посвящен изучению распространенности узловой и опухолевой патологии ЩЖ у детей. В нем представлены результаты ультразвукового скрининга жителей Тульской и Свердловской областей и данные углубленного обследования и лечения больных с выявленной узловой патологией. Во втором разделе исследуется информативность УЗИ в дифференциальной диагностике узловых образований ЩЖ и выявлении РЩЖ. На основе результатов статистического анализа оценена значимость различных эхографических симптомов и с учетом этого разработана прогностическая модель для оценки вероятности наличия у больного РЩЖ. В третьем разделе проведено исследование информативности тонкоигольной аспирационной биопсии (ТАБ), выполняемой под эхографическим контролем, в дифференциальной диагностике узловой патологии ЩЖ у детей. Проанализированы причины, приводящие к снижению эффективности цитологического исследования. В четвертом - исследована информативность УЗИ в оценке местной и регионарной распространенности опухолевого процесса. Пятый раздел посвящен изучению возможностей рентгенографии и оценки уровня ТГ в сыворотке крови в выявлении отдаленных метастазов на дооперационном этапе. В шестом разделе исследована информативность срочного гистологического исследования (СГИ) в диагностике РЩЖ на этапе хирургического лечения и проведен анализ факторов, приводящих к снижению точности метода. В заключительном седьмом разделе выполнен анализ информативности эхографии в диагностики местных и регионарных рецидивов. Проведено сопоставление результатов УЗИ и определения уровня ТГ в сыворотке крови. В главе «Клиническое течение узловой и опухолевой патологии щитовидной железы у детей» системному анализу с применением современных методов доказательной медицины подвергнуты результаты комбинированного лечения 252 больных РЩЖ. Определены прогностические факторы, влияющие на особенности диссеминации опухоли и показатели безрецидивной выживаемости ПРЩЖ. На основе данных молекулярно-генетического исследования изучена частота встречаемости наследственных форм МРЩЖ. Изучены отдаленные результаты лечения МРЩЖ и ФРЩЖ. Выполнен анализ отдаленных результатов лечения больных с фолликулярной опухолью неясного потенциала злокачественности (ФОНПЗ). Проанализировано клиническое течение ФА у детей и результаты комплексного лечения детей с этим видом патологии. Исследовано клиническое течение УЗ у детей. Проанализированы результаты хирургического лечения, консервативной терапии, применения склеротерапии с использованием 96% этилового спирта при лечении УЗ у детей. Исследованы возможности использования, супрессивной гормональной терапии для дифференциальной диагностики УЗ и опухолевой патологии ЩЖ. Разработаны

нормативы для расчета доз тироксина при проведении супрессивной гормональной терапии. В главе «Обсуждение результатов» полученные в оригинальном исследовании данные обсуждены и сопоставлены с опубликованными результатами других исследователей по вышеозначенной проблематике. Глава «Выводы» подводит основные итоги выполненного исследования. В приложении: 2 диагностических и лечебных протокола, таблица с обобщенными сведениями о частоте встречаемости, особенностях эхографической картины, вероятными цитологическими находками и дополнительными клиническими критериями, характерными для различных видов узловой патологии ЩЖ и внеорганной патологии шеи, таблицы для расчета риска РЩЖ на основе данных эхографии, и доз тироксина для проведения супрессивной гормональной терапии, показания к выполнению ТАБ у детей с узловой патологией ЩЖ. Глава «Список литературы» содержит перечень цитируемых в работе источников литературы.

Материал и методы.

Клинический материал представлен 1242 больными с узловой патологией ЩЖ и другими новообразованиями шеи, которые прошли обследование и получили лечение в клинике МРНЦ РАМН в период с 1987 по 2007 год. Возраст пациентов на момент установления диагноза варьировал от 4 до 17 лет. Средний возраст больных общей клинической группы составил 14,5±2,3 лет. 300 детей были направлены в клинику с подозрением на опухоль ЩЖ, 942 - по поводу УЗ. В результате углубленного обследования в МРНЦ РАМН опухоли ЩЖ выявлены у 422 больных: РЩЖ - у 252 (ПРЩЖ - у 216, ФРЩЖ - у 22, высоко дифференцированный РЩЖ - у 2, МРЩЖ - у 12), опухоли неясного потенциала злокачественности - у 6, ФА - у 164. У 651 ребенка выявлен УЗ, у 121 - аутоиммунные заболевания (хронический тиреоидит у 119 и диффузный токсический зоб - у 2). У 32 больных выявленная патология не имела тиреоидного происхождения: в 7 случаях диагностированы новообразования паращитовидной железы; в 23 - пороки развития шеи; в 5 - воспалительные процессы в мягких тканях шеи; в 3 - внеорганные новообразования шеи; в 1 -поражение ЩЖ при лимфогранулематозе..

Всем пациентам выполнено ультразвуковое исследование на аппаратах Toshiba SSD-240A (Япония) или Acusón (США) с использованием линейных датчиков высокой разрешающей способности - от 7,5 до 10 МГц. Оценка ультразвуковой картины проводилась на основе использования стандартных характеристик: эхогенность классифицирована как анэхогенная, гипоэхогенная, изо-гипоэхогенная, изоэхогенная и гиперэхогенная; внутренняя структура как солидная или сложная (при наличии кистозной части); контуры характеризовались как четкие ровные, нечеткие ровные и неровные; для каждого узла определялись линейные размеры, наличие или отсутствие в нем кальцинатов, периферического «халло» ободка. У 958 детей была выполнена ТАБ с последующим цитологическим исследованием. Всем больным при

поступлении в клинику МРНЦ РАМН помимо общеклинических анализов (крови, мочи, ЭКГ и пр.) определялся уровень ТТГ, СвТ4, ТГ, АТкТГ, кальцитонина (КТ) (при подозрении на МРЩЖ), выполнялась рентгенография органов грудной клетки или компьютерная томография легких (последняя по показаниям). У больных с РЩЖ при эхографическом исследовании на дооперационном этапе производилась оценка распространенности опухолевого процесса: размеры опухоли, мультнфокальный рост карциномы, наличие у опухоли собственной капсулы, выход опухоли за пределы капсулы ЩЖ, состояние регионарных лимфатических узлов. При подозрении на опухолевое поражение лимфатических узлов шеи выполнялась ТАБ.

12 больным с МРЩЖ и шести детям из семей с наследственной формой заболевания выполнено молекулярно биологическое исследование. Для анализа терминальных мутаций в гене RET/MTC (при МРЩЖ) использовался образец цельной венозной крови. Молекулярно-генетические исследования выполнялись в лаборатории эпигенетики Медико-генетического научного центра РАМН (г. Москва), а также в лаборатории молекулярной медицины Нагасакского Университета (Япония, г. Нагасаки).

528 больным проведено хирургическое лечение. Морфологическая диагностика выполнялась в лаборатории патологической анатомии МРНЦ РАМН. Все случаи РЩЖ у детей и подростков проходили независимую гистологическую верификацию международной коллегией экспертов-патоморфологов, возглавляемой проф. Williams D. (Великобритания).

Детям с ПРЩЖ и ФРЩЖ после выполнения ТЭ проводилась радиойодтерапия. Во время контрольных обследований главное внимание уделялось исключению рецидива опухоли. У больных с ПРЩЖ и ФРЩЖ проводилось УЗИ ложа ЩЖ и зон регионарного лимфооттока, оценка уровня ТГ, ТТГ и свТ4, рентгенография легких, по показаниям - радиоизотопное исследование. Рецидивом считалось появление очага(ов) опухолевого роста спустя б месяцев после первой операции. В соответствии с международными рекомендациями выделялось три типа 'рецидивов: I. локальный рецидив констатировался при обнаружении опухолевого(ых) очага(ов) в проекции ложа ЩЖ; 2. регионарный рецидив - при обнаружение метастатического(их) лимфатического(их) узла(ов); 3. отдаленный рецидив - при обнаружении дистанционных метастазов.

Для оценки частоты встречаемости узловой и опухолевой патологии ЩЖ в двух регионах России (г. Узловая Тульской области и 23 населенных пункта Свердловской области, преимущественно в районных центрах) 13 317 детям было проведено УЗИ ЩЖ. У больных с выявленной узловой патологией выполнялась ТАБ. При наличии цитологического или клинического подозрения на опухолевую патологию дети проходили углубленное обследование и лечение в клинике МРНЦ РАМН. За больными, проживающими в г. Узловая, в течение 12 лет осуществлялось динамическое наблюдение. Все населенные

пункты располагаются на территориях с легкой степенью йодной недостаточности. В г. Узловая Тульской области в результате аварии на ЧАЭС отмечалось выпадение радиоактивных осадков. Плотность загрязнения почв цезием -137 составляет 3,2-5;6 Ки/км2

Описательная статистика проводилась с использованием программы GraphPad (вер. 3). Одномерный статистический анализ выполнялся с помощью таблиц сопряжения с использованием теста ранговой корреляции Спирмана и точного теста Фишера (Fisher's exact test) с вычислением отношения шансов OR (англ. Odds ratio). Все статистические расчеты проводились с оценкой границ 95%-ных до верительных интервалов (ДИ). Оценка показателей выживаемости проводилась методом Каплана-Мейера, сравнительный анализ - с помощью лог-ранк теста (Мантел-Кокса). Многомерный анализ влияния факторов на переменную результата производился методом логистического регрессионного анализа. Многофакторный анализ выживаемости производился с помощью регрессионной модели пропорциональных интенсивностей Кокса. Различие признавалось достоверным при условии Р<0,05 и не включения значения 1,0 в диапазон 95% доверительных интервалов соотношения рисков HR (англ. Hazard ratio). Для выполнения статистических расчетов использовалась программа SPSS, версия 17 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA).

резуль та ты исследования.

В результате УЗИ 10985 детей, проживавших в г. Узловая, Тульской области (5410 мальчиков и 5575 девочек в возрасте от 8 до 17 лет) узловые образования в ЩЖ были выявлены у 1,72% обследованных. В группе до 10 лет доля детей, имевших структурные нарушения ЩЖ, составила 0,4%, от 10 до 15 лет - 1,45%, старше 15 лет - 5,14%. Размеры узлов колебались от 3 мм до 42 мм. Только 14,3% от всех выявленных при УЗИ образований ЩЖ определялись при пальпации. Опухолевая патология выявлена у 11 пациентов (3 - РЩЖ , 8 - ФА), что составило 5,8% от всех выявленных при ультразвуковом скрининге узловых образований (РЩЖ - 1,59%) или 0,1% от всех детей, прошедших обследование. Всем больным в клинике МРНЦ РАМН проведено хирургическое лечение. Доля опухолевой патологии среди выявленных узлов была значительно выше у детей младше 10 лет и составила 11 %, в то время, как у детей 10-15 лет и старше 15 лет этот показатель составил 3,1% и 6,5% соответственно. У детей, проживающих в Свердловской области, узлы были обнаружены в 3,1% наблюдений (в возрастной группе 7-8 лет - в 1,4%, у подростков - в 4,8% случаев). Хирургическое лечение выполнено у 3 детей. По результатам гистологического исследования у одного больного был установлен ФРЩЖ, у одного - ФА и еще в одном случае - УЗ. Таким образом, опухолевая патология выявлена у 0,09% детей, проходивших обследование или в 2,7% от всех выявленных при скрининге узловых образований (РЩЖ - 1,4%). Не было

выявлено достоверных различий в частоте встречаемости опухолевой патологии у детей и подростков, проживающих в разных регионах (Р=0,93).

Нами была изучена информативность эхографии в диагностике РЩЖ. Подробная эхографическая характеристика узлов была дана у 1145 пациентов. Все случаи были морфологически верифицированы. Цитологическое исследование проведено у 958 пациентов. Более чем в половине наблюдений, у 528 больных, было выполнено хирургическое лечение с последующим гистологическим исследованием удаленного препарата. За детьми, которым не выполнялась операция, проводилось динамическое наблюдение, длительность которого составила 8,16±3,35 года. РЩЖ был диагностирован в 239 случаях (ПРЩЖ -213, ФРЩЖ -21, МРЩЖ - 5), фолликулярные опухоли неясного потенциала злокачественности (ФОНПЗ) - в 6, ФА - в 164, УЗ - в 654, хронический тиреоидит - в 49 и у 32 пациентов была диагностирована патология, не имевшая тиреоидного происхождения. Характеристика ультразвуковых признаков, встречавшихся при различных заболеваниях ЩЖ представлена в таблице 1.

Таблица 1. Обобщенные данные о частоте встречаемости эхографических характеристик при различных заболеваниях ЩЖ.___

Признаки РЩЖ ФА УЗ АИТ Нетиреоид

п (%) п (%) п (%) п (%) ная пат-я

п (%)

Возраст (лет) 14,5±2,6 14,9±2,1 14,9±1,9 13,5±2,5 10,9±4,1

Пол (м/ж) 80/159 40/124 143/508 9/44 16/16

Размер узлов (мм) 18,4±11,7 21,9±11,9 13,0±9,7 11±8,7 26,6±17,4

Структура:

А. солидная 224 (94) 107 (63) 104(16) 51 (100) 9(28)

Б. кистозная 15(6) 65 (37) 547 (84) 0(0) 23 (72)

Эхогенность:

анэхогенные 0(0) 0(0) 238 (36) 0(0) 16 (50)

гипоэхогенные 135 (57) 70(41) 129 (20) 40 (82) 6(19)

изогипоэхогенные 52 (22) 28 (16) 46 (7) 7(14) 0(0)

изоэхогенные 49 (21) 67 (39) 233 (36) 0(0) 8(25)

гиперэхогенные 3(1) 6(4) 8(1) 2(4) 2(6)

Контуры:

Четкие ровные 75(31) 132 (77) 588 (89) 6(13) 28 (88)

Нечеткие ровные 23(10) 23(14) 16(3) 14(30) 2(6)

Неровные 141 (59) 16(9) 50 (8) 27 (57) 2(6)

Кальцинаты 62 (26) 2(1) 6(1) 0(0) 0(0)

«халло»

ободок 24(10) 30(18) 14(2) 0(0) 0(0)

Проведенный корреляционный анализ выявил взаимосвязь между вероятностью обнаружения РЩЖ и наличием у узла неровных контуров,

пониженной эхогенности, наличия кальцинатов, «хапло» ободка, отсутствие кистозных изменений.

Был проведен анализ информативности выявленных признаков в диагностике РЩЖ (табл.2).

Таблица 2. Информативность эхографическнх параметров в диагностике РЩЖ

Эхографический признак Показатели информативности

Чувствительность (%) Специфичность (%) Точность (%) ПЦПР (%) ПЦОР (%)

Пониженная эхогенность 76,9 64,0 66,7 36,1 91,3

Неровные контуры 58,9 89,6 83,1 59,8 89,2

Солидная структура 93,7 70,4 75,2 45,5 97,7

Кальцинаты 25,9 99,3 83,9 91,2 83,6

Наличие «халло» ободка 10,0 95,1 77,4 35,3 80,0

Учитывая, что ни один из выявленных эхографическнх симптомов не был абсолютен для диагностики РЩЖ, была предпринята попытка разработки прогностической модели для оценки вероятности наличия у больного РЩЖ на основе комплекса ультразвуковых и клинических признаков. Проведенное исследование продемонстрировало, что у больных, имевших узлы солидного строения, риск выявления злокачественной природы образования был в 24 раза выше, чем в случаях наличия узла сложного строения, имевшего даже небольшие кистозные изменения. Наличие у узла неровных контуров повышало вероятность диагностики РЩЖ почти в 15 раз, а выявление в нем кальцинатов - в 54 раза. Значимыми предсказывающими факторами явились пониженная эхогенность узла, наличие «халло» ободка и мужской пол пациента. Размер узла так же был взаимосвязан с частотой выявления РЩЖ. Наименьшая вероятность обнаружения РЩЖ имелась в группе узлов менее 0,9 см, с последующим нарастанием доли злокачественных новообразований по мере увеличения размера узлов. Наибольшая вероятность обнаружения злокачественной природы заболевания была в группе узлов более 30 мм. Проведенный многофакторный анализ подтвердил значимость всех вышеперечисленных параметров (таблица 3). В каждой группе были выделены референсные значения, признак, при наличии которого имела место наименьшая вероятность выявления РЩЖ. Путем его сопоставления с другими признаками в этой подгруппе были определены отношения рисков. На основе полученных данных было рассчитано количество баллов для каждого из 1145 пациентов. Оно ранжировалось от 0 до 114. Риски выявления РЩЖ были категоризированы. В качестве границ использовались 25-й и 75-й процентили,

между которыми находилось 50% всех наблюдений. Пациенты с суммой рисков ниже 29 баллов (соответствует границе 25 перцентиля) составили группу с низким уровнем риска, от 29 до 71 балла - группу умеренного риска и более 71 (граница 75 перцентиля) - высокого. Информативность полученной модели была проверена путем построения ЯОС кривой. Площадь под кривой (АиС) составила 0,903, что продемонстрировало отличное качество теста и высокую точность и специфичность получаемых на основе использования этой модели данных.

Таблица 3. Оценка значимости эхографических характеристик в диагностике

РЩЖ. Результаты многовариантного анализа. Оценка рисков

- Характеристика ОИ Р Риск

95% ДИ (баллы)

Наличие кальцинатов: Нет 1,00 (рефер. знач) 0,00001 0

Есть 52,5 (22,4-123,4) 52

Наличие кистозной дегенерации 1,00 0,00001 0

Солидные 36,9 (21,5-63,5%) 37

Характеристика контуров узла:

Четкие ровные 1,00 (рефер. знач) 0,001 0

Нечеткие ровные 4,2 (2, 5-7,2) 4

Неровные 14,92(10,5-21,2) 15

Эхогенность узла:

Гиперэхогенный 1,00 (рефер. знач) 0,002 0

Изоэхогенный 1,51 (0,3-6,7) 2

Гипоэхогенный 5,30(1,2-23,7) 5

Изо-гипоэхогенный 6,29 (1,4-28,2) 6

Наличие «халло» ободка: нет 1,00 (рефер. знач) 0,03 0

есть 2,2(1,3-3,6) 2

Размер узла: <9 1,00 (рефер. знач) 0,03 0

9-30 3,3 (2,3-4,9) 3

>30 2,8(1,7-4,8) 3

Пол пациента: женский 1,00 (рефер. знач) 0,04 0

мужской 1,59(1,2-2,2) 2

Проведенный далее анализ продемонстрировал, что эхографическая картина РЩЖ была неоднородна. Отличия выявлялись как у больных с различными морфологическими формами рака, так и внутри одной нозологической формы. Для ПРЩЖ были более характерны пониженная эхогенность, неровные контуры образования (рис.1), для ФРЩЖ, напротив, -изо или изо-гипоэхогенность и четкие, ровные контуры (рис.2), а для МРЩЖ пониженная эхогенность (60%) и четкие ровные контуры (80%). Кистозные изменения выявлялись в 5% папиллярных карцином и в 19% - фолликулярных, кальцинаты - в 28% при ПРЩЖ, в 40% - при МРЩЖ и в 8% - при ФРЩЖ. Кроме того, при ПРЩЖ определялись микрокальцинаты (рис.1), тогда как при

Рис. 1. Больной П. 10 лет. В правой доле ЩЖ гипоэхогенное образование с неровными контурами. Определяются микрокальцинаты. По данным гистологического исследования - ПРЩЖ_

Рис. 2. Больная Ф. 1 б лет. В левой доле ЩЖ солидное, изоэогенное образование, с четкими, ровными контурами, определяется «халло» ободок. По данным ■ гистологического исследования - ФРЩЖ _

МРЩЖ и ФРЩЖ - крупные кальцинаты. Периферический «халло» ободок достоверно чаще обнаруживался при ФРЩЖ (рис.2), 29% против 8% при ПРЩЖ (р=0,008). _

Проведенный корреляционный анализ подтвердил наличие взаимосвязи между вероятностью выявления ПРЩЖ и наличием у узла неровных контуров, отсутствия кистозной части и наличия кальцинатов. При ФРЩЖ выявлена корреляция частоты встречаемости карциномы с наличием у узла «халло» ободка, кистозных изменений. Внутри одной нозологической формы — ПРЩЖ так же наблюдался широкий спектр эхографических находок. При фолликулярном варианте (ФВ) достоверно реже, чем при иных гистологических типах ПРЩЖ [сосочковом, солидном или диффузно-склеротическом варианте (ДСВ)] определялись кальцинаты и метастазы в лимфатические узлы (р=0,002). Кроме того, у опухолей, имеющих фолликулярное строение, достоверно чаще имели место четкие ровные контуры и определялось наличие «халло» ободка. В то время как при раке солидного, сосочкового и при ДСВ карциномы достоверно чаще имелись неровные контуры. Однако проведенный анализ ультразвуковой картины 215 наблюдений различных гистологических вариантов папиллярного рака не позволил выявить наличия специфических признаков или комплекса симптомов, позволяющих четко прогнозировать особенности морфологического строения опухолей на основании данных УЗИ.

Помимо морфологической формы РЩЖ на эхографические характеристики опухоли оказывали влияние и другие факторы. Так, карциномы небольших размеров (менее 1,5 см) достоверно чаще (р=0,003) имели пониженную эхогенность и в них достоверно реже определялись кальцинаты. В то же время, частота встречаемости «халло» ободка, кистозных изменений в опухоли не зависела от размеров карциномы. Была выявлена корреляция между

наличием у опухоли собственной капсулы и эхографическими характеристиками контуров карциномы (коэффициенты корреляции 0,53 и 0,26 соответственно, р<0,0001). Наличие «халло» ободка определялось в 21% при инкапсулированном РЩЖ, в 5% при частично инкапсулированном и в 3% при не инкапсулированном (р<0,0001). Четкие, ровные контуры выявлены в 77% при инкапсулированном РЩЖ, и в 10% при не инкапсулированном (р<0,0001). Напротив, неровные контуры имели место в 89% наблюдений при отсутствии у опухоли собственной капсулы и только в 19% при инкапсулированных формах РЩЖ (р<0,0001).

Далее была проанализирована информативность ТАБ, выполняемая под эхографическим контролем, в диагностике РЩЖ на предоперационном этапе. Всего пункция узлов ЩЖ была выполнена у 958 пациентов. Истинно положительные заключения были получены в 151 случае, ложноположительные - в 37, ложноотрицательные - в 80 и истинно отрицательные - в 588. Чувствительность цитологического исследования составила 66%, специфичность - 94%, точность - 86%, предсказывающая ценность положительного результата (ПЦПР) - 80% и предсказывающая ценность отрицательного результата (ПЦОР) - 88%. Показатели информативности цитологического исследования в диагностике ПРЩЖ и МРЩЖ оказались значимо выше (Р<0,0001 и 0,005), чем - ФРЩЖ и -ДСВ РЩЖ. Чувствительность метода при диагностике ПРЩЖ и МРЩЖ составила 70%, а для ФРЩЖ - 20%. В то же время достоверных различий при диагностике ПРЩЖ и МРЩЖ выявлено не было. На информативность исследования при диагностике ПРЩЖ влияли особенности гистологического строения карциномы. РЩЖ был диагностирован по данным цитологического исследования в 86% случаях при ПРЩЖ сосочкового и смешанного строения, в 74%о - солидного, в 52% - преимущественно фолликулярного строения и в 35% при фолликулярном варианте.

Основными причинами, приводившими к снижению эффективности цитологического исследования были: получение неинформативных мазков, неопределенные фолликулярные опухоли («ФО», «ФО?»). После первоначальной ТАБ исследование было неинформативно в 133-х наблюдениях (14%). Проведенный логистический регрессионный анализ позволил выявить взаимосвязь между частотой неинформативных цитологических заключений и наличием в узле кистозных изменений (р=0,003), морфологической формой патологического процесса (Р<0,0001). Вероятность получения неинформативного заключения при УЗ была в 8 раз, а при ФА почти в 3 раза выше, чем при РЩЖ, в узлах с наличием кистозного компонента - в 1,5 раза выше, чем в солидных. При этом доля случаев, когда диагностический материал получен не был, возрастала по мере увеличения кистозной части в узле. При пункции солидных узлов процент неинформативных заключений был наименьшим и составил около 5%, при незначительном жидкостном

компоненте (< 25% от объема узла) их процент составил почти 14%, а в случаях, когда жидкостная часть превышала 75% от объема узла - более половины. У 48 из 133 пациентов с первоначально неинформативной ТА Б были выполнены повторные пункции. В результате диагностический материал был получен в 63% наблюдений, в 80% - из узлов солидного строения и в 38% - из узлов, имеющих кистозную часть более 75% от объема узла. У 40 из 133 детей и подростков с первоначально неинформативным цитологическим исследованием было выполнено хирургическое лечение. По результатам гистологического исследования РЩЖ был диагностирован у 6 (4,5%) пациентов, еще у 11 (8,3%) обнаружены ФА.

Неопределенные цитологические заключения «ФО» в нашем исследовании были получены в 172 случаях. Всем больным проведено хирургическое лечение. По результатам гистологического исследования опухоли были выявлены у 83% детей: РЩЖ у 34%, ФА у 49%. В 17% диагностирована неопухолевая патология ЩЖ. В структуре РЩЖ преобладали случаи ПРЩЖ, их было в 2,5 раза больше, чем ФРЩЖ. Однако доля различных гистологических форм РЩЖ в младших и старших возрастных группах была не одинакова. У детей младше 12 лет диагностировался исключительно ПРЩЖ. В то время как у детей старше 12 лет на долю ФРЩЖ пришлось до трети от всех наблюдений РЩЖ. При ПРЩЖ неопределенные заключения достоверно чаще имели место при ФВ ПРЩЖ и опухолях, имеющих преимущественно фолликулярное строение, чем при карциномах иного строения ( Р<0,0001).

Больные с неопределенными, пограничными и подозрительными цитологическими заключениями составили наиболее проблематичную с клинической точки зрения группу в диагностике РЩЖ на дооперационном этапе. Всего подобные заключения были получены у 264 пациентов. Всем больным было проведено хирургическое лечение и у 83 из них при гистологическом исследовании диагностирована злокачественная природа заболевания (табл.4).

Таблица 4. Доля случаев РЩЖ в группах больных с различными цитологическими заключениями. _

Цитологическое заключение Гистологическое заключение Всего

Доброкачественные РЩЖ

Подозрение на ФО 20 (80%) 5 (20%) 25

ФО 94 (64%) ' 53 (36%) 147

Подозрение на РЩЖ 36 (62,1%) 22 (37,9%) 58

Атипия 31 (91,2%) 3 (8,8%) 34

Всего 181 (68,6%) 83 (31,4%) 264

На основе анализа полученных данных была предпринята попытка разработки прогностической модели для оценки вероятности наличия РЩЖ у больных с подобными заключениями с учётом комплекса цитологических, ультразвуковых и клинических признаков. Каждому больному в этой группе

была дана подробная характеристика, включавшая: возраст пациента, его пол, эхографические характеристики узла (размер, эхогенность, контуры, внутренняя структура), наличие или отсутствие сопутствующей узловой патологии, характер цитологического заключения. Было проведено исследование взаимосвязи каждого (цитологического, клинического, эхографического) показателя с гистологическим заключением (РЩЖ или доброкачественная патология). По данным многофакторного анализа вероятность выявления РЩЖ оказалась выше у пациентов, не имевших сопутствующей узловой патологии. Значимыми факторами в предсказании РЩЖ оказались эхографические характеристики узлов - характер контуров и наличие кальцинатов. Не было обнаружено взаимосвязи между вероятностью диагностики РЩЖ и полом (р=0,19), возрастом пациентов (р=0,46), а так же эхогенностью узлов (р=0,08). В каждой группе были выделены референсные значения. Путем их сопоставления с другими признаками в этой подгруппе были оценены отношения рисков (табл. 5).

Таблица 5. Значимость различных признаков (цитологических, эхографических) в диагностике РЩЖ у больных с неопределенными и подозрительными на злокачественную природу заболевания цитологическими заключениями. Результаты многофакторного регрессионного логистического анализа/Оценка рисков.____

Характеристика (Ж (95% ДН) Р Риск

Размер узла (мм): >3 7 <10 1,00 4,30 (1,24-14,95) 0,022 0 4

10-15 2,56 (0,76-8,72) 0,13 3

15-25 1,75 (0,14-5,72) 0,34 2

25-37 1,23 (0,31-4,87) 0,77 1

Наличие сопутствующей узловой патологии: Есть 1,00 0

Нет 1,41 (0,61-3,47) 0,05 1

Характеристика контуров узла: Ровные 1,00 0

Неровные 3,6(1,39-6,77) 0,006 4

Наличие кальцинатов: Нет 1,00 0

Есть 19,29 (2,33-160,11) 0,006 19

Цитологическое заключение: Атипия 1,00 0

ФО? 2,21 (0,44-11,17) 0,34 2

ФО 3,32(0,83-13,32) 0,09 3

РЩЖ? 5,64(1,60-19,85) 0,007 6

На основе полученных данных была рассчитана сумма балов для каждого из 264 больных. Она ранжировалась от 0 до 34. Риски выявления РЩЖ были категоризированы. В качестве границ использовались 25-й и 75-й перцентили. Пациенты с суммой рисков ниже 8 (соответствует границе 25 перцентиля) составили группу с низким уровнем риска, от 8 до 25 - группу умеренного

риска и более 25 (граница 75 перцеитиля) - высокого. Информативность полученной модели была исследована путем построения ROC кривой. Площадь под кривой (AUC) составила 0,73 (ДИ 0,65-0,78), что продемонстрировало хорошее качество теста.

Далее была исследована информативность УЗИ при дооперационной оценке местной и регионарной распространенности РЩЖ.

Дооперацчонная оценка размеров опухоли. У 223 больных, с гистологически верифицированным диагнозом РЩЖ проведено сравнение размеров первичной опухоли, полученных в результате измерения на дооперационном этапе во время УЗИ, с результатами измерения опухоли морфологом при оценке макропрепарата. Размер опухолей, определенный морфологом, был на 22% меньше измерений, полученных в результате УЗИ. Различия между двумя группами были достоверны (Р<0,0001).

Дооперационная эхографическая оценка мулътифокалыюго поражения ЩЖ при РЩЖ. Из 252 детей с диагнозом РЩЖ множественные фокусы опухоли в ткани ЩЖ при гистологическом исследовании были выявлены в 63 случаях. По данным эхографии два и более узловых образования па дооперационном этапе были выявлены у 32 больных. Из них в 16 наблюдениях было высказано подозрение на мультифокальный РЩЖ. При сопоставлении с данными морфологического исследования диагноз был подтвержден в 12 случаях. У 49 больных дополнительные опухолевые фокусы при дооперационном обследовании не определялись и были выявлены только на этапе гистологического исследования. Чувствительность метода в диагностике мультифокального роста опухоли составила 19%, специфичность - 98%, точность - 78%, ПЦПР - 75%, ПЦОР - 79%.

Наличие .у опухоли собственной капсулы по данным ххографии. Подробная информация о наличие у опухоли собственной капсулы по данным морфологического исследования и эхографическая характеристика контуров узла имелась у 233 больных с РЩЖ (201 наблюдение ПРЩЖ, 20 - ФР1ЦЖ и 12 - МРЩЖ). 72 карциномы были полностью инкапсулированы с наличием по данным гистологического исследования лишь минимальной инвазии в собственную капсулу. В 20 наблюдениях опухоли были частично инкапсулированы. В 141 случае по данным морфологического исследования собственная капсула у опухолей отсутствовала. Рассматривая эхографическне признаки «четкие, ровные контуры» и наличие «халло» ободка, как характерные для наличия у опухоли собственной капсулы, были рассчитаны показатели диагностической информативности эхографии в оценке этого параметра. Чувствительность метода при диагностике наличия у опухоли собственной капсулы составила 78%, специфичность - 86%, точность - 84%, ПЦПР - 72%, ПЦОР - 90%.

Выход опухоли за пределы капсулы ЩЖ. Из 259 детей с гистологически верифицированным диагнозом РЩЖ прорастание опухолью капсулы ЩЖ было

выявлено у 29 больных. Во всех случаях был диагностирован ПРЩЖ. Размер опухолей колебался от 0,9 до 7 см. Подозрение на прорастание опухолью капсулы ЩЖ было высказано по результатам УЗИ у 23 больных. К признакам, позволявшим заподозрить прорастание карциномой капсулы ЩЖ, относили: тесное прилегание опухоли к капсуле ЩЖ, когда между капсулой ЩЖ и опухолью тиреоидная ткань не определялась; наличие деформации поверхности ЩЖ в месте прилегания опухоли; нечеткость границ ЩЖ в месте прилегания опухоли; нарушение архитектоники прилежащих к ЩЖ тканей и органов. Чувствительность метода в оценке экстратиреоидной инвазии составила 45%, специфичность - 96%, точность - 90%, ПЦПР - 56%, ПЦОР - 93%.

Выявление метастазов в лимфатические узлы шеи по дачным эхографии. С целью исследования информативности УЗИ в оценке регионарной распространенности опухолевого процесса было проведено сопоставление данных дооперационного эхографического исследования шейных лимфатических узлов с результатами гистологического исследования, как после первоначального хирургического лечения, так и после повторных операций по поводу регионарного рецидива. При этом учитывались случаи выявления метастазов в лимфатические узлы шеи в зонах, где изменения в лимфатических узлах не определялись при УЗИ перед первоначальным хирургическим лечением и где хирургическое вмешательство ранее не осуществлялось. По данным УЗИ подозрение на метастазы в лимфатические узлы шеи на дооперациоииом этапе было сделано у 88 из 251 больного с РЩЖ: в 62 случаях речь шла о поражении лимфатических узлов центральной зоны (VI группа) и в 68 - боковой зоны (II, III, IV и V группы). Хирургическое вмешательство на лимфоколлекторе шеи было осуществлено у 190 больных. Хирургическое вмешательство на лимфатических узлах шеи центральной зоны у 62 больных было проведено в связи с наличием эхографических данных на их поражение и у 125-е профилактической целью. Операция на лимфоколлекторе латеральной зоны (у 75 больных) выполнялась только в случаях морфологического подтверждения. У 12 больных выявлен рецидив в виде метастазов в лимфатические узлы шеи в зонах, где ранее хирургическое вмешательство не осуществлялось (в 7 наблюдениях - в боковой группе и 5 - в центральной). В итоге метастазы в лимфатические узлы шеи диагностированы по результатам гистологического исследования в 135 наблюдениях. Чувствительность метода в диагностике метастатического поражения лимфатических узлов шеи составила 62%, специфичность - 95%, точность -77%, ПЦПР - 93%% ПЦОР - 68%.

Следует отметить, что информативность УЗИ в диагностике метастазов разной локализации значительно отличалась. Чувствительность метода при выявлении метастазов в лимфатические узлы шеи центральной зоны составила 48%, боковой зоны - 90%, при приблизительно одинаково высокой специфичности - 98% и 97% соответственно (таблица 6).

Таблица 6. Информативность эхографии при диагностике метастазов в лимфатические узлы шеи разной локализации._

Подозрение на метастазы в л/у шеи по данным УЗИ Показатели информативности

Чувствительность (%) Специфичность (%) Точность (%) НЦПР (%) ПЦОР (%)

Центральная группа (VI) 48- (59/124) 98 (124/127) 73 (183/251) 95 (59/62) 66 (124/189)

Латеральная группа (II, III, IV, V) 90 (62/69) 97(177/183) 93 (235/251) 91 (62/68) 96 (177/184)

Диагностика отдаленных метастазов па дооперационном этапе. В результате проведенного обследования и лечения отдаленные метастазы были выявлены у 27 из 252 больных РЩЖ (во всех случаях при карциномах из фолликулярного эпителия ЩЖ). Диагноз установлен на основании патологического накопления радиофармпрепаратов в легких при радиойодтерапии. На дооперационном этапе всем больным выполнялась рентгенография легких, однако изменения в легких, позволившие установить их вторичное поражение, были выявлены только в одном наблюдении. Таким образом, информативность рентгенографии в диагностике отдаленных метастазов составила: чувствительность - 4%, специфичность - 100%, точность - 90%.

В отдельных работах сообщается о возможности предсказания наличия у больных отдаленных метастазов на основании определения уровня ТГ в сыворотке крови на дооперационном этапе. Мы проанализировали информативность этого метода у детей, больных ПРЩЖ и ФРЩЖ. Всего уровень ТГ до хирургического лечения был определен у 151 ребенка (у 135 -при ПРЩЖ и у 16 - при ФРЩЖ). Отдаленные метастазы в этой группе имели 16 больных. Уровень ТГ в сыворотке крови у больных колебался от 0,3 до 1478 п^т! (при отсутствии отдаленных метастазов - от 0,03 до 772 п§/т1, составив в среднем 60,0±114,9 п^т1; при наличии отдаленных метастазов - от 10,5 до 1478 п§/т1, составил в среднем 179,7±365,9 п^т1). Проведенный сравнительный анализ выявил достоверные различия в уровне ТГ сыворотке крови у больных нз"этих двух групп (р<0,001). Однофакторный регрессионный логистический анализ подтвердил наличие взаимосвязи между этим показателем и наличием отдаленных метастазов (ОИ. - 1,0, р<0,001). Не было выявлено взаимосвязи между уровнем ТГ и гистологической формой опухоли, наличием сопутствующей тиреоидной патологии (АИТ, УЗ), возрастом и полом больных. Статистический анализ продемонстрировал, что риск отдаленных метастазов значительно повышался у больных в случаях определения у них в сыворотке

крови уровня ТГ свыше 49 На основе полученных данных был проведен

анализ информативности дооперационной оценки уровня ТГ в диагностике отдаленных метастазов. Чувствительность метода составила 44%, специфичность - 73%, точность - 70%, ПЦПР - 16%, ПЦОР - 92%. Таким образом, оба метода продемонстрировали крайне низкую чувствительность в диагностике отдаленных метастазов на дооперашюнном этапе.

Диагностика РЩЖ на этапе хирургического лечения. СГИ было выполнено у 349 больных, причем в 191 случае при раке. Интраоперационно РЩЖ был диагностирован в 148 наблюдениях. Проведение СГИ позволило дополнительно выявить 29 случаев РЩЖ, не диагностированных на дооперационном этапе. Однако из 191 наблюдения РЩЖ, установленного при окончательном гистологическом исследовании, 47 (25%) - на интраоперашюпном этапе выявлены не были. Чувствительность метода составила 77%, специфичность - 98%, точность - 86%, ПЦПР - 97%, ПЦОР -78%. Наименьшую эффективность СГИ продемонстрировало у пациентов с цитологическим заключением «ФО» ЩЖ. Чувствительность метода в этом случае составила 45%, специфичность - 97%, точность -79%, ПЦПР - 88%>, ПЦОР - 77%. Чувствительность СГИ у больных с цитологическим заключением «наличие атипни» составила 75%, доброкачественная патология -67%, подозрение на РЩЖ - 87%, РЩЖ - 93%.

Эффективность СГИ зависела от гистологической формы РЩЖ. Чувствительность метола н диагностике МРЩЖ (100%) и ПРЩЖ (83,5%) была достоверно выше (Р<0,0001), чем ФРЩЖ (10%). Однако наличие у опухоли собственной капсулы оказалось главным фактором, лимитирующим информативность СП I. 11итраоперационно РЩЖ был установлен в 99,2% в случаях отсутствия у опухоли собственной капсулы и в 100%, когда карциномы были инкапсулированы частично. В противовес этому злокачественная природа заболевания достоверно реже (Р<0,0001) была диагностирована при инкапсулированных формах РЩЖ - 25,8% наблюдений. В связи с тем, что у детей младше 12 лет достоверно реже встречались инкапсулированные формы карцином (Р=0,03), СГИ н этой возрастной группе оказалось более эффективно, чем у больных более старшего возраста.

Информативность УЗИ в диагностике местных и регионарных рецидивов РЩЖ. Рецидив РЩЖ в оставшейся ткани ЩЖ или метастазы в лимфатические узлы после первоначального лечения были установлены в 36 из 237 случаев, когда длительность наблюдения за больными после первоначального лечения превысила шесть месяцев. Наличие местного рецидива по данным УЗИ было выявлено у 8 из 132 больных, кому на первом этапе хирургического лечения ЩЖ не была удалена полностью. В 5 случаях имелось подозрение па наличие только местного рецидива, в 3 - местного и регионарного. Метастазы в лимфатические узлы шеи по данным эхографии были выявлены в 25 наблюдениях (в 10 - центральной группы, в 12-

центральной и боковой групп и в 3 - только боковой клетчатки). В случаях выявления при УЗИ местного или регионарного рецидива наличие опухолевого поражения было подтверждено цитологически. У всех больных с выявленным рецидивом заболевания было проведено хирургическое лечение. Удаление оставшейся ткани ЩЖ выполнено у 18 больных: в 8 наблюдениях в связи с наличием подозрения на местный рецидив; еще у 10 больных с регионарным рецидивом при отсутствии изменений по данным УЗИ в ткани ЩЖ - для проведения в последующем радионодлечения. Вмешательство на лимфатических узлах выполнено в 29 случаях: в 25 наблюдениях в связи с выявлением при УЗИ метастазов в лимфатические узлы шеи; в 4 - у больных с местным рецидивом с профилактической целью иссечена паратрахеальная клетчатка на стороне выявленного опухолевого очага.

A. Информативность УЗИ в диагностика местных рецидивов. По данным гистологического исследования очаги рака в ЩЖ были обнаружены у 12 больных: в 7 из 8 наблюдений при наличии подозрения на местный рецидив по данным УЗИ (истинно положительный результат), и в 5 - у больных, когда удаление тиреоидной ткани было выполнено при отсутствии эхографических признаков нарушения ее эхоструктуры. У одного больного с подозрением на наличие очага РЩЖ в ЩЖ диагноз не был подтвержден. Истинно отрицательный результат был в 120 случаях. Таким образом, чувствительность эхографии при диагностике местного рецидива составила 58%, специфичность -99%, точность - 97%, ПЦПР - 88%, ПЦОР - 96%.

Б. Информативность УЗИ в диагностика регионарного рецидива. В 21 наблюдении наличие метастазов в лимфатические узлы шеи было подтверждено при гистологическом исследовании (истинно положительные результаты) в зонах, где рецидив был диагностирован при УЗИ. 15 5 случаях при морфологическом исследовании удаленного препарата опухолевого поражения лимфатических узлов выявлено не было. 15 3 наблюдениях метастазы были диагностированы в клетчатке, удаленной превентивно, у больных с местным рецидивом. Истинно отрицательным результат был получен у 208 пациентов. Таким образом, чувствительность эхографии при диагностике регионарного рецидива составила 88%, специфичность - 98%, точность - 96%, ПЦПР - 81 %, ПЦОР - 99%.

B. Информативность оценки уровня ТГ в диагностике регионарных рецидивов РЩЖ. У 106 больных с ПРЩЖ и ФР1ЦЖ, кому на первом этапе лечения была выполнена ТЭ, в послеоперационном периоде проводилось определение уровня ТГ. Повышение уровня ТГ выше 2 ng/ml было выявлено у 10 детей. При тщательном обследовании регионарный рецидив диагностирован в 6 наблюдениях. Этим больным было проведено хирургическое лечение. У четырех детей признаки рецидива заболевания отсутствовали, как на момент выявления повышенного уровня ТГ, так и при последующем наблюдении. У 4 детей, имевших уровень ТГ менее 2 ng/ml, при клиническом обследовании по

данным УЗИ был выявлен регионарный рецидив. Таким образом, оценка ТГ у больных после выполнения ТЭ продемонстрировала следующую информативность в диагностике регионарного рецидива: чувствительность -60%, специфичность - 96%; точность - 96%, ПЦПР - 60%, ПЦОР - 96%.

Рак щитовидной железы у детей. РЩЖ был выявлен у 252 детей и подростков (167 лиц женского пола и 85 - мужского, соотношение 1,97:1). Возраст больных на момент хирургического лечения колебался от 5 до 17 лет, средний возраст 14,57±2,62 года. ПРЩЖ был установлен у 215 больных (85,7%), ФРЩЖ - у 22 (8,7%), ДСВ РЩЖ из фолликулярного эпителия ЩЖ - у 2 (0,8%), МРЩЖ - у 12 (4,8%). Доля ПРЩЖ у детей младшего возраста была выше, достигая 90% в возрастных группах 7-8 лет, и снижалась с увеличением возраста больных до 80% у детей 16-17 лет. Единичные случаи МРЩЖ отмечены в различных возрастных группах пациентов. У 2 детей 7 и 9 лет, носителей ЯЕ7-мут;щмП, МРЩЖ был выявлен при отсутствии клинических признаков заболевания после выполнения профилактических ТЭ. Первый случай ФРЩЖ п нашей группе больных зафиксирован у ребенка 10,5 лет. Доля ФРЩЖ в структуре РЩЖ возрастала по мере увеличения возраста больных. У детей 11-14 лет он составил 5% среди всех случаев рака, у детей 15 лет его доля достигла 9,5"о, а возрастной группе 16-17 лет - 15%.

Патстриый рак щитовидной железы. Результаты комбинированного лечения. Факторы прогноза. ПРЩЖ был диагностирован у 215 больных. Возраст л степ колебался от 5 до 18 лет, составив в среднем 14,4±2,6. Размеры опухолей колебались от 0,1 до 7,0 см, составив в среднем 1,8±1,1 см. В этой группе ТЭ была выполнена у 105 больных (49%), вмешательство на лимфоколлскгорс у 169 (79%). Радиойодтерапия проведена 102 больным, что составило 97% от всех случаев, когда была выполнена ТЭ при ПРЩЖ. По данным гистологического исследования у 90 больных (42%) опухоли имели преимущественно сосочковое строение, у 44 (21%) - фолликулярное, у 37 (17%) - солидное, у 41 (19%) - диагностирован ФВ ПРЩЖ и у 3 - ДСВ (1%). У 23% больных выявлены множественные фокусы ПРЩЖ в ткани ЩЖ. В 14% наблюдений опухоль прорастала капсулу ЩЖ, в 1% прорастала в трахею и пищевод. Метастазы в лимфатические узлы шеи обнаружены у 62% больных, причем в 30% наблюдений выявлено поражение лимфатических узлов бокового лимфоколлектора. Отдаленные метастазы диагностированы у 26 больных (12%). Во всех случаях имело место поражение легких. Отдаленные метастазы только у 1 больного были выявлены на дооперационном этапе по результатам рентгенографии органов грудной клетки. У остальных пациентов поражение легких диагностировано при проведении радиойодтерапиии. В результате проведенной радиойодтерапии у 20 больных (77%) удалось добиться полной регрессии отдаленных метастазов. Исчезли очаги гиперфиксации радиофармпрепарата и нормализовался уровень ТГ. У 5 больных (19%) была

достигнута частичная регрессия метастазов в легкие и у 1 (4%) - стабилизация процесса.

С целью выявления факторов, оказывающих влияние на риск развития метастазов в лимфатические узлы, был проведен многофакторный регрессионный анализ. В результате однофакторного анализа было выявлена взаимосвязь между вероятностью наличия регионарных метастазов и мультифокальным ростом опухоли, отсутствием у нее собственной капсулы, размерами карцином и гистологическим вариантом ПРЩЖ. Вероятность выявления поражения лимфатических узлов шеи повышалась по мере увеличения размеров карциномы, причем эта зависимость не носила линейного характера. Не обнаружено наличия влияния на частоту поражения лимфатических узлов шеи таких факторов как пол и возраст больного, а так же наличия выхода опухоли за пределы капсулы ЩЖ. В результате проведенного многофакторного анализа не нашла достоверного подтверждения взаимосвязь между вероятностью регионарного метастазирования и гистологическим вариантом ПРЩЖ. Риск опухолевого поражения лимфатических узлов шеи зависел от размеров опухоли (наименьшая вероятность имела место при размерах карциномы менее 1 см, риск возрастал в 3 раза при размерах опухоли от 1 до 3 см, и в 7 - при размерах'опухоли более 3 см), наличия или отсутствия у нее собственной капсулы (был в 14 раз выше при отсутствии у опухоли собственной капсулы) и от наличия множественных фокусов карциномы (был в 5 раз выше у больных с множественными фокусами ПРЩЖ) (табл.7).

Таблица 7. Факторы, влияющие на регионарную диссеминацию опухолевого процесса. Результаты многовариантного логистического анализа. _

Показатели OR 95,0% ДИ для OR P

Нижняя верхняя

Одиночный фокус ПРЩЖ Мультифокальный рост опухоли Reference 5,20 1,79 15,13 0,02

Инкапсулированные опухоли Не инкапсулированные опухоли Reference 13,56 4,76 38,64 0,0001

Размер карциномы (см): <1 1-3 >3 Reference 2,95 6,73 1,49 0,74 5,86 54,49 0,002 0,001

Гистологический вариант: ФВ Солидный ДСВ Сосочковый «классический» Reference 1,17 1,70 2,47 0,35 0,12 0,88 3,89 25,45 6,93 0,8 0,69 0,086

На вероятность метастатического поражения лимфатических узлов шеи бокового лимфатического коллектора оказывали влияние: возраст пациентов, размер карциномы, гистологический вариант ПРЩЖ, наличие прорастания опухолью капсулы ЩЖ, мультифокалный рост (табл. 8).

Таблица 8. Факторы, влияющие на вероятность поражения паравазальных лимфатических узлов. Результаты многофакторного анализа.__

Показатели OR 95,0% ДИ для OR Р

Нижняя верхняя

Мультнфокальиып рост опухоли 2,33 1,02 5,33 0,045

Прорастание капсулы ЩЖ 4,62 1,68 12,67 0,003

Возраст <12 лет 5,69 2,27 14,2 6 0,0001

>12 лет Reference

Размер карциномы (см): <1 Reference

1-3 5,09 2,14 12,13 0,0001

>3 20,63 4,21 100,98 0,0001

Гистологический вариант: ФВ Reference

Солидный 4,93 1,49 16,29 0,009

ДСВ 23,31 0,79 689,81 0,069

Сосочкопый 4,93 1,49 16,29 0,009

Метастазы в данной группе лимфатических узлов в 6 раз чаще выявлялись у детей младше 12 лет, чем у пациентов старшего возраста, в 5 раз -при выходе опухоли за пределы капсулы ЩЖ, в 2 раза - при мультифокальном поражении ЩЖ, и более чем в 20 раз - при размерах карциномы более 3 см. Поражение паравазальных лимфатических узлов достоверно чаще имело место при ПРЩЖ солидного или сосочкового строения, чем при ФВ. При ДСВ метастазы в данную группу лимфатических узлов были выявлены у всех больных, но достоверных различий с другими гистологическими вариантами выявлено не было, что, по-видимому, объясняется малым числом наблюдений.

Далее было проведено исследование по выявлению факторов, влияющих на вероятность развития отдаленных метастазов у больных ПРЩЖ. По данным одновариантного анализа возраст ребенка, гистологический вариант опухоли, размер карциномы и наличие регионарных метастазов оказались прогностически важными факторами для предсказания вероятности наличия отдаленных метастазов. Максимальный риск имели больные с размерами опухоли в ЩЖ более 3 см и больные младше 12 лет. При этом риск выявления отдаленных метастазов у больных младше 12 лет увеличивался на 38% с каждым годом уменьшения возраста. У пациентов старте 12 лет, напротив, риск выявления отдаленных метастазов уменьшался на 15% на каждый год увеличения возраста. Наличие множественных очагов в ткани ЩЖ, выход опухоли за пределы капсулы ЩЖ и пол пациента не влияли на вероятность развития отдаленных метастазов. Проведенный многофакторный анализ подтвердил влияние возраста пациентов, размеров первичной опухоли и наличия метастазов в боковом лимфатическом коллекторе шеи на вероятность наличия отдаленных метастазов (табл. 9). Не нашло подтверждения влияние

гистологического строения опухоли на вероятность развития отдаленных метастазов.

Таблица 9. Влияние различных факторов на вероятность развития отдаленных метастазов. Результаты многофакторного логистического анализа. _

Показатели (Ж 95% ДИ для СЖ Р

нижняя верхняя

Возраст: <12 лет >12 лет 3,43 Рефер. 1,19 9,82 0,022

Размер карциномы (см): <3 >3 Рефеер. 3,24 1,14 9,23 0,027

Метастазы в регионарные л/у: Нет Да в л/у центральной клетчатки Да в л/у бокового коллектора Рефер. 1,98 21,39 0,24 5,54 16,33 82,55 0,53 0,0001

Гистологический вариант: Солидный ДСВ Рефер. 0,64 0,029 14,11 0,78

Сосочковый 0,36 0,70 1,91 0,23

ФВ 0,09 0,01 0,71 0,055

Анализ влияния различных факторов на безрецидивную выживаемость больных ПРЩЖ проводился с использованием регрессионной модели пропорциональных интенсивностей Кокса. В результате проведенного одновариантного анализа пол пациента, размеры опухоли, прорастание карциномой капсулы ЩЖ не явились статистически важными факторами, предсказывающими риск развития рецидива ПРЩЖ. Возраст больного, гистологический вариант ПРЩЖ, отсутствие у опухоли собственной капсулы, наличие множества фокусов опухолевого роста, наличие регионарных и отдаленных метастазов повышали вероятность рецидива заболевания. На безрецедивную выживаемость оказывал влияние также вид проведенного лечения. Многофакторный анализ выявил, что риск рецидива заболевания повышался при наличии множества фокусов опухолевого роста (в 2 раза), при наличии отдаленных метастазов (в 3 раза), и при наличии поражения лимфатических узлов шеи (в 7 раз). Вероятность рецидива была наименьшей при ФВ ПРЩЖ. Риск рецидива был в 16 раз выше при солидном варианте, в 11 раз - при «классическом» сосочковом ПРЩЖ. Значимым фактором оказался радикализм хирургического лечения. Вероятность рецидива в группе больных, где хирургическое лечение выполнялось согласно международным рекомендациям, оказалась достоверно ниже, чем в группе больных, где лечение носило менее радикальный характер. Возраст пациентов и наличие у опухоли собственной капсулы достоверно не влияли на вероятность развития рецидива РЩЖ. Не было выявлено так же снижения вероятности развития рецидива РЩЖ после проведения радиойодтерапии (табл. 10).

Таблица 10. Результаты многомерного анализа по Коксу безрецидивной выживаемости у больных с ПРЩЖ. ___

Показатели НЯ 95,0% ДИ для НЯ Р

Нижняя верхняя

Возраст менее 12 лет 1,05 0,92 1,21 0,45

Гистологический вариант: ФВ ЛеГегепс

Солидный е 1,86 154,26 0,012

Сосочковый «классический» 16,93 1,30 85,44 0,028

Сосочковый преимущественно фолликулярного строения 10,52 4,81 0,57 40,34 0,15

Мультифокальность 2,43 1,25 4,71 0,009

Экстратиреоидиая инвазия 0,31 0,11 0,82 0,05

Наличие собственной капсулы 0,65 0,18 2,31 0,5

N1 7,41 1,69 32,46 0,008

М1 3,24 1,31 8,02 0,01

Лечение радиоактивным йодом 0,82 0,35 1,93 0,66

Радикальное хирургическое лечение 0,30 0,14 0,65 0,002

Фолликулярный рак ЩЖ. ФРЩЖ был диагностирован в 22 наблюдениях. Возраст больных колебался от 11 до 18 лет, составив в среднем 15,86 ± 1,70 лет. Соотношение лиц мужского и женского пола составило 1:2,7. Размеры опухолей колебались от 0,8 до 5,0 см, составив в среднем 1,98 ± 1,14 см. В этой группе ТЭ была выполнена у 3 больных (14%), вмешательство на лимфатическом коллекторе шеи - у 8 (36%). Радиойодтерапия проведена 3 больным. По результатам гистологического исследования у 21 больного опухоли имели минимальные инвазивные свойства, у 1 - ФРЩЖ с обширной инвазией. Во всех случаях опухоли были представлены единичным фокусом. Метастазы в лимфатические узлы шеи не были обнаружены ни у одного из больных. Отдаленные метастазы в легкие выявлены в 1 случае - у больного с широкоинвазивной формой ФРЩЖ. В результате проведения радиойодтерапии у пациента достигнута полная регрессии отдаленных метастазов. Период наблюдения за больными составил 81,9±50,47 мес. Рецидива заболевания не было зафиксировано ни в одном случае.

Медуллярный рак ЩЖ. МРЩЖ был диагностирован в 12 наблюдениях. Возраст больных колебался от 7 до 18 лет, составив в среднем 14,21 ±3,69 года. Соотношение лиц мужского и женского пола 1:2. Размеры опухолей колебались от 0,1 до 7,0 см, составив в среднем 1,8±1,1 см. В этой группе ТЭ была выполнена у 10 больных (83%), в том числе у 2 больных превентивно (носители ЯЕТ-мутации). У 9 больных (75%) выявлены множественные фокусы медуллярного рака в ткани ЩЖ. Вмешательство на лимфатическом коллекторе шеи произведено 8 пациентам (67%). Метастазы в лимфатические узлы шеи обнаружены у 3 больных (25%), причем в 2 наблюдениях выявлено

двустороннее поражение лимфатических узлов бокового лимфатического коллектора шеи. Семейный вариант заболевания диагностирован у 9 больных. Во всех случаях мутация локализовалась в 634 кодоне (11 экзон). У всех детей с наследственной формой заболевания выявлен мультифокальный рост опухоли в обеих долях 1_ЦЖ (в том числе и у детей с выполненными превентивными ТЭ). У 3 детей была диагностирована спорадическая форма МРЩЖ. Во всех случаях карцинома была представлена единичным опухолевым фокусом в одной из долей ЩЖ. Опухоли имели собственную капсулу в 2 наблюдениях, в 1 - была не инкапсулирована. У детей в этой группе регионарные метастазы выявлены не были. Период наблюдения за больными колебался от 12 до 156 мес., составив в среднем 81,92±38,42 мес. Рецидив зафиксирован у 2 больных, у 1 -местный и регионарный, у 1 - регионарный. У 3 больных в настоящий момент определяется повышенный уровень КТ в сыворотке крови (не стимулированный) при отсутствии клинически определяемых признаков местного или регионарного рецидива и отдаленных метастазов. Все рецидивы зафиксированы у детей с наследственной формой заболевания.

Фолликулярные аденомы ЩЖ. У нас в клинике прошли обследование и лечение 164 ребенка с ФА. Опухоли почти в три раза чаще встречались у девочек, чем у мальчиков (соотношение 2,8:1). По данным литературы это соотношение составило 2:1. Клинически опухоли характеризовались как медленно растущие образования ЩЖ. Размер ФА широко варьировал и достигал больших размеров - 7 см, в среднем же он составил около 2 см. Автономное функционирование аденом диагностировано в 14 наблюдениях (8,5%). Это достоверно чаще, чем при УЗ (ОЯ 20,2 при 95% ДИ 5,7-71,2 и Р<0,00001). Всем больным с ФА было проведено хирургическое лечение. В последующем в 76% наблюдений больные получали заместительную гормональную терапию и в 22% - супрессивную гормональную терапию. Четыре ребенка тиреоидные гормоны не получали. Появление узлов в оставшейся ткани ЩЖ было выявлено при последующем наблюдении у 27 больных (опухоли ЩЖ в 5 случаях, УЗ в 22). Проведенный многофакторный анализ позволил выявить взаимосвязь между вероятностью появления после хирургического лечения новых узлов, возрастом больных и наличием, сопутствующего ФА, УЗ. Вероятность узлообразовання оказалась выше у детей младше 12 лет (ОЯ 0,23, 95% ДИ 0,07-0,79, р=0,02) и при наличии сопутствующего УЗ (ОЯ 12,07, 95% ДИ 4,07-35,76, р=0,0001). При этом характер проводимой после хирургического лечения гормональной терапии достоверного влияния на частоту узлообразовання не оказали.

Узловой зоб. Нами было проведено обследование и лечение 651 ребенка с УЗ. Данный вид тнреоидной патологии почти в 4 раза чаще встречался у девочек, чем у мальчиков (соотношение 3,68:1). Размеры узлов сильно варьировали и достигали 7 см в максимальном измерении. Однако более чем в половине наблюдений (51%) они были менее 1 см и не определялись

клинически. Только у 49 больных (7,5%) размеры узла были более 3 см и у них отмечалось наличие локальной деформации шеи. При этом ни у одного из детей узлы не приводили к сдавленига трахеи, пищевода или сосудов и не вызывали нарушения дыхания или проглатывания пищи. Автономия функционирования узлов диагностирована только у трех больных (0,5% от всех случаев УЗ). Таким образом, лишь небольшая часть детей с УЗ, менее 8%, поступивших в клинику МРНЦ РАМН для дообследования и лечения имели явные проявления заболевания (деформирцию шеи, наличие тиреотоксикоза) и нуждались в хирургическом лечении. Нами была исследована эффективность супрессивной гормональной терапии при лечении УЗ у детей. Лечение тиреоидными гормонами проводено у 354 больных. Гормональная терапия привела к уменьшению размеров узлов в 71% наблюдений. Причем регрессия более 50% от первоначального объема зафиксирована в 52% случаев, а полное исчезновение узлов зафиксировано у 21% больных. Проведенный многофакторный анализ позволил выявить, что эффективность проводимого лечения зависела от структуры узлов и характера гормональной терапии. Вероятность регрессии узлов была в 6 раз выше в случаях, когда у пациентов была достигнута супрессия ТТГ, чем при ее отсутствии (СЖ 6,01 95% ДИ 2,6713,52, р<0,0001) и в случаях наличия в узлах кистозных изменений. Наименьшая вероятность уменьшения размеров отмечена при солидном строении узлов. Вероятность регрессии при сложном строении узлов возрастала в 1,7 раза по сравнению с узлами солидного строения (ОЯ 1,69, 95% ДИ 0,94-3,11, р=0,08) и в 2,35 раза при кистах (СЖ 1,69, 95% ДИ 1,16-4,78, р=0,018). Кроме того, нами был проведен анализ влияния разных факторов на вероятность рецидива УЗ после хирургического лечения. Хотя на фоне супрессивной гормональной терапии возникновение новых узлов отмечалось реже (5%), чем на фоне заместительной гормональной терапии (21%), однако достоверных различий между группами получено не было (р=0,17). Проведенный многофакторный анализ не позволил обнаружить связь между вероятностью появления новых узлов и видом гормональной терапии, проводимой после хирургического лечения, объемом выполненной операции, а так же таким фактором, как один или множественные узлы имели место у ребенка.

Следует отметить, что по мнению многих авторов, эффект от консервативной терапии может являться дополнительным диагностическим критерием при дифференциальной диагностике УЗ с опухолями. Проведенное нами исследование выявило ограниченную диагностическую ценность результатов терапии тироксином. Действительно, эффективность супрессивной гормональной терапии была достоверно выше при УЗ, чем в общей группе опухолей ЩЖ в целом (СЖ 10,95 при 95% ДИ 4,57-26,25, р<0,0001) и при РЩЖ в частности (СЖ 7,38 при 95% ДИ 3,87-80,84, р<0,0001). Однако

уменьшение размеров опухоли на фоне терапии тироксином было зафиксировано в 16% наблюдений при ПРЩЖ и в 33% - при ФА.

В качестве альтернативы хирургическому лечению у взрослых больных с УЗ, особенно при кистозном характере узлов, уже в течение тридцати лет применяется склеротерапия с использованием 96% этилового спирта. Нами проведено исследование эффективности склеротерапии при лечении УЗ у детей. Всего данный вид лечения был выполнен у 105 больных. За всеми больными осуществлялось динамическое наблюдение, максимальная длительность которого составила 10 лет, а средний период наблюдения превысил три года. Регрессия узлов была достигнута у 96 больных, в 1 случае размеры узла не изменились. Полная регрессия улов наблюдалась у 43 больных, регрессия более чем на 50% от первоначального объема образования -у 93. В 5 случаях, в связи с ростом узлов или из-за подозрения на опухоль ЩЖ, в разные сроки после проведения склеротерапии больным было выполнено хирургическое лечение. Во всех наблюдениях при гистологическом исследовании был выявлен УЗ. На эффективность склеротерапии, по данным однофакторного анализа, влияли выраженность кистозного компонента в узле и его размеры. Однако по данным многофакторного анализа эффективность лечения зависела только от выраженности кистозного компонента (р=0,0005).

Супрессивная гормональная терапия применятся как для лечения детей с УЗ, так и как обязательный компонент комбинированного лечения при ПРЩЖ или ФРЩЖ. До настоящего момента подбор доз тироксина у детей чаще всего производится эмпирически. В группе из 323 детей различного возраста и пола, у которых исходно был эутиреоз и проводилась гормональная терапия, мы ретроспективно исследовали взаимосвязь между дозой тироксина, на которой была достигнута супрессия ТТГ, и такими параметрами, как возраст, пол, вес и рост пациентов. Проведенный многофакторный анализ продемонстрировал, что два параметра - масса тела и возраст пациентов достоверно влияли на величину дозы тиороксина. Взаимосвязь между этими параметрами не имела линейного характера. Максимальные значения коэффициента для расчета дозы тироксина отмечены в младших возрастных группах (менее 13 лет). Кроме того, показатель снижался по мере увеличения массы тела пациента. Нами были рассчитаны показатели дозы тироксина на килограмм массы тела у детей и подростков, на которых была достигнута супрессия ТТГ в различных возрастных группах. Полученные данные были представлены в виде центильных таблиц. Дополнительно были рассчитаны уравнения регрессии дозы тироксина в зависимости от возраста пациента и массы тела (у = 4,433-0,153'х, для детей младше 13 лет и у = 3,395 - 0,069-х, для детей старше 13 лет, где у - величина дозы тироксина (мкг) их- возраст пациента (лет); у = 3,84-0,028'х, для детей с массой веса менее 54 кг и у=2,94-0,012*х, для детей с массой тела более 54 кг, где у - величина дозы тироксина (мкг), ах- масса тела (кг). Подобная работа была выполнена так же для расчета дозы тироксина,

необходимой для достижения супрессии ТТГ у детей после хирургического лечения (96 больных после выполнения ГТЭ, 68 -после ТЭ). Уравнения регрессии, характеризующие зависимость величины дозы тироксина от возраста ребенка, у больных после выполнения ГТЭ: у = 3,986-0,086*х, для детей младше 13 лет и у = 3,757-0,083#х, для детей старше 13 лет, где у -величина дозы тироксина (мкг) их- возраст пациента (лет). После выполнения ТЭ: у = 6,841-0,299'х, для детей младше 13 лет и у = 2,962-0,017'Х, для детей старше 13 лет, где у - величина дозы тироксина (мкг) их- возраст пациента (лет).

ВЫВОДЫ

1. По данным ультразвукового скрининга узловая патология ЩЖ имеет место у 1,7-3,1% детей в регионах с легкой степенью йодной недостаточности. Клинические проявления имеют менее 14% из выявляемых узлов. Опухолевая патологии составляет 5,8% от всех выявленных при скрининге узлов (РЩЖ - 1,6%, ФА - 4,2%).

2. Эхографическими признаками, указывающими на злокачественный характер процесса, являются: пониженная эхогенность (специфичность 64%), неровные контуры (специфичность 90%), солидный характер узла (специфичность 70%), наличие кальцинатов (специфичность 99%), «халло» ободка (специфичность 95%). Однако перечисленные признаки обладают низкой чувствительностью в диагностике РЩЖ.

3. Комплексная оценка ультразвуковых характеристик узла с учетом их взвешенной статистической значимости позволяет повысить эффективность эхографии в диагностике РЩЖ, в этом случае точность и специфичность эхографии в предсказании злокачественной природы заболевания превышают 90%.

4. Эхография продемонстрировала наличие определенных ограничений при дооперационной опенке распространенности РЩЖ. Чувствительность метода в оценке наличия многофокусного поражения ЩЖ составила 19%, специфичность - 98%, выхода опухоли за пределы капсулы ЩЖ - 45% и 96% (соответственно), в диагностике регионарных метастазов - 62% и 95% (соответственно).

5. Высокую вероятность поражения лимфатических узлов бокового лимфатического коллектора шеи имеют дети, больные ПРЩЖ, при наличии следующих факторов риска: размер карциномы более 3 см, прорастание опухолью капсулы ЩЖ, мультифокальный рост опухоли и возраст больного младше 12 лет.

6. Комплекс эхографических признаков - четкие, ровные контуры узла, наличие «халло» ободка - обладает высокой информативностью в предсказании наличия собственной капсулы у опухоли (чувствительность -78%, специфичность - 86%).

7. Специфичность, точность и ПЦОР эхографии в диагностике местного рецидива РЩЖ составили 99%, 98% и 96%, соответственно, при чувствительности 56%. Информативность УЗИ в диагностике регионарных рецидивов составила: чувствительность - 88%, специфичность - 98%, точность - 96%, ПЦПР - 81%, ПЦОР - 99%.

8. У детей с неопределенным цитологическим заключением - «ФО» доля РЩЖ, по результатам гистологического исследования, составляет 35%. Преобладает ПРЩЖ - 72% наблюдений (у детей младше 12 лет в 100%, в возрасте 12-15 лет в 70% и старше 15 лет в 65%).

9. Наибольший риск отдаленных метастазов имеет место у детей младше 12 лет (OR 3,43; р=0,02), при размерах опухолей более 3 см (OR 3,24; р=0,027), а так же наличии опухолевого поражения лимфатических узлов бокового лимфатического коллектора шеи (OR - 21; р=0,0001).

10. Неблагоприятное влияние на безрецидивную выживаемость больных ПРЩЖ оказывает наличие многофокусного поражения ЩЖ (OR 2,43; р=0,009), регионарных (OR 7,41; р=0,008) или отдаленных метастазов (OR 3,24; р=0,01). Факторами, улучшающими прогноз, являются: радикализм хирургического лечения (минимальный объем - ТТЭ и лимфодиссекция) (OR 0,3; Р=0,0002) и гистологический тип опухоли (ФВ ПРЩЖ) (OR 2,43; р=0,028).

11. Отдаленные метастазы у детей возникают чаще, чем у взрослых. В нашей группе больных ПРЩЖ метастазы в легкие диагностированы в 12% наблюдений. Во всех случаях они были рентгенонегативны и выявлены на этапе радиойдтерапии.

12. Подавляющая часть (95,5%) случаев ФРЩЖ у детей составляет прогностически благоприятный минимально-инвазивный вариант карциномы, при котором не было обнаружено опухолевой диссеминации и рецидива заболевания. Тактика лечения подобных случаев может быть ограничена удалением пораженной доли ЩЖ и динамическим наблюдением.

13. На основе данных молекулярно-генетического анализа выявлено, что в 75% наблюдений МРЩЖ у детей представлен наследственной формой заболевания. Для нее характерно мультифокальное, билатеральное поражение ЩЖ.

Список основных публикаций по теме диссертационной работы

1. Ильин A.A., Втюрин Б.М., Румянцев П.О., Терентьев Р.О., Абросимов А.Ю. Ультразвуковая картина дифференцированного рака щитовидной железы у детей и подростков из загрязненных радионуклидами районов России // Ультразвуковая диагностика. - 1997. -№ 4.-С68-74

2. Ильин A.A., Румянцев П.О., Нархова Н.П., Ильина И.И. Два случая глубоких липом шеи у детей // Ультразвуковая диагностика. - 1998. - №3. - С.57-60.

3. Паршин B.C., Терентьев Р.О., Ильин A.A., Абросимов А.Ю., Тарасова Г.П., Цыб А.Ф. Возможности эхографии в дооперационной диагностике

распространения рака щитовидной железы за пределы тиреоидной капсулы // Визуализация в клинике. - 1998 -№ 12-С.16-19.

4. Абросимов А.Ю., Ильин A.A., Румянцев И.О., Северская Н.В., Двинских Н.Ю., Терентьев P.O. Клинико-морфологическая характеристика фолликулярных опухолей щитовидной железы у лиц молодого возраста, проживающих на загрязненной радионуклидами территории // Проблемы эндокринологии. - 2000. - № 6. - С.7-11

5. Ильин A.A., Терентьев P.O., Румянцев П.О., Втюрин Б.М., Паршин B.C. Результаты склеротерапии кист щитовидной железы // Визуализация в клинике.-2000,-№ 17,- С. 8-12

6. Втюрин Б.М., Ильин A.A., Румянцев П.О., Медведев B.C., Семин Д.Ю. Семейный медуллярный рак щитовидной железы // Российский онкологический журнал. - 2000. - № 2. - С.53-54.

7. Ильин A.A., Терентьев P.O., Румянцев П.О., Втюрин Б.М., Паршин B.C., Абросимов А.Ю. Диффузный склерозирующий вариант папиллярного рака щитовидной железы. Два клинических наблюдения // Ультразвуковая диагностика. - 2000. - № 3. - С.66-70.

8. Ильин A.A., Румянцев П.О. Диагностика и лечение семейных форм медуллярного рака щитовидной железы // Проблемы эндокринологии. -2000,-N4.-С. 19-22

9. Втюрин Б.М., Цыб А.Ф., Румянцев П.О., Ильин A.A. Диагностика и лечение рака щитовидной железы у лиц, проживающих на загрязненных в результате аварии на Чернобыльской АЭС территориях России // Российский онкологический журнал. - 2001. - № 2. - С. 4-8.

Ю.Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В., Герасимов Г.А., Ветшев П.С., Гринева E.H., Кузнецов Н.С., Ванушко В.Э., Бельцевич Д.Г., Свириденко Н.Ю., Трошина Е.К., Петунина H.A., Мазурина Н.В., Гарбузов П.И., Румянцев П.О., Ильин A.A., Артемова A.M. Клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов по диагностике и лечению узлового зоба // Проблемы эндокринологии. - 2005. - N 5. - С.40 - 42

П.Ильин A.A., Желонкина Н.В., Паршин B.C., Абросимов А.Ю., Румянцев П.О., Северская Н.В., Медведев B.C. Кистозные изменения при Р1_ЦЖ // Визуализация в клинике. - 2006. - № 24. - С. 4-7.

12.Румянцева У.В., Ильин A.A., Румянцев П.О., Медведев B.C., Абросимов АЛО., Запетаев Д.В Семейный дифференцированный рак щитовидной железы // Вопросы онкологии. - 2006. - №1. - С. 42-46

1 З.Абросимов А.Ю., Ильин A.A. Папиллярный РЩЖ у пациента с дисгормональным зобом // Проблемы эндокринологии. - 2007. - № 3. - С. 46-

14.Северская Н.В., Ильин A.A., Чеботарева И.В., Исаев П.А., Румянцев П.О., Медведев B.C. Оксифильно-клеточные опухоли щитовидной железы И Проблемы эндокринологии. - 2008. - № 4. - С. 21-26.

47.

Заказ 2827 Тираж 100 Объём 2 п.л. Формат 60х841/1б

Отпечатано в МП «Обнинская типография» 249035 Калужская обл., г. Обнинск, ул. Комарова, 6

Заболевания щитовидной железы (ЩЖ) занимают ведущее место в структуре эндокринной патологии у детей и подростков [Касаткина Э. П., 1989; Дедов И.И., Петеркова В.А., 2006]. Однако, подавляющее число обращений к детским эндокринологам происходит по повоу диффузного зоба [Дедов И.И., 2000; Кияев A.B., 2008; Свириденко Н.Ю., 1999]. Узловая патология щитовидной железы выявляется значительно реже и является проявлением разнообразных заболеваний -рака ЩЖ (РЩЖ), фолликулярных аденом (ФА), узлового зоба (УЗ), хронического тиреоидита (АИТ) и ряда других. Узлы клинически выявляются у 30% взрослого населения и только у 1,2 -1,8% детей и подростков [Паршин B.C., 2002; Шилин Д.Е., 2001; Cerda J., 1998; Raab S.S., 1995]. На долю РЩЖ, по данным разных авторов, приходится от 0,4 до 40% от всех выявляемых узлов [Дрозд В.М., 2004; Паршин B.C., 2002; Lugo-Vicente Н., 1999; Niedziela М., 2004; Yip F.W., 1994]. Однако, в последнее время отмечен резкий рост тиреоидной патологии. Это объясняется действительно возросшим количеством случаев заболеваний (в первую очередь РЩЖ), что обусловлено воздействием различных антропогенных факторов и в частности аварией на ЧАЭС, а также улучшением их диагностики. На настоящий момент до 15% от всех случаев РЩЖ диагностируются у лиц младше 18 лет [Поляков В.Г., 2006]. Широкое внедрение эхографии привело и к изменению клинического «лица» различных заболеваний. Они все чаще выявляются на очень ранних стадиях. Все чаще врачу приходится проводить дифференциальную диагностику выявленных патологических изменений в ЩЖ и принимать решение о тактике дальнейшего ведения пациента на момент, когда, отсутствуют какие либо клинические симптомы заболевания [Гостимский A.B., 2009; Шишков Р.В., 2006].

В России проблемами диагностики и лечения детей и подростков с заболеваниями ЩЖ занимаются во многих лечебных учреждениях областного и федерального уровня. Диагностика РЩЖ и оценка распространенности опухолевого процесса осуществляется на трех этапах: предоперационном, интраоперационном и послеоперационном. В настоящий момент ультразвуковое исследование (УЗИ) является основополагающим методом выявления патологических образований ЩЖ на дооперационном этапе (Паршин B.C., 2004; Цыб А.Ф., 1997; Шилин Д.Е., 2001). Однако, значение метода в дифференциальной диагностике выявленных образований до сих пор дискутируется [Ольшанский В.О., 1995; Северская Н.В., 2002; Цуканов Ю.Т., 1999]. Вопросам изучения эхосимиотики РЩЖ посвящено лишь небольшое количество работ [Дрозд В.М., 2005; Паршин B.C., 2002]. В связи с этим крайне актуально сформировать четкое представление об информативности УЗИ в предсказании злокачественной природы заболевания. Лучевые методы приобретают еще большую значимость при сочетании их с морфологическими методами, в частности с тонкоигольной аспирационной биопсией (ТАБ) [Абросимов А.Ю., 2004]. В то же время если модель поведения врача при получении доброкачественного или злокачественного цитологического заключения достаточно четко определена, то подходы ведения пациента при получении пограничного, неопределенного или подозрительного на РЩЖ заключения у детей требует уточнения. Чрезмерная онкологическая настороженность ведет к избыточной хирургической активности. Количество операций, выполненное у детей с УЗ в 1998 г. увеличилось почти в 20 раз по сравнению с 1981 г. [Болгов М.Ю., 1999 г]. В связи с этим предстоит уточнить вероятность РЩЖ при получении любого из указанных выше и определить тактику ведения этих пациентов, как на дооперационном этапе, так и на интраоперационном. Рациональность выбора оптимальной лечебной тактики во многом зависит от правильности дооперационной оценки распространенности и агрессивности опухолевого процесса. В настоящее время именно эхография определяется как ведущий метод для оценки распространенности^ опухолевого процесса на предоперационном этапе [Bennedbask F.N., 1999; Bonnema S.J., 2000; Cooper D.S., 2006]. Однако информативность метода в определении местной и регионарной распространенности РЩЖ требует уточнения. Необходимо так же исследовать возможности эхографии в дооперационной оценке факторов, определяющих агрессивность опухолевого процесса. Требуют уточнения роль и место различных лучевых и не лучевых методов в послеоперационном ведении больных.

Крайне противоречивы и подходы к лечению тиреоидной патологии. В настоящий момент существуют два подхода к лечению РЩЖ. Первый -органосохраняющий. Сторонники этого подхода мотивируют свою точку зрения стремлением сохранить функциональные способности органа. Однако следствием этого подхода является высокий процент рецидивов заболевания [Привалов В.А., 1989; Романчишен А.Ф., 1994; Fassina A.S., 1994; Tamez-Perez Н.Е., 2004; Wu Y. 2001]. Второй подход - радикальный. Он предусматривает выполнение тиреоидэктомии во всех случаях, когда размер опухоли превышает 1 см. Достоинство данного подхода заключается в том, что он ведет к снижению процента местных рецидивов, позволяет провести на втором этапе радиойодтерапию для выявления и лечения отдаленных метастазов, а так же дает возможность использовать в дальнейшем наблюдении такой маркер, как тиреоглобулин, для диагностики рецидива РЩЖ [Гостимский A.B., 2009; Шишков Р.В., 2006]. В связи с этим необходимо проведение исследования, в котором был бы осуществлен анализ отдаленных результатов лечения большой статистически значимой группы больных РЩЖ детского возраста, что позволило бы дать ответ на вопрос о выборе оптимальной лечебной тактики и выявить клинические факторы, обусловливающие обширность регионарной и отдаленной диссеминации опухоли. Остаются нерешенными и многие вопросы ведения больных с доброкачественной опухолевой и неопухолевой узловой патологией ЩЖ.

Даже в профильных лечебных учреждениях до сих пор существуют различные подходы к определению необходимого набора диагностических процедур и объема обследований, к трактовке полученных результатов и выбору лечебной тактики. Следствием этого является большое количество диагностических и лечебных ошибок. До сих пор необоснованно широко проводится хирургическое лечение детей с неопухолевой патологией ЩЖ, что ведет к их инвалидизации, а при лечении РЩЖ применяются «щадящие», органосберегающие подходы, что приводит к большому числу рецидивов и ухудшает прогноз у этих больных. Все это обусловливает необходимость изучения эффективности различных современных диагностических методов и лечебных подходов, разработки комплекса мероприятий от момента выявления узла у ребенка до установления диагноза, выбора оптимальной лечебной тактики, проведения лечения и осуществления последующего диспансерного наблюдения.

Цель:

Оптимизация ультразвуковой диагностики узловой патологии ЩЖ у детей (на этапах дифференциальной диагностики и выявления РЩЖ, дооперационной оценки распространенности опухолевого процесса и диспансерного наблюдения) на основе результатов комплексного анализа данных эхографического, эпидемиологического, клинического и патоморфологического исследований, разработка современной стратегии лечения детей с различными видами заболеваний ЩЖ.

Задачи:

1. Изучить частоту встречаемости узловых образований ЩЖ у детей и подростков на основе данных, полученных при ультразвуковом скрининге. Определить какую долю в структуре выявленной патологии занимают опухоли ЩЖ и, в частности, РЩЖ.

2. Оценить эффективность эхографии и тонкоигольной аспирационной биопсии выполняемой под ультразвуковым контролем на этапе дифференциальной диагностики узловой патологии ЩЖ.

3. Базируясь на данных эхографии, цитологического и клинического исследований разработать прогностическую модель для оценки вероятности наличия у больного РЩЖ.

4. Исследовать информативность эхографии в оценке распространенности опухолевого процесса при РЩЖ на дооперацинном этапе. Разработать систему мер, повышающую информативность ультразвукового исследования на данном этапе.

5. Сопоставить информативность эхографии и определения уровня тиреоглобулина в сыворотке крови в выявлении регионарных рецидивов при ПРЩЖ.

6. Определить клинические и патоморфологические факторы, влияющие на распространенность и прогноз заболевания у детей больных ПРЩЖ.

7. Оценить эффективность различных схем лечения больных с узловым зобом. Изучить возможность применения у детей малоинвазивной методики -склеротерапии узловых образований ЩЖ выполняемой под ультразвуковым контролем.

8. Провести сравнительный анализ эффективности различных схем послеоперационного ведения больных с узловым зобом и доброкачественными опухолями ЩЖ.

9. Разработать методические рекомендации по ведению детей и подростков с узловой патологией ЩЖ (РЩЖ, ФА, УЗ).

Связь с планом научно-исследовательских работ МРНЦ РАМН

Работа выполнялась по планам НИР МРНЦ РАМН, научно-исследовательским программам МЧС РФ, международных проектов («Айфека», JSP-4, фонда Сасакава и пр.), союзного договора Россия-Беларусь.

Материал и методы исследования В исследовании анализируются результаты диагностики, лечения и диспансерного наблюдения 1242 детей с различными видами узловой и опухолевой патологии ЩЖ, поступавших в клинику МРНЦ РАМН в период с 1987 по 2007 год. Возраст больных колебался от 4 лет до 17 лет, и в среднем составил 14,5±2,4 года. Материал включает широкий спектр гистологических типов опухолевой патологии ЩЖ и различные виды неопухолевой узловой патологии, а так же заболевания, требующие проведения дифференциальной диагностики с новообразованиями ЩЖ. РЩЖ имел место у 252 больных (ПРЩЖ 216 наблюдений, МРЩЖ - 12, ФРЩЖ - 22, ВД РЩЖ - 2), опухоли неясного потенциала злокачественности у 6, ФА у 164, УЗ у 651, ДЗ у 16, аутоиммунные заболевания ЩЖ у 126, патология не тиреоидного происхождения у 26. Период наблюдения за больными в общей группе колебался от 12 мес. до 21 года. Период наблюдения за больными РЩЖ колебался от 6 до 301 месяца, составив в среднем 94,16±52,20 месяца (медиана 89 месяцев). Всем больным на этапе дифференциальной диагностики выполнялось эхографическое исследование. У 947 детей была выполнена ТИАБ с последующим цитологическим исследованием. По показаниям проводилось радиоизотопное исследование. Для диагностики впервые установленного и рецидивного РЩЖ применялись следующие методы: клинические, радиологические (УЗИ, радиоизотопные, радиоиммунологические, рентгенологические), инструментальные, лабораторные, морфологические, молекулярно-биологические. Хирургическое лечение проведено у 528 больных (в 252 случаях по поводу РЩЖ, в 6 - опухоли неясного потенциала злокачественности, 164 - УЗ, 84 — иная неопухолевая патология ЩЖ, 22 патология не тиреоидного происхождения). Терапия радиоактивным йодом была проведена 104 больным РЩЖ: 102 при ПРЩЖ, 2 - ФРЩЖ. Лечение узлового зоба с использование ти'реоидных гормонов проведено у 354 больных. 44 ребенка получали лечение препаратами йода. Чрескожные инъекции этанола в лечении узлового зоба были выполнены у 105 детей подростков.

Кроме того, проведен анализ результатов ультразвукового срининга 13 317 детей и подростков, проживающих в Тульской и Свердловской областях.

Статистический анализ выполнялся на современном доказательном уровне с применением методов одномерной и многомерной статистики, использовался программно-статистический пакет SPSS версии 17 (США, Чикаго), выпуск 23.08.2008г.

Научная новизна

На основе результатов полученных в результате проведения ультразвукового скрининга изучена частота встречаемости узловой патологии ЩЖ у детей в регионах с легкой степенью йодной недостаточности. Установлено, что на долю опухолевой патологии приходится 5,8% от всех выявленных при ультразвуковом скрининге узлов (РЩЖ - 1,6%, ФА - 4,2%). На большом, морфологически верифицированном, статистически значимом клиническом материале, изучена эхографическая семиотика различной узловой патологии ЩЖ у детей. Выявлены ультразвуковые симптомы характерные для злокачественных новообразований, исследована их информативность для диагностики РЩЖ у детей. Разработать прогностическую модель для оценки вероятности наличия у больного РЩЖ на основе оценки комплекса ультразвуковых характеристик узла, с учетом их взвешенной статистической значимости. Разработан алгоритм ведения пациентов с различными цитологическими заключениями. Предложена предсказывающая модель, которая позволяет с учетом статистической значимости цитологических, демографических, клинических и эхографических данных прогнозировать риск рака ЩЖ у больных с неопределенными и сомнительными цитологическими заключеними. Уточнены возможности и ограничения эхографии в дооперационной оценке местной и регионарной распространенность опухолевого процесса у детей больных РЩЖ. выполнить углубленный системный статистический анализ прогностических факторов, влияющих на распространенность и клинический прогноз заболевания у детей, больных ПРЩЖ. С учетом выявленных данных разработана тактика лечения РЩЖ у детей. Апробирован малоинвазивный метод чрескожных инъекций этанола (склеротерапии), выполняемый под ультразвуковым контролем при лечении узлового зоба у детей. Продемонстрирована эффективность и безопасность данного метода.

Оценена эффективность супрессивной гормональной терапии в лечении узлового зоба. Разработаны нормативы для расчета дозы тироксина при проведении лечения тиреоидными гормонами у детей с различными заболеваниями ЩЖ в зависимости от физических параметров ребенка.

Практическое значение работы На основе полученных в результате исследования данных оптимизирована ультразвуковая диагностика узловой патологии ЩЖ у детей. Предложен комплекс мер позволивший повысить информативность эхографии на этапах дифференциальной диагностики, выявления РЩЖ и дооперационной оценки распространенности опухолевого процесса. Разработанный алгоритм для ведения больных с узловой патологией щитовидной железы позволил повысить эффективность выявления РЩЖ, снизить необоснованные временные и финансовые затраты. Доказанная в работе высокая информативность диагностических мероприятий и эффективность консервативной терапии позволили уменьшить число необоснованных хирургических вмешательств и снизить количество случаев инвалидизации у детей с неопухолевой патологией щитовидной железы. Предлагаемая тактика лечения больных РЩЖ позволила улучшить показатели отдаленной выживаемости. Результаты исследования успешно внедрены в клиническую практику МРНЦ РАМН и продолжают внедряться во многих других медицинских учреждениях страны.

Положения, выносимые на защиту

1. В структуре узловой патологии, выявляемой при ультразвуковом скрининге, доля опухолевой патологии составляет около 5%, РЩЖ приблизительно 2%.

2. Использование комплексной оценки ультразвуковых характеристик узла, с учетом их взвешенной статистической значимости, позволяет повысить эффективность эхографии в диагностике РЩЖ на дооперационном этапе.

3. Ультразвуковой метод имеет низкую чувствительность в диагностике опухолевого поражения лимфатических узлов центральной клетчатки шеи. В связи сэтим ыполнение профилактической диссекции клетчатки в данной зоне позволяет снизить вероятность развития рецидива заболевания.

4. Ультразвуковой метод обладает наибольшей информативностью в диагностике местных и регионарных рецидивов РЩЖ.

5. Рентгенография и оценка уровня тиреоглобулина в сыворотке крови на дооперационном этапе обладают низкой чувствительностью в диагностике отдаленных метастазов при РЩЖ из фолликулярного эпителия.

6. Радикализм хирургического лечения при ПРЩЖ один из важнейших факторов, определяющий прогноз заболевания у детей больных РЩЖ.

7. Возраст ребенка менее 12 лет, размер карциномы более 3 см и наличие поражения лимфатических узлов бокового коллектора шеи, уровень ТГ в сыворотке крови более 50 нг/мл при дооперационной оценке являются важными прогностическими факторами, резко повышающими вероятность наличия у больного отдаленных метастазов.

8. У всех больных с ПРЩЖ, после выполнения ТЭ, независимо от местной и регионарной распространенности опухолевого процесса, в связи с высокой вероятностью отдаленных метастазов, и с учетом факта, что в подавляющем проценте случаев они рентгенонегативны, должна выполняться радиойодтерапия.

9. ФРЩЖ в 96% наблюдений представлено минимально инвазивными формами карцином. Тактика лечения подобных случаев может быть ограничена удалением пораженной доли ЩЖ без вмешательства на лимфатическом коллекторе шеи и динамическим наблюдением.

10.МРЩЖ у детей в 75% случаев имеют наследственную природу. Всем больным для верификации наследственной этиологии МРЩЖ показано проведение молекулярно-генетического анализа на наличие терминальной мутации в протоонкогене RET, что позволяет осуществлять целенаправленный семейный генетический скрининг. Выполнение профилактических ТЭ у детей носителей мутации в протоонкогене RET позволяет проводить лечение МРЩЖ на ранних, доклинических стадиях МРЩЖ, что улучшает прогноз.

11. Бол ее 93% детей с узловым зобом не требуют хирургического лечения и нуждаются лишь в консервативном лечении и динамическом наблюдении.

12. Метод чрескожного введения этанола безопасен и эффективен при лечении кистозных форм узлового зоба у детей и может служить альтернативой хирургическому вмешательству на ЩЖ.

Структура диссертации

выводы

1. По данным ультразвукового скрининга узловая патология ЩЖ имеет место у 1,7-3,1% детей, в регионах с легкой степенью йодной недостаточности. Клинические проявления имеют менее 14% из выявляемых узлов. Опухолевая патологии составляет 5,8% от всех выявленных при скрининге узлов (РЩЖ -1,6%, ФА -4,2%).

2. Эхографическими признаками, указывающими на злокачественный характер процесса, являются: пониженная эхогенность (специфичность 64%), неровные контуры (специфичность 90%), солидный характер узла (специфичность 70%), наличие кальцинатов (специфичность 99%), «халло» ободка (специфичность 95%). Однако перечисленные признаки обладают низкой чувствительностью в диагностике РЩЖ.

3. Комплексная оценка ультразвуковых характеристик узла, с учетом их взвешенной статистической значимости позволяет повысить эффективность эхографии в диагностике РЩЖ, в этом случае точность и специфичность эхографии в предсказании злокачественной природы заболевания превышают 90%.

4. Эхография продемонстрировала наличие определенных ограничений при дооперационной оценке распространенности РЩЖ. Чувствительность метода в оценке наличия многофокусного поражения ЩЖ составила 19%, специфичность - 98%, выхода опухоли за пределы капсулы ЩЖ - 45% и 96% (соответственно), в диагностике регионарных метастазов - 62% и 95% (соответственно).

5. Высокую вероятность поражения лимфатических узлов бокового лимфатического коллектора шеи имеют дети больные ПРЩЖ при наличии следующих факторов риска: размер карциномы более 3 см, прорастания опухолью капсулы ЩЖ, мультифокальном росте опухоли и возрасте больного младше 12 лет.

6. Комплекс эхографических признаков - четкие, ровные контуры узла, наличие «халло» ободка, обладает высокой информативностью в предсказании наличия собственной капсулы у опухоли (чувствительность - 78%, специфичность -86%).

7. Специфичность, точность и ПЦОР эхографии в диагностике местного рецидива РЩЖ составили 99%, 98% и 96% соответственно при чувствительности 56%. Информативность УЗИ в диагностике регионарных рецидивов составила: чувствительность - 88%, специфичность - 98%, точность - 96%, ПЦПР - 81%, ПЦОР - 99%.

8. У детей с неопределенным цитологическим заключением - «ФО» доля РЩЖ, по результатам гистологического исследования, составляет 35%. Преобладает ПРЩЖ - 72% наблюдений (у детей младше 12 лет в 100%, в возрасте 12-15 лет в 70% и старше 15 лет в 65%).

9. Наибольший риск отдаленных метастазов имеет место у детей младше 12 лет (011 3,43; р=0,02), при размерах опухолей более 3 см (ОЯ 3,24; р=0,027), а так же наличии опухолевого поражения лимфатических узлов бокового лимфатического коллектора шеи (ОЯ- 21; р=0,0001).

10. Неблагоприятное влияние на безрецидивную выживаемость больных ПРЩЖ оказывает наличии многофокусного поражения ЩЖ (011 2,43; р=0,009), регионарных (ОЯ 7,41; р=0,008) или отдаленных метастазов (ОЯ 3,24; р=0,01). Факторами улучшающими прогноз являются: радикализм хирургического лечения (минимальный объем - ТТЭ и лимфодиссекция) (ОЯ 0,3; Р=0,0002) и гистологический тип опухоли (ФВ ПРЩЖ) (ОЯ 2,43; р=0,028).

11. Отдаленные метастазы у детей возникают чаще, чем у взрослых. В нашей группе больных ПРЩЖ метастазы в легкие диагностированы в 12% наблюдений. Во всех случаях они были рентгенонегативны и выявлены на этапе радиойдтерапии.

12. Подавляющая часть (95,5%) случаев ФРЩЖ у детей составляет прогностически благоприятный минимально-инвазивный вариант карциномы, при котором не было обнаружено опухолевой диссеминации и рецидива заболевания. Тактика лечения подобных случаев может быть ограничена удалением пораженной доли ЩЖ и динамическим наблюдением.

13. На основе данных молекулярно-генетический анализ выявлено, что в 75% наблюдений МРЩЖ у детей представлены наследственной формой заболевания. Для нее характерно мультифокальное, билатеральное поражение ЩЖ.