Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Участие серонинергической системы в механизме ритмомодулирующих свойств лития оксибутирата

^ #

^^ & правах рукописи

ГРЕБЕННИКОВА ЕЛЕНА ВЛАДИМИРОВНА

УЧАСТИЕ СЕРОТО!{ИНЕРГНЧЕСШ! СИСГЕЛМ В ИЕХАЯКШЗ РНТКО^ЮДУЛКРУ50Е!ДХ СВОЙСТВ ЛИНЯ ОШЗБУШРАТА

14.00.25 - фармакология

14.00.17 - нормальная физиология

АВТОРЕФЕРАТ Диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Томск - 1297

Работа выполнена на кафедре фармакологии Сибирского государственного медицинского университета

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор А. С. Саратиков кандидат биологических наук, доцент Т. А. Замощгаа

Официальные оппоненты: до.ггор медицинских наук, профессор Е Г. Нашинский доктор биологических наук, профессор Е Н. Васильев

ведущее учреждение: .

. .'НИИ психического здоровья ,ТЩ РАУН

Защита состоится " " " " 1997 г. в ,_ч

на заседании специализированного совета К 001.33.01 при НИИ фармакологии ТНЦ РАМН (634028, г. Томск, пр. Ленина, 3).

С диссертацией южно ознакомиться в библиотеке КИИ . фармакологии ТВД РАМЕ

Автореферат разослан "_" __ 1997 г.

Ученый секретарь ученого совета, а *

кандидат биологических наук . с/ Е- К- Амосова

- 3 -

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТА

Актуальность проблемы. В настоящее время в психиатрии получила распространение биоритмологическая концепция аффективных расстройств (Арушанян Э. Б. „ Батурин ЕЛ., 1S95; Engelirann W. , 1987; Pflug В. , 1987). Согласно этой концепции в основе развития психических заболеваний ле.тат дезорганизация циркадианной системы, Etipa-жавдаяся в фазоЕых рассогласованиях ритмов общей активности, температуры тела, активности гормональных систем и структуры ска (Сакту-рович А. Я. , 1985; Yamada N. et al., 19В8; Ruthner E. , 1989; Lewis A. J", et al. , 1990; Scuetro E. et al. , 1987).

Значительный интерес в плане коррекции нарушений биоритмов при психических заболеваниях представляет соли лития, широко используемые в психиатрической практике для профилактики и лечения психозов циклической структуры (Мосолов С. Е , 1987; Нуллер Ю. JL , Михайленко И. Е , 1988) Благоприятней эффект солей лития в рамках биоритмологической гипотезы связывают со способностью катиона удлинять период биологических ритмов (Engelir-ann V. , 1973; Jchnsscn Д. et al., I960: Kripke D. F. , Wyborney V. G. . 1980).

Общепризнано участие восходящей серотонинергнческой системы в формировании циркадиых ритмов млекопитающих. Основной источник церебрального серотонина - ядра ¡газ среднего мозга ;:м?:сг прямые проекции к главному циркадному ритмоводителю - супргхиазматическим ядрам (СХЯ) переднего гипоталамуса (Guldner F. К. , 1985; Steinfcusch К. V. М. , 1981). Через серотокпковы? рецепторы первого типа Л и В подтипов (Shibata S. et al. , 1392; Frosser R. et al. , 1392) ядра шва контролируют активность чувствительных к фотостимулам БИП-со-дерхаших нейронов СХЛ (Francots-Bellan А. М, ВсзЬег Р., 1992; Hi зало S. et al. , 1987; Ying S. , Rusak В. , 1994). После разрушения ядер шва нарушается структура циркадных ритмов подвижности и секреции тропных гормонов гипофиза (Alan J. D. , Olher, 1985; Levins J. et al. , 1986; Rotsztein W. H. et al.. 1977).

В литературе имеется немало сообщений о серотоникергическом характере аффективных расстройств (Адрианова Е. П. и др., 1994; Пу-динский С. и др., 1982; Price L. Н. "ot al. , 1990). В частности, развитие и течение эндогенной депрессии и маг шакаль не- де прс-с с из но г о психоза сопровождается гипоактизностью серотонинерпяеской системы ИЗ Кеаг.е V. , Dir.an Т., 1991; Sciire i bar P„ , De Vsy J., 1993; Van

Praag H.M., 1985). Литий активно вмешивается в метаболизм серотони-ка и изменяет чувствительность серотониновых рецепторов (Замощина Т. А. и др., 1SS9; Саратиков A.C. и др., 1985; Hide I., Yamavaki S., 1989; Wand H. Y., Friedman E., 1989). Очевидно, эффективность лития при аффективной патологии mosst бьггь обусловлена ке только замедлением ритмики, но и способностью лития стабилизировать нарушенную метаболическую и функциональную активность серотонинергической системы

Среди известных препаратов лития наиболее перспективным является лития оксибутират, синтезированный в НИИ фармакологии РАЬШ. В этом препарате удачно сочетается нормотимически'е свойства с ноот-рспнкми, седативньзд! и транквилизирующими эффектами (За\.ощина Т. А., 193S; Островская Р. У. , Трофимов С. С., 1983). Лития оксибутират в сравнении с неоргакэтескими соля к: лития мало токсичен, подвергается быстрой кумуляции з мозге, медленно элиминируется из организма (Крылова А. Ü , ¡Митрофанов В. С., 1983; Пилипенко Ю. А., 1978).

Цель работы: изучить серотокикергическиэ механизмы фазовой зависимости ретмомодулирухсих свойств лития оксибутирата.

Заката исследования.

1. Изучить особенности центрального действия литил оксибутира-тг на циркадные ритмы поведенческой активности, температуры тела, ссдер^зкня серотонипа и его метаболита в мозге интакткых тавотных б зависимости от фоторекима и циркаднанной фазы назначения.

2. Исследовать р.ггмомэдулируюцие сзойства лития оксибутирата у жизотких с разруганными ядрачк nsa в условиях различных световых рела:мзв.

3. Оценить роль серотоникергической систем в ритмической организации поведенческой активности, температуры тела и метаболизма центрального серотонина

4. Оценить вклад серотонинергической системы в фазовый характер ритмомодулируюгкх эффектов лития оксибутирата.

Научная новизна.

1. Епервые проведены комплексные исследования роли серотонинергической системы б организации циркадной ритмики поведенческой активности, температуры тела в условиях естественного освещения и на постоянных режимах осзеиения. Выявлено, что з условиях длинного дня при высотам уровне функциональной активности ееротснкнергпчес-

кой системы происходит захват исследуемых ритмов циклом свет-темнота, в условиях короткого дня при низкой функциональной активности серотонинергическоа систем данные ритмы приобретают сьободштеку-е?*й характер.

2, Лития окскбутират проявляет ритмомодулирующие свойства па естественных и постоянных режимах освещения. Препарат удлиняет период цнркздных ритмов поведенческой активности и температуры тела в зетний сезон а в условиях постоянной темноты при объективно вечернем назначении; облегчает внешнею синхронизацию в период зимнего солнцестояния в утренние часы.

3. 3 условиях дефицита серотонинергйческой системы ядер ива компенсаторные возможности лития оксибутирата зависят от циркадиан-н?й фазы назначения-и специфики реяла освещения.

Практическое значение.

1. Экспериментально обоснована' целесообразность хронотерапии лития океибуткратом аффективных расстройств.

2. Пэлученные материалы внедрены в учебную программу кафедры фармакологии Сибирского государственного медицинского университета.

Апробация работы. Материалы диссертации доло.тены на региональной научно-практической конференция (Томск, 1994), на I Всероссийском съезде фармакологов (Волгоград, 1G95), на V Кй.тдукародной конференции "Цикличес!:кз процессы в природе и обпэстзе" (Ставрополь, 1G97), на III сг-эздэ физиологов Сибири-и Дальнего Востока (Новосибирск, 1897).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 работ.

Структура и объем диссертации. Работа изложена на 141 странице машинописного текста, включает 12 таблиц и 10 рисунков. Состоит из введения, обзора литературы, описании материалов и методов исследования, з глав собственны:': исследований, заключения и выводов. список вотируемой литературы вкдпчаёт ЮЗ отечественных и 205 зарубежных источников.

МАТЕРИАЛУ И МЕТОДУ ИССЛЕДОВАНИЯ

Эксперименты выполнены на 652 беспородных мызах-самцах массой 20-25 г и 293 беспородных крысах-самцах массой 250-280 г. За месяц -о иачада'эксперимента «шотных формировали в группа крыс по 8-ю,

мышей - 40-50 особей, содержали при максимальной стандартизации температурного и пищевого режимов со свободным доступом к воде и пище. В течение этого времени крысы и мыши адаптировались к зоосо-циальной группе и условиям эксперимента. Опыты проводили в периоды зимнего (CT 6:18) и летнего (CT 18:6) солнцестояний, а также в условиях постоянных режимов освещения (постоянное освещение - СС 24, постоянная темнота - TT 24). Интенсивность освещения в СС 24 условиях составляла 75 лк. В темноте оценку функциональных показателей животных осуществлял и при красном свете.

Хронобиологический эксперимент во всех сериях строился по одной схеме. Через месяц общей адаптации проводили оперативное вмешательство, если того требовала экспериментальна;; модель. По истечении недели, необходимой для постоперационного восстановления, животным внутримышечно 10 дней в дозе 10 мг/кг утром или вечером вводили лития оксибутират. Замеры активно-поисковой реакции (АПР) и и температуры тела (Т) производили в течение 3-х последних суток назначения препарата через каздые 4 ч. Забор материала (головной мозг) для биохимических исследований проводили на протяжении одних суток с интервалом в б ч.

Для разрушения ядер шза использовали биполярные электроды из кихромовой стали, запаянные в стеклянную изоляцию. Вкшление электродов проводили в условиях неыбуталоЬого наркоза в стереотаксе СЭЖ-3 по следующим координатам: дорсальное ядро: АР-6,5 мм; L-1,5 мм; -с 14°; Н-6,0 мм; медиальное ядро; АР-7,0 мм; L-1,5 мм; 12°; Н-8,0 мм (Сифкова-Е. , .Маршалл Д. , 1962; König J. , Klippel. , 1953). Контролем для крыс с электролитической деструкцией ядер сва слу.-кили логаооперированные »азотные с вживленными электродами без разруке-ния шовных образований.

Локализацию разрушений определяли макроскопически, помещая фронтальные срезы мозга (20-30 мл-:) под фотоувеличитель и сравнивая их с фотографиями срезов, помещенных в атласах Е. Фифковой и Д. Маршалла (1962), а такхэ J.König и R.Klippel (1963). Морфоконтроль в 75 X случаев свидетельствовал о дегенерации нервных клеток области дорсального и медиального ядер шва.

Определение серотонина (5-ОТ) и 5-оксииндолуксусной кислоты (5-ОИУК) в ткани мозга, исключая обонятельные луковицы, эпифиз, продолговатый мозг и мозжечок, проводили флюориметрическим методом

с использованием о-фгалевого альдегида (Коган Б. Н., Нечаев Н. В., 1979).

Для обработки хронобиолбгического материала использовали пакет программ, предложенный лабораторией моделей НИИ экологии и профзаболеваний человека (г. Бишкек). Данный пакет программ совмещает спектральный и "Косинор" анализы (Багриновский К. А. и др., 1973; Ерошенко а М., Сорокин А. А., 1980). Достоверность различий среднесуточных значений изучаемых показателей определяли с помощью критерия Стъюдента. В работе приведены и обсуждаются только статистически значимые результаты при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Влияние лития оксибутирата на суточную динамику содержания серотонина к 5-оксииндолуксусной кислоты в мозге интактных мысей з зависимости от циркадианной фазы назначения препарата

1.1. В период зимнего солнцестояния

В зимний период, гагда продолжительность светлой фазы минимальна, •в спектрах ритмов содержания в мозге 5-ОТ и 5-ОИУК доминирующими язлялись 23 и 24 ч ритмы (табл.1), '/дксшальныэ значения концентрации 5-ОТ и 5-ОИУК у интактных квотных регистрировать в ночные часы, причем пик 5-ОЙУК С23. 21(21. 31т02.19)3 предвосхищал максимум 5-ОТ [03.15(00. 53т05.51)] .

Введение растворителя как в утренние (8.20), так и вечерние часы (19.30) приводило к элиминации 23 ч перкодичностей з спектре метаболизма 5-ОТ. В области циркадных ритмов содер.г.ания 5-ОТ и 5-ОИУК выявлялись только суточные составляющие. После утренних шдакций растворителя акрофаза ритма содержания 5-ОТ перемешалась на 16. 26(12.54т23.23) и была инвертирована по отношению к тшсовой у интактных юшотных. Положиие акрофазы ритма содержания 5-ОИУК при этом практически ке менялось (23.53(21.14402.23)1. В случае вечернего назначения растворителя акрофаза ритма содержания 5-ОТ перемешалась с 03,15(00. 53т05. 51) на 22. 52(19. 57г07.24), а акрофаза ритма содержания 5-ОИУК 00.07(22.29т05.06) занимала такой »г временной интервал как и акрофаза интактных. Среднесуточная концентрация 5-ОТ

ТаСдш» 1

Влгзппс лгтЕЯ окаОупртта пд рзпод содерхкия сгротсннпа и 5-огхяипдол>тсуа1сй кислоты а мозге (юх/г) юахЛ. содераигшнхея ва естестееином совдглии в зимний псрнол

Хароиер Похай- Пгргжпрырктма

зхсзсрвжктг тик сг?нод,ч. ияор |. шплитула гжрофаза, ч., кип.

5-ОТ . 23 о.баго.ог 0,29(0,12+0,45) 04.41(03.33+06.11)

Интагтге ■24 • 0,69±0,02 0.^(0.03+0.33) 03.15(0.53+05.51)

а=36 5-0ИУК 23 034^0,02 0,30(0.20+0,40) 01.13(22.04+04.06)

24 0.34-0,02 0,50(0,20+0,40) 23.21(21.31+0119)

Растворитель 5-ОТ 24 0,4?±0.03.* 0,19(0,05+0,33) 16.26(12.54+23.23)

8.30 ч. 5-0 ¡{УК 24 0,21±с,01* 0,35(0,1 >+0,55) 23.53(21.14+0123)

я=20

Лктая 5-ОТ 24 0,7010,014* 0,21(0.17+0.25) 0143(02.05+03.23)

скэ:5уп5>зг 5-05ГУК 24 . 0,34.Ш,С07' 0,10(0,07+0,13) 01.23(2159+04.05)

8.30 ч.

г.=зг

Растворитель ;-от 2-1 0,59=0,03* 0.32(0,01+0.63; 2152(19.57^07.24)

39.30 ч. г,=:4 5-оют: 24 0,23^0.012* 0.40(0.3^,50) 0.07(2129+05.05)

Лнтхя 5-ОТ »п 0,70±0,02* 0,09(0,03+0,17) 01.52(23.23+05.16)

ОлгеСутгаат 5-СНУК ^ л 0.35±0,014* 0,14(0,09+0,19) 04.45(0154+06.3!)

29.30 ч.

п=2£

Примечание:

* • р<0,05 по отполет» к гиптжпюй группе;

и его метаболита, независимо от времени кнгекций растворителя, б^ достоверно ниже, чем в иетакгноЯ группе, что свидетельствует о пс низзаки анаболических н катабодических процессов, а следователькг и о торыогакни под влиянием инъекций растворителя функциональна активности центральной серотонинергическэй системы.

Лития оксибутират в обе фазы казначеиия редуцировал пмевниес в кнтакткой группе 23 ч гармоники, что в сравнении с контроле (инъекции растворителя) указывает на неспецифичность эффекта преш

рата При утреннем введении лития окскбутират смешал акрофаэы суточных ритмов содержания-5-ОТ и 5-ОИУК на часы, близкие к интактной группе [02.43(02.05т ОЗ. 23) для 5-ОТ и 01.28(22.59т04.06) для 5-ОИУК)], способствуя их синхронизации. При вечернем назначении лития оксибутират, дмещая акрофазы ритмов содержания 5-ОТ на 01.52( 23.53^05.16) и 5-ОИУК на 04.45(02.54тОб. 31), не устранял наблюдаемое после инъекций растворителя фазовое рассогласование этих ритмов. Препарат в указанных условиях вне зависимости от времени введения восстанавливал сниженную в контроле активность серотони-нергической системы до уровня интактных животных, усиливая одновременно синтетические и катаболические процессы.

Тают.: образом, в период зимнего солнцестояния характер и степень воздействия лития оксибутирата на ритмическую организацию обмена 5-ОТ в мозге мышей определялись циркадианным временем назначения препарата. Ка фоне дестабилизирующего действия инъекций растворителя (понижение активности серотонинергической активности и рассогласования ритмов метаболизма-5-ОТ) синхронизируя®^ эффект лития оксибутирата проявлялся только з случае утреннего назначения, в то время как серотонинпозитизные свойства препарата выявлялись независимо от времени его назначения. В целом, утренние инъекции лития оксибутирата более существенно корректировал;! нарушенную з контроле ритмострукгуру метаболизма 5-ОТ, максимально приближая ее к исходной.

1.2. 3 период летнего солнцестояния

У интактных мызей з условиях естественного летнего ре?£'_ма освещения выявлялись суточные ритмы содержания 5-ОТ и 5-ОИУК с согласованными зечернил акрофазами С 22.18(18. 54т 23.18) и 18.07(15. 45т19. 59)1.

Утренние инъекции растворителя вызывали понижение содержания 5-015УК (интактные - 0,37±0,01 мкг/г; контроль - 0,25d0,012 мкг/г) без изменения концентрации 5-ОТ, что свидетельствует о торможении оборота медиатора и угнетении функциональной активности серотони-кергпческоЯ системы мозга Между ритмами концентрации 5-CT и 5-(ЖУК. з этих условиях регистрировали десинхроноз по периоду и акрофаэе, так как в спектре ритмов содержания 5-ОТ преобладала 23 ч гармоника

с акрофазой в 07.56(06.46fl2.03), а в спектре ритмов содержания 5-0ИУК - 24 ч с максимумом в вечерние часы С18. 58(13.03-22. 49)].

После вечерних инъекций растворителя увеличивалось только содержание 5-ОТ (интактные - 0,53±0,02 мкг/г; контроль - 0,60±0,01 мкг/г). Уровень 5-0ИУК в данном случае не изменялся. Следовательно, происходило понижение среднесуточного обмена центрального серотони-на. В спектрах ритмов обоих изучаемых показателей, также как и у иктактных животных, наиболее выражеиными оставались 24 ч периодичности. Однако акрофаза суточного ритма 5-0Т перемешалась на ранние вечерние часы [19.11(16.56т21.0б)], а акрофаза суточного ритма 5-ОИУК на ночное время [01. 52(22.58т05.02)]. Такие миграции акрофаз свидетельствуют о нарушении фазовой согласованности между синтезом и катаболизмом медиатора.

Лития оксибутират при утреннем введении увеличивал концентрацию 5-ОТ (0,60Ю,02 мкг/г) в сравнении с аналогичным показателем у интактиых и контрольных животных, уменьшал концентрацию 5-ОИУК (0,22±0,013 мкг/г) только по отношению к интактным, но не к контролю. Подобные изменения в метаболизме 5-ОТ указывают на усиление препаратом синтеза медиатора и угнетение среднесуточной активности центральной серотонинергической системы. В спектре ритмов содержания 5-ОТ -доминировала 25 ч соетаЕлявяая при достоверно выявляемой суточной. 3 хроноструктуре рг.тмов содержания 5-ОИУК преобладала 24 ч гармоника. Лития оксибутират з эту фазу назначения не восстанавливал, нарушенную в контроле, фаговую организацию ритмов: акрофаза суточного ритма содержания 5-ОТ [12. 04(09.1бг21. 06)] находилась в одном временном интервале с акрофазой суточного ритма содержания 5-ОИУК [11. 49(06. 49fl6. 33)].

После Еечернего введения лития оксибутирата в спектрах ритмов содержания 5-ОТ и 5-ОИУК сохранялись суточные ритмы. При этом акрофаза ритма содержания 5-ОИУК приходилась на 23.13(20.15f02.11) и била синхронизирована с акрофазой ритма уровня 5-ОТ 01.03(21.59г07.00). Среднесуточные значения концентраций 5-ОТ и 5-ОИУК препаратом не изменялись и оставались на уровне интактной и контрольной групп. Таким образом, структура ритмческой организации обмена 5-ОТ в мозге животных, получавших лития оксибутират вечером, отличалась от аналогичной у интактных мышей только положением акрофаз.

Из вышеизложенного следует, что з условиях летнего солнцестояния специфика серотонинергических эффектов, вызываемых лития окси-бутиратом, зависела от циркадйакной фазы его назначения. При утренней инъекции лития оксибутират, понижая интенсивность метаболизма 5-ОТ в мозге, способствовал переходу ритмов содержания 5-ОТ у одной части животных в сЕободкотекуцее состояние, сохранив их у другой части светозахзаченными. При вечернем назначении лития оксибутират не оказызал влияние ни на структуру спектрального состава ритмов метаболизма 5-ОТ, ни на уровень скорости оборота 5-ОТ.

1.3. В условиях постоянного освещения

Содержание (лысей в течение 10 суток в условиях круглосуточного эсвепзэния в период зимнего солнцестояния вызывало у них угнетение среднесуточного обмена центрального 5-ОТ (содержание 5-ОТ -Э, 53±0,03 мкг/г; содержание 5-ОИУК - 0,29±0,01 мкг/г). В диапазоне диркадкых ритмов концентрации 5-ОТ ке выявлялось ни одного статистически значимого ритма, т. е. суточная динамика урозкя 5-ОТ в этих условиях была полностью разрушена. Спектр ритмоз содержания о-О'Г/К *.е видоизменялся, также как и на естественном зимнем режиме освеще-н:я регистрировались 23 и 24 ч гармоншсн. Точечная акрофаза суточного ритма концентрации 5-0? (04.50) запаздывала по отнесения :: ак-зофазе ритма содержания 5-ОИУК [03.17(00. ОЗгОЗ. 22)3, что свидетел^-:твует о рассогласовании данных ритмов.

Инъекции растворителя в утренние часы объективных суток спо-¡обствовали захватыванию ритмов содержания 5-СГ ;; 5-ОЛУК, в резуль-'ате зтого в спектрах изучаемых ритмов появлялись 24 ч гармоники, профаза суточной периодичности концентрации 5-ОТ отмечалась в (кевные часы суток [13.10(08. 5Н17. 42)3. Акрофаза ритма содержания гОШ [19. 41(14. 34-:20. 57)3 совпадала с объективным временем введэ-:ия растворителя.

Инъекции растворителя в объективно вечернее врегл не изменяли нейтральный состаз ритмов концентрации 5-ОИУК, ко облегчает форми-ование свободнотекущих ритмоз содержания 5-ОТ (23 ч). Максимумы онцентраций медиатора и его метаболита приходились на ночные часы, ©зависимо от объективной фазы назначения растворителя происходило гнетение скорости оборота 5-ОТ вследствие понижения катаболизма

медиатора

В спектре ритмов концентрации 5-ОТ у животных, получавших лития оксибутират в объективно утреннюю фазу суток, в отличие от такового у пктактной и контрольной групп доминировал длиннопериодный циркадный ритм (2бч) с акрофазой в 17.26(14.58т20.53). В спектре ритмов содержания 5-ОИУК превалировала 24 ч компонента, акрофзза которой находилась в интервале контроля [19.53(17.37т21. 46)3. Лития оксибутират в этот срок назначения, не изменяя количество 5-ОТ в мозге, повышал содержание 5-ОИУК (0,37+0,02 мкг/г), активируя тем самым оборот медиатора и Функциональную активность серотонинерги-чеасой системы.

При объективно вечернем назначении ::,пия оксибутират восста-навлизат утраченную в ннтактной и контрольной группах суточную составлявшую содержания 5-ОТ. В cneirrpe ритмов концентрации 5-ОИУК помимо 24 ч гармоники дополнительно выявлялась ультрадианная составляющая (19 ч). Однако спектральная ыэздость последней была невелика Под действием препарата, акрофазы. суточных рктмоз содержания 5-ОТ и 5-ОИУК перемножались с объективно ночных часов суток ( в контроле) на объективно дневное время [12.33(10.58fl5.51) ¡ 12.52(08.07fl8.10), соответственно]. Лития оксибутират акт;;вирова! оборот 5-ОТ (содер:зкие 5-ОТ - 0,62±0,37 мкг/г; содержанке 5-015УК -0,29±0,009 ют/г) по otkos-знию к контролю, ко понижал по отношен;« к интакткым.

Таким образом, •в услозиях круглосуточного освещения лития оксибутират з зависимости от объективного времени поступления в организм неоднозначно влиял на ритмическую организацию метаболизм 5-ОТ. Так, при объективно утреннем назначении лития оксибутират активируя оборот 5-ОТ, облегчал формирование свободнотекулих ритмо: содержание 5-ОТ,' остазляя в сзетозахвачэнном состоянии ритмы ел метаболита. При объектпзно вечернем назначении лития оксибутпра' тормоз ил оборот 5-ОТ и затягивал ритмы содержания 5-ОТ и 5-0ИУ 24 ч циклом собственных инъекций.

1.4. В услозиях постоянной темноты

У интактных кашей, содержавшихся в услозиях круглосуточно темноты б течение. 10 суток в период летнего солнцестояния, в спект

рах ритмов концентрации 5-ОТ и 5-ОИУК преобладала короткая циркади-анная периодичность (22 ч) при меньшей выраженности ультрадианной составляющей (18 ч). Акрофазы 22 ч ритмов содержания 5-ОТ и 5-ОИУК приходились на ночные часы [04.50(03.47т0б. 39) и 01.53(20.40т0б. 41) соответственно] и были взаимно синхронизированы. 3 указанных условиях, по сравнению с естественным летним режимом освещения, отмечали угнетение среднесуточного оборота 5-ОТ вследствие замедления катаболизма медиатора (содержание 5-ОТ - 0,50±0,02 мкг/г; содержание 5-ОИУК - О,30±0,08 мкг/г).

Инъекции растворителя как в утренние, так и в вечерние часы объективных ' суток существенно не изменяли спектральный состав ритмов соцер-ания 5-ОТ. В данном спектре сохранялась'22 ч гармоника с а:-:рофазой смещенной на ранние утренние часы [Об. 23(04.54т09.19)]. Структуру спектра ритмов содержания 5-ОИУК инъекции рзстзорителя в зависимости от объективной фазы . модифицировали по разному. Tait, после объективно утренних инъекций растворителя нивелировала 22 ч составляют, . но оставалась 18 ч с акрофазой з 05.49(02.25f08.42). 3 объективный вечер инъекции растворителя затягивали соответствую-ииЯ ритм собственным циклом, поэтому в спекгре появлялась 24 ч периодичность с акрофазой, совпадающей с объективным временем введения растворителя [18.55(15.12f22.15)]. Вне зависимости от обгектив-ной фазы инъекции растворителя ускорял!: среднесуточный обмен медиатора в мозге (утренние инъекции: содержание 5-ОТ - 0,50±0,01 мкг/г; содержание 5-ОИУК - 0,3б±0,005 ют/г и вечерние инъекции: содержание 5-ОТ - 0,50:0,03 мкг/г; содержание 5-ОИУК - 0,40±0,02 мкг/г), а значит, активировали центральную серотонинергнческую систему.

В объективно утреннюю фазу суток лития оксибутират еще в боль-сей степени, чем инъекции растворителя, повыпал активность обменных процессов серотоникз в мозге. Данный эффект препарата реализовался за счет усиления распада медиатора. 3 спектре ритмов содержания 5-ОТ и 5-ОИУК в этих условиях выявлялись две достоверно значимые гармоники - 19 и 24 ч с согласованными вечерним! акрофазами.

Лития оксибутират при объективно вечернем введении увеличивал концентрацию 5-ОТ (0,70±0,С2 ют/г) и 5-ОИУК (0,38±0,02 мкг/г) в сравнении с аналогичными показателями интакткых животных. По отношению к контролю увеличивалось только среднесуточное содержание 5-ОТ, содержание 5-ОИУК при этом не изменялось. В спектрах ритмов

метаболизма 5-ОТ регистрировались 23 ч ритмы, а ультрадианные, характерные как для иктактной, так и контрольной групп, в данном случае отсутствовали. Акрофаза 23 ч ритма концентрации 5-ОТ С 20.04(17.5?г22.34)3 находилась в противофазе по отношению к акро-фазе ритма содержания 5-ОИУК С 08.26(05.33т 13.30)].

Таким образом, в условиях круглосуточной темноты лития оксибутират в обе фазы введения активировал центральную серотонинергичес» кую систему. Однако, при объективно утреннем назначении лития оксибутират повышал обмен 5-ОТ и препятствовал переходу ритмов на зндо-1 генный режим. В объективно вечернее назначение препарат, активируй метаболизм медиатора, не препятствовал переходу ритмов в свободно-текущее состояние, хотя и замедлял время, необходимое для устаков лекия фазовых отношений. .

2. Сазозависимое влияние лития оксибутирата на ритмическую организацию активно-поисковой реакции и температуры тела интактных крыс

2.1. В период зимнего солнцестояния

У йнтактных .-кивотных в период зимнего солнцестояния в спектре ритмов АЛ? регистрировались три достоверных пика в ультра- цирка-ик-фрадианных областях с преобладанием 25 ч гармоники. 3 спектре ритмов Т доминирующей являлась 12 ч периодичность при менее вуражкной 25 ч составляющей. Акрофазы циркздных ритмов исследуемых показателей приходились на утренние часы и были взаимно синхронизированы САП? - 11.27(07.12т17.05);: Т - 07.42(07.19т08. 05)].

Утренние и Еечерние инъекции растворителя, не изменяя спектральный состав А1Р," смещали акрофазу доминирующего ритма (25 ч) на более ранние утренние часы [09.04(04.03т12. 51) - и 10.15(06.51-МЗ. 04)3. В температурном спектре ритмов в указанных условиях под действием инъекций растворителя происходило перераспределение спектральной мощности ме.\ду ультрадианными и циркадными ритмами. При этом основным становился не ультрадианкый, а циркадный ритм. Длина периода и фазовая структура последнего зависели от Бремени инъекций растворителя. В случае утренних инъекций растворителя регистрировал!! 27 ч ритм с акрофазой в 08.39(07.11т15. 35), после

эчерних инъекций растворителя отмечали 25 ч ритм с акрофаэой в 1. С5( 18.02т02.28).

У тавотных, получавших* лития оксибутират утром, в спектрах итмоз АП? и Т зафиксировал;! три достоверных гармоники: 35, 24 и 12 (АЛ?) или 35, 25 и 12 ч (Т) с акрофазами в утренние часы.

После вечернего введения лития оксибутирата б спектре ритмов iP превалировали две разнозначные по моснссти периодичности - 37 и I ч при меньшей выраженности 27 ч составляющей. В спектре ритмов Т данном случае формировались ультрадианная и циркадианная ритмич-зсти (15 и 28 ч) с периодом большим, чем у интактных и контрольных

1ЕОТКЫХ.

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, :о лития оксибутират в зимний сезон, з зависимости от циркадиачной азы назначения, по-разному воздействовал на ритмическую организа-ira изучаемых показателей. Так, в утреннюю фазу введения лития ск-»бутират восстанавливал чувствительность ритмов АП? к внешнему ¡нхронизатору - свету. Кроме того, препарат в этот срок назначения ;линял период инфрадианного ритма АП? и облегчат становление ритма таким периодом в температурном спектре. 3 вечернюю фазу назначе-:я лития оксибутират увеличивал продол-^ггельнссть цнркадного ритма Р и Т. '

2.2. В период летнего солнцестояния

В условиях летнего сезона у интактных крыс преобладали сутэч-'э ритмы АП? и Т (рис.1), синхронизированные с внешним режимом ос-цения и л между собой САП? - Q3.25(02.10-С5.13}; Т -:. 22(00. 08f05.10)].

После утренних инъекций.растворителя з спектре ритмов АН? ст-тстЕОвали статистически значимые, пики. 3 спектре ритмов Т злимн-ровач ультрадианный ритм, а взамен, него появлялся икфрадианннй -ч. Кроме того, в данном спектре наблюдает укорочение цнркадного тма с 24 до 23 ч.

После вечерних инъекций растворителя в спектре ритмов АП? был наружен только 24 ч пик. В спектре ритмов Т, помимо 24 и 12 ч тмоз, характерных для интачткых' жизотньо:, дополнительно выявлялся ч. Акрофаза суточного ритма Т приходилась на 24.00(22. 28т21.16)

лпг

10 20 30 40 50

10 23 30 40 50

10 20 30 40 50

10 20 31} 43

Рнс.1. Влияние лития охсибутнрпта на спектральную плотность ритмов актнвно-попсхозой реакции и температуры тела интактных крыс в условиях летнего солнцестояния.

По осп поскмсс - лаги; по осп орд:ш:;т - спектралышя плотность; 1 - пптпктнля группа; II - лолушзшие растворите.'!!, утром: И! - получавшие препарат утром; IV - полу-чпг/лпе растворитель вечером; V - получавшие препарат г.ечером. В спектрах обозначены статистическ;: достоверные ритмы (р<0,05).

и предшествовала подъему АП? С 04.40(С2.21 г 09.50).

Лития оксибутират в утренние часы восстанавливал утраченные в контроле суточную и ультрадианнуа гармоники АП? и Т. Акрофаза 24 ч ритма Т С 23.31(16. 21^01. 41)3 предваряла наступление акрофазы ритма АПР [04. 05(21. 2Н07. 01)3.

I

После поступления лития оксибутирата в организм в вечерние часы в спектрах ритмов изучаемых показателей доминировали 18 ч составляющие со значительно разобщенными между собой акрофазами [АПР -04.17(01.31т 06.26); Т - 13.32(12. 05г15.17). Наряду с 18 ч составляющими в спектре ритмов АПР отмечали 36 ч, а в спектре ритмов Т 24 ч гармоники.

Следовательно, в условиях летнего сезона лития оксибутират, в зависимости от контрольного фона и времени назначения, оказывал различное действие на ритмику АПР и Т. В том случае, когда у контрольных животных регистрировали аритмию АП? и переход ритмов Т в свободнотеку'щее состояние, препарат при утреннем назначении восстанавливал Г4 ч периодичности данных показателей.- Если же у контрольна .тавотных, также как и у интактных, имелись в наличии 24 ч ритмы, то лития оксибутират в вечерние часы, оставляя 24 ч ритм ?, редуцировал 24 ч ритм АПР.

2.3. В условиях постоянного освещения

Содержание интактных крыс на СС 24 режиме в течение 10 дней сопровождалось формированием у одни:-: жизотных коротких (21 ч), а у других, наоборот, длинных (25 ч) окэлосуточных составлявших. Цир-кадныз ритмы АП? и Т были согласованы между собой как в 21 ч, так и 25 ч шггерзале.

На фоне объективно утренних инъекций растворителя з спектре ритмов АПР исчез?-- инфрадиаккый и появлялся суточный ритм с анрофа-зой, приходящейся на Еечерние часы. При объект;гвно вечерних инъекциях растворителя в указанном спектре отмечали аритмию. 3 спектре ритмов Т, независимо от объективного времен;; инъекций растворите ля, преобладающим являлся 26 ч ритм с акрофазой в полуденные часы.

3 спектре ритмов АПР после объективно утреннего введения лития оксибутирата определяющей была 23 ч составляющая, при достоверно выявляемых других периоличностях, в том числе суточной и ультради-алной. В спектре ритмоз Т под действием препарата, взамен 21 и 13 ч гармоник у контрольных животных, появлялись 24 и 14 ч ритмичности с акрофазами 16.05(12. 42П7. 41) и 08.05(07.45^08.22), соответственно.

После объективно вечернего введения лития оксибутирата з спектрах ритмов АП? и Т доминировали суточные ритмы с согласованными

акрофазами.

Таким образом, в условиях постоянного освещения объективно утренние и объективно вечерние инъекции лития оксибутирата однотипно модифицировали ритмику Т. При этом происходило восстановление, отсутствующих у интактных и контрольных животных, суточных ритмов. Ритмику АИР, в отличие от ритмики Т, лития оксибутират, в зависимости от объективной фазы назначения, изменял различно. В объективно утренние часы лития оксибутират облегчал формирование 23 ч составляющей, а в объективно вечерние часы способствовал появлений 24 ч периодичности.

2.4. В условиях постоянной темноты

У интактных животных, содержавшихся в течение 10 суток в условиях постоянной темноты, в спектре ритмов АПР отмечали 22 ч составляющую с акрофазой, приходящейся на 09.45(06.15^14.25). В то же самое время в спектре ритмов Т были обнаружены 28 и 18 ч ритмы с утренними акрофазами [07. 44(07. 27т08..22) и 08.02(07. 48т 08.14), соответственно].

После объективно утренних инъекций растворителя з спектрах ритмов АПР и Т регистрировали три достоверно значимых пика в ультра- цирка-инфрадианной областях с преобладанием ультрадианного (12 и 11 ч). Циркадный диапазон ритмов АПР был представлен 27 и 22 ч периодичностями, а циркадный диапазон ритмов Т - 21 ч гармоникой.

Пои объективно вечернем назначении инъекций растворителя в спектрах ритмов исследуемых показателей превалировал 26 ч ритм, хотя достоверно были выявлены 15 ч (АПР) и 24 ч (Т).

После назначения лития оксибутирата в объективно утренние часы суток в спектре ритмов АПР наиболее Еыражэнным являлся 35 ч ритм, « в спектре ритмов Т - 11 ч ритм. Циркадные ритмы обоих показателей, сформированные .пития оксибутиратом, по периоду не отличались от таковых контрольной группы.

Под влиянием лития оксибутирата, назначаемого в объективно вечерние часы суток, з спектрах ритмов АПР и Т вывлялся широкий набор гармоник - от 12 до 36 ч. Акрофаза циркадного ритма (25 ч) АПР приходилась на 10.39(08.22-15.08) и была синхронизирована с акрофазой температурного ритма [ 08. 22( 08. 04т03.38) ].

Таким образом, в ТТ 24 условиях лития оксибутират самостоятельно воздействовал на ритмическую организацию только в объективно вечерние часы. При этом препарат облегчал проявление длиннопериод-ньк сзободкотекудас гармоник и способствовал их внутренней синхронизации.

3. Ритмическая организация активно-поисковой реакции и температуры

тела крыс с деструкцией ядер шва в условиях фазного действия лития оксибутирата

3.1. В период зимнего солнцестояния

Как показано вьппе (2.1), в условиях зимнего режима освещения ритмы АПР и Т интактных животных были спободкотеку;с<:ми. У лсжноопз-рированных крыс ритм АП? становился светозахзаченным, поскольку в спектре доминировала суточная гармоника с акрофазой в 01.49(22.13^04.35). Ритм ? при зтом оставался свободнотеку-^'.м (23 ч), хотя и с меньшим, чем у интактных крыс периодом.

После деструкции ядер шва в спектре ритмоз АП? обнаружен только один пик в ультрадианной области (13 ч), з то время 1:гк в спектре ритмоз Т были, выявлены все диапазоны ритмов, в том числе и цир-кадный, представленный 23 ч ритмом с вечерней акрефазей [18.13(17.20-19.12)].

На таксм фоке утренние инъекции растворителя ::е моди&яхпрензлп ритмику Т, ко захватывали ритм АИР. Вечерние- инъекции растворителя способствовали появлению свсс-однотекуцей гармони!*:: АП? (23 ч) и захватыванию температурного ритма.

У животных с лизисом шовных образование под действие!! лития оксибутирата, назначаемого в утренние часы, развивалась аритмия поведенческой активности, так ¡сак в спектре ритмоз АП? не обнаружили ни одного достоверно значимого пика. В противоположность этому, ритмика Т в указанных условиях сохранялась и имела сЕободнотекусий характер (21 ч).

При назначении крысам с разрушенными ядрам;! зза лития оксибутирата .Еечером, в спектре АН? еыявляли единственный 25 ч ритм с акрофазой, приходящейся на дневные часы [13.35(08.30^-19.47)]. В спектре ритмов Т превалировала 18 ч составляющая, при менее выраженных

25 и 36 ч периодичностях.

Таким образом, в зимний период лития оксибутират, в зависимости от времени назначения, усугублял или устранял негативный эффект деструкции ядер шва на изучаемые ритмы: в утренние часы лития оксибутират, вызывая аритмия активно-поисковой реакции и укорачивание Периода циркадного ритма Т, еще в большей степени, чем деструкция ядер шва дестабилизировал ритмическую организацию крыс; в вечерние часы препарат облегчал проявление и взаимозахватывание околосуточных гармоник исследуемых показателей, тем самым практически полностью компенсируя дефицит серотонинергической системы.

3.2. В период летнего солнцестояния

Ритмическая организация интактных животных в летний период описывалась суточными периодичностями, синхронизированными между собой и с внешним датчиком времени. У ложнооперированных крыс ритм АП? бил вахвачен циклом свет-темнота, а ритм Т перестраивался на свободнотекувий режм (таОл.2).

Электролитическое разрушение серотонинсодержащих клеток ядер ава сопровождалось появлением в спектре ритмов АП? двух разноименных ультрадкакных составляшлих (11 и 14 ч ). В температурном спектре в этих условиях преобладал суточный ритм с неизменной ночной ак-рофазой £02.49(01.18^03.55)3.

Утренние и вечерние инъекции растворителя затягивали ритм АП?, так как в спектре превалировала 24 ч гармоника В спектре ритмов Т под действием инъекций растворителя доминирующей становилась, уль-трапианная составляющая (12 Ч'- утром и 17 ч - вечером), при достоверно выявляемой 23 ч ритмичности.

У животных с поврежденными ядрами ива, получавший лития оксибутират утром, регистрировали 24 ч периодичности АПР и Т с ночными акроёазами.

Поело введения лития окскбутирата вечером отмечагл 24 ч ритм Т со смещенной на вечерние часы акрофазой. 3 спектре ритмов АПР обнаружили короткую 22 ч периодичность с акрофззой 06.26(02.50^09.51).

Из полненных результатов видно, что в услозиях летнего сезона у квотных с лизисом еозных образований после введения лития ■ окси-бутирата структура спектра ритмов Т не изменялась, а ритмика АПР

Таблица 2

Вгашше лгптя огсабутпрата па рптмы агтпвпо-поцсгоБОЙ реалзш и ■гснясратуры тела крыс с разрушенными хдра*ш шза в период летнего солнцестояния

Х*ртгтгр Похид- Пгршетри рптия

гхпкрнмятга тези перноз. ч. ыоор анззягуда Пфофюа,ч., 1е!"1.

1 Лнтотше п=7 АЛР Т и 24 12 24 3.911.00 <.»¿1,00 37.jio.os 37,510,05 0,35(0,22+0,49) 0,66(0,50+0,32) о.еогсо.ооз+о.оп) 0.009(0,006+0,012) 02.51(01.53+05.29) 03.25(02.10+06.19) 10.13(09.13+11.16) 02.22(00.03+05.10)

2Лотаэосгркро-ипние о=» АЛР т 24 12 23 14.5i2.70 37.1HJ.CS 37.liO.OS' 0,65(0,07+1,20) 0.02(0,01+0,03) 0,01 01.33(23.34+09.33) 09.37(03.17+00.55) 22.36

З-Рюуускяае а=11 АЛР т 11 14 24 12 24 19,213,30 I9.2i3.S3 19.213.S0' 37,710,10 37.7i0.10' г 0,33(0,05г0,70) 0,25(0,08+0.«) 0,21 о,(мз<о.со^о,02;) 0,02(0,01+0.03) 06.53(05.22+09.29) С6.00(02.5»+С3.33) 15.04 09.01(03.03+10.25) 02.45(01.13+03.55)

4_Ргзрепг:шг язгргг:»-*■ ? етсукт^г! 5.501. ==7 АПР ^ А 10 24 12 2} JJ.7il5.00 JJ.7iii.C0* •.33.010,05 J3.CiO.CS', 0,24(0,14+0,34) 0,зс(0,::+0,б0) 0,011(0,002+0,014) 05.25(04.57+03.23) ::.4?си.31*оэ.44) 02.0:(01.47+0:.21) 19.С?(! 3.44+19.35)

зеку + гя::! схсх?ут.гркг г.зЪ 1. 1! = 3 А11Р т 24 11,£-12.70" 37,7Ю,0Й 37,710,06* о,«(о,23н,я) 0,01(3,«7+3,0!3) 0,0!£{С',С;3!С',С15) 02.CSC22.37tCS.05) !0.20(С;.30+11.14)

хг.г? еггз -г Я-сгй с^иг^п 19.30 ч. г=й л;и-> т ¡4 24 17 :з 21.214,20 11,714,50 3S.CtO.C5 3s.0io.es1 0,30(0.05+0, СО) 0,£0(0,3(^0.91} 0.С-С£;Т',001+0,014) 0,03(0,07+0,07; !4.57(гг.-*3+!о.59) :з.с-;(: о.2:+со^5)

гзгр гза + агябутх^гт 19.30 ч. 7.-5 лш- ¡2 22 88 24 20.fiS.10 . 55.1*4.еэ 33.213,1 о нмед с 01.«<0|.с0+05.1в) о-;.:.'с;2.5 0+09.5!)

Иргалчакиз:

0. р -0,05 --п.' «кей гру^ггл £} ш Х т^-лла •;!>;

* » р<2,С5 для группы с рлгругггггсги.глЕ: .^огж ггзг (3) г;*4 ¡гп;с,г.;;;г.:х> к лс.тгс-терл'

* • р<0,С5 дай груаягл « рягруггкпзаю ?дрггс2 гхзл (3; со атаюгзеаго? .с глт:.та?«5

грудпг (3);

* - »<0,05 ДХ-: труяпи о разрутгизз&яадрзс! поп рзстгергуеяь (-">,'5 по г груягт --^ругмпп.л.я ядра:« кзз (3);

* - ?<0,05 д.тч грунт;.; с р.г:ругпггиЗоп1 ядрамл хавз т лхтпьз гл-сиОупгрл-.- (3,7) но стко-пешво к группе с разрушенными здргмя шва + рогтгерстедь (4,6).

существенно модифицировалась. Специфика этой модификации зависела от времени назначения препарата: при утреннем введении лития оксибутират восстанавливал суточную динамику АПР, при вечернем же, напротив, - облегчал формирование свободнотекущего ритма этого показателя.

3.3. В условиях постоянного освещения

При содержании интактных животных в условиях круглосуточного освещения у одних животных зафиксировали 25 ч, у других - 21 ч ритмы АПР и Т. У ложнооперированкых крыс в спектрах обоих показателей доминировали ритмы длинноволновой области - 32 ч (АПР) и 31 ч (Т). Кроме инфрадианных ритмов, в спектре ритмов АПР обнаружили 16 ч, а в спектре ритмов Т 24 ч гармоники.

Деструкция ядер ива приводила к нивелированию циркадной и инф-радиалной составляющих и появлению ультрадианной (13 ч) периодичности АПР. В спектре ритмов Т наблюдали две неравнозначные гармоники: мощную 21 ч и менее выраженную 16 ч с акрофазами 06.06(02. 37т07.35) и 02.12(01.02*03.18), соответственно.

После объективно утренних и объективно вечерних инъекций растворителя в спектре ритмов АПР регистрировали только ультрадианный диапазон, включающий 19 и 14 ч (утренние инъекции) или 12 и 10 ч ритмы (вечерние инъекции). Изменения, выявленные в спектре ритмов Т, главным образом, касались циркадной области. Оказалось, что объективно утренние инъекции растворителя затягивали, а объективно вечерние - удлиняли'период циркадианного ритма Т.

Литиевая соль оксимасляной кислоты при назначении в объективное утро вызывала появление в спектрах ритмов АПР и Т согласованных по акрофазам 25 ч гармоник. После объективно вечернего назначения лития отибутирата в спектрах АПР и Т определяющими были ультради-анные периодичности при достоверно выявляемых 39 ч (АПР) и 24 ч (Т) составляющих.

Следовательно, на СС 24 режиме при серотонинергическом дефиците только в объективно утреннюю фазу назначения лития оксибутират, облегчая формирование длинкопериодных циркадных гармоник, ускорял адаптивную реакцию исследуемых ритмое.

- 23 -

3.4. В условиях постоянной темноты

В условиях постоянной те\шоты по истечении 10 суток у интактных животных отмечали 22 ч составляющую ЛИ? и 28 ч периодичность Т. У ложнооперированных животных в циркадной области спектра исследуемых ритмов регистрировали короткие циркадные гармоники: 23 ч (АПР) и 21 ч (Т).

В спектрс ритмов АП? после повреждения еовных структур среднего моага определяющей была 35 ч гармоннкз, хотя достоверно выявлялась и 23 ч. В температурном спектре ритмов в указанных условиях наблюдали превалирование 23 ч периодичности. Акрофаза циркадного эитма Т приходилась на ранние утренние часы [07.57(07. 28т03.14)1 и 1редзосхищала наступление акрофазы цир;:адкого ритма АПР :12. 40(06. 36-17.23) j.

Ka таком Фоне объективно утренние инъекции растворителя способствовали укорачиванию периода циркадных сосгазляжэдх АП? и Т ;рис. 2).

Под действиэм объективно вечерних инъекций растворителя в :пектре ритмов АПР выделялись 17 и 27 ч гармонии с утренними акро-зазачи [И. 22(С<3. 30-14.55) и 10.57(01.18-14.13), ссстветстзекно) 5итмоструктура Т инъекциями растворителя не изменялась. '

У животных с разрушенными ядрами п;за, получазсиьс: тлт.'ля оксн-¡урат з объективный вечер, в циркадной области спектров ритмоз АП? ¡ Т, также как и в соответствующем контроле, зафиксировали 22 ч АП?) и 21 ч (Т) ритмы с акрофагага 14. £2(11.44тЯ1.17) и 13. 00(07. G8f03. 47), соответственно. Креме того, в спектре р-дтмез .ПР выявили увеличение продолж:ггельнссти инфраднанного рпгма, а з :пектре ритмоз Т отметили исчезновение ультрадканкоа периодичности

В объективно вечерние часы лития сксиоу-ираг удлинял период декадных ритмов изучаемых показателей с 27 (АН?) к 23 (Т) до 23 ч. <5наруженные нами 23 ч ритмы не были синхронизировали между собой, оскольку их акрефазы были разобщены но времени САПР -0.00(06. 30т 11. 33); Т - 20.10(17.07-23.08)].

Таким образом, если выключение ядер шва з условиях круглосу-очной темноты ускоряло перестройку' щфкадкой системы на рем:м зн-огенного осциллятора, то лития окепбутират, неладней;:о от сроков ведения, затруднял этот процесс. Причем, при назначении лития ок-

I

:.i2r

ЛИГ

11

44

10 20 И 40 50

- 24 -Т ¡1

i* лоз*

и

2521

-J_I 1 <_I

Л11Г

п

А_

513

2232

III«

10 20 30 4(1 30

ЛИГ

Ii',

12528

10 20 30 40 30

Т V

- 2 4932

» u 24äi

10 20 30 40 30

Т Vi!

$264.

у

1 13 3132

Л t

juJ\—

10 20 30 40 50

ЛНР

|*г

-1_1_I_

10 20 30 40 5

Т

__¿"w--j Ь.

2S

10 25 3? «О Я

■JUL

10 20 30 4» И

10 20 3(1 4P 5

10 20 30 41) 50 1С 2(1 30 40 }П

Рис. 2. Влияние лития окспбутрзта на снектрллмто плотность ритмов ахтняно-noiuKiv.oi; реакции п температуры тела крыс с разрушенными «драчи шва. содержавшихся при постоянной темноте з период летнего солнцестояния. По оси абсцисс • лаги; го оси ординат - спектральная плотность; I - кнтахгные животные; П - ложнооперированныг животные; Iii -животные с деструкцией ядер шва; IV - м.ч:аот;1ЫС с деструкцией ядер шаг, получавшие растворитель утром; V - животные с деструкцией ядер шва, получавшие препарат утром; VI - животные с деструкцией ядер шва. получлрастворитель вечером; VI! - животные с деструкцией ядер iiisa, получавшие препарат вечером. В спектрах обозначены статистически достоверные ритмы (р<0,05).

сибутирата в объективное утро вше упомянутый эффект скорее связан с воздействием инъекций,-при назначении в объективно вечернюю фазу - с самостоятельным действием препарата. Следует подчеркнуть, что период свободнотекущих ритмов АП? и Т, сформированных у оперированных крыс под влиянием.объективно вечерних инъекций лития оксибутирата, был длинннее, чем в соответствующем контроле.

ВЫВОДЫ

1. В условиях длинного дня при высокой функциональной активности серотонинергической системы происходит захватывание ритмов АП?, .? и метаболизма 5-ОТ свето-темнозым циклом. В условиях ¡кроткого дня при низкой функциональной активности серотонинергической системы исследуемые ритмы переходят в свсбоднотекуцее состояние.

2. Ритмомодулируюгдне свойства лития оксибутирата включают замедление ритмики, облегчение внесней и внутренней синхронизации. Их проявление и Еыраженность зависят от исходной структуры исследуемых ритмов, режима освещения и цнркадианного времени назначения.

3. Лития оксибутират в естественных условиях осЕесения на фоне деструкции ядер сна только в период летнего солнцестояния компенсирует дефицит серотонинергической системы, восстанавливая чувствительность ритмов АП? к циклу свет-темнота. ■

4. На постоянных режимах освещения препарат повышает чувствительность ритмов АП? и Т к внешнему цикл-задавцему фактору в СС 24 условиях при объективно вечернем назначении.

5. Лития оксибутират в условиях постоянного освещения в объективно вечерние часы после деструг.ции ядер шва утрачивает способность повышать чувствительность ритмов АП? и Т к внескему цикл-задавшему фактору.

5. Препарат удлиняет период ритмоз АП? и Т .з условиях зимнего солнцестояния и на ТТ 24 режиме при объективно вечернем назначении.

7. 3 условиях дефицита серотонинергической системы на режиме естественного зимнего освещения и при постоянной темноте в объективно вечерние часы лития оксибутират сохраняет способносгь удлинять период ритмов АП? и ?.

- 26 -

СШ£Ж РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

*

1.. ГребЗндикоъа Е„Е Влияние деструкции ядер ива и голубого организацию цвркадного таймера // Материалы региональной щучдо,-практической конференции. - Тбмск, 1994. - С. 5-6.

Замошина Т. А., Матвеенко А. В., Гребенникова Е. Е Хронофар-шкология солей литиз // Материалы Всесоюзного съезда фармакологов. - Волгоград^ 1995.. - е.. 22.

3, Замовдна, Т. А., Гр^оенникова Е. Е , Матвеенко А. Е Адаптация циркадван.ной системы крыс к смене световых режимов // Механизмы адаптации организмов.. Материалы конф. - Томск, 1996. - С. 14-15.

4.. Замоэдка Г.. А., Гребенникова Е. Е , Матвеенко А. Е , Новицкая Л,. Ы Режим- освещения й особенности суточной динамики обмена серото-нина. в мозге мык.ей // Материалы 111 съезда физиологов Сибири и Дальнего Востока. - Новосибирск, 1997. - С. 78.

5., Замоздща. Т.. А..Гребенникова Е. В Сезонные особенности фазо-зависимого влияния лития оксибутирата на циркадную организацию метаболизма серотонина в мозге мьшей // Циклы природы и общества Материалы 5 Междунар. конф. - Ставрополь, 1997. - С. 112-114.

6. Замощина Т. А., Гребенникова Е. Е Роль ядер шва и голубого пятна в .организации циркадньгх ритмов поведенческой активности крыс // Журн. высш. нервн. деят. - 1997. - Т. 47, вьш. 3. - С. 577-533.

ф