Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Нарушения функций мозга при воздействии перинатальных патогенных факторов и разработка средств их фармакотерапии

рг:; од

2 О г'АП 1ЯЯ7

На правах рукописи

ТРОФИМОВ СЕРГЕЙ СЕРГЕЕВИЧ

НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИЙ МОЗГА ПРИ ВОЗДЕЙСТВИИ ПЕРИНАТАЛЬНЫХ ПАТОГЕННЫХ ФАКТОРОЗ И РАЗРАБОТКА СРЕДСТВ ИХ ФАРМАКОТЕРАПИИ (экспериментальное исследование)-

14.00.25 - фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации за соискание ученой степени доктора биологических наук

Москва - 1997

Работа выполнена в НИИ фармакологии РАМН (директор -РАМН, проф. С.Б.Середенин)

академик

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Т.А.Воронина

Официальные оппоненты:

член-корр. РАМН, проф. , докт.' мед. наук Е. Л.Шимановский проф.; докт. биол. наук Н.А.Тушмалова проф., докт. мед. наук А.И.Майский

Ведущая организация:

Московская медицинская академия им. И.У.Сеченова

Защита состоится " 25 " июня 1897 г.

в •■ ioOD " часов на заседании диссертационного совзта Д.001.25.01 в НИИ фармакологии РАМН-по адресу: 125315 Москва, ул. Балтийская, 8.

С диссертацией могно ознакомиться в ученой части НИИ фармакологии РАМН -

Автореферат разослан "_"__ 1997 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

Е.А.Валъдмав

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы.- Перинатальный период развития и момент рождения являются ключевыми для состояния здоровья организма в тзчение не только детства и полового созревания, но и всей жизни (Ю.И.Барашнев, 1993; И.И.Евсюкова, 1994; Н.Гладко-вич, 1985; В.И.Кулаков, Ю.И.Барашнев, 1994; А.Э.Лицев, 19S4; Е.В.Максимова, 1979; И.М.Сеченов, 1943; К.В.Еулейкина, 1935; O.Benesova et al.; 1992, 1994; P.D.Gluc&nan, C.K.Williams, 1992 и др.>. Перинатальные патогенные факторы искажают реализацию генетической программы, что проявляется на клеточном, субклеточном, биохимическом и молекулярном уровнях, и конечным результатом перинатальной патологии мояет.быть общее ухудшение здоровья, повышенная заболеваемость в течение всей екзни и ускоренное старение. Проблема- перинатальной заболеваемости имеет и экономический аспект. Например в США лечение только алкогольного синдрома плода требует 321 миллиона долларов в год (E.L.Abel, R.J.Sokol, 1987) и включает расходы 'на госпитализацию новорожденных, лечение органических и нейросенсорных нарушений, воспитание, уход и лечение отставания умственного развития.

Какие же факторы являются основными причинами перинатальной .патологии? Прежде всего это нарушение окислительно-восстановительных. -процессов вследствие кислородной недостаточности различной природы, или нарушения утилизации кислорода (Л.Н.Василевская, 1974; И.А.Михайлова, 1971; Г.И.Савельева и др., 1991; И.А.Скворцов и др., 1988; М.Я.Студенишш, 1955; М.Ф.Федорова, 1982; P.D.Gluckman, C.E.Willians, 1992 и др.). Подобные нарушения могут быть как при непосредственно гипоксических состояниях плода, таких как асфиксия при родах, так и при сердечно-сосудистой, легочной недостаточности беременвой яенцивы, инфекциях, травмах,, интоксикациях и наркоманиях, заболеваниях матки, плацентарных поражениях, нарушениях питания, стрессах.

С нарушением окислительно-восстановительных процессов довольно жестко связан биосинтез нуклеиновых кислот и белков (М. Я. Сту Деникин, 1985; É. Г. Сорокина,' 1384 'идо.).. Нарушение метаболизма информационных макромолекул в той или иной степени сопровождает большинство заболеваний (O.Benesova et al., 1984), может явиться побочным эффектом действия некоторых препаратов (K.Brendel et al., 1985), а такае быть результатом просто алиментарной (белковой) недостаточности (O.Benesova, A.Pavlik, 1983; S.K.Bhattacharya, 1994 и др.).

Особое место в перинатальной патологии занимает проблема алкоголизма (Р.И.Кругляков, М.Я.Майзелис, 1987; A.M.Скосырева и др., 1SS3; С.D.Coles, 1992 и др.). Помимо непосредственного токсического действия этанол и продукты его обмана подавляют ■ белковый синтез ( А. X. Re. wat, 1975) и угнетают биознзргетику (М.Г.Айрапетянц и др., 1987; S.D.Vingan et al., 1986). •

Система оказания помощи при перинатальных заболеваниях остается неразработанной. Практически ьсе системы лечения, как правило, направлены на ликвидацию уке развившегося патологического состояния И. Барашнев, Л. П. Суханова, 1992; Г.Ы. Савельева, 1981; М.В.Федорова,. 1982; J.G.Young et al., 1987). Достаточно высокая оценка по шкале Апгар приводит к тому» что дети, даже при наличии перинатального патогенного фактора, выпадают из зона повышенного внимания, хотя в дальнейшем составляют группу "риска. Нэоаатологами и педиатрами осознается необходимость профилактических мероприятий (SO.И.Барапаез, 1993; В.И. Барашнев, Л.Е.Суханова, 1993; Р .D .Gluckman, С.Е.Williams, 1392Ь), поскольку церебральной катастрофе предшествует довольно продолжительный период обратимых нарушений (В.И.Кулаков, ¡O.K.Бараийов, 1394; P.D.Gluckaan, C.E.Hilliass, 1992): Однако .. медикаментозное воздействия с профилактической целью до настоящего времени остаются мало популярными (О.В.В&кенова, Г.В.Козловская, 1993).

При выборе превентивных средств коррекции отдаленных нервнспсихическик, в частности интеллектуальных нарушений различного характера, внимание дривлекают в перзую очередь .. препарату из группы коотропсв, усиливающие высиие интегратизные функции г:озга, - память, обучаемость, высшие ассоциативные процессы, рассудочную деятельность (М. Д. Марковский," 1S95; Т.Л.Воронина, 1939, 1S31; C.Giurgaa, 1977). Кроме того спектр фармакологической аг-.т-внооти ноотропов как правило дополняется прот;шсгипо;.сическим дййст^.зм и способностью улучшать мозговое кровообращение, которые являются существэинымя кскяюнектами их лечебного эффекта. • ' -

•' Исходя и5э 'зышесказаннэго," ' цепь»' исследовавш явилась разработка методологии оценки отдаленных нарушений функций ЦНС при воздействии осяовиил перинатальных патогонках фацтероз (внутриутробной гиаокси;:, перинатальной алкоголизации и раннего пос»натального угнетения белкового синтеза) и выявление средств ф?.рма:сокоррекции этил нарушений.

Задачи исследования:

- разработать методологию изучения отставленных нарушений когнитивных функций, возникающих при действии внутриутробной гипобарической гипоксии, внутриутробной гемической гипоксии, перинатальной алкоголизации и угнетения белкового синтеза в раннем постаатальвом периоде развития;

.- изучить влияние стандартных препаратов с ноотропной активностью (пирацетама, натрия оксибутирата, лития оксибутира-та, ГАМК и фенибута) на потомство, подвергшееся перинатальному воздействию вышеперечисленных факторов;

- изучить влияние ряда вновь синтезированных соединений с ноотропной активностью <нооглютила, ГВС-111, ТГС-12, ТГС-20 и С-3> на изменения функций ЦНС потомства, нарушенных перинатальными патогенными факторами;

■ - сравнить терапевтический эффект пирацетама при его применении в раннем постнатальном онтогенезе и У половозрелых 2ИВОТВЫХ на модели алкогольной эмбриоэнцефалопатии;

- выяснить роль фактора отмены алкоголя при внутриутробной алкоголизации в генезе отставленных изменений когнитивных функций потомства;

- изучить чувствительность организма в ранний постнатальный период онтогенеза к стрессирующим воздействиям и их влияние на формирование нарушений когнитивных функций половозрелых крыс на модели алкогольной экбриоэнцефалопатии.

Научная новизна. Создана система постватальной оценки нарушений функций ЦНС, позволяющая выявить отдаленные последствия перинатальных патогенных воздействий.

Показано, что однократная гипобарическая и хроническая гемическая внутриутробная гипоксия, алкоголизация в течение всего пренатального развития и угнетение белкового синтеза в, критический период раннего постнатальвого онтогенеза вызывают сходные отдаленные нарушения высших интегративных функций мозга у половозрелых крыс. Эти изменения характеризуются ухудшением обучаемости и памяти в условнорёфлекторных моделях с разной ■мотивацией,, нарушением угашения- исследовательского поведения, • изменением исходной двигательной активности, нарушением поведения экстраполяционного избавления. Поведенческие нарушения сопровождаются изменением спектра мощности ЭКоГ, циклов восстановления корковых вызванных потенциалов. Выявленное нарушение • длительной гиппокампальной потенциации свидетельствует об ухудшении синаптической пластичности. Показано, что основными

нарушениями в нейромедиаторных системах являются сдвиг баланса серотонинергических и дофаминергических систем и изменение функционирования холинергической и катахоламикергической систем.

Сходство выявленных нарушений позволяет сделать вывод об общности базисных механизмов патологии ЦНС, вызываемой различными перинатальными воздействиями.'

Спектр нарушений функций ЦНС зависит от характера и тяаести патогенного фактора. На моделях субхроничаской внутриутробной гемической гипоксии и угнетения белкового синтеза в критический период раннаго постнатального онтогенеза наблюдаются более выраженные нарушения функций ЦНС и даяе морфологические дефекты.

Показано, что мягкое -страсссрное воздействие в раннем постнатальком онтогенезе у животных, ве подвергшихся воздействию перинатальных патогенных факторов, играет роль обогатителя окружающей среды, способствующего развитию высших интегра-тивных функций мозга. В противоположи ость этому посла прена-тальной алкоголизации нарушения функций ЦНС усугубляются этими же стрессоргык.

У пренатальпо алкоголизированного потомства фактором, усиливающим отдаленные нарушения обучаемости к памяти, мзжзг быть резкая отмена. алкоголя после родоз, тогда как постепенное снижение дозы этанола в течение первой недели еизни крысы или его отмена за 1-3 дня до родов смягчает когнитивный дефицит.

Применение веществ с ноотрспнсй активностью "в раннем постнетальнсм онтогенезе уменьшает или полностью предотвращает развитие отдавенньхх. когнитивных нарушений. Пирацегам, натрия и лития оксибутират, фенибут, Г Ali К, и вновь синтезированные соединения с воотропной активностью, нооглюгил, ТГС-12, ТГС-20, ГВС-111 и С-3, уменьшали или устраняли нарушения обучаемости, рабочей памяти, длительного хранения и воспроизведения информации» замедляли забывание, ослабляли неврологические нарушения.

Эффект яоотропоз проявляется в нормализации различных, чаете противоположных поведенческих отклонений у потомства и имеет, тап;м образом, -регуяирукюий характер. ' .

Профилактическое использование воотропоз в раннем постна-тальном онтогенезе, :;огда нарувения высхих психических, функций ейе не проявляется, оказывает лучший терапевтический эффект, чем при введении половозрелым кивотным.

Научно-практическая значимость. Разработана методология базисной оценки нарушений функций ЦНС привоздействии перина-

тальных патогенных факторов. Методология нохет бэть применена з исследования:;, использую'дах в качестве воздействия в перинатальный период не только факторы, примененное в настоящей работе, но и другие: интоксикации, токсикомании, радиацию, стресс и т.д.

- Апробирована система сценки эффективности вээмоаных корректоров нарушений высших интегративкых функций мозга у потомства, подвергшегося воздействию повреждающих агентов в перинатальный период (гипоксии, белкового дефицита, алкоголя).

Выполненное исследование позволяет рекомендовать пирацетам и натрия оксибугират для клинического изучения в качестве фармакокорректоров у детей из групп риска (среди перенесших внутриутробную гипоксию, ■ пренатальвое воздействие алкоголя, белковую недостаточность различной природы), дазе в тех случаях, когда сразу после родов каких-либо отклонений развития не наблюдается).

На основании полученных данных можно дать рекомендации для работы с беременными, больными алкоголизмом: резкое прекращение приема этанола более опасно для ксгнитинвного развития потомства, чем постепенное уменьшение приема этилового спирта.

Результаты исследования по нсоглютилу ваяли з основные материалы доклинического изучения препарата, представленные в Фармакологический Комитет КЗ РФ."

Некоторые результаты, изложенные з диссертации вошли в US Patent Н 5,433,330 1395.

Апробация работы. Результаты диссертационной работы были представлены и доложены на Всесоюзном симпозиуме "Медиаторы в генетической регуляции - поведения" (Новосибирск, 198S), на Всесоюзном рвбочем совещании "Медиаторы и поведение" (Новосибирск, 198В), на Всесоюзной научной конференции "Опенка фармакологической активности химических соединений: принципы и подходы" (Купавна. Московская обл., 1989), на "VIII советско-итальянском симпозиуме по нейропсихофармакологии" (Москва, 1990), на "Всесоюзном симпозиуме по химии пептидов" (Рига, . 1930), на конференции "Фармакологическое и клиническое .значение регулигорных пептидов" (Горький/Нижний Новгород, 19S0), на "VIII International lieurobiological Syaposiua" (Magdeburg, Germany, 1990), ка "15th International Syisposiun. of Hacrocyclic Cheaistry" (Odessa, 1990), на the 3rd international syoposiun "Pharaacology of Transmitter Interactions" (Sofia, Bolgaria, 1990), на 2-й Всесоюзной конференции "Фармакологическая коррек-

ция гипоксических состояний" (Гродно, 1991), • на IV Соловецком общественно-политическом форуме "Человек и общество. Психическое здоровье и экология культуры" (Архангельск-Соловки,, 1992), на 2-й научно-практической и научно-методической конференции молодых ученых с участием деятелей науки стран СНГ и зарубежья "Человек-общество-наука" (Москва, 1993), на международной конференции "Современные методы биологической терапии психических заболеваний" (Москва, 1994), на Российской научной конференции "Актигипоксанты и актопротекторы: итоги4 и перспективы" (С.-Петербург, 1994), на VII Всероссийском симпозиуме "Эколого-физиологические проблемы адаптации" (Моста, 1994), на the 5th Meeting of the EBPS (Berlin, Gernany, 1994), на II Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1995), на the 1st European Congress of Pharmacology (Kilan, Italy, 1995), ка IX Magdeburg International Neurobiological Sinposiua "Learning and Memory: Synaptic and -Systenic Views" (Magdeburg, GernaHY, X995), на XII съезде психиатров России (Москва, 1995), ка The International Conference "Heurochemistry and Pharmacology of Drug Addiction and Alcoholisn" (S.-Peterburg, 1996).

Публикации.-По теме диссертации опубликовано 45 работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация содержит введение,, обзор литературы, материалы и .метода исследования, 6 глав по результатам собственных исследований, заключение, выводы и библиографический указатель, включающий работы на русском (198)' и иностранных (223) языках. Диссертация изложена на 370 страницах машинописного текста и иллюстрирована 54 таблицами и 74 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Работа выполнена на беспородных белых- крысах и крысах Wísrar. ¡

Острая перинатальная гипобарическая гипоксия осуществлялась согласно методике, описанной А. Л.Заблудовсхим и соавторами (1976) Крысу на 15-й день беременности помещали в барокамеру, из которой откачивали воздух до разрешения, соответствующего высоте 8500 м. Скорость "подьемз" - 500 :</ыин. до "вксотн" 5000 м, на которой животных выдерживали 15 мин., после чего с тгксй же скоростью "поднимали" до 8500 м. При этом' разрежении крыс выдарзизали 2 ч, после чего "спускали" со скорость» 3000 и/мин.

Хроническая внутриутробная гемическая гипоксия (опыты на этой модели выполнены совместно с B.C.Ксзяр) создавалась с

помощью натрия нитрита (ИаНОг), который внутрибрюшинно вводили крысе с 10-го по 19-й день беременности в дозе 40 мг/кг/день.

Угнетение белкового синтеза. в критический период раннего постнатального развития осуществлялось согласво методике, описанной A.Pavlik и R.Jelinek (1979). Блокатор белкового синтеза циклогексимид в дозе 0,6 мг/кг подкожно вводили крысятам на 7-й день зизни.

Для хронической внутриутробной алкоголизации обычно 252 раствор этанола в дозе 5 г/кг/день вводили крысам в желудок с 1-го по 20-й день беременности. В опытах, направленных на выяснение вклада резкой отмены алкоголя в развитие отдаленных нарушений, этанол в.дозе 5 г/кг/день у части животных продолжали вводить до момента родов (группа 1) или до 7-го дня лактации (группа 2). Крысам 3-й группы этанол в дозе 5 г/кг/деннь вводили во время беременности и только 2 дня после родов, а затем. дозу алкоголя постепенно снижали: на 3-й и 4-й день вводили по 4 г/кг, на 5-й день - 3 г/кг, на 6-й - 2 г/кг и на 7-й - 1 г/кг.

Для оценки роли раннего постнатального•стресса в развитии отдаленных когнитивны;: нарушений у алксголизированного потомства беременные крысы получали 25% раствор этилового спирта в дозе 5 г/кг/день с 1-го по 20-й день беременности, а затем крысятам с 8-го пл 20-й'■день жизни подкожно вводили 0,9Z раствор NaCl (алкоголизированное стрессированное потомство) или не инъецировали до момента отсаживания от кормящей самки (алкоголизированное нестрессированное потомство). Крысят, родившихся от самок, получавших в течение беременности не этанол, а воду, также разделяли на 2 группы, подвергшихся или не подвергшихся стрессированию, т. е. получавших или не получавших с 8-го по 20-й день подкожно 0,9% раствор НаС1 (соответственно неалкоголизированные стрессированные и неалкоголизиро-ванные и кестрессированные крысята).

В качестве фармакологических корректоров перинатальных нарушений применяли пирацетам (200 мг/кг), натрия оксибутират (50 мг/кг), лития оксибутират (44 мг/кг), ГАМК (40. мг/кг/день) и фенибут ( 100 мг/кг), а также соединения, вновь синтезированные в КИИ фармакологии РАМН и обладающие ноотропвой и противо-гипоксической активностью - й-(5-оксиникотиноил)глутаминовая кислота (нооглютил, ОНК-Ю; 25 мг/кг) (В.А.Кузнецова и др., 1989; Т.А.Воронина и др., 1990), аминокислотные и пептидные аналоги пирацетама - амид пироглутаминовой кислоты (ТГС-12; 6,5

мг/кг; синтезирован Т.А.Гудашевой и А.П. Сколдиновым), амид L-пироглутамил-О-аланина (ТГС-20; 1 мг/кг) (Т.А.Гудаиева и др., 1985; Р.У.Островская и др., 1937) и этиловый эфир Н-фенилаце-тил-Ъ-пролил-глицина (ГВС-111; 0,1 мг/кг) (S.B.Seredenin et al., 1993; R.U.Ostrovskaya et ai., 1994). Кроме того изучен N < x- аминобутирил ) -1 - аза-4,7,10, 13 - тетраоксациклопептадекан хлоргидрат (С-3; 20 мг/кг), синтезированный в Физико-химическом институте АН Украины и изученный в НИИ фармакологии РАМН.

Предполагаемые корректоры вводились крысятам-самцам подкожно с 8-го по 20-й день жизни в экспериментах с острой гипобари-ческой гипоксией и внутриутробной алкоголизацией или с 8-го по 14-й день постиатального развития в опытах с угнетением белкового синтеза. На модели хронической внутриутробной гипоксии натрия оксибутират вводился беременным крысам перорально в дозе 150 мг/кг один раз в день или трижды в день с 12-го по 19-й день беременности. В контрольной группе животные вместо корректора получали 0,9% раствор НаС1, а в случае гемической гипоксии - воду.

Для выявления оптимальных сроков терапии отдаленных поведенческих нарушений у пренатально алкоголизированного потомства сравнивался эффект эталонного ноотропа пирацетама при его • воздействии в ранний посткатальный период онтогенеза с 8-гО по ' 20-й день жизни и ва половозрелых животных '-за 1,5 месяца до тестирования или непосредственно перед ним.

Схемы моделирования перинатальных патологий приведены на Рис. 1 и 2.

Последствия перинатального воздействия патогенных факторов и предполагаемых корректоров наблюдаемых нарушений оценивали по разработанной системе тестов: по показателям физического развития (прирост массы беременных крыс, крысят-самцов, сроки открывания глаз), по срокам созревания сенсорно-двигательных рефлексов (отрицательный геотаксис, переворачивание на плоскости, избегаете обрыва), по поведенческим тестам, злектрофизиоло-гическии и бисхиыичзскии -показателям состояния ыозга потомства. При 'изучении поведения' оценивали комплекс тестов,' которые примен zm а определенной последовательности, ст наиыаазе инзазиввкх к. более стрессирухяцим. У половозрелый животных оценивали эмоциональный статус (J.Brady, W.Hauta, 1S53), координации на горизонтальной проволоке (J.Boissier, P.Sioon, I960), исходную актизаость в- открытом ноле (горизонтальную, вертикальную, заглядывайия в отверстия) и в регистраторе "Opto-

Схема эксперимента с острой пренатальной гипобаретеской гипоксией

15-й

мчатве день роды 8-20-й день 2 месяца

галогена Д

КаСЛ тесгсрсвапие

ш корректор

Схема эксперимента с хронической внутриутробной гемкчгсгой гяпокснсй

зиатне

роды

10-1^-йдепь 2 месдпа

; бергмеяяостн ^

I гштрнп нитрит | -тестирование

натрия ОЕСябутнрэт

12-19-8 деть беременности

Рис. 1. Схемы экспериментов с различными моделями внутриут- . обной гипоксии и ее постнатальной фармакокоррекции.

Схема эксперимента с постнатальным угнетением синтеза белкг

зачатнс роды 8-14-й дна 2 месзца

} | 0,9% Маа

шш корректор тегтнрожавва

дУТУУУУУ

цшлогекскьгяд 7-йдеаь

Схема эксперимента с хронической внутриутробной алкоголизацией

гачатяе роды 8-20Й день 2 ыгсяца

| 4 0,9ЙР!са

■ I

Ьшшшшг-

влк корректор тестнро&анкг

шидаяи

алкоголь

1-20-4 девь бгрсмеввостн

Рис. 2. Схемы экспериментов с угнетением белкового синтеза в'раннем постиатальном онтогенеза и с внутриутробной алкоголизацией и их постнатальной фармакокоррекцией.

varinex", поведение в тесте принудительного плавания (P.Porsolt et al., 1978) и экстраполяционного избавления (ТЗИ; Н.А.Бонда-ренко, 1980). Когнитивные процессы изучались в тестах альтернативного исследовательского поведения в крестообразном лабиринте (Р.М.Салимов, 1988), острого угашевия активности в регистраторе "Opto-varinex™ (Р.У.Островская, Т. А.Гудашева, 1991), хронического угашения активности в открытом поле, выработки и угажения у слоевых рефлексов с эмоционально-положительным и отрицательным подкреплением - пищедобывательного навыка в Т-образном лабиринте, инструментального питьевого навыка (Т.Л.Гарибова и др., 1990), условных рефлексов пассивного избегания перехода (УРПИ) и двустороннего избегания в. челночной камере (УРДИ).

С помощью электрофизиологических методов исследовались спектр мощности ЭЭГ (совместно с к.б.н. С.В.Крапивиным и к.м.н. Н.Н.Богдановым), структура сна (по показателям ЭЭГ), циклы восстановления корковых вызванных потенциалов (совместно с к.б.н. Г.М.Молодавкиным) и длительная гиппокампальная потенциа-ция (ДГП; совместно с к.б.н. А.Н. Чепкозой и к.б.н. Н.В.Дореу-ли). С помощью биохимических методов (совместно с д.м.н. Г.И.Ковалевым, к.б.н. Е.А.Будыгиным, к.м.н. Р.Р.Гайнетдиновым, к.м.н. В.С.Кудриным, к.б.н. М.Л.Цирениной, к.б.н. О.В.Бобровой и к.б.н. Н.А.Колтовой) определяли содержание норадреналина (НА), -серотонина (СТ) и дофамина (ДА) в крови и •'мозге, метаболитов ДА и СТ диоксифенилуксусяой кислоты (ДОФУК) и 5-оксииндо-луксусной кислоты в мозге, высвобождение эндогенных ДА и ДОФУК в мозге, процентный состав фосфолнпидов в клетках мозга и эритроцитах, соотношение холестерин/фосфолипидн в мембранах клеток мозга и эритроцитов.

Полученные данные обрабатывались параметрическими и непараметрическими тестами с помошью статистических пакетов компьютерной обработки "Фармастат" и "Статграф".

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Нарушения, тзтдмвяд^ые перинатальными латпт-ркгами [^акторами.

., Краткосрочная,гипобарическая гипоксия вц 15-й день беременности практически не влияла ' на общее развитие, не вызывала внутриутробной ' гибели потомства и увеличения постнатальной смертности. Не были ' отмечены и какие-либо морфологические отклонения развития, за исключением некоторого отставания в росте. В то же время у половозрелых крыс, перенесших краткосрочную пренатальную гипобарическую гипоксию, всегда имелись те

или иные нарукения высших интегративных функций мозга. У них

■ Рис. 3. Влияние однократной внутриутробной гипобарической гипоксии и раннего постнатального применения ноотропных средств на' воспроизведение УРПИ после его выработки. По вертикали -латентный период (в с) первого захода в отделение, где животному было нанесено неустранимое электроболевое'раздражение. "К" -контрольные животные, не подвергавшиеся гипоксии, "Г' - "гипок-сическое" нелеченое потомство, "П", "ГОМК", "Н", "ТГС" и "ГВС" - "гипоксическое" потомство, леченное соответственно пирацета-мом, натрия оксибутиратом, нооглютилом, ТГС-20 или ГВС-111. * Р«:0,05 в сравнении с "гипоксическим" нелеченым потомством по критерию и Уилкрксона-Манна-Уитни.

могли быть ухудшены обучаеьост:. и память, что выявлялось' на ' моделях УРПИ (Рис. 3), УРДЙ (Рис.-4), в откатом поле и \в регистраторе "Ор^-^-аггаех" (дефицит "негативного" или неассоциативного обучения в виде замедления привыкания к округадачей обстановке). Кроме того -у этих животных ■ было' наруюедо поведение ' в ТЭИ - уменьшено число крыс, обычно лучше воспроизводящих УРГО1. У потомства, подвергаегося внутриутробной гипоксии,- била увеличена возбудимость, что проявлялось в повышении эмоциональности, исходной двигательной активности в .открытом поле, нарушении зэг-цикла "бодрствование-сон" и увеличении числа ме.хсигнальных реакций в УРДИ. Эти данные согласуются с резуль-

татами исследования ДГП, свидетельствующими о увеличении реактивности нейронов и ухудшении пластических свойств их синаптических систем. 110-1

обучение

5

дни

гнгвс

воспроизведен не

Рис. 4. Влияние однократной внутриутробной гипобарической гипоксии и раннего постнатального применения ноотропных средств на выработку и воспроизведение УРДИ. По вертикали - число животных, достигших критерия обученвости, в XX относительно общего числа крыс в группе. По горизонтали - дни выработки навыка (обучения) или его воспроизведения. "К" - контрольные животные, не подвергавшиеся гипоксии, "X"" - "гипоксическое" нелеченое потомство, "Г и П" и "Г и ГВС" - "гипоксическое" потомство, леченное соответственно пйрацетамом и .ГВС-111. * Р*0,05 э сравнении с "гипоксическим" нелеченым потомством по критерию X2.

Модель внутриутробной алкоголизации по выраженности нарушений в наибольшей степени сравнима с однократной пренатальной гипобарической гипоксией. У алкоголизированного потомства не было- отмечено каких-либо, изменений физического развития или, грубого неврологического дефицита. При этом наблюдались отдаленные изменения поведения, связанные с нарушением высших . психических функций, - ухудшение обучаемости и памяти в тестах УРДИ, УРПИ, в Т-образном лабиринте, привыкания к окружающей обстановке в открытом поле и в регистраторе "0р1:о-лгаг 1тех", изменение стратегии поведения в ТЭИ, в тесте неизбегаемого

1в

плавания. Это коррелировало с дефицитом ДГП (Рис. 5). У значительной части этих животных отмечалось изменение исходной двигательной активности и эмоциональности. У них было ослаблено ГАМК-ергическое торможение по показателям циклов восстановления корковых вызванных потенциалов, изменен спектр мощности ЭЭГ

100

и л

о сз о с. и а

а тгс гас

Рис. 5. Влияние внутриутробной алкоголизации и раннего постнатального применения некоторых ноотропных средств на ДГП. "К" - контрольные животные, не подвергавшиеся гипоксии, "А" -пренатально алксголизнрозанные нелеченое потомство, "ТГС" и "ГВС" - пренатально алкоголизированные животные, леченные соответственно ТГС-20 или ГВС-111. * Р*0,05, ** Р*0,01 по точному критерию Фишера в сравнении с внутриутробно алкоголи-зированными нелечеными крысами.

(усилена относительная мощность высокоамплитудных медленных колебаний 4- и 8-диапазонов и снижена мощность высокочастотных колебаний ¡$-диапазона). У »венильного пренатально алкоголизиро-ванного потомства было изменено соотношение содержания ДА» СТ и их метаболитов в крови, целом мозге и в некоторых его структурах, т.е. нарушен баланс дофаминергической и серотонинергичес-кой систем. В мозге этих крысят было уменьшено . содержание фосфатидилсерина, 'увеличено содержание фосфатидилинозитидов, уменьшено соотношение " холестерин/фосфолипида" . На содержание

НА в целом мозге и в его структурах преватальная алкоголизация не влияла.

Модель хронической внутриутробной гемической гипоксии оказалась более жесткой, чем предыдущие. Такое гипоксическое воздействие не только вело к отдаленным когнитивным нарушениям, - ухудшению обучаемости и памяти в Т-образном лабиринте, в тестах УРПИ и УРДИ, нарушению угашения активности в открытом поле, изменению поведения в ТЭИ, во и к неврологическим нарушениям, например, к ухудшению координации движений (Рис. В), изменению межполушарной асимметрии и даже к морфологическим изменениям в виде уменьшения прироста массы у беременных животных и снижению рождаемости .и выживаемости у потомства.

SO

£ О

80

70

Я d 5 С

Ю

I 60

g 60

-2 Q. X

О 40

х г

30

К

гомк

150

ГОМК 450

Рис. 8. Влияние внутриутробной хронической гемической гипоксии и- преватальвого воздействия натрия оксибутирата на координацию на, горизонтальной .проволоке. .По вертикали г число животных (в XX), зацепившихся за горизонтальную проволоку хотя бы одной задней конечностью. "К" - контрольные крысы, не подвергавшиеся гипоксии, • "Г" - "гипоксическое"нелеченое потомство, "ГОМК 150" и "ГОМК 450" - потомство крыс, перенесших во время беременности -гемическую гипоксии и леченных натрия оксибутиратом в дозах соответственно 150 и 450 мг/кг/день. * Pi0,05 в сравнении с "гипоксическим" нелеченым потомством по критерию X2.

Угнетение белкового синтеза в раннем постнатамьвом онтогенезе, как, и хроническая внутриутробная гемическая гипоксия, вызывает глубокие нарушения функций ЦНС. И в этом случае помимо отдаленного ухудшения высших интегративвых функций мозга, ухудшения выработки УРДИ, воспроизведения УРГШ, угашения активности в открытом папе, адаптивного поведения в ТЭИ (Рис. 7), - у потомства наблюдалась двигательная гиперактивность, ухудшение моторной координации и отставание прироста массы тела. Поведенческие нарушения у этих животных, возможно, отчасти связаны с дефицитом ГАМК-ергической системы. Угнетение

Рис. 7. Влияние угнетения белкового синтеза в критический период постнатального развития и раннего постватального применения ноотропных соединений на поведение- крьгс в ТЭИ по показателю латентного периода подныривая ил под край цилиндра. "К" -контрольные животные, "ЦГСГ - крысы, получившие на 7-й день жизни циклогехсимид, . "П".,. "НаГЩК",., "ГЛГОМК",, "ГАМЕ", и "Ф" -крысы. получившие виклогексимзд и лечанаые -соответственно пирацетамом, натрия оксибутиратом, лития оксибутираток, ГАНК или фенибутом. ,* Р^О.05, 01 в сравнении с нелеченым

потомством, получившим циклогексимид, со критерию и Уилкоксоаа-Манна-Уитни.

синтеза белка циклогексимидон на 7-й л.^зь постнатального развития приходилось на один из критических периодов развития,

на момент активации ГАМК-ергического нейрогенеэа (К.L.Sins, F.N.Pitts, Jr, 1970) и, по всей видимости, нарушало формирование именно этой кедиаторной системы. В пользу дефицита ГАМК-ергического торможения говорят и данные опытов с циклом восстановления первичных корковых ответов, • - ослабление депрессии тестового ответа при интервалах между стимулами 80-125 мс.

Из приведенных результатов видно, что перинатальные патогенные Факторы, примененные з настоящей работе, вызывают сходные отдаленные когнитивные нарушения, которые сопоставимы с клиническими проявлениями минимальной мозговой дисфункции (изменения возбудимости, эмоциональная неустойчивость, дефицит обучаемости и памяти) и могут рассматриваться как ее экспериментальные модели.

Спектр нарушений мог быть различным, что, вероятно, связано с индивидуальными, типологическими особенностями животных.

Влияние_строгситггааяия я ранний постяятальимй_пзшод

развития , на когнитивные гЯункпии половоярельтх крчгг. поггв°ргиихся воздействию перинатальных патогенна тактпплге.

Крысята от матерей, получавших в течение беременности этиловый спирт, или подвергшихся воздействию циклогексимида в критический период раннего постнатального онтогенеза, более чувствительны к стрессу в первые недели жизни. Хэндлинг в сочетании-с инъекциями,*" осуществляемыми-в это время, ведет к нарушениям развития, проявляющимся в дефиците когнитивных функций в половозрелом возрасте.

Алкоголиэированное потомство, которому в течение 2-й и 3-й недели жизни вводили 0,9% раствор НаС1 (т.е. стрессированные крысы), вырабатывало УРДИ хуже, чем животные других групп (Рис. 8). Лучше обучались нестрессироэанные крысы, т.е. те, которых в первый' месяц развития не брали в руки и которым не вводили изотонический раствор НаС1, независимо от того подвергались они внутриутробной алкоголизации или нет. Наибольшее число животных, достигших критерия выработки УРДИ, оказалось среди неалко-голизированных крыс, подвергшихся постнатальному стрессу. - , '. У крыс, у которых на 7-й день жизни был подавлен • белковый синтез и которые подверглись стрессированию в виде хэндлинга и инъецирований 0,92 раствора НаС1, было нарушено адаптивное поведение в ТЭИ: всего лишь 92 животных были способны найти адекватный путь избавления, - поднырнуть под край погруженного в воду цилиндра, в который они были помещены. Латентный период этой нестандартней реакции, ведущей к избавлению, достигал

101,4 с. Среди крыс, не подвергавшихся угнетению белкового синтеза, но которым в течение 2-й недели жизни вводили 0,92 раствор НаС1, показатели поведения в ТЭИ были лучше: под край цилиндра поднырнуло в 3,5 раза больше животных (ЗЗЯ), а латентный, период этой реакции сократился до 70,7 с. • "Интактные" крысы, которых в течение первых 3 недель постнатального развития не брали в руки, показали наилучшие результаты. Все они поднырнули под цилиндр а латентный период этой реакции составил всего 38,8 с. ,

дни обучения

Рис. 8. Зависимость выработки УРВИ от наличия внутриутробной алкоголизации и стрессирования (хэндлинга и инъвкцкрований) в раннем постнатальном онтогенезе. * Р<0,05 в сравнении с алко-голизированными стрессированными животными по по критерию Хг.

Эти результаты свидетельствуют о том, что в норме "мягкий" стресс в вида хэндлинга и иасьецирований может быть обогатителем среды и улучшать- развитие'ЦНС в отношении-обучения с негативным подкреплением (например УРДИ). С другой стороны стресс ухудаял развитие ЦНС по показателям адаптивного поведения в ТЭИ, которое еще больше нарушалось угнетением синтеза балков о критический период онтогенеза. Это свидетельствует об избирательности действия раннего постнатального стрессирования,

улучшающего обучаемость половозрелых животных, но понижающего их устойчивость к стрессу в экстремальных ситуациях. Это также свидетельствует о качественном различии механизмов оборонительного поведения избавления в ситуации ТЭИ и активного избегания в УРДИ.

В норме обогащение окружающей среды хэндлингом без инъекций может способствовать развитию мозга, что проявляется.в улучшении обучаемости животных при достижении половой зрелости (А.А.Волохов, И.А.Шимко, 1960 и др.), а более жесткое стресси-рование в раннем онтогенезе хэндлингом с инъекциями может ухудшать высшую нервную деятельность (Е.Эндреци и др., 1990). Можно полагать, что в наших экспериментах ключевую патогенную роль играли инъекции, а не взятие в руки, так как сенсорное обогащение преватально алкоголизированного потомства обладает терапевтическими свойствами (M.Sato et al., 1994). Можно полагать, что внутриутробное воздействие алкоголя повышало чувствительность к стрессу, который запускал каскад патогенных реакций, вызывающих отдаленные нарушения обучаемости.

Экстраполируя эти экспериментальные данные на возможные последствия развития детей из групп риска можно ставить вопрос о необходимости выявления границ"нервно-психических нагрузок у детей разного возраста и-разработки -соответствующих педагоги-, ческих приемов и мероприятий......

влияние ре-чкой отмены_перинатальной . алкоголизации ...ня

когнитивстл» нарушения у половозрелых томе.

Некоторые самки, получавшие этанол вплоть до родов, съедали свое потомство, чего не наблюдалось, если ззедение этанола прекращалось с 21-го дня беременности, т.е. за 1-3 дня до родоа. Физическое развитие крысят от алкоголизированных самок отставало по показателям сроков открывания глаз независимо от режима введения этанола.

У пренатально алкоголизированных крыс было ухудшено угаие-ние активности в открытом поле. Больше всех поведение этого типа было нарушено у крысят, матери которых получали этанол до самых родов, а в наименьшей степени .- у потомства животных, которым дозу этанола снижали постепенно.

У животных, у которых алкоголизация прекращалась резко, т.е. у тех крысят, матери которых получали этанол в неизменной дозе 5 г/кг/день до самых родов или до 7-го дня лактации, в 2,5-месячном возрасте была ухудшена выработка УРДИ (Рис. 9). У потомства крыс, которым дозу алкоголя снизали к 7-му дню

лактации постепенно, число половозрелых, животных, достигших критерия обученвости в УРДИ, не отличалось от неалкоголизиро-ванного контроля.

У всех пренатально алкоголизированных крыс независимо от

i

режима алкоголизации был снижен уровень эндогенного этанола в крови. У этих животных наблюдалась тенденция сокращения длительности сна, вызванного алкоголем, что может бить связано с развитие толерантности (H.Becker et al., 1933) и усилением метаболизма этилового спирта, что характерно для животных, предпочитающих этанол (Ю.В.Буров, H.H.Ведерникова, 1985). Это позволяет предполагать возможность формирования алкогольной мотивации и даже элементов, физической зависимости от этанола у детей алкоголиков еще в период эмбрионального развития.

дни обучения

Рис. 8.. Влияние разных режимов отмены перинатальной алкоголизации на выработку УРДИ у половозрелого потомства крыс. * РзгО, 05 в сравнёйии с потомством, матери которого получали этанол до родов, по критерию X2.

Таким образом вышеизложенные результаты экспериментов свидетельствуют, что отмена алкоголя непосредственно перед родами вызывает более выраженные нарушения функций ЦНС, такая же отмена за 1-3 дня до или через 7 дней после рождения менее

инвазивна, а постепенное снижение дозы этилового спирта после родов наименее _ опасно. Это позволяет заключить, что резкая отмена этанола после родов может быть одним из повреждающих факторов, которые играют роль в развитии отдаленных нарушений ЦНС у потомства.

Коррекция_отдалениях_нарушений (Ьункпий ПНС. -югаздниых

Соединения с ноотропной активностью, примененные в ранний постнатальный период развития, снижали или предотвращали отдаленные нарушения функционирования ЦНС, вызванные перинатальной патологией. Сводные данные приведены в Таблицах 1-4. Конкретные результаты - некоторых экспериментов в качестве примеров можно видеть на Рисунках 3-7.

Таблица 1. Влияние ноотропных соединений, введенных в постнатальный период, на развитие и поведение потомства крыс, подвергшихся в период беременности воздействию гиопбарической гипоксии.

Показатель

П ГВС-111 ТГС-20 Н НаГОМК

Открывание глаз - «

Прирост массы + +

Созревание сенсорно-двига- - *• * тельных рефлексов

Эмоциональный статус 0 +

« # #

О + "+"

Открытое поле

Горизонтальная активность исходная угашение Вертикальная активность

исходная -

угашение -

Обследование отверстий

исходное +

угашение +

"0р1о-тагхвех"

исходная активность -

острое.угашение +

Крестообразный лабиринт-работая память двигательная асимметрия

УРПИ '

"Норковый рефлекс" +•

Воспроизведение

через 24 ч +

через 2 недели +

+ 1

"Л"

" Г +

+

+

Продолжение Таблицы 1.

Показатель

П ^ГВС-111 ТГС-20 Н ИаГОМК

. тэи

Структура популяции Латентный период первой попытки избавления

+ + О +

УРДИ .

Выработка ,; ' Воспроизведение

Засыпание Бодрствование

длительность эпизода "Медленный" сон

длительность эпизода "Быстрый" сон

длительность эпизода доля

латентный период первого эпизода

ДТП

Максимальная амплитуда

поп-спайка Частота возникновения ДГП Величина посттетанических изменений реактивности Величина ДГП

+ +

+

4

1

+

О

о

+

+ нормализация, - ухудшение, 0 отсутствие влияния при изменении показателя у алкоголизированного нелеченого потомства; I увеличение показателя, 1 его уменьшение, - отсутствие влияния на показатель, который не был изменен у алкоголизированного нелеченого потомства; " " тенденция эффекта (недостоверный эффект). П - пирацетам, Н - нооглютил, НаГШК - натрия оксибу-тират.

Пирацетам, ГВС-111, ТГС-20, нооглютил и натрия оксибутират корригировали последствия острой внутриутробной гипобарической гипоксии. Пирацетам, ГВС-111, ТГС-20, ТГС-12, нооглютил, натрия оксибутират и С-3 предотвращали нарушения функций мозга, вызванные преватальной алкоголизацией. Пирацетам, ГАМК, фени-бут, натрия и лития оксибутират уменьшали патогенное действие угнетения белкового синтеза в критический период .раннего . постнатального онтогенеза.

Как следует из вышеизложенного, все ноотропы в той или иной степени оказывали корригирующее действие на нарушенные функции ЦНС у потомства. Тем не' менее их эффективность была различна. Учитывая направление действия каждого соединения в каждом тесте, т.е.учитывая "удельную" эффективность'вещества, соедине-

ния по корригирующей активности можно расположить в определенном порядке. В случае острой внутриутробной гипобарической гипоксии по эффективности они располагаются в следующем порядке: нооглютил>ГВС-111 и пирацетам>натрия оксибутират>ТГС-20. По способности устранять когнитивные нарушения, вызванные прена-тальной алкоголизацией, этот порядок будет выглядеть несколько иначе: натрия оксибутират > ТГС-20 > нооглютил > пирацетам > ГВС-111 > ТГС-12. По способности устранять нарушения, вызванные ранней белковой недостаточностью, ноотропы по эффективности располагались в следующем порядке: пирацетам г лития оксибутират 4 натрия оксибутират > фенибут г ГАМК.

Таблица 2. Влияние ноотропных соединений, введенных в постнатальный период, на развитие и поведение потомства крыс, получавших в период беременности этанол.

Показатель П ГВС-111 ТГС-20 ТГС-12 С-3 Н НаГОМК

Открывание глаз

Прирост массы

+

Созревание сенсор- -но-двигательных рефлексов

Эмоциональный " "+' статус -

Открытое поле Горизонтальная активность исходная

угашение +

Вертикальная активность

исходная •*

угашение »

Обследование отверстий

исходное -

угашение

"Ор^-уагхпех"

исходная ~

.активность. , острое О

угашение

УРПИ

"Норковый рефлекс" ~

Воспроизведение

через 24 ч + через 2 недели +

- +

+ +

X

+

+

**

+

Продолжение Таблицы 2.

Показатель

П ГВС-111 ТГС-20 ТГС-12 С-3 Н НаГОМК

УРДИ

Выработка +

Воспроизведение +

Т-образный лабиринт выработка воспроизведение

ТЭИ

Латентный период

первой попытки -избавления подныривания -выхода на сетку число попыток избавления

ТЭИ структура популяции

'Неизбегаемое плавание

Циклы восстановления первичных ответов в коре

Спектр мощности ЭЭГ ДТП "+'

I

О

+

+

+

+ нормализация, 0 отсутствие влияния при изменении показателя у алкоголизированного нелеченого потомства; I увеличение показателя, 1 его уменьшение, ~ отсутствие влияния ва показатель, который не был изменен у алкоголизированного нелеченого потомства; " " тенденция эффекта < недостоверный эффект). П - пираце-там, Н - нооглютил, МаГОМК - натрия оксибутират.

Позитивные эффекты натрия оксибутирата на поведение потомства были выявлены и в случае его введения на его фоне хронической внутриутробной гемической гипоксии. В этом варианте опыта препарат оказывал свое действие как на собственно гипоксию, так и на ее отдаленные последствия (Табл. 4). Эффект препарата проявлялся в коррекции массы тела беременных крыс, уменьшении внутриутробной смертности, увеличении постнатальной выживаемости, коррекции • физического развития и поведения потомства. Больших различий в эффектах натрия оксибутирата "в

зависимости от дозы (150 мг/кг один или три раза в день) не выявлено.

Таблица 3. Влияние постнатальных воздействий ноотропных соединений на развитие и поведение потомства крыс, перенесших в критический период раннего постнатального онтогенеза угнетение белкового синтеза.

Показатель П НаГОМК LiPOMK ГАМК ф

Прирост массы + 0 0 0 0

Открытое поле

Горизонтальная активность

исходная + + 0 0

' угашение 0 0 , 0 0 0

Вертикальная активность /

исходная + + + 0 0

угашение + 0 + +

Обследование отверстий

осходное 1 ., г I t

угашение ' + -f + + 0

"0р1:о-гагхтех"

Исходная активность

горизонтальная + " + " 0 0

вертикальная + 0 0

Воспроизведение УРПИ + + + - +

Выработка УРДИ + + +

ТЭИ

Число животных, решивших задачу + + + +

Ускорение решения задачи + + + 0 , +

Горизонтальная проволока

координация движений + + J. 4 +

обучаемость 0 + + + +

ГАМК-ергическое торможение + - -г- + +

+ нормализация, - ухудшевие, 0 отсутствие влияния при изменении показателя у нелеченых крыс, подвергшихся постнатальному угнетению - белкового синтеза; I увеличение, I уменьшение, ~ отсутствие влияния на показатель, который не был изменен у нелеченого потомства, подвергшегося постнатальному угнетению белкового синтеза; " " тенденция эффекта (недостоверный эффект)« П, НаГОНК, - 1з.ГОМК, ГАМК и Ф - животные, которых лечили соответственно пирацетамом, натрия оксибутиратом, лития оксибу-•тиратом, ГАМК или фенибутом. ■ '

Таким образом при внутриутробной гипоксии наибольший эффект проявили нооглютил и ГВС-111, при внутриутробной алкоголизации - натрия оксибутират « и ТГС-20, в случае угнетения белкового синтеза - пирацетам, натрия и лития оксибутират. Позитивный эффект натрия оксибутирата наблюдался и при его введении на

фоне внутриутробной гемической гипоксии.

Таблица 4. Влияние пренатального воздействия натрия оксибу-тирата на развитие и функции ЦНС потомства крыс', перенесших внутриутробную хроническую гемическую гипоксию. '

Показатель

150 мг/кг/день 450 мг/кг/день

Прирост массы беременных крыс "+"

Рождаемость "+"

Выживаемость +

Координация движений "+"

Открытое поле

Горизонтальная активность

исходная Т

,угашение I Вертикальная активность

исходная „ +

угашение + Обследование отверстий

исходное "+" угашение

Преимущественная ротация +

Крестообразный лабиринт

Рабочая память »

Преимущественная ротация О

УРПИ

Норковый рефлекс ' "'+"

Воспроизведение через 24 ч + через 2 недели +

Выработка УРДИ " Г

ТЭИ

Начало активности )

Ускорение.решения задачи +

+ + +

+

0

+ нормализация, 0 отсутствие влияния при изменении показателя у нелеченого потомства; I увеличение показателя, 1 его уменьшение, ~ отсутствие влияния на показатель, который не был изменен у алкоголизированного нелеченого потомства; " " тенденция эффекта (недостоверный эффект).

•Эффективность разных реяимтоз лечения пирааетаком отдаленных

нарушений обучаемости_у_'внутриутробно ■ алкоголизированного

пптомсггия.

' В вышеописанных экспериментах для коррекции отдаленнных нарушений высших интегративяых функций мозга ноотропные соединения вводились в период раннего постнатального развития, т.е.

превентивно, еще до проявления когнитивных расстройств. Однако, в реальных клинических условиях лечение, как правило, начинается только при наличии уже -развившейся явной патологии. Поэтому в данном разделе работы было проведено сравнение результатов применения пирацетама в ранний постнатальный период и при его введении уже половозрелым животным с развившимися поведенческими отклонениями. В качестве модели перинатальной атологии, на которой было проведено сравнение разных режимов лечения, была выбрана внутриутробная алкоголизация, поскольку воздействие алкоголя является многокомпонентным фактором и включает в себя внутриутробную гипоксию и перинатальное подавление синтеза информационных макромолекул. Так как обычно исследовалось влияние раннего постнатального воздействия вещества на половозрелых животных, т.е. отдаленный эффект ноотрспа, в данном варианте опыта было также проведено сравнение эффектов пирацетама, вводимого перед тестированием ("острый" эффект) и за 1,5 месяца до обучения. Таким образом исследовалась возможность длительного сохранения эффектов корректора при введении половозрелым животным.

Воздействие пирацетама в ранний постнатальный период предотвращало нарушение выработки УРДИ у половозрелого внутриутробно алкоголизированного потомства (Рис.' 10). Препарат,-введенный взрослым крысам за месяц до обучения, также улучшал выработку навыка. Однако этот эффект был слабее, чем при раннем постнатальном применении пирацетама. Воздействие ноотропа непосредственно перед выработкой УРДИ даже усиливало нарушения обучаемости. В педиатрической психиатрии также, отмечается двухфазность ноотропного эффекта пирацетама: в начале лечения препарат мог усиливать патологические явления и лишь со временем при дальнейшем применении соединения или уже после отмены пирацетама- проявлялся терапевтический эффект (И.Г.Авруцкая, 1982; Л.А.Ермолина, 1978). Следовательно препарат обладает отдаленным лечебным эффектом, который сразу после воздействия может не проявляться.

Таким образом на основании, вышеизложенного можно полагать,-что ранняя профилактическая терапия ноотропами более эффективна в предотвращении развития различных интеллектуальных отклонений у потомства, чем лечение уже сформировавшегося патологического состояния, по крайней мере, в отношении перинатального патогенного действия алкоголя.

Рис. 10. Зависимость выработки УРДИ внутриутробно алкоголи-зирозанными крысами от возраста, в котором их лечили пирацета-мом. ■* РйО ,05 в сравнении с алкоголизированвым нелеченым потомством, й Р^О,05, йЯ 01 в сравнении.с алкоголизирован-

вым потомством, получавшим пирацетам в ранний постнатальный период, по критерию X2.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

Каждый из патогенных факторов, используемых в настоящем исследовании, оказывает свое индивидуальное воздействие. Так, однократная гипоксия запускает каскад реакций, могущих привести к гибели клетки. Повторные, гипоксические воздействия или хронический недостаток кислорода изменяют, усложняют и усугубляют эту картину. Угнетение белкового синтеза в критический период постнатального развития, связанный ~ с созреванием ГАМК-ергической системы мозга,: ведет к подавлению ее.„"включения" и, как следствие, отдаленному дефициту этой нейромедиаторной ■ ; системы, сохраняющемуся, вероятно, в течение всей жизни. В действии этанола, как многокомпонентного фактора, имеют значение и вызываемые им гипоксические эффекты, подавление синтеза информационных макромолекул, токсическое действие его метаболита ацетальдегида.

Однако наибольший интерес имеет выявленное в исследовании сходство нарушений, вызываемых перинатальным воздействием таких факторов, как кислородная недостаточность различной природа, угнетение белкового синтеза и воздействие алкоголя.

Выраженность когнитивных нарушений в наших исследованиях зависела в большей степени . от тяжести патогенного фактора, чем от его модальности, т:е. рассматриваемые патогенные факторы имеют общие механизмы действия.

Лечебный эффект на нарушенные функции ЦНС при патогенном действии перинатальных факторов в нашем исследовании оказывали вещества, обладающими ноотропной активностью: пирацетам и его аналоги ТГС-12, ГВС-111 и ТГС-20, производное глутаминовой кислоты нооглютил, ГАМК и ее производные С-3 и фенибут, а также натрия и лития оксибутират, которые также можёо рассматривать как производные ГАМК, хотя они и являются солями самостоятельного эндогенного метаболита, ?-оксимасляной кислоты (ГОМК). Эти соединения вводились в течение 2-й или 2-й и 3-й недели жизни крысенка. По уровню развития мозга этот период соответствует первым месяцам и годам жизни младенца (J.Dobbing, J.Sands, 1979), т.е., экстраполируя эти сроки развития крысы на человека, лечение начиналось как бы сразу после рождения. Все вводимые s 'этот период ноотропы в той или иной степени оказались . эффективны. Причем действие соединений зависало не столько от их структуры, сколько от тяжести поражения.

Сходство этих поражений и их коррекция соединениями разных химических групп позволяют предполагать какие-то общие базисные механизмы как перинатальных нарушений, так и корригирующего действия ноотропов.

Каков же этот возможный общий базисный механизм -нарушений и их коррекции? Все три патогенных фактора з данном исследовании, ведут к гибели нервных клеток (Л.О.Бадаляв, Е.М.Мастюкова, 1936; D.E.! Barnes, D.H.Walker, 1961; M .S .Dell'Anna et al., 1991; P.D.Gluekœan, O.E.Willises, 1992; J.Pauli et al., 1995; O.S. Pratt, 1984). Конечно, это само по себе может быть причиной отдаленных .когнитивных нарушений у потомства. Однако, почему именно высшие интегративные функции страдамт в перву» очередь, даае когда остаются сохранными низшие управленческие процессы нервной системы, регулирующие вегетатику и дзихения?

В моэге млекопитающих, как известно, имеется множество так называемых "молчащих" клеток, которые, согласно современным представлениям (В.Б.Швырков, 1995), обеспечивает приобретение и

реализацию новых навыков. В филогенетически молодых областях, таких как кора, "молчащих" нейронов больше, чем в более древних подкорковых структурах (Ю.И.Александров, 1989). По классификации Н.П.Бехтеревой (1988) и H.Singer (1995) нейроны можно разделить на два типа. Нейроны первого типа обеспечивают жесткие связи, предопределенные генетически и обычно не требуют для их "включения" какого-либо индивидуального опыта. Они связаны с обеспечением жизненно" важных функций организма, осуществляемых постоянно, например вегетатики. Нейроны второго типа, к которым относятся и "молчащие" нейроны, группируются в динамические ансамбли, характеризующиеся пластичностью реакций. В онтогенезе в процессе приобретения нового индивидуального опыта эти "молчащие" "запасные"' нейроны специализируются, т.е. "расходуются". Эта дополнительная "микродифференцировка" может обеспечиваться изменением экспрессии генов нейрона при обучении (J.Black, 1984), что, возможно, связано с наблюдающимся при обучении усиленным синаптогенезом (H.R.RosenzHeig, 1985). Особенно велик "расход" таких клеток в раннем постнатальном онтогенезе: в этот критический период специализируется значительно больше клеток, • чем в половозрелом возрасте (D.H.Spinel-li, 1978), а, возможно, и все нейроны. При этом большей изменчивости подвержены именно центральные элементы. При ранних постнатальных " депривацкях 'рецептивный' пойя' периферических' нейронов более стабильны по сравнению с корковыми клетками (S.M.Aroher et al., 1982; H.W.Das, K.J.Hyatt, 1874; S.M.Sherman, J.Stone, 1973). Эту раннюю специализацию можно было бы назвать "нейронным микроимпринтингом". Полученная в раннем онтогенезе специализация нервных клеток сохраняется ва всю жизнь и чем она разнообразнее, тем большим числом вариантов поведения, обеспечиваемых этими нейронами, обладает животное. Это разнообразие обуславливается разнообразием генов нервных клеток, наибольшим среди структурных генов организма (W.E.Hahn et al., 1982; R.J.Hilner, J.G.Sutcliffe, 1983; J.G.Sutcliffe et al., 1983; . N.Zhao et al.:, 1995). Например, в геноме чеповеха как'минимум' каждый'второй ген связан' с.обеспечением той или иной функции нервной системы (К.В.Анохин, 1986), и обучаемость взрослых. животных так или иначе обеспечивается многообразием приобретенных специализаций исходно "молчащих" нейронов (В.Б. Швырков, 1995).

Логично заключить, что общим базисным механизмом наблюдавшейся нами отдаленной патологии 0НС является нарушение функцио-

нирования и гибель "молчащих" нейронов, обеспечивающих обучаемость и многообразие приобретаемых навыков и специализаций. Запасные клетки молодых областей, по-видимому, более уязвимы к различным повреждающим воздействиям и именно они страдают и гибнут в первую очередь при недостатке кислорода,, угнетении белкового синтеза, воздействии алкоголя и других негативных факторов. ....

Можно предполагать, что ноотропы, примененные в период дифференцировки нейронов, могут увеличивать разнообразие "молчащих" нейронов, необходимых для когештнвяых процессов, смягчая повреждающее действие патогенных факторов в первую очередь в отношении этих наиболее уязвимых клеток. Таким образом вещества способствуют увеличению разнообразия специализаций нейронов, а, следовательно, и повышению разнообразия возможных вариантов поведения и таким образом увеличивают приспособляемость, проявляющуюся, в частности, в улучшении обучаемости.• Эти соединения могут оказывать свой .позитивный эффект, интенсифицируя экспрессию геноз в таких зейронах, которая, как полагают (К.В. Анохин, 1996), является ключевым моментом и онтогенетического развития, и обучения.

Корригирующее действие ноотропов сохраняется через длительней срок ..посла прекращения, их введения. Такие данные о способности нсотросов, примененных в раннем онтогенезе, предотвращать развитие отдаленных нервно-психических нарушений носит не только теоретический характер, но и позволяет ставить вопрос о целесообразности превентивного лечения в грушах риска; где можно ожидать минимальную мозговую дисфункцию. Причем результаты профилактической терапии будут тем успешнее, чем раньше начато лечение, даже тогда, когда аномалии еще не обнаруживаются.

вывода!

1. Острая внутриутробная гипобарическая гипоксия или пренаталъная 'алкоголизация вызывают отдаленные нарушения функций ЦНС у половозрелого потомства крыс, не сопровождающиеся морфологическими аномалиями развития -и неврологическими дефек-. тами.

2. Хроническая внутриутробная гемическая гипоксия или подавление белконого . синтеза в критический период раннего постпатального онтогенеза приводят к отдаленным нарушениям Функций ЦНС и вызывают отставание физического развития и неврологический дефицит.

3. "Мягкий" стресс в ранний постнатальный период в . норме является фактором, обогащающим среду, и способствует развитию ЦИС. Напротив, после внутриутробной • алкоголизации ■ стресс становится патогенным фактором и нохет усугублять отдаленные когнитивные нарушения и являться непосредственным пусковым фактором этих дефектов развития.

4. Резкая отмена перинатального воздействия этанола усиливает нарушения функций. ЦНС: роды в этом отношении являются критическим периодом, - прекращение воздействия алкоголя в этот момент вызывает наибольшие нарушения, а постепенное снижение его дозы после родов менее иквазизно.

5. Соединения с. ноотропной активностью, пирацетзм, ГВС--ill, ТГС-20, ТГС-12, натрия оксибутират, лития оксибугират, нооглютил, ГАМК, фенибут и С-3, примененные в первые недели постнатального онтогенеза, предотвращают нарушения функций ЦНС и уменьшают отставание физического развития в течение 1-го месяца жизни, вызванные перинатальными патогенными факторами. Лечение натрия оксибутиратом беременных крыс ослабляет патогенное действие хронической гемической гипоксии.

6. Эффективность ноотоопкых соединений на разных моделях различна. При острой внутриутробной гипобарической гипоксии наибольшим эффектом обладают нооглготил и ГВС-111. при внутриутробной алкоголизации -'натрия оксибутират и ТГС-20, а в случае угнетения белкового синтеза в критический период посткатального, онтогенеза - пирапетам, натрия и лития оксибутират.

?. Применение пирацетама у животных, подвергшихся внутриутробному воздействию этанола, более эффективно в ранний посткатальный период развития, чем в период половой зрелости.

8. Разработанная система оценки поведенческих нарушений в моделях перинатальной патологии может быть рекомендована.для исследования воздействия на функции ЦБС других перинатальных патогенных факторов и поиске корректоров нервнопсихических нарушений, вызываемых этими факторами.

СПИСОК. РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Ю.В.Буроз,-Р.У.Островская, Н.М.Смольникова, С.С.Трофимов, Г.М.Молодавкин. Коллекция пирацетамом дьфицита ГАМК-ерги-ческого торможения, вызванного ранним постнатальным воздействием циклогексимида// Бюлл. экспер. биол. и мед., 1986, 1£LL, 1? 4-, 447-449. . , . . ,

2. Р.У.Островская, С.С.Трофимов, В.М.Смольникова, Ю.В.Буров Роль генетического аппарата в воздействии ГАМК-ергических веществ на поведение. Тез. докл. Всесоюзн. симп. "Медиаторы в генетической регуляции поведения", Новосибирск, 198Б, 54-55.

3. Ю.В.Буров, Р.У.Островская, Н.М.Смольникова, С.С.Трофи-

мов, Н.Н.Савченко, Г.М.Молодавкин, Б.И.Любимов. Нормализующее влияние производных ГАМК на отдаленные нарушения поведения, возникающие у крыс при раннем постнаталыюм угнетении белкового синтеза // Фармакол. и токсикол... 19S7, 5Д., Я 4, 13-22.

4. С.С.Трофимов, Е.П.Кемова, Н.М.Савченко, Г.М.Молодавкин, Н.А.Колтовая, О.В.Боброва, Р.У.Островская, Н.М.Смольникова. Отдаленные нарушения поведения у потомства алкоголизироэанных самок, коррекция натрия оксибутиратом. Тез. докл. Всесоюзн. рабоч. совещан. "Медиаторы и поведение", Новосибирск, 1988, 105-105.

5. Р.У.Островская, Н.М. Смольникоза, Н.М.Савченко, С.С.Трофимов, К. П.Ненова, Г.М.Молодавкин, А. 3. Кампов-^Лолезой, Б.И. Любимов, В.В.Буров, Л.И.Майский. Коррекция' натрия схсибутиратом нарушений высюей нервной деятельности потомства алкоголизиро-ванвых животных // Фармакол. и токсикол., 1S88, 5JL, Н 3, 89-94.

6. Р.У.Островская, С.С.Трофимов, Н.М.Смольникова, Т. А. Гу-дашева. Принципы выявления ноотропной активности. Тез. докл.

' Всесоюзн. научи, конф. "Оценка фармакологической активности химических соединений: принципы и подходы". Ч. II, Москзз, 1989, 233.

7. Р.У.Островская, С.С.Трофимов, ?.А.ГудашеЕа, К.А.Бондз-ренко, Н.М.Смольникова, Е.В.Кравченко, Т.А.Воронина. Ноотропы как корректоры нарушений функций развивающегося мозга при алкогольной эмбриональной энцефалопатии. Тез. VIII советско-итапьянск. с/.мп. по нейропсихофар>1акологии. Москва, 1S9C, 39.

8. Р.У.Островская, С.С.Трофимов, Е.В.Кравченко, Т.А.Гуда-шева. Характеристика новой группы олигопептидс© - топологических аналогов пирацетама ка основе пироглутамзта и пролина. Тез. докл. Всесоюзн. сиип. по химии пептидов, Рига, 1990, 61.

9. Р.У.Островская, С.С.Трофимов, Е.В.Кравченко, Т.А.Гуда-шева. Новая группа олигопептидов, влияющих на процессы обучения и памяти. Тез. докл. конф. "Фармакологическое и клиническое значение регуляторных пептидов"' в Горьком. Пушино, 1990, 136.

10. Р.У.Островская, С.С.Трофимов, Н.М.Смольникова, Е.П.Не-мова, С.В.Крапивин, Н.М.Савченко, М.Л.Циренина, А.Н.Ушаков, Е. И. Мельник, А. Б. Камг.ов-Полевой. Нормализация амчдом L-пироглу-тамил-0-аланина функций развивающегося мозга, нарушенных антенатальной алкоголизацией крыс // Бюлл. экспер. биол. и мед., 1990, К 12, 313-818.

11. F..U. Ostrovskaya, Т.A.Gudasheva, S.S.Trofinov, H.M.Saol-nikova, G.N.Boaanova, T.A.Voronina. A new group of nootropics, pyroglutanyldipeptides ieprove _ aeaory in different brain function deficits. Absti. of thr VII Intern. Neurobiological Synp. Hagdeburg (GDR), 1990.

12. R. 'J .Ostrovskaya, I?.H.Snolnikova, S.S.Trofimov, H.M.Sav-chenko, M.L.Tsyrenina, T.A.Voronina. Brain disturbances after prenatal alcoholization and their correction by nacroheterocyc-lic compound pith nootropic activity. Abstr. of the 15th Intern. Syjap. of Hacrocyclic Chenistry. Odessa, 1990, 231.

13. R.U.Ostrovskaya, S.S.Trofinov, Т.Д.Gudasheva, U.K.Snolnikova, I.V. Chronova, M.L.Zirertina, T.A.Voronina. The nodels

, of perinatal'brain. maldevelopment,.correction'of behavioral and' neuromediators disturbances by the лен nootropic substances. Abstr. of the 3rd Intern. Syssp. "Pharnacology1 of Transmitter Interactions". Sofia, 1990, 57.

14. С.С.Трофимов, "P.У.Островская, Е.Б.Кравченко, Т.А.Гуда-ссева, Н.М.СмольниковаТ.А.Воронина. Ноотропы ках корректоры поведенческих последствий внутриутробной гипоксии. Тез. 2-й Всесоюзн. конф. "Фармакологическая коррекция гипоксических состояний". Ч. II. Гродно, 1991, 181-182.

15. С.С.Трофимов, Р.У.Островская, Н.М.Смольникова,"Е.П.Не-

мова,. О.В.Боброва, H,А.Колтовая, А.Н.Ушаков, М.Л.Циренина. Поведенческий и биохимический анализ терапевтического эффекта натрия оксибутирата при алкогольной энцефалопатии у потомства // Фармакол. и токсикол., 1991, М, К 1, 62-64.

18. Р.У.Островская, Т-.А.Гудашева, С.С.Трофимов, Н.М.Смольникова, Е.В.Кравченко, А.П.Скалдинов, Т.А.Воронина. Вовая группа веществ, активирующих когнитивные процессы -,пироглута-милдипептида. Тез. докл. III мевдународн. конФ. "Экологическая патология и ее фармакокоррекция", ч. II. Чита, 1991, 193-184.

17. Р.У.Островская, С.С.Трофимов, Н.М.Смольникова. Моделирование патологии развивающегося мозга. IV соловецкий общее-' твенно-политический форум "Человек и общество. Психическое здоровье и экология культуры."- Тез. докл. мевдународн. ваучн. Конф. Архангельск-Соловки, 1832, 45-46,-

1В. С.С.Трофимов, Р.У.Островская, Н.М.Смольникова, И.В.Хромова, C.B. Крапивин, А.М.Крылова, Г. И.Козалев, Р.Р.Гайнетдинов, Б.И.Любимов, Т.А.Воронина. _ Коррекция нооглютилом нарушений функций- центральной нервной системы, вызванных пренатальной алкоголизацией у крыс J J Эксперим. и клин, фармакол., 1992, 55. К 1, 18-21.

19. B.C. Козяр, А. К. Сариев, С.С.Трофимов, Р.У.Островская, В.П.Жердев. Эффективность применения натрия оксибутирата в качестве корректора последствий хронической внутриутробной гипоксии плода. Тез. докл. 2-й научно-практич. и научно-мето-дич. конф. молодых ученых с участием деятелей науки стран СНГ и зарубежья "Человек-общество-наука". Ч. 3. Москва,1993, 102-103.

20. С.С.Трофимов, Р.У.Островская, Е.В.Кравченко, Н.М.Смольникова, Н.А.Бондаренко, О.А.Кутепоэа, Е.П.Неиова, Т.А.Воронина. Нарушения поведения крыс, подвергшихся внутриутробной гипоксии, и их коррекция постнатальным воздействием пирацетама // Бюлл. экспер. биол. и мед., 1993, 115. H 1, 43-45.

21. S .S.Trofimov, R.U.Ostrovskaya, E.V.Kravchenko,. V.S.Ko-ziar, F.A-Fir#va. The influence of. nootropics- on. memoryand. extrapolative behavior damaged by prenatal hypoxia in rats. Abstr. the 2nd Intern. Conf. "Biological Basis of Individual Sensitivity of Psychotropic Drugs"'. Moscow, 1993, 14S.

22. B.C.Козяр, С.С.Трофимов, Р.У.Островская, A.K.Сариез,

B.П.Жердев. Поведенческие последствия- пренатальной гемической гипоксии у потомства крыс // Жури. высш. нервн. деят., 1993, 43. вып. 3, 613-620.

23. Г.И.Ковалев, Е.А.Будыгин, Р.Р.Гайнетдинов, B.C. Кудрин,

C.С.Трофимов, Р.У.Островская. Коррекция натрия оксибутиратом и нооглютилом высвобождения дофамина в стриатуме пренатально алкоголизированных крысят // Бюлл. экспер. биол. и мед., 1993; ПВ. К 7, 56-58. ■ '

24. С.С.Трофимов, Р.У.Островская, Н.М.Смольникова, Е.В.Кравченко, О.А.Кутепова, Нина А.Бондаренко, Е.П.Ненова, Т.А.Воронина. Натрия оксибутират нормализует функции центральной нервной системы у потомства крыс, подвергшихся гипобарической гипоксии во время беременности // Эксперим. и клин, фармакол., 1993, bS^. H-6, 8-11.

25'. С.С.Трофимов, Н.М. Смольникова, Г.И.Ковалев; Р.У.Островская. Поведенческие и биохимические нарушения у потомства в эксперименте: перспективы профилактического лечения ноотропами. Материалы мевдународн. конф. "Современные методы биологической терапии психических заболеваний". Москва, 1994i 59.

• 26. В.С.Козяр, С.С.Трофимов, Р.У.Островская, А.К.Сариев, В.П.Жердев. Пренатальное воздействие натрия оксибутирата предотвращает нарушение общего поведения, обучения и памяти у потомства крыс, подвергшихся хронической гемической гипоксии // Эксперим. и клин, фармакол.., 1994, 57. H 1, 8-11.

27. С.С.Трофимов, Р.У.Островская, B.C.Козяр, Е.В.Кравченко, Ф.А.Фирова, Т.А.Еоронина. Коррекция натрия оксибутиратом нарушений еысиих интсгративных функций мозга, вызванных перинатальной гемической или гипобарической гипоксией у крыс. Материалы Российской паучн. ко:-:ф. "Антигипоксанты и актопротекторы: итоги и перспективы". С.-Петербург, 1994', 101.

28. В. С. Козяр, .. С.С.Трофимов, А.К.Сариев, В.П.Реутов, В.П.Кердев, Р .'У. Островская. Последствия отравления нитратами и нитритами в пзриод беременности для потомства и возможности лечения натрия оксибутиратом. Материалы 711 Всероссийск. симп. "Экелого-физиологические проблемы адаптации". Москва,1934, 122.

29. S.S.Trofinov, 3.К.Snolnikova. Cognitive enhancers correct delayed behavioral disturbancesof perinatal origin. Abstr. of 12th Intern. Congress of Pharnacol "Molecular Mechanises of Hcdern Medicine", Montreale', Canada // Canadian J. of Physiol, and Pharmacol., 1S94 , 22^. Suppl. 1, 206.

30. S.S.Trofiaov, R.U .Ostrovskaya, Й-H.Snolnikova, T.A.Vo-ronina- Nootropics correct delayed .cognitive irapairments caused by different perinatal pathogenic factors in rats. Abstr. of the 5th Heeting of the EBPS, Berlin, Germany // Behav. Pharnacol. , 1994, 5.1. Suppl. 1, 66.

31. С.С.Трофимов, P. У. Островская, H.M. Смольникова, .Т. А. Воронина. Экспериментальное исследование возможности превентивной терапии отдаленных когнлтненых нарушений, вызванных внутриутробной гипоксией, нсотропами на примере новых соединений вооглмтила и амида пирсглутамил-О-аланина. Материалы 2-го Российск. кац. конгр. "Чэлсвак и лекарство". Москва, 1995, 227.

32. S.S.Trofimov, р.. U .Ostrovskaya, N.М.Smolnikova, T.A.Vo-roninn. Influences of nootropics of the delayed cognitive deficits caused by intrauterine alcoholization in rats; hypoxia, protein synthesis inhibition and stress as pathogenic components. Abstr^ of the 1st Europ. Congr. of Pharmacol. Milan, Italy, 1995, 375.

33. R.U.Ostrovskaya, F.Firova, S.Trofimov, E.Xravchenko, T.Gudasheva. HHDA-iaecimnisns involveoent in the cognitive enhancing effect of novel substituted acyl-prolyl-dipeptide. Abstr. of the 1st Europ. Congr. of Pharmacol. Milan, Italy, 1995,. 339,34. A.H .Chepkova, Я. V.Dorsulee, S.S.Trofimov, T'.A.Gudashe-

va, H.U-Ostrovskaya, Y.G.Skrebitsky. nootropic compound L-pyroglutanyi-D-alanine-aaide .restores hippocanpal long-tern potentiation-impaired by exposure to ethanol in rats // Heuro-science Letters, 1995, 1ВЯ. 183-183.

35. A.N.Chepkova, S.S.Trofimov, T.A.Gudasheva, R.U.Ostrov-skaja, V.G.Skrebitsky. LTP deficiency in adult rats prenatally exposed to ethanol or hypoxia and its correction by postnatal treataent with nootropic compounds. Abstr. of the 9th Magdeburg Intern. Heurobiol. Syap. "Learning and Hetmory: Synaptic and Systemic Views". Hag'deburg, Germany, 1Э95, 20.

35. S.B.Seredenin, T.A.Voronina, T.A.Gudashava, R.0.Ostrovskaya, G.G.Rozantsev, Д.Р.Skoldinov, S.S.TrophiEov, J.A.Hali-kas, T.L.Garibova.- Biologically active H-acylptolyldipeptides having antiaa'nestic, ant'ihypoxic and anorexigenic' effects. US' Patent H 5,i39,03Q 1255.

37. С.С.Трофимов, P.У.Островская, H.M.Смольникова, В.С.Козяр, Т.А.Воронина. Ноотропы как корректоры отдаленных когнитив-; кых • нарушений, вызванные перинатальной гипоксией различного генеза. Сборник трупов 1-го съезда Российского научн. об-ва фармакологов. Волгоград, 1995, 442.

38. С.С.Трофимов, Р.У.Островская, Н.М. Смольникова, Е.П.Не-мова, Т.А.Гудатевг., . Е.А.Кузнецова, Т.А.Воронина. ..Коррекция

нооглютилом и амидом L-пироглутамил-D-аланина когнитивных нарушений у крыс, вызванных внутриутробной гипоксией // Экспе-рим. и клин, фармакол., 1995, 58. Н 6, 10-13.

39. А.Н.Чепкова, С.С.Трофимов, Н.М.Смольникова, Т. А..Гудаше-ва, Р.У.Островская, В.Г.Скребитский. Повреждение пластических свойств синаптической передачи в гиппокампе крыс в результате пренатальвой гипоксии и их нормализация при лечении ноотропными дипептидами//Бюпл. экспер. биол. и мед., 1995,12ИЛ 12, 592-595.

40. Р.У.Островская, Т.А.Гудашева, С.С.Трофимов, Т.А.Воронина. Новая группа ноотропов - дипептиды пирролидинкарбоковых кислот. Материалы XII съезда психиатров России.М.,1995,540-541:

41. С.С.Трофимов, Р.У.Островская, Н.М.Смольникова, Е.П.Ненова, ' Т.А.Воронина. Значение перинатальной алкоголизации и ее отмены в развитии отдаленных когнитивных нарушений у крыс J/ Эксперим. и клин, фармакол., 1S96, 59. й 2, 44-46.

42. С.С.Трофимов, Р.У.Островская, Н.М.Смольникова, Е.В.Кравченко, Е.П.Немова, Т.А.Воронина. Пирацетам как корректор отдаленных . нарушений обучаемости, вызванных .цренатальной алкоголизацией: значение сроков терапии // Бюлл. экспер. биол. и мед., .IZb. N 4, 435-437. -

43. R.tJ.Ostrovskaya, S.S.Trofimov, T.A.Gudasheva, T.A.Vo-ronina", S.B.Seredenin, D.Overstreet, J.Halikas. CHS disturbances in prenatally alcoholized rats and possibilities of their correction by cognitive enhancers. Abstr. of 1S96 Joint Scientific Meeting of the Res. Soc. on Alcoholisn and the Intern. Soc. for Biomed. Res. on Alcoholism, Washington // Alcohol.: Clin, and Exp. Res., 199Б, 2£L. H 2, 73A.

44. G.I.Kovalev, R.R.Gainetdinov, E.A.Budigin, S.S.Trofi-mov, R.U.Ostrovskaya. Prenatal alcoholization: neurochemical effects of postnatal treatment by cerebroprotectors in rat pups. Abstr. of 1996 Joint Scientific Heeting of the Res. Soc. on Alcoholisn and the Intern. Soc. for Biomed. Res. on Alcoho-lisa, W.ashingtpn//Alcohol. :Clin. and Exp. Res.1996,2Д.Л 2,56A.

45. A.N.Chepkova, N.V.Doreuli, S.S.Trofimov, T.A.Gudasheva, R.U.Ostrovskaya, V.G.Skrebitsky. nootropic dipeptide restores, hippocampal long-term potentiation inpaired by prenatal and acute alcohol exposure. Abstr. of the Intern. Conf. "Heiroche-mistry and Pharmacology of Drug Addiction and Alcoholism". S.-Peterburg, 1996, 75-76.