Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Цитопротективное влияние триметазидина на острый коронарный синдром

На правах рукописи

ВАСИЛЬЕВ СЕРГЕЙ ВЛАДИМИРОВИЧ

ЦИТОПРОТЕКТИВНОЕ ВЛИЯНИЕ ТРИМЕТАЗИДИНА НА ОСТРЫЙ КОРОНАРНЫЙ СИНДРОМ (ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ)

14.01.05 - Кардиология (мед.науки)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 9 ¿ВГ 2015

Москва-2015 005561483

005561483

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И.Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации» (ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России)

Научный руководитель:

Заслуженный врач РФ,

доктор медицинских наук, профессор МАЙЧУК Елена Юрьевна Официальные оппоненты:

Гиляревский Сергей Руджерович - доктор медицинских наук, профессор. Государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия последипломного образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра клинической фармакологии и терапии, профессор кафедры. Явелов Игорь Семенович - доктор медицинских наук. Федеральное государственное бюджетное учреждение науки «Научно-исследовательский институт физико-химической медицины Федерального медико-биологического агентства» России, лаборатория клинической кардиологии, ведущий научный сотрудник.

Ведущая организация:

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский университет дружбы народов».

Защита состоится_2015 года на заседании диссертационного совета

Д 208.041.01, созданного на базе ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И.Евдокимова» Минздрава России, по адресу 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Университета по адресу: 125206, г. Москва, ул. Вучетича, д. 10а и на сайте http://dissov.msmsu.ru./

Автореферат разослан «_»_2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор ЛОБАНОВА Е.Г.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования.

Несмотря на успехи в лечении ишемической болезни сердца (ИБС), она остается самым распространенным заболеванием в мире. По данным ВОЗ, ежегодно в мире погибают от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) более 17 млн человек (что составляет более миллиона в месяц), из них от ишемической болезни сердца - более 7 млн (Стивен Дж., 2008; Сычева Е.И. и др., 2006).

По оценкам российских экспертов, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний за последнее время остается высокой и не имеет тенденции к снижению (Чазов Е.И., 2001; Оганов Р.Г. и др., 2002; Грацианский H.A., 2004; Щербакова JI.H. и др., 2008). На долю ИБС в структуре смертности от ССЗ приходится от 46,8% до 70%, около 44% становятся инвалидами (Погожева A.B., 2004; Шилко Ю.В. и др., 2006; Сычева Е.И. и др., 2006;Васюк Ю.А. и др., 2007).

За последние годы существенно изменились возможности лечения больных с ишемической болезнью сердца и, в частности, с острым коронарным синдромом (ОКС). В терапию сердечно-сосудистых заболеваний включены лекарственные средства разных фармакологических групп с различными механизмами действия: бета-блокаторы, ингибиторы АПФ, нитраты, антикоагулянты (Marton Z. etal., 2001;Eikelboom J.W. etal., 2002; Мартынов А.И. и др., 2001; Глезер М.Г. и др., 2006; Верткин АЛ. и др., 2008; Шпектор A.B., Васильева Е.Ю., 2008; Васюк Ю.А. и др., 2009; Сыркин A.JI. и др., 2010; Гороховская Г.Н. и др., 2011; Явелов И.С, 2011; Гиляревский С.Р. и др., 2012).0днако вопрос лечения этих пациентов остается полностью не решенным.

Одной из причин ишемического повреждения миокарда являются нарушения энергетического метаболизма, поэтому при остром коронарном синдроме необходимо ликвидировать их как можно скорее. Именно поэтому в кардиологии интенсивно разрабатываются методы коррекции метаболических нарушений в миокарде, обусловленных ишемией (Гиляревский С.Р. и др., 2012; Пархоменко А.Н., 2008; Сыркин A.JI. и др., 2010).

В настоящее время миокардиальным цитопротектором, имеющим достаточную доказательную базу для использования в качестве антиангинального средства считается триметазидин (Васюк Ю.А. и др., 2006; Глезер М.Г. и др., 2008), который улучшает обмен мембранных фосфолипидов во время HineMHH(Grynberg А., 2000), снижает пассивную проницаемость мембран (Акчурин P.C. и др., 2008), оказывает антиишемическое действие, уменьшая количество приступов стенокардии (Глезер М.Г. и др., 2008; Задионченко B.C. и др., 2012).

Большое значение в современной медицине имеет диагностика особенностей структурно-функциональной организации клеточных мембран при различных патологических процессах и в результате воздействия различных факторов (Benderitter М. et al„ 2003; Кудряшов Ю.Б., 2004; Козлова Е.К., 2005; Бархоткина Т.М. и др., 2006; Головецкий И.Я. и др., 2007; Ройтберг Г.Е., 2007;Черняев А.П. и др., 2007; Майчук Е.Ю. и др., 2012).

Возникающие дефекты мембран могут на протяжении длительного времени не обнаруживать себя (Черняев А.П. и др., 2007).Чтобы ускорить диагностическую составляющую исследований, на мембраны клеток дополнительно воздействуют стандартизированным импульсным полем (Черныш А.М и др., 2005; Козлова Е.К. и др., 2006; Алексеева П.Ю., 2007).

В связи с этим, изучение действия триметазидина на ряд параметров сердечнососудистой системы и клеточные мембраныу больных с ОКС представляется актуальным, важным и с научной, и с практической точек зрения.

Степень изученности и разработанности проблемы

Несмотря на значительное число работ, посвященных использованию триметазидина, серьезных исследований влияния триметазидина на вариабельность сердечного ритма, нарушения проводимости сердца, состояния клеточных мембран практически не проводилось, отсутствуют данные длительного наблюдения за пациентами, перенесшими ОКС, с включенным в комплекс лечения триметазидином.

В последние годы появилась возможность отслеживания изменений состояния клеточных мембран при различных воздействиях физических и химических факторов.

У кардиологических больных подобный аспект научных исследований не нашел достаточной проработки, поэтому, особый научно-практический интерес представляет уточнение состояния клеточных мембран у пациентов с острыми вариантами ИБС и определение этих изменений на фоне применения цитопротектора триметазидина, что придает настоящему исследованию особую актуальность.

Цель исследования - оценка результатов лечения больных с ОКС при использовании цитопротектора триметазидина с учетом отдаленного периода и состояния клеточных мембран.

Задачи исследования

Для достижения цели исследования были определены следующие задачи:

1. Оценить возрастные изменения параметров центральной гемодинамики у здоровых людей и у кардиологических больных.

2. Проанализировать динамику течения ОКС и оценить субъективные ощущения (степень уменьшения частоты и выраженности ангинозных приступов) пациентов с ОКС.

3. Оценить динамику депрессий сегмента БТ, как отражение ишемии миокарда, в группах сравнения.

4. Оценить влияние триметазидина на изменения состояния миокарда по ЭХО-кардиографии, на продолжительность интервала ОТ и вариабельность сердечного ритма.

5. Доказать возможность использования метода калиброванной электропорации для оценки состояния эритроцитарных мембран в возрастном аспекте, а также выявить степень их повреждений при остром инфаркте миокарда.

6. Выявить влияние триметазидина на функциональное состояние мембран клеток у больных с инфарктом миокарда.

Научная новизна

Впервые в клинических условиях применен метод воздействия стандартизированным импульсным электрическим полем (электропорация) для определения функционального состояния мембран эритроцитов при ОКС.

Впервые изучена степень скрытых повреждений клеточных мембран у больных с инфарктом миокарда и доказано положительное влияние на их состояние цитопротектора триметазидина.

Отмечено существенное улучшение субъективных ощущений (достоверно выраженного уменьшения частоты ангинозных приступов) у пациентов с ОКС в отдаленном периоде приема триметазидина по сравнению с контрольной группой, и подтверждение снижения риска фатальных состояний при оценке вариабельности сердечного ритма и устранения ишемии (на основании длительности интервала <ЗТ). Впервые показано, что степень влияния данного препарата зависит от исходного состояния проводимости миокарда.

Теоретическая и практическая значимость работы

Триметазидин изменяет проводимость сердца (интервал <ЗТ) и связанные с нею нарушения ритма в зависимости от исходного состояния проводимости миокарда, что целесообразно учитывать в качестве дополнительного аргумента при назначении триметазидина по основным показаниям.

Применение триметазидина у пациентов с ОКС даже в отдаленном периоде приводит к значительному уменьшению ангинозных приступов, существенно улучшает субъективные ощущения, снижает риск фатальных состояний по сравнению с контрольной группой.

Определена возможность использования воздействия импульсным электрическим полем в качестве диагностического метода определения скрытых повреждений мембран эритроцитов, позволяющего оценить изменения функционального состояния клеточных мембран в зависимости от возраста человека и степени тяжести инфаркта миокарда.

Эта модель может быть использована для оценки и количественного анализа степени воздействия на мембраны различных препаратовв кардиологической практике, прежде всего, обладающих цитопротективным действием, и может

служить рекомендательным пособием для врачей при мониторинге функционального состояния клеточных мембран в процессе лечения.

Методология и методы исследования

Использованный в диссертационной работе комплекс клинико-функционального обследования пациентов с острым коронарным синдромом (анемнез, физикальное обследование, электрокардиография, эхокардиография, вариабельность сердечного ритма, оценка гемодинамики, метод калиброванной электропарации) позволил оценить влияние цитопротектора триметазидина (по сравнению с группой лиц, принимающих плацебо) на состояние ряда параметров сердечно-сосудистой системы и клеточных мембран во время стационарного лечения и в отдаленном периоде.

Степень обоснованности и достоверности научных результатов и выводов обеспечена использованием хорошо апробированных методик, высокой степенью воспроизводимости данных, строгим соблюдением дизайна исследования, и основана на результатах обследования большого числа пациентов. Полученные данные согласуются с результатами работ других авторов и с современными представлениями по рассматриваемой проблеме.

Хранение полученной информации осуществляли с помощью персонального компьютера на основе коммерческой программы МкгозоАОГПсе 2002.

Исследуемые материалы обрабатывались стандартными статистическими методиками с помощью пакета программ 8ТАТ18Т1СА 6.0.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Включение триметазидина в комплекс лечения позволяет уменьшить частоту и выраженность болевого синдрома при ОКС на протяжении длительного периода наблюдения (до 6 месяцев) и снизить риск фатальных состояний за счет положительного влияния на продолжительность интервала С^Т, изменения вариабельности сердечного ритма и нормализации функций клеточных мембран.

2. ОКС сопровождается развитием повреждений мембран эритроцитов, которые фиксируются уже на ранних сроках заболевания с помощью воздействия на мембраны калиброванного импульсного электрического поля.

3. Данная методика позволяет оценить изменения функционального состояния клеточных мембран в зависимости от динамики течения и тяжести инфаркта миокарда.

4. Воздействие импульсным электрическим полем на клеточные мембраны позволяет оценивать динамику терапевтического действия лекарственного препарата, и факторы, уменьшающие или увеличивающие скрытые структурные дефекты мембран.

5. Обнаружены новые положительные эффекты действия триметазидина, укрепляющие поврежденные структуры клеточных мембран у больных ОКС.

Апробация работы

Основные положения и результаты диссертационной работы были представлены и обсуждены на следующих форумах:

Научно-практическая конференция МГМСУ «Актуальные вопросы анестезиологии и реаниматологии». Москва, 2005;

XII Национальный Конгресс «Человек и лекарство». Москва, 2006;

Всероссийский форум «Вопросы неотложнойкардиологии-2008». Москва 10-я (2008), 11-я (2009), 13-я (2011), 14-я (2012) научно-практические конференции «Диагностика и лечение нарушений регуляции сердечно-сосудистой системы». Москва;

1-я Всероссийская научно-практическая конференция врачей нового поколения по профилактике старения. Москва, 16-17 января 2012;

Международная конференция «Россия-ЕС: сотрудничество по инвестициям и инновациям в области повышения здоровья и противодействия старения» 26-27 января 2012 г. Брюссель, Бельгия.

Пятый Всероссийский съезд аритмологов, Москва, 13-15 июня 2013.

Конференция «Психосоматическая медицина в профилактике и лечении заболеваний, связанных с взрослением и старением». 2013 г. Рим, Италия.

Международный Медицинский Форум «Россия сегодня». Москва, 2014.

Предварительная экспертиза диссертации состоялась на совместном совещании кафедры госпитальной терапии №1 и кафедры терапии и семейной медицины МГМСУ им. А.И.Евдокимова, кафедры неотложных состояний в клинике

внутренних болезней ПМГМУ им. И.М.Сеченова, и кафедры клинической функциональной диагностики ФПДО МГМСУ им. А.И.Евдокимова 24 июня 2014 года.

Внедрение результатов исследования

Полученные результаты исследования и основные рекомендации внедрены в клиническую практику кардиологического отделения и отделения кардиореанимации ГКБ № 59, взрослого отделения Медицинского центра «Неболит», а также в научный и педагогический процесс кафедры госпитальной терапии №1 МГМСУ им. А.И. Евдокимова.

Личный вклад

Автором проведен набор и обследование пациентов, включенных в исследование, анализ и интерпретация полученных данных после их статистической обработки, их представление с позиций современной медицины с формулированием выводов, практических рекомендаций.

Объем и структура работы

Диссертационная работа изложена на 155 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, общей характеристики клинических наблюдений и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы.Работа иллюстрирована 18 рисунками и 16 таблицами. Литературный указатель содержит 246 источников, из них 155 отечественных авторов и 91 публикация на иностранных языках.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования.

На разных этапах работы обследован 231 человек, из которых 106 -практически здоровые люди, которые служили для формирования нормативной базы в качестве контроля при анализе параметров сердечно-сосудистой системы.Пациенты с кардиологическими заболеваниями составили 125 человек.

Первый этап исследований (2005-2008 гг.) проводился на базе кафедры профилактической и неотложной кардиологии 1-го Московского

Государственного Медицинского Университета им. И.М. Сеченова под руководством профессора М.Г. Глезер. Обследовано 79больных обоего пола в возрасте от 41 до 82 лет, поступивших в ГКБ № 59 г. Москвы с подтвержденным позднее диагнозом «острый коронарный синдром».

Больные при поступлении были разделены случайным образом на две группы в соотношении 1:1. По основным характеристикам основного заболевания и наличию сопутствующих заболеваний обе группы больных не имели существенных различий (таблица 1).

Контрольная группа получала в комплексе стандартной терапии - аспирин, гепарин, бета-блокаторы, ингибиторы АПФ, нитраты.

Триметазидин МВ был включен в терапию основной группы сразу же после обследования пациента при поступлении: применялся острый лекарственныйтест - триметазидин 60 мг peros, в дальнейшем - назначался по 35 мг 2 раза в сутки. В контрольной группе использовали плацебо.

Таблица 1. Характеристика больных с острым коронарным синдромом

Признаки Триметазидин Контроль

Средний возраст больных, лет 67,8±8,1 64,3±7,2

Количеств 0 % Количеств о %

Мужчины 17 42,5 16 41,0

Женщины 23 57,5 23 59,0

Длительность ИБС: менее 1года 1-5 лет Более 5 лет 10 25 6 15,5

15 37,5 15 38,5

15 37,5 18 46

ИМ в анамнезе: Нет До 1 года Более 1 года 30 75 27 69

2 5 2 5

8 20 10 26

АГ: Нет I стадия II стадия III стадия 0 0 1 2,5

11 27,5 10 25,5

9 22,5 9 23

20 50 19 49

Курение: Да Нет 15 37,5 14 36

25 62,5 25 64

Сахарный диабет II типа: Да Нет 8 20 8 20,5

32 80 31 79,5

Проводили следующие исследования: ЭКГ в 12-и стандартных отведениях (HewlletPackard) с анализом дисперсии интервала QT, депрессии сегмента ST, в том числе суммарной депрессии сегмента ST в грудных отведениях; ЭХО-кардиографию - ATL HDI 3500 (ATL Ultrasound, Германия) в MB режиме.

Определяли вариабельность сердечного ритма на аппаратно-компьютерном комплексе «DEL MAR Avionics» Techcare, США. Оценивали параметры: временные - стандартные отклонения среднего значения интервалов RR и спектральные - общую мощность спектра - TP, мощность колебаний очень низкой — VLF, низкой — LF и высокой частот — HF; и соотношение LF/HF.

Этапы исследований: при поступлении, через 2 часа и на 3-й сутки оценивали ЭКГ, вариабельность сердечного ритма; через 7 суток - оценивали дополнительно ЭХО-КГ. Через месяц и через 6 месяцев при повторных визитах пациентов проводился весь комплекс исследований.

Частоту сердечных приступов оценивали при поступлении, через неделю, месяц и 6 месяцев. Ретроспективно оценивали количество госпитализаций, количество произошедших ОИМ, количество ангинозных приступов и изменения в терапии, случаи смерти от общих и сердечно-сосудистых причин, проведение операции на коронарных сосудах, время пребывания в стационаре.

В соответствии с задачами исследования методом интегральной реографии тела по М.И.Ттценко аппаратом РПГ 2-02 и программно-измерительным комплексом «РЕОДИН» («МЕДАСС», г. Москва) проводили исследование показателей центральной гемодинамики (ЦГД) в возрастном аспекте у здоровых людей (76 человек) и при наличии в анамнезе кардиологических заболеваний вне обострения на момент исследования (у 57 человек).

Полученные на первом этапе исследования данные явились основанием для проведения следующего этапа, заключавшегося в исследовании у 106 практически здоровых добровольцев функционального состояния клеточных мембран, и их повреждений у 46-и пациентов с острым инфарктом миокарда, находящихся на лечении в отделении терапевтической реанимации ГКБ № 5.

Средний возраст здоровых добровольцев составил 35,6±4,9 лет (от 22-х до 77-и лет). Средний возраст больных с острым инфарктом миокарда составил 69,6±7,2 лет, в том числе уженщин - 72,5±7,6 года, у мужчин - 64,7±8,3 года.

Контрольную группу составил 21 больной (8 мужчин и 13 женщин), группу с применением триметазидина - 25 человек (9 мужчин и 16 женщин).

Для определения состояния биологических мембран и их скрытых дефектов при воздействии различных факторов мы использовали метод калибровочной электропорации (Козлова Е.К., 2005; Алексеева П.Ю. и др., 2007).В качестве источника импульсного электрического поля (ИЭП) применяли клинический дефибриллятор «1лГерак-7» (США). Использовали импульс длительностью 10 мс, с энергией 230 Дж, при напряжении на электродах 1700 В, что соответствует напряженности поля в растворе 1100 В/см. После воздействия ИЭП контролировали степень деструкции эритроцитарных мембран по уровню гемолиза по показателям ФЭК (фотоэлектрический колориметр КФК-2МП).

Исследования функционального состояния эритроцитарных мембран у больных с острым инфарктом миокарда, с учетом цитопротективного действия триметазидина, проводили в день поступления и ежедневно при лечении в блоке интенсивной терапии, затем при выписке из стационара и через 3 месяца после поступления в стационар.

Результат воздействия ИЭП на мембраны эритроцитов оценивали по скорости гемолиза эритроцитов в суспензии в данный момент времени.

Интервалы измерений составляют от 1-й до 5-ти минут. Процесс гемолиза эритроцитов контролировали в течение 30-60 мин. Строили кинетическую кривую (программа Оп§тРго 8.0987 БЯ4), по которой можно оценить эффективность того или иного воздействия на мембрану (рисунок 1).

о

Рис. 1. Кинетическая кривая гемолиза эритроцитов после воздействия импульсного электрического поля.

По кинетическим кривым анализировали скорость гемолиза и определяли период полураспада (И) эритроцитарных мембран.

Результаты собственных исследований и их обсуждение

Данные исследований сердечно-сосудистой системы у здоровых людей и больных с кардиологическим анамнезом говорят ободнонаправленной тенденции снижения резервных возможностей сердечно-сосудистой системы у практически здоровых людей с увеличением возраста и большей степени выраженности изменений у пациентов с кардиологическим анамнезом.

В общей совокупности исследований крови у 106-и практически здоровых людей различного возраста период полураспада эритроцитарных мембран (Я) после воздействия импульсного электрического поля (ИЭП) составил в среднем 25,1±2,9 минут (таблица 2).

Замедление распада мембран клеток при ИЭП подчеркивает возрастное включение резервных защитных механизмов организма для поддержания устойчивости мембран эритроцитов, поскольку любые ухудшения структурыэритроцитарных мембран приведут к гипоксическим нарушениям из-за неадекватного потребностям организма переноса кислорода.

Таблица 2. Особенности функционального состояния клеточных мембран у здоровых людей различного возраста, М±т

Возраст До 35 лет 36-59 лет 60- 74 года > 75 лет Итого:

п 29 30 36 11 106

R, мин 22,1±2,3 26,2±2,7* 30,6±3,1* * 27,3±2,8 * 25,1±2,9

В старшей возрастной подгруппе (п-11) — более 75 лет (средний возраст -76,7±2,4 года) наметилось некоторое снижение Я в среднем до 27,3±2,8 минут (р<0,05), что может говорить об уменьшении внутренних резервов организма по сохранению клеточных мембран в старших возрастных группах.

Таким образом, при лечении кардиологических больных, необходимо учитывать индивидуальные возрастные особенности организма и клеточных мембран, что даст возможность проведения более адекватной терапии.

Исходная частота ангинозных приступов в обеих группах в среднем была практически одинаковой и составляла 20,3±1,9 приступа в неделю у пациентов основной группы и 20,6±2,0 у пациентов контрольной группы.

Анализируя динамику эпизодов стенокардии в зависимости от приема триметазидина следует отметить, что через неделю у больных основной группы частота приступов снизилась до 2,70±1,06, а в контрольной - до 7,10±0,95.

Спустя месяц, соответственно, 0,50±0,09 и5,30±1,14в неделю. Через 6 месяцев частота ангинозных приступов в основной группе составила 0,7±0,1, а в контрольной - 2,0±0,3.

Количество хирургических вмешательств на коронарных артериях при дополнительном приеме триметазидина значительно уменьшилось (таблица 3).

Время, проведенное принимающими триметазидин пациентами в отделении кардиореанимации, уменьшается с 60,8±5,8 часов в контрольной группе до 47,0±4,5 часов - в основной группе (р=0,047). Частота развития повторных инфарктов миокарда уменьшается в 2 раза, повторные госпитализации снижаются в 2,2 раза. Уменьшается количество неблагоприятных исходов.

Таблица 3. Дальнейшее развитие ИБС у пациентов с ОКС.

Признаки Триметазидин Контроль

Количест % Количест %

во во

Инфарктмиокарда:во 2 5 6 15,5

время госпитализации

после выписки 4 10 6 15,5

Смерть 0 0 2 5

Повторные 8 20 18 46

госпитализации

Коронарография 0 0 6 15,5

Стентирование, баллонная ангиопластика 0 0 5 13

АКШ 0 0 2 5

Добавлен триметазидин 15 38,5

На момент поступления в стационар депрессия сегмента БТ в грудных отведениях составляла в среднем 4,2±0,4 мм в основной и 3,8±0,4 мм в контрольной группе (таблица 4).

Таблица 4. Динамика суммарных депрессий сегмента ЯТ у пациентов

на фоне стандартной терапии и при добавлении триметазидина

Группа/ /Этап При поступлении Через 2 часа 3-й сутки 7-е сутки 30-е сутки Через 6 месяцев

Контрольная 3,8± 0,4 2,60±0 ,25 АА 2,09±0 ,19 АА 2,03±0 ,18 АА 1,95±0 ,18 ААА 1,96±0 ,18 ААА

Основная (с триметазидин ом) 4,2± 0,4 1,14±0 ,10 *** 1,11±0 ,12 ** 1,09±0 ,11 ** 0,76±0 ,08 *** 0,74±0 ,06

Примечание: * - р <0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001 - достоверность изменений величины депрессии сегмента БТ в контрольной группе относительно группы с применением триметазидина.

Л - р<0,05; ™-р<0,01; ЛАЛ - р<0,001 - достоверность изменений показателя в контрольной группе относительно исходных значений.

На дальнейших этапах наблюдалось достоверное уменьшение депрессии

сегмента БТ, особенно значительное в группе с применением триметазидина.

Общеизвестно, что удлинение интервала С)Тс(корригированного) при острой

ишемии миокарда свыше 0,44 сявляется предиктором фатальных нарушений

ритма, вплоть до внезапной смерти больных (Шилов A.M. и др., 2001; Васильева Е.Ю. и др., 2003; Бубнова М.Г. и др., 2011).

Исходно интервал QTc в основной группе оказался выше - 0,451 ±0,053 с против 0,440±0,042 с в контрольной (таблица 5).

Таблица 5. Динамика изменений интервала QTc на этапах наблюдения

Группа/ /Этап При поступлении Через 2 часа 3-й сутки 7-е сутки 30-е сутки Через 6 месяцев

Контрольная 0,440± 0,042 0,437± 0,042 0,437± 0,041 Л 0,437± 0,041 АА 0,444 ± 0,046 АЛЛ 0,436 ± 0,041 АЛ

Основная (с триметазидин ом) 0,451± 0,053 0,434± 0,041 ** 0,428± 0,039 * 0,416± 0,037 * 0,409 ± 0,035 *** 0,411 ± 0,036 **

Примечание: * - р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001 - достоверность изменений QTc в основной группе относительно исходных значений.

Л - р<0,05; м - р<0,01; ^ - р<0,001 - достоверность изменений £>Тс в контрольной группе относительно группы с применением триметазидина.

На дальнейших этапах наблюдалось уменьшение интервала (5Тс, достоверное в группе с применением триметазидина.

Отдельно нами были проанализированы пациенты с исходно удлиненным интервалом С)Тс, и заведомо высоким риском тяжелых осложнений - 20 человек в основной и 19 человек в контрольной подгруппах. При поступлении эти интервалы достоверно не различались и составляли 0,455±0,051 и 0,457±0,052 с в основной и контрольной подгруппах, соответственно. Через 2 часа ()Тс в основной подгруппе снизился до 0,437±0,041 с (р<0,01), в то время, как в контрольной оставался высоким — 0,449 ±0,046 с.

В основной подгруппе прослеживалась четкая тенденция к дальнейшему снижению - 0,430±0,039 с (р<0,01) на 3-й сутки, 0,418±0,036 с (р<0,001) - на 7-е сутки и 0,410±0,034 с О<0,001) - на 30-е сутки.

В контрольной подгруппе на этих этапах интервал (}Тс оставался выше и составлял 0,445±0,042 с, 0,446±0,042 с и 0,447±0,043 с. Через 6 месяцев в

основной и контрольной подгруппах по сравнению с 30-ми сутками изменения практически отсутствовали - 0,411±0,034 с и 0,446±0,043 с, соответственно.

Исходные показатели величины стандартного отклонения средней всех интервалов 11-К(8ВММ) при поступлении прогностически находились в зоне риска развития желудочковых нарушений ритма и внезапной смерти. Если нормой считается величина более 35 мс, то в наших исследованиях в контрольной группе при поступлении этот показатель равнялся 18,7±1,0 мс, а в основной -15,2±0,6 мс.

В контрольной группе показатель достигал нормальных значений через

7 суток лечения, а в основной группе - через трое суток.

Также оценивали риск фатальных событий в обеих группах по соотношению ЬР/Ш7 (рисунок 2).Зона умеренного риска находится в пределах значений 1,9-3,5.При благоприятном течении заболевания отношение и/Ш7 имеет тенденцию к снижению, за счет увеличения Ш7 и общей мощности ВСР, что свидетельствует о восстановлении средневысоко-частотного баланса.

Рис. 2.Риск фатальных состояний по и/Ш7

Полученные нами данные показывают, что при поступлении в стационар больные обеих групп находились выше зоны умеренного риска развития фатальных состояний. Добавление к комплексной терапии триметазидина улучшало наблюдаемый показатель уже через 2 часа после его приема. Значения, характерные для зоны низкого риска, достигались уже на 3-й сутки лечения и превышали данные первой группы вплоть до 6 месяцев. При стандартном лечении

снижение до умеренного уровня риска серьезных осложнений наблюдается только через 7 суток.

Из представленных результатов исследований видно, что применение триметазидина в комплексном лечении ОКС позволяет достоверно уменьшить риск развития прогностически неблагоприятных желудочковых нарушений ритма и высокой вероятности внезапной кардиальной смерти больных,что подтверждается достоверным укорочением интервала (УГс, увеличениемпоказателя БОКК и снижением уровня соотношенияЬР/Ш\

В наших ЭХО-кардиографическихисследованиях наблюдалось недостоверное снижение КДР и КСР в обеих группах при длительном (до 6 месяцев) исследовании. ФВ и УО возрастали незначительно. Достоверных различий других ЭХО-КГ показателей между группами мы также не отметили.

У больных с острым инфарктом миокарда в 1-е сутки при поступлении в стационар период полураспада мембран по сравнению со здоровыми добровольцами достоверно был снижен и составлял в среднем 18,4±1,7 минуты, что свидетельствует об ухудшении состояния мембран эритроцитов. У идентичной возрастной группы здоровых людей значение Я составило 29,83±3,11 минут (р<0,01).

На рисунке 3 показана зависимость оптической плотности суспензии от времени после ИЭП в группах здоровых людей и у пациентов с инфарктом миокарда в 1-е сутки после поступления, когда мембраны эритроцитов в меньшей степени противостоят воздействию импульсного электрического поля и период полураспада достоверно уменьшается из-за ускорения гемолиза, чтоподтверждает наличие скрытых повреждений клеточных мембран.

У больных с инфарктом миокарда при поступлении в стационар период полураспада эритроцитов (И.) практически был равен в обеих группах - в контрольной группе он составлял 18,4±2,1, а в основной - 18,5±2,2 минуты.

О 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 МИН -♦■ ЗДОРОВЫЕ ••■ОИМ

Рис. 3. Кинетические кривые уменьшения числа эритроцитов после воздействия ИЭП у здоровых людей и в 1-е сутки при ОИМ. (По

оси абсцисс — оптическая плотность суспензии; по оси ординат - время в мин)

НОРМА 1 сутки 2 сутки 3 сутки 4сутхи 5 сутки Выписка Через 3

месяца

- БЕЗ ТРИМЕТАЗИДИНА

• С ТРИМЕТАЗИДИНОМ

Рис. 4. Изменения периода полураспада мембран эритроцитов в процессе лечения ОИМ (%%)

(За 100% взят уровень Яу молодых здоровых людей)

Проводимый стандартный комплекс лечения приводит к постепенному восстановлению функционального состояния эритроцитарных мембран, на что указывает увеличение Я. На 2-е сутки - до 19,0±1,6 минут; на 3-й сутки - 21,8±2,2 минуты; на 4-е - 22,9±2,3 минуты; и только на 5-е сутки практически достигались нормальные значения людей молодого возраста - 25,07±2,5 минут.

В основной группе на вторые сутки Я составлял 20,9±2,2 минут.

На 3-й сутки у больных, получавших триметазидин, уровень Я достигал 24,7±2,6 минуты; на 4-е сутки 26,5±2,7 минут; на 5-е сутки - 30,8±2,9 минут.

На рисунке 4 показаны изменения функционального состояния эритроцитарных мембран в сравниваемых группах, в %%.

Таким образом, приближение Я к исходному уровню группы здоровых людей молодого возраста в основной группе достигалось на двое суток раньше, чем в контрольной.

При выписке из стационара сохранялась достоверная разница изучаемого показателя: в контрольной группе 25,8±2,5 минут, восновной — 29,6±3,1 минут.

В отдаленном периоде (через 3 месяца) в контрольной группе период полураспада эритроцитарных мембран практически приблизился к исходному

состоянию у здоровых лиц молодого возраста - 25,4±2,6 минут, а в основной -был выше и составлял 27,2±2,8 минут. Это подтверждает, что укрепление мембран при применении цитопротекторатриметазина у больных острым инфарктом миокарда происходит раньше и сохраняется до 3-хмесяцев.

Изменения периода полураспада эритроцитарных мембран может указывать не только на степень поражения клеточных мембран, но и характеризовать тяжесть состояния кардиологического больного.

У 3-х умерших больных период полураспада мембран эритроцитов в день смерти составлял в среднем 12,3±1,4 минуты. Это доказывает, что резкое снижение Я более чем на 50% свидетельствует о необратимой деструктуризации клеточных мембран и может являться прогностическим предиктором неблагоприятного исхода.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Добавление триметазидина в комплекс стандартной терапии при ОКС позволяет улучшить результаты лечения путем достоверного снижения частоты ангинозных приступов (период наблюдения до 6 месяцев). Достоверное уменьшение суммарной депрессии сегмента 5Т в грудных отведениях отражает степень снижения ишемии миокарда и позволяет говорить о быстром положительном эффекте в группе больных, принимающих триметазидин в сравнении с контрольной группой, а, следовательно, снижает вероятность развития острого инфаркта миокарда в дальнейшем.

Уменьшение удлиненного интервала <ЗТ (предиктор серьезных нарушений ритма, повышающий вероятность внезапной смерти) в группе, принимающей триметазидин, приводит к улучшению прогноза и выживаемости. Показано, что степень влияния данного препарата зависит от исходного состояния проводимости сердца.

При поступлении в стационар больные обеих групп, по оценке вариабельности сердечного ритма, находились выше зоны умеренного риска развития фатальных состояний. В контрольной группе больных снижение в зону умеренного риска осложнений наблюдается только через 7 суток лечения. В

основной группе снижающийся тренд величины ЬР/НР наблюдается уже через 2 часа и к третьим суткам достигает зоны низкого риска осложнений.

Время, проведенное пациентами в отделении кардиореанимации при применении триметазидина, сокращается более чем на 20%, снижается летальность, количество повторных инфарктов миокарда, кардиохирургических вмешательств и повторных госпитализаций (в 2,3 раза), время нахождения в стационаре сокращается практически на трое суток.

Укорочение периода полураспада мембран эритроцитов после воздействия на них импульсным электрическим полем у больных с ОКС свидетельствует о том, что при остром инфаркте миокарда происходят скрытые повреждения мембран эритроцитов, которые на протяжении длительного времени могут себя не обнаруживать, но с течением времени приводят к структурным нарушениям функций клеточных мембран различной степени сложности.

Контроль уровня скрытых повреждений эритроцитарных мембран может служить дополнительным прогностическим критерием в оценке тяжести состояния больных, поскольку снижение этого интервала времени говорит о неблагоприятном течении процесса.

Впервые мы смогли оценить прямое действие триметазидина на клеточном уровне, выявив его способность изменять функциональное состояние мембран клеток крови при ОКС. В процессе лечения нами получена возможность контролировать динамику состояния эритроцитарных мембран.

Выводы:

1. Увеличение возраста и наличие кардиальных заболеваний снижает резервные возможности сердечно-сосудистой системы - уменьшается объемный кровоток, повышается периферическое сопротивление сосудов, ухудшается функциональное состояние клеточных мембран.

2. На фоне терапии с триметазидином отмечено достоверное уменьшение частоты ангинозных приступов в краткосрочные и отдаленные периоды (через месяц более чем в 10 раз, а через 6 месяцев - практически в 3 раза).

3. При терапии триметазидином наблюдается снижение ишемии миокарда, что выражается в уменьшении суммарных депрессий сегмента БТ в 1,5-2 раза.

4. Уменьшается выраженность дисперсии интервала С)Т, вследствие чего отмечается снижение риска фатальных состояний. В контрольной группе больных снижение риска серьезных осложнений наблюдается только через 7 суток лечения, в то время, как в группе с добавлением триметазидина, снижающийся тренд величины и/Ш7 наблюдается уже через 2 часа.

5. Использование импульсного электрического поля позволяет оценить состояние эритроцитарных мембран в зависимости от возраста человека, а также степень их повреждения при остром инфаркте миокарда, что позволяет проводить мониторинг за состоянием клеточных мембран.

6. Отмечено достоверное укрепление клеточных мембран у больных с инфарктом миокарда уже на 3-й сутки приема триметазидина (цитопротективное действие), что практически на 2-е суток опережает аналогичные показатели при проведении стандартного лечения и сокращает время нахождения в стационаре практически на трое суток.

Практические рекомендации

Включение в комплекс лечения ОКС триметазидина МВ 35 мг два раза в день (после острого лекарственного теста в 60 мг) позволяет благоприятно влиять на интервал С?Т и связанные с ним нарушения ритма, что положительно сказывается на конечных результатах лечения.

Включение в комплекс лечения ОКС цитопротекторатриметазидина позволяет менять в благоприятную сторону проводимость миокарда (интервал СТО и связанные с нею нарушения ритма, что положительно сказывается на конечных результатах лечения.

Воздействие импульсным электрическим полем на клеточные мембраны можно использовать в качестве диагностического метода, позволяющего за 20-30 минутоценить изменения функционального состояния клеточных мембран в зависимости от степени тяжести инфаркта миокарда.

Добавление к комплексу лечения при ОИМ цитопротекторатриметазидина восстанавливает клеточные мембраны уже на третьи сутки, что опережает результат традиционного лечения на 2-е суток, и сокращает время нахождения больного в стационаре на трое суток.

Предложенная модель воздействия импульсного поля на биологические мембраны может быть использована для оценки воздействия на мембраныцитопротективных препаратов, применяемых в кардиологии и может служить врачам рекомендательным пособием для уменьшения структурных дефектов мембраны за счет адекватного выбора препаратов.

Перспективы дальнейшей разработки темы

Предложенная модель воздействия стандартизированного электроимпульсного поля на биологические мембраны может быть использована для оценки и количественного анализа степени воздействия на клеточные мембраны различных препаратов, прежде всего, обладающих цитопротекторным действием, применяемых в кардиологической практике, а также при различных заболеваниях в практике других медицинских специальностей (гематология, анестезиология и реаниматология, педиатрия, онкология, фармакология и др.) и может быть рекомендательным пособием вспомогательной диагностики для врачей при мониторинге функционального состояния клеточных мембран в процессе лечения с целью уменьшения появления в ней скрытых структурных дефектов за счет альтернативного выбора препаратов.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Васильев C.B. Применение триметазидина при лечении нестабильной стенокардии. / C.B. Васильев. // В сб.: «Актуальные вопросы анестезиологии и реаниматологии», МГМСУ, 2005, с. 29-33.

2. Васильев C.B. Оценка клинической эффективности предуктала-МВ в комплексной терапии нестабильной стенокардии. /М.Г. Глезер, C.B. Васильев. II. «Человек и лекарство», Москва, 2006, с. 511.

3.Васильев C.B. Результаты лечения нестабильной стенокардии предукталом./ М.Г. Глезер, C.B. Васильев, Р.В. Вешников. // Здравоохранение и медицинская техника- 2006. -№ 1 (25) — с.27.

4. Васильев C.B. Скрытые повреждения мембран эритроцитов при инфаркте миокарда. / Г.Р. Казиев, О.В. Симонов, C.B. Васильев. //. Всероссийский форум «Вопросы неотложной кардиологии, 2008». Москва, 2008, с. 21-22.

5. Васильев C.B. Диагностика повреждений мембран эритроцитов при инфаркте миокарда. / Г.Р. Казиев, О.В. Симонов, В.Ю. Васильев, C.B. Васильев. //. X научно-практическая конференция «Диагностика и лечение нарушений регуляции сердечно-сосудистой системы». Москва, 2008, с. 4 -7.

6. Васильев C.B. Изменения показателей центральной гемодинамики на фоне лечения больных с ишемической болезнью сердца. /В.Ю. Васильев, C.B. Васильев. //. XI научно-практическая конференция «Диагностика и лечение нарушений регуляций сердечно-сосудистой системы», Москва, 2009, с. 25-26.

7. Васильев C.B. Антиангинальная и противоишемическая эффективность триметазидин-модифицируемым высвобождением у пациентов с нестабильной стенокардией. /М.Г. Глезер, C.B. Васильев. //. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2009, т.VIII, № 1, с.42-46.

8. Васильев C.B. Возрастные изменения ЭКГ и показателей центральной гемодинамики. /В.Ю. Васильев, C.B. Васильев. //. Медицинская помощь, 2009, № 3, с. 27-30.

9.Васильев C.B. Функциональное состояние мембран эритроцитов у больных с инфарктом миокарда. / Е.Ю. Майчук, C.B. Васильев. //. XIII научно-практическая конференция «Диагностика и лечение нарушений регуляций сердечно-сосудистой системы», Москва, 2011, с. 106-109.

10. Васильев C.B. Цитопротекторное действие триметазидина у коронарных больных. / C.B. Васильев, Е.Ю. Майчук, В.Ю. Васильев. //.Материалы 14-й научно-практической конференции «Диагностика и лечение нарушений регуляции сердечно-сосудистой системы», Москва, 2012, с. 292-295.

11. Васильев C.B. Дисперсия интервала QT у больных с острым коронарным синдромом на фоне применения триметазидина./ C.B. Васильев. //. Пятый Всероссийский съезд аритмологов, Москва, 2013,с. 53.

12.Васильев C.B. Мембраносохраняющее действие триметазидина у больных с инфарктом миокарда. / C.B. Васильев, Е.Ю. Майчук, В.Ю. Васильев. //. Российский кардиологический журнал, 2014, № 12 (116), с. 80-84.

Подписано в печать: 26.05.2015 Тираж: 100 экз. Заказ № 941 Отпечатано в РИО МГМСУ 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1.