Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Клинико-гемодинамические и мембраноклеточные эффекты небиволола и триметазидина при остром коронарном синдроме

На правах рукописи

ЮЖАКОВА ЕКАТЕРИНА МИХАЙЛОВНА

КЛИНИКО-ГЕМОДИНАМИЧЕСКИЕ И МЕМБРАНОКЛЕТОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ НЕБИВОЛОЛА И ТРИМЕТАЗИДИНА ПРИ ОСТРОМ КОРОНАРНОМ СИНДРОМЕ

14.00.06 - КАРДИОЛОГИЯ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

\0UCULM ""

Ижевск-2005

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ижевская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель - заслуженный деятель науки России,

доктор медицинских наук, профессор Лещинский Лев Александрович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Зубарев Михаил Анатольевич кандидат медицинских наук, доцент Олейник Нина Александровна

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

диссертационного совета К 208.029.02 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ижевская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 426034, Ижевск, ул. Коммунаров, 281.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО ИГМА Росздрава.

Автореферат разослан мая 2005г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат медицинских наук, доцент Казакова И.А.

Защита состоится «До » июня 2005 г. в

на заседании

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Проблема лечения и профилактики

острого коронарного синдрома (ОКС) занимает одно из ведущих мест по своей медицинской и социальной значимости. По оценкам Всемирной организации здравоохранения, ежегодно в мире от сердечно-сосудистых заболеваний погибает более 17 млн. человек, из них от ИБС - более 7 млн. Ожидается, что к 2020 г. ИБС станет ежегодной причиной смерти более 11 млн. человек (Ю.А. Карпов, Е.В. Сорокин, 2003). В России от сердечнососудистых заболеваний ежегодно умирает 1200-1300 тыс. человек, причем 62% погибают от ИБС (Ю.Н. Беленков, 2004).

ОКС - это спектр клинических вариантов обострения ИБС, отличительной характеристикой которых являются внезапно развивающаяся угроза инфаркта миокарда (рецидива ИМ) и смерти (Н.А. Грацианский, 1997). ОКС делят на 2 большие группы: ОКС без подъема сегмента STна ЭКГ (ОКС БП ST) и ОКС с подъемом ST, различающиеся особенностями патогенеза, лечения, частотой осложнений и неблагоприятных исходов (И.С. Явелов, Н.А. Грацианский, 2004). Риск ИМ и сердечной смерти при ОКС БП ST может быть низким, промежуточным и высоким по классификации Американского общества кардиологов/Американской ассоциации сердца (АСС/АНЛ, 2000). При низком риске частота сердечной смерти и ИМ на протяжении 30 дней не превышает 1%, при промежуточном - находится в диапазоне 1-5%, при высоком - превышает 5% (M.L. Simoons et al., 1999). Больные с высоким риском осложнений выделяются, в основном, для направления их на инвазивное обследование и лечение, а больные с низким риском - для максимально ранней выписки (Рекомендации ВНОК по лечению острого коронарного синдрома без стойкого подъема сегмента ST на ЭКГ, 2004). Чаще всего интенсивному медикаментозному воздействию подвергается группа промежуточного риска по классификации АСС/АНА - больные, у которых отсутствуют критерии высокого риска, имеются отрицательные зубцы Т на ЭКГ, а также незначительное повышение уровня биомаркеров.

По современным представлениям на патогенез ОКС влияет не только состояние коронарного кровотока, но и функциональный статус эндотелия, выраженность про- и антиоксидантных процессов (B.C. Жданов, 1992, И.А. Зборовская, М.В. Банникова, 1995, О.А. Гомазков, 2001, А.П. Демко и соавт., 2003). Учитывая безусловную актуальность острой коронарной патологии для современного здравоохранения, исследования по выявлению новых путей оптимизации лечения больных с ОКС БП ST представляются достаточно важными.

Современное лечение любых форм ИБС предполагает одновременное использование различных лекарственных средств,

призванных оптимизировать соотношение между потребностями миокарда в кислороде и его доставкой к сердечной мышце (А.Л. Сыркин, А.В. Добровольский, 2002). В связи с этим привлекает внимание изучение возможности включения в комплексную терапию ОКС группы промежуточного риска различных медикаментозных комбинаций. Между тем многие аспекты комбинированной антиангинальной терапии до настоящего времени остаются предметом дискуссии (Н.Б. Перепеч, 2004).

Лечение ОКС БП 8Т предполагает антитромботическое лечение (нефракционированный или низкомалекулярные гепарины, аспирин) и антиишемическую терапию -адреноблокаторы, нитраты, антагонисты кальция).

Крупномасштабные научные исследования позволили доказать, что блокаторы, хотя и являются частью рутинного лечения ОКС, тем не менее они единственная группа коронаролитического действия, которая реально снижает риск развития ИМ и летальности при ИБС. Особого внимания заслуживает препарат небиволол - представитель третьего поколения высокоселективных адреноблокаторов, который влияет на высвобождение оксида азота (N0) эндотелием сосудов с последующей физиологической вазодилатацией, при этом индуцируется эндотелий-зависимая релаксация коронарных артерий. Предполагается, что активация эндогенного синтеза N0 является более эффективным механизмом вазодилатации, нежели экзогенная дотация N0, осуществляемая нитратами Tavazzi, 2005).

Новым направлением развития фармацевтики, по-видимому, следует считать создание особого класса эффективных лекарственных препаратов, относящихся к цитопротекторам с антиоксидантным действием, из которых клиническое применение получил триметазидин. В настоящее время существуют четкие представления о механизме действия триметазидина. Он блокирует действие 3-кетоацил-КоА-тиолазы (3-КАТ), что приводит к увеличению синтеза АТФ и улучшению сократительной способности миокарда (В. 3. Ланкин, 2001). Клинические испытания показали, что триметазидин является эффективным средством лечения стабильной стенокардии при назначении его как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими антиангинальными препаратами (Российские рекомендации. Диагностика и лечение стабильной стенокардии, 2004). Он оказывает выраженное цитопротекторное, противоишемическое и антигипоксическое действие на сердечную мышцу, что доказано и на кафедре госпитальной терапии Ижевской государственной медицинской академии (З.Д. Романова, 1999; Л.А. Лещинский, 2003).

В настоящей работе предпринята попытка оптимизировать пути ведения больных с ОКС БП ST группы промежуточного риска: оценить и сравнить клинико-гемодинамическую эффективность и влияние на

эндотелиальную дисфункцию и мембраноклеточные процессы /?-блокаторов атенолола и небиволола и комбинации небиволола и кардиоцитопротектора триметазидина.

Цель исследования - оценка эффективности, сравнительная характеристика и обоснование применения /?-адреноблокатора небиволола и его комбинации с триметазидином в комплексном лечении больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента 8Т группы промежуточного риска.

Задачи исследования:

1. Провести сравнительную оценку антиишемической и гемодинамической эффективности небиволола и его комбинации с триметазидином у больных с ОКС БП 8Т группы промежуточного риска по данным клинико-инструментальных методов исследования.

2. Выявить влияние небиволола и его сочетания с триметазидином на функцию эндотелия (эндотелий-зависимую дилатацию) по данным ультразвукового исследования.

3. Установить и оценить в сравнительном плане антиоксидантные и мембранопротекторные свойства небиволола и его сочетания с триметазидином. Выявить корреляцию между величиной эндотелий-зависимой вазодилатации и уровнем стабильности клеточных мембран и показателем активности процессов перекисного окисления липидов.

4. Обосновать включение небиволола и его комбинации с триметазидином в комплексную терапию больных ОКС БП 8Т группы промежуточного риска.

Научная новизна

Впервые использованы небиволол и тримстазидин в комплексном лечении больных ОКС БП 8Т группы промежуточного риска, оценена их антиишемическая и гемодинамическая эффективность в течение трехмесячного наблюдения по данным клинического наблюдения и результатам инструментальных методов исследования.

Впервые оценено влияние небиволола и его комбинации с триметазидином на эндотелий-зависимую вазодилатацию у больных ОКС БП ST.

Показано благоприятное влияние небиволола и его сочетания с триметазидином на уровень мембранодеструктивных процессов при ОКС. Количественно сравнительно оценены антиоксидантные и мембранопротекторные свойства небиволола и его комбинации с триметазидином у больных ОКС БП 8Т.

Практическая значимость работы

В работе установлена практическая значимость раннего введения в терапию ОКС БП 8Т /?-блокатора небиволола и цитопротектора триметазидина для оптимизации параметров клиники заболевания и гемодинамических показателей.

Результаты исследования показывают, что по ряду клинико-гемодинамических показателей, а также по влиянию на эндотелиальную дисфункцию и снижению оксидантного стресса, применение небиволола у больных ОКС группы промежуточного риска оказывается предпочтительнее, чем атенолола.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Комплексная терапия ОКС БП 8Т группы промежуточного риска с включением небиволола и триметазидина способствует более быстрому обратному развитию болевого синдрома, уменьшению потребности в нитратах, повышению толерантности к физическим нагрузкам, снижению частоты проявления безболевой ишемии миокарда, повышению эндотелий-зависимой вазодилатации, снижению уровня перекисного окисления липидов и стабилизации клеточных мембран.

2. адреноблокатор небиволол обладает клинически выраженным антиоксидантным действием.

3. Небиволол улучшает эндотелиальную функцию у больных ОКС БП 8Т при длительном трехмесячном наблюдении, кардиоцитопротектор триметазидин не оказывает влияния на эндотелий-зависимую вазодилатацию.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в практику специализированных отделений Республиканской (Удмуртской Республики) клинической больницы № 3. На основании материала настоящей диссертации разработано информационное письмо, утвержденное МЗ Удмуртской Республики.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на совместных заседаниях кафедры госпитальной терапии ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия» и врачей Республиканской (Удмуртской Республики) клинической больницы № 3, на Российском национальном конгрессе кардиологов (Томск, 2004), IV Международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств» (Москва, 2004), II Международной конференции «Патофизиология и современная

медицина» (Москва, 2004), XI ежегодной научно-практической конференции с международным участием, посвященной 60-летию РАМН (Тюмень, 2004), XIX съезде Физиологического общества им. И.П. Павлова (Санкт-Петербург, 2004), V научной конференции молодых ученых (Самара, 2004), I заочной электронной межвузовской научной конференции, посвященной 70-летию КГМУ (Курск, 2004).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 115 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственного наблюдения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 14 таблицами и 5 рисунками. Библиографический указатель включает 78 отечественных и 102 зарубежных источника.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. Для реализации поставленных задач на базе Республиканской клинической больницы №3 Удмуртской Республики было проведено комплексное динамическое исследование 110 человек мужского пола с ОКС БП 8Т. Критериями включения явились интенсивный ангинозный приступ, наличие ранее установленного диагноза ИБС без перенесенных ИМ, отсутствие на ЭКГ четкого подъема сегмента 8Т и формирования зубца отсутствие высокого уровня биомаркеров - промежуточный риск при ОКС по классификации АСС/АНА (2000). Все больные были разделены на 3 группы. I группа (сравнения) включала 35 человек (средний возраст больных составил 53,1+3,4 года) и получала базисную терапию (нитраты, гепарин, аспирин, /?-блокатор атенолол). II группе больных (39 человек, средний возраст 53,8+2,4 года) вместе с терапией нитратами, гепарином и аспирином назначен кардиоселективный блокатор небиволол (небилет, концерн «Берлин-Хеми / Менарини Фарма ГмбХ», Германия - Италия) в суточной дозе 5 мг (однократно или в 2 приема). В III группе больных (36 человек, средний возраст 52,4±3,1 года) на фоне базисной терапии использовали небиволол 5 мг/сут и триметазидин МВ (предуктал МВ, лаборатория «Сервье», Франция) по 1 таблетке (35 мг) 2 раза в день.

Работа проводилась на основе информированного добровольного согласия больного согласно п. 4.6.1. приказа № 163 (ОСТ 91500.14.00012002) МЗ РФ.

Анализ эффективности применявшихся комплексов терапии в каждой группе отдельно и в сравнении групп между собой проводился с помощью сопоставимого комплексного клинического наблюдения и регистрации параметров инструментальных и лабораторных методов исследования. Клиническое наблюдение в динамике было основано на балльной оценке степени выраженности болевого синдрома, уровне толерантности больных к физическим нагрузкам (ФН) и потребности в нитратах. Оценивалась частота развития ИМ и рецидива ИМ, частота внезапной сердечной смерти в группах больных.

Всем больным проводилась эхокардиография (ЭхоКГ) в В- и М-режимах на ультразвуковом аппарате фирмы "Асшоп" модели 128 ХР/10. Определялись следующие параметры: конечный диастолический и конечный систолический объемы и размеры левого желудочка (КДО и КСО, мл; КДР и КСР, мм), фракция выброса (ФВ, %) левого желудочка (ЛЖ), диастолическая функция ЛЖ. Проводилась оценка данных ЭКГ, Холтеровского мониторирования (ХМ) ЭКГ, где рассматривались ишемическая депрессия сегмента ST, изменения зубца Т, наличие безболевой ишемии миокарда (ББИМ), аритмий, и ВЭМ - пробы, где определялась достигнутая мощность нагрузки. Повторно больные обследовались через 3 месяца на фоне постоянного приема медикаментов. В динамике оценивались те же параметры в каждой из групп.

Для контроля гемодинамических параметров при лечении больных ОКС БП ST небивололом и триметазидином нами оценивалась эндотелий-зависимая вазодилатация (ЭЗВД) - прирост диаметра плечевой артерии при УЗ-пробе с реактивной гиперемией, выраженный в процентах (в норме ЭЗВД составляет от 8 до 11%). Проба проводилась на УЗ-аппаратах LOGIQ 400 MD/GE Medical Systems и Acusón 128 ХР/10 с помощью линейного датчика 7,5 МГц. Для оценки мембраноклеточных эффектов препаратов контролировались уровень перекисного окисления липидов (ПОЛ) методом активированной хемилюминесценции и стабильность клеточных мембран (СКМ) по оригинальной методике перекисного гемолиза эритроцитов (Л.А.Лещинский и соавт., патент на изобретение RU № 2102766 С1, 1998).

Статистическую обработку осуществляли на компьютере Pentium IV в пакете программ Excel для Windows 2000. Определялись среднеарифметический показатель (М), стандартная ошибка (т). Для оценки различий показателей исходно и после лечения использовался критерий t Стьюдента для парных измерений. Применялся корреляционный анализ с подсчетом коэффициента корреляции (r).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Проведенное исследование свидетельствовало об эффективности применения небиволола и его сочетания с триметазидином на фоне традиционной терапии ОКС БП 8Т. Отмечен ряд позитивных общеклинических сдвигов: во II и, гораздо более значительно в III группе наблюдения, быстрее происходило обратное развитие болевого синдрома.

Так, в первые 12 часов с момента развития интенсивного болевого синдрома достоверной разницы в его выраженности между группами не отмечалось (рис. 1). На 2-й день лечения в сравнении с 1-м днем во всех наблюдаемых группах интенсивность болевого синдрома значительно уменьшилась. С 5-го дня терапии степень болевого синдрома начала достоверно снижаться в III группе в сравнении с I и II группами (рш-1<0,001; рш-п<0»05). Во II исследуемой группе достоверные различия с группой сравнения начали проявляться только к 20 дню терапии и сохранялись до 3 месяцев (р<0,01). К окончанию трехмесячного наблюдения болевой синдром в большей степени уменьшился в III группе (рпн<0,001; рш_ц<0,001), однако и во II группе он был достоверно менее выражен, чем в группе сравнения

Рис. 1. Интенсивность болевого синдрома у больных ОКС БПЗТпри динамическом наблюдении (баллы, М±т)

При анализе частоты появления ангинозных болей внутри групп к концу срока госпитализации (20 дней) и через 1,5 и 3 месяца наблюдения с применением разных методов терапии выявилось, что в группе сравнения частота ангинозных болей уменьшалась недостоверно. Во II группе больных, использовавших вместо атенолола небиволол, уменьшение

частоты стенокардитических болей в течение этого времени наблюдения было также недостоверным. В III группе, начиная с 1,5 месяцев регулярного приема небиволола и триметазидина на фоне традиционной терапии, достоверно снизилась частота появления ангинозных приступов (р<0,05).

Сравнивая группы между собой, мы установили, что на 20-й день госпитализации применение небиволола (II группа) и его сочетания с триметазидином (III группа) вело к существенному снижению частоты ангинозных болей по сравнению с группой сравнения и

р11М<0,01 соответственно), а различия между III и II группами были недостоверны. Через 1,5 и 3 месяца наблюдения сохранялись и усиливались различия показателей в основных группах по сравнению с группой сравнения (рц.]<0,05, рщ.]<0,001). Сравнение же II и III групп между собой выявило к 3-му месяцу исследования достоверное уменьшение частоты ангинозных приступов при добавлении к терапии небивололом триметазидина

Уменьшение интенсивности и урежение частоты ангинозных болей сопровождалось снижением потребности больных в нитратах. Мы изучали суточную потребность больных в нитратах в течение первых 20 дней наблюдения и потребность в дополнительном приеме нитроглицерина (НГ) после выписки пациентов из клиники. Стихание болей при ОКС приводило соответственно к уменьшению дозы нитратов. В исходном состоянии межгрупповых различий в количестве применявшихся нитратов не отмечалось. Введение в терапию небиволола позволило достоверно по сравнению с группой сравнения снизить потребность больных II группы в нитрагах к окончанию периода госпитализации У

больных III группы сочетание небиволола и триметазидина на фоне традиционной терапии ОКС привело к существенному снижению дозы применяемых нитратов на 5-й день исследования (рш-1<0,05) и к еще более выраженному - на 10-й день (рпы^СКИ). Сравнение же II и III групп показало, что добавление к небивололу триметазидина достоверно снижает количество применяемых нитратов с 5-го дня лечения.

В течение амбулаторного периода наблюдения (с 20-го дня до 3-х месяцев) суточная потребность пациентов в дополнительном применении НГ или эквивалентных доз спрея «Нитроминт» с НГ (на фоне постоянного приема пролонгированных препаратов изосорбида 5-моно- и динитрата) во II и Ш группах изменялась недостоверно, но была существенно ниже, чем в группе сравнения. Применение триметазидина в III группе пациентов значительно ограничило необходимость дополнительно использовать НГ не только в сравнении с больными I (рц1-1<0,001), но и II группы (рш.„<0,05).

Толерантность к ФН согласно балльной системе оценок возрастала при лечении во всех группах. Наиболее выраженное увеличение толерантности к ФН наблюдалось в III группе. Уже на 5 день терапии небивололом, триметазидином, нитратами, гепарином и аспирином улучшалась переносимость ФН по сравнению с группой сравнения (Р ны^ОЗ) и на 20 день - по сравнению со II группой (р ш.ц<0,05). Добавление небиволола в терапию (II группа) повысило толерантность к нагрузкам по сравнению с I группой на 20 день наблюдения. Таким образом, наиболее значительное влияние на переносимость ФН оказывала медикаментозная комбинация «базисная фармакотерапия + небиволол и триметазидин» по сравнению с «базисной фармакотерапией» и с комбинацией «базисная фармакотерапия + небиволол».

Для сравнительной инструментальной оценки толерантности к ФН у больных, поступивших с ОКС БП 8Т, при отсутствии противопоказаний использовалась ВЭМ- проба на 7-20 день лечения и после курсового (3 месяца) применения препаратов. ВЭМ проведена по общепринятой методике исходно у 10 больных группы сравнения, у 13 - II группы и у 11 -III группы. Повторно, через 3 месяца, ВЭМ была проведена у 22 больных I группы, 28 - II группы и у 27 больных III исследуемой группы. Существенных различий в мощности переносимой нагрузки между основными группами в начале курсового применения препаратов не отмечено. Достигнутая мощность нагрузки была достоверно выше после курса терапии ОКС БП 8Т во всех группах и достигла в I группе 82,3±7,2 Вт (р<0,05 при сравнении с исходным значением 57,3±8,7 Вт), во II группе' - 99,3±8,6 Вт (исходно 56,2±9,4 Вт, р<0,01) и в III группе - 103,3±6,4 Вт (в начале лечения 55,9±9,8 Вт, р<0,001). В группе больных, принимавших небиволол, по сравнению с группой сравнения не отмечено достоверных различий в достигнутой мощности нагрузки в конце трехмесячного наблюдения, тогда как включение в терапию триметазидина достоверно повысило достигнутую мощность нагрузки при ВЭМ-пробе в сравнении с I группой (рШ-1<0,05; рш.ц>0,05).

При клиническом обследовании у всех больных была диагностирована хроническая сердечная недостаточность I степени И-Ш функционального класса по классификации МУНА. В 77% случаев у больных ОКС БП 8Т наблюдалась артериальная гипертония ЬП степени (у 77,1% больных в I группе, 76,9% - II и 77,8% - III групп). Во всех группах больных к концу наблюдения отмечалось снижение АД ср.: в I группе на 11,5%, во II группе - на 14,3% и в III группе - на 13,8%. Достоверной разницы в уровне снижения АД между группами не выявилось.

У 110 больных зарегистрирован один ^-образующий ИМ (в I группе) и один ИМ без зубца 0 (во II группе). Причины развития ИМ прямо не зависели от проводимого лечения и были вызваны длительностью и

интенсивностью болевого синдрома до начала терапии и несоблюдением больными предписанного им ограничения двигательного режима. В обоих случаях ИМ протекал без осложнений и развился в первые 12 часов с момента поступления в стационар. Всего в общем числе наблюдений (110) два случая ИМ составили 1,82%, а по отношению к 35 больным 1-й группы - 2,86% и к 39 больным П-й группы ~ 2,56%. Рецидива ИМ в течение 3 месяцев наблюдения у этих двух больных зарегистрировано не было. Ни в одной из трех групп наблюдения смертельных исходов ОКС БП 8Т зарегистрировано не было.

При мониторном наблюдении, анализе стандартных ЭКГ и данных ХМ ЭКГ у ряда больных выявлялись различные нарушения ритма. Достоверных различий между группами по частоте встречаемости всех проявлений аритмического синдрома как исходно, так и после проведенной длительной терапии (3 месяца) не наблюдалось, однако внутри каждой из групп в процессе лечения достоверно снизилось количество желудочковых нарушений ритма в виде групповой желудочковой экстрасистолии (р<0,05) и пробежек желудочковой тахикардии (р<0,05).

При анализе электрокардиограмм по 12 общепринятым стандартным отведениям у больных ОКС БП 8Т учитывались изменения конечной части желудочкового комплекса. Обращалось внимание на положение сегмента 8Т относительно изолинии и форму зубца Т (табл. 1). На исходной ЭКГ у всех пациентов регистрировался синусовый ритм со средней частотой сердечных сокращений (ЧСС) 71,4±3,2 в минуту. Длительность основных интервалов кардиоцикла (Рр, и рТ) была в пределах нормальных

значений. Нарушений атриовентрикулярной или внутрижелудочковой проводимости не было выявлено ни в одном случае.

Изменения конечной части желудочкового комплекса ЭКГ, снятых при поступлении, по сравнению с предшествующими ЭКГ, отмечены у 78 человек (70,91%). Элевация сегмента 8Т не зарегистрирована ни в одной из групп наблюдения, что следует по определению. В начале наблюдения варианты ишемической депрессии сегмента 8Т зарегистрированы у 24 человек I группы (что составляет 68,6+7,9%), у 29 больных II группы (74,4+7,0%) и у 25 - III группы (69,4+7,7%). Существенной разницы в числе больных с ишемической депрессией сегмента 8Т между группами исходно не выявилось. Положительная динамика сегмента 8Т отмечалась в среднем на 6,3+2,6 день в I группе сравнения, на 5,00+1,4 день - во II и на 5,7+1,2 день - в III группе комплексной терапии (рц.| щ.[, ш-п>0>05).

Таблица 1. Динамика показателей ЭКГ у больных ОКС БП ДТ промежуточного риска

Группы. п. р Ишемическая депрессия сегмента ST до лечения, (п)%±ш Положительная динамика сегмента ST, день (М+т) Исходные изменения положения и формы зубца Т, (ч)%±ш Положительная динамика зубца Т, (n) % ± т, день (М*т) Отсутствие динамики зубца Т к 20 дню (п)%±ш Отсутствие динамики зубца Т через 3 мес (n)«/o±m

I группа (контроль) п=35 (14) 40,0±7,9 6,3±2 6 (25) 71,4±7,6 (11) 31,4±7,9 8,5±1,4 (14) 40,0±8,3 (9) 25,7±4,3

II группа (небиволол) п=39 (19) 48,7±7,0 5, (>±1,4 (27) 69,2±7,4 (21) 53,9±8,0 7,3±1,3 (6) 15,4±5,8 - (4) -10,3±4,9

Р in нд нд нд р<0,05 нл р<0 05 р<0,05

III tpynna (небиволол. триметазиднн) п-36 (15) 41,7±7,7 5,7±1,2 (23) 63,9±8,0 (20) 55,6±8,3 6,4+1,5 (3) 8,3±4,6 (2) 5,6±3,7

Pmi нд нд нд р<0,05 нд р<0,0| р<0,01

Pinn нд нд на ад нд нд нд

Нарушения процессов реполяризации в виде изменений положения и формы зубца Т (снижение, уплощение, инверсия, высокие Т) при поступлении зарегистрированы у 25 больных I группы, у 27 - II группы и у 23 - III группы, что составило 71,4±7,6%, 69,2±7,4% и 63,9±8,0% соответственно (pn-i, ш-i, iii-i^O,05). Положительная динамика зубца Т в группе сравнения (атенолол) отмечалась в среднем на 8-й (8,5±1,4) день госпитализации у 11 пациентов, которые составили 31,4±7,9% от общего числа больных I группы. У больных II группы (небиволол) положительная динамика зубца Т отмечалась на 7,3±1,3 дня у 21 больного (53,9±8,0%). Замечено, что при отсутствии существенных различий между I и II группами в днях, при которых отмечалась положительная динамика зубца Т на ЭКГ, достоверно увеличилось число больных с положительной динамикой Т во II группе по сравнению с I группой сравнения (pn-i<0,05). Также отмечался достоверный рост числа больных с положительной динамикой зубца Т в III группе (небиволол и триметазвдин): у 20 человек (55,6±8,3% от общего числа III группы, рш.]<0,05, р[1].ц>0,05) в среднем на 6,4±1,5 дня наблюдения (рпц ш-г^О^б). Значительных различий в динамике улучшения процессов реполяризации между II и III группами не зарегистрировано. Нами замечено, что у 14 пациентов I группы (40,0±8,3% случаев), у 6 - II группы (15,4±5,8%) и у 3 - III группы (8,3±4,6%) отсутствовала динамика изменений зубца Т к 20-му дню лечения и у 9 пациентов I группы (25,7±4,3%), у 4 - II группы (10,3±4,9%) и у 2 больных

- III группы (5,6±3,7%) - к окончанию терапии (3 мес). В I группе сравнения у значительно большего числа больных отсутствовала положительная динамика Т по сравнению со II и III группами (рц.1<0,05, pm-i^Ol), в то время как между II и III группами существенной разницы в этом показателе не наблюдалось (рш-ц>0,05) как к 20-му дню лечения, так и через 3 месяца наблюдения.

Таким образом, нами отмечена достоверно выраженная позитивная динамика изменений конечной части желудочкового комплекса под влиянием как небиволола, так и его комбинации с триметазидином (различия между II и III группами недостоверны).

Рис. 2. Динамика частоты эпизодов ББИМ при ОКС БП ST, % (n)±m

По полученным в нашем исследовании данным ХМ ЭКГ феномен ББИМ исходно встретился у 36 больных (32,7%), а к концу наблюдения - у 16 (14,5%). В ходе длительного (3 месяца) лечения во всех наблюдаемых группах произошло достоверное уменьшение числа пациентов с диагностированной ББИМ (рис. 2): в I группе сравнения оно уменьшилось с 12 (34,3%) до 8 (22,9%), р>0,05; во П группе - с 14 (35,9%) до 6 (15,4%), р<0,05 и в III группе - с 10 (27,8%) до 2 (5,6%), р<0,05. Достоверных различий в частоте проявления ББИМ по окончании срока наблюдения между группой атенолола (I) и небиволола (II) не выявлено, тогда как при присоединении в терапию ОКС триметазидина (III группа) выявлено существенное уменьшение этих проявлений по отношению к I группе (рия<0,05). Значимых различий в частоте возникновения ББИМ между II и III группами не выявилось (рш-и>0,05).

При оценке результатов динамического исследования ЭхоКГ (табл. 2) в группе сравнения (I группа) на фоне лечения традиционными

%бОЛ|

вивчшьмнвоя черазошф

препаратами, включающими атенолол, выявлено статистически достоверное уменьшение КСО ЛЖ (р<0,01), увеличение ФВ ЛЖ (р<0,05). Во II группе больных, принимавших небиволол, также статистически достоверно уменьшился КСО ЛЖ (р<0,001), увеличилась ФВ (р<0,001). КДО ЛЖ в обеих группах после лечения не изменился (р>0,05). В III группе при длительном (3 месяца) применении нитратов, аспирина, небиволол а и триметазидина значительно снизились КДО (р<0,001) и КСО ЛЖ (р<0,001), выросла ФВ (р<0,001).

Таблица 2. Изменение ЭхоКГ показателей у больных ОКС БП 5Г(М±т)

Группы, КДР ЛЖ, мм КСРЛЖ,мм КДО ЛЖ, мл КСО ЛЖ, мл ФВ,%

П, ДО после ДО после до после до после ДО после

р лечения лечения лечения лечения лечения лечения лечения лечения лечения лечения

1 группа 54,0± 52,5± 38,2± 36,7± 148,1± 143,7± 70,5± 58,91 52, П 56,4±

п=35 1,9 2,0 2,0 3,8 2,3 2,5 1,7 1,8 0,9 1,1

нд нд нд р<0,001 р<0,05

II группа 55,2± 53,0± 39,41 37,б± 151,8+ 146,9± 73,1± 61,3± 50,6± 58,5±

(небиволол) 1,3 2,0 1,7 1,8 1,6 4,1 2,4 1,7 и 0,9

п=39 нд нд нд р<0,001 р<0,001

Pin нд нд нд нд нд нд нд нд нд ВД

Ш группа 54,9± 53,7± 38,6± 37,2± 152,6± 133,11 72,51 56,2± 52,1± «1,41

(небиволол, 1,3 1,7 0,9 1,5 2,2 2,4 1,9 1,4 1,4 0,6

триметазидин) нд нд р<0,001 р<0,001 JX0.001

п=36

Рим нд нд нд нд нд р<0,01 нд ЯД нд р<0,01

Pin II нд нд нд ВД нд р<0,01 нд р<0,05 нд р<0,05

К концу трехмесячной терапии базисными препаратами в сочетании с небивололом или с небивололом и триметазидином выявлено улучшение исходно нарушенной диастолической функции ЛЖ. В начале лечения больные во всех трех группах имели отношение скоростей волн Е/А<1 (0,94±0,37; 0,85±0,41 и 0,92±0,44 соответственно) и время замедления раннего трансмитрального потока Е (БТв)>150 мс (198,50±4,91; 207,43±5,39 и 203,76±5,13). В процессе терапии у пациентов II и III групп,

принимавших небиволол, наблюдалась тенденция к увеличению соотношения Е/А (1,13±0,17 и 1,23±0,15), что свидетельствовало о незначительном улучшении диастолической функции ЛЖ. В группе сравнения этот показатель практически не изменялся (0,98±0,22). Время замедления раннего трансмитрального потока Е (DTe) во всех группах снизилось: в I группе со 198,5±4,9 до 181,3±3,3 мсек. (р<0,01), во II группе с 207,4±5,4 до 179,9±4,6 мсек. (р<0,001) и в III группе с 203,76±5,13 до 177,83+3,74 мсек. (р<0,001). Значительной разницы в величине этого показателя между группами не выявилось (Ри-1,цнш-п>0,05).

Представленные ЭхоКГ-данные позволяют заключить, что медикаментозная комбинация небиволола и триметазидина достоверно и эффективно влияет на ремоделирование ЛЖ при ОКС БП ST.

Исходно Ч«ре*3 месяца Рис. 3. Эндотелий-зависимая вазодилатация у больных ОКС БП М±ю)

Исходно во всех группах больных ОКС БП 8Т имелись одинаковые признаки эндотелиальной дисфункции (рис. 3): эндотелий-зависимая вазодилатация (ЭЗВД) была снижена (менее 5%). К концу лечения ЭЗВД в I группе больных была также низкой (6,3±0,6%) и изменилась недостоверно (р>0,05). Во II группе пациентов, принимавших небиволол, и в III группе (небиволол и триметазидин) в процессе лечения отмечено существенное улучшение функции эндотелия (ЭЗВД увеличилась с 4,6±0,5 до 12,3+0,8% во II группе, р<0,001, ри-1<0,001 и с 4,0±0,9 до 15,1+1,4% в Ш группе больных, р<0,001, ршл^ОО!). Применение триметазидина в сочетании с небивололом (III группа) не привело к значительному улучшению ЭЗВД в сравнении со II группой (рш-п>0,05).

Уровень ПОЛ в первые дни развития ОКС БП 8Т достоверно превышал активность ПОЛ у здоровых людей и

существенно между группами не различался (табл. 3). При проведении базисного лечения в группе сравнения, направленного на предупреждение развития ишемического повреждения миокарда, наблюдалось достоверное снижение ПОЛ на 10,2% со 187,3±6,7 до 168,2±1,4 имп/сек за трехмесячный период наблюдения (р<0,01). Включение в терапию небиволола также привело к существенному, но более эффективному снижению реакций ПОЛ на 25,4% со 197,1±7,4 до 147,0±6,2 имп/сек (р<0,001), как и сочетание в лечебном комплексе его с триметазидином (средний уровень ПОЛ в III группе снизился на 27,0% со 188,9±3,3 до 137,9±2,1 имп/сек, р<0,001). В конце терапии (по истечении 3 месяцев наблюдения) уровень ПОЛ ни в одной из групп больных так и не достиг уровня, наблюдаемого у практически здоровых людей. При сравнении антиоксидантных эффектов проведенной терапии в группах через 3 месяца выявились следующие закономерности: достоверная разница между группой небиволола (II группа) и I группой сравнения (рц-1<0,05), еще большие различия при добавлении в комплекс лечения к небивололу триметазидина (рш-Г^ОО!) и отсутствие значительной разницы между II и III группами (рш.ц>0,05). Таким образом, наибольшее снижение ПОЛ произошло в группе больных ОКС при использовании небиволола (II группа наблюдения) и при сочетании его с триметазидином (III группа). Это свидетельствует о выраженной антиоксидантной активности /5-блокатора небиволола и 3-КАТ ингибитора триметазидина.

Таблица 3. Показатели ПОЛ и СКМ при динамическом наблюдении за больными

с ОКС БП 5Т (М±ш)

Показатели, Р I группа 11 группа (небиволол) 1П группа (небиволол, триметазндин)

до лечения после лечения (3 месяца) до лечения после лечения (3 месяца) ДО лечения после лечения (3 месяца)

ПОЛ, имп/сек 187,346,7 168,2±1 4 рс0,01 197,1±7,4 147,0±6,2 р<0,001 188,9±33 137,9±2,1 р<0,01

Р Рп-|>0,05 Ри 1 <0,05 Ршп>0,05 Рга-п>0,05 Рш-1>0,05 Рш1<0,001

СКМ, сек 163,0±4,4 167,4±5,8 р>0,05 154,6±4,7 178,8±4,1 р<0,001 159,3±5,1 191,0±3,3 р<0,001

Р йи>0,05 Рп 1 >0,05 Рта н>0,05 Рш-и<0,05 р„и>0,05 р,„,<0,001

С одной стороны высокий уровень продуктов ПОЛ — индикатор ишемии сердечной мышцы, с другой стороны - фактор повреждения

клеточных мембран и внутриклеточного обмена. Из таблицы 3 видно, что ОКС БП 8Т сопровождается снижением стабильности клеточных мембран (СКМ). У здоровых людей СКМ выражалась в среднем числом 181,06+6,28 сек. Во всех исследуемых группах существенной межгрупповой разницы в уровне СКМ в начале терапии не было (р>0,05). После курсового (3 мес.) применения триметазидина и/или небиволола (в группах III и II) среднегрупповая СКМ соответствовала среднему уровню группы здоровых людей, тогда как в группе сравнения СКМ была существенно ниже этого уровня. В I группе в процессе лечения СКМ изменилась незначительно (на 2,7%), между тем как во II исследуемой группе СКМ возросла на 15,7% со 154,6+4,7 до 178,8+4,1 сек (р<0,001), а в III группе - на 19,9% со 159,3+5,1 до 191,0+3,3 сек (р<0,001). При межгрупповом сравнении в конце лечения выявлено, что присоединение к лечению ОКС БП БТ небиволола существенно не влияло на СКМ по сравнению с группой сравнения в то время как включение в

терапию ОКС триметазидина (III группа) достоверно улучшило показатели СКМ по отношению ко II группе (рш-п^Об) и еще более значительно - по отношению к I (рш_1<0,001), что является свидетельством эффективной цитопротекторной активности препарата.

При корреляционном анализе между показателями ЭЗВД и уровнем ПОЛ, и ЭЗВД и величиной СКМ была выявлена достоверная обратная зависимость между ЭЗВД и уровнем ПОЛ во II (г= -0,789, р<0,05) и III группах Определялась положительная корреляция

между ЭЗВД и величиной СКМ с г=0,747, р<0,01 во II и г=0,866, р<0,01 в III группах.

ВЫВОДЫ

1. Применение суперселективного Д-блокатора с вазодилатирующим свойством небиволола и кардиоцитопротектора триметазидина оптимизирует клиническое течение ОКС группы промежуточного риска. При комбинированном лечении небивололом и триметазидином выявляется более быстрый регресс клинических проявлений ОКС.

2. Использование в терапии ОКС БП БТ небиволола ведет к оптимизации кардиогемодинамических показателей по данным ЭхоКГ, включение триметазидина в комплекс лечения усиливает эффект небиволола.

3. При специальном ультразвуковом исследовании функции эндотелия у больных ОКС БП БТ группы промежуточного риска установлено отчетливое снижение эндотелий-зависимой вазодилатации. Небиволол, в отличие от атенолола, достоверно и значительно увеличивает эндотелий-зависимую вазодилатацию. У триметазидина отсутствует

способность вызывать эндотелий-зависимую вазодилатацию или усиливать эффект небиволола.

4. ОКС БП 8Т сопровождается усилением свободно-радикального окисления липидов и дестабилизацией цитомембран. Выявлена прямая корреляция между величиной эндотелий-зависимой вазодилатации и уровнем стабильности клеточных мембран и обратная с показателем активности процессов перекисного окисления липидов. Небиволол обладает клинически выраженными антиоксидантными свойствами. Наиболее значительными мембранопротекторными свойствами при ОКС БП обладает триметазидин.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных ОКС БП группы промежуточного риска целесообразно использовать селективный адреноблокатор с собственными сосудорасширяющими свойствами небиволол (в суточной дозе 5 мг однократно или в 2 приема), начиная терапию в течение первых 6 часов с момента появления симптомов. Для усиления клинического эффекта рекомендуется сочетать небиволол с триметазидином МВ (по 35 мг 2 раза в день).

2. У больных ОКС в комплексе инструментальных исследований предлагается ультразвуковая оценка дисфункции эндотелия сосудов при пробе с реактивной гиперемией (эндотелий-зависимая вазодилатация), с последующей коррекцией ее небивололом.

3. У больных ОКС БП 8Т может быть рекомендовано проведение антиоксидантной терапии небивололом и триметазидином с целью коррекции выраженных метаболических мембранодестабилизационных нарушений и достижения клинического (прежде всего - антиангинального) эффекта.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Южакова Е.М. Влияние небиволола и триметазидина на функциональное состояние сердца, интенсивность перекисного окисления липидов и стабильность клеточных мембран при остром коронарном синдроме [Текст] / Е.М. Южакова // Рос. нац. конгресс кардиологов «Российская кардиология: от центра к регионам»: материалы конгресса. - Томск, 2004. -С.557-558.

2. Лещинский Л.А. Влияние небиволола и триметазидина на клинические проявления и функциональное состояние сердца и сосудов у больных с острым коронарным синдромом группы промежуточного риска [Текст] / Л.А. Лещинский, Е.М. Южакова, И.Р. Гайсин // Четвертая международная конференция «Клинические исследования лекарственных средств»: материалы конф. - Москва, 2004. - С. 118-119.

3. Южакова Е.М. Функциональное состояние сердца (по эхокардиографии) и уровень перекисного окисления липидов (ПОЛ) при лечении триметазидином и небивололом больных с острым коронарным синдромом [Текст] / Е.М. Южакова // Вторая международная конференция «Патофизиология и современная медицина»: материалы конф. -.Москва, 2004. -С. 444-447.

4. Южакова Е.М. Оценка эффективности комбинированной терапии небивололом и триметазидином у больных с острым коронарным синдромом промежуточной группы риска [Текст] / Е.М. Южакова, И.Р. Гайсин, Л.А. Лещинский // XI ежегодная научно-практическая конференция с международным участием, посвященная 60-летию РАМН и 60-летию Тюменской области с международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку: тез. докл. -Тюмень, 2004.-С. 148-149.

5. Южакова Е.М. Эхокардиографические показатели функционального состояния сердца при лечении острого коронарного синдрома [Текст] / Е.М. Южакова // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. - 2004- т. 90, №8.-С.462-463.

6. Южакова Е.М. Новые пути оптимизации лечения острого коронарного синдрома без подъема сегмента 8Т ЭКГ [Текст] / Е.М. Южакова // Региональная медицинская наука: тенденции и перспективы развития: сб. материалов докл. V науч. конф.

молодых ученых. - Самара, 2004. - С. 160-163.

7. Южакова Е.М. Оценка эффективности применения небиволола и триметазидина на фоне традиционной терапии у больных с острым коронарным синдромом [Текст] / Е.М. Южакова // Труды Ижевской государственной медицинской академии. -Ижевск, 2004. -т. 42. - С. 145-147.

8. Южакова Е.М. Перспективы медикаментозной терапии острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST на ЭКГ [Текст] / Е.М. Южакова, И.Р. Гайсин // Вопросы сердечно-сосудистой патологии: материалы первой заоч. электронной межвуз. науч. конф., посвященной 70-летию КГМУ. - Курск, 2004. - С. 74-75.

9. Лещинский Л.А. Новые пути оптимизации лечения больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST на ЭКГ [Текст] / Л.А. Лещинский, И.Р. Гайсин, Е.М. Южакова // Информационное письмо для кардиологов, врачей скорой медицинской помощи, участковых и цеховых терапевтов. — Ижевск, 2005. -21 с.

Изобретение

Способ лечения первичной артериальной гипертензии / Е.Г. Гольдина,

И.Р. Гайсин, Л.А. Лещинский, И.В. Логачева, P.M. Валеева, Е.Н.

Зайцева, Е.В. Ивашкина, Е.М. Бушмакина (Южакова) // Приоритетное

свидетельство № 98118763 от 08.10.1998, патент № 2164410 от

27.03.2001.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД - артериальное давление

АСС/АНА ~ Американское общество кардиологов / Американская

ассоциация сердца ББИМ - безболевая ишемия миокарда ВНОК - Всероссийское научное общество кардиологов ВЭМ - велоэргометрия ИБС - ишемическая болезнь сердца ИМ - инфаркт миокарда КДО — конечно-диастолический объем КСО - конечно-систолический объем КДР — конечно-диастолический размер КСР - конечно-систолический размер ЛЖ - левый желудочек N0 - оксид азота НГ - нитроглицерин ОКС - острый коронарный синдром

ОКС БП 8Т - острый коронарный синдром без подъема сегмента 8Т

ПОЛ - перекисное окисление липидов

СКМ - стабильность клеточных мембран

УЗ-проба - ультразвуковая проба

ФВ - фракция выброса

ХМ ЭКГ - холтеровское мониторирование ЭКГ ЭЗВД - эндотелий-зависимая вазодилатация ЭКГ - электрокардиограмма ЭхоКГ - эхокардиография

Южакова Екатерина Михайловна

КЛИНИКО-ГЕМОДИНАМИЧЕСКИЕ И МЕМБРАНОКЛЕТОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ НЕБИВОЛОЛА И ТРИМЕТАЗИДИНА ПРИ ОСТРОМ КОРОНАРНОМ СИНДРОМЕ

Автореферат

ЛР № 020764 от 29.04.98 г.

Подписано в печать 19.05.2005. Формат 60x84 1/16 Отпечатано на ризографе. Уч.-изд. л .1,57. Усл. печ л. 1,39 Тираж 100 экз. Заказ № 111/2.

Издательство Института экономики Ур РАН 620014, Екатеринбург, ул. Московская, 29

/

Актуальность проблемы По оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), ежегодно в мире от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) погибает более 17 млн. человек, из них от ИБС - более 7 млн. Ожидается, что к 2020 г. ИБС станет ежегодной причиной смерти более 11 млн. человек [38]. Проблема лечения и профилактики острых форм ишемической болезни сердца (ИБС) занимает одно из ведущих мест по своей медицинской и социальной значимости. В России от сердечно-сосудистых заболеваний ежегодно умирает 1200-1300 тыс. человек, причем 62% погибают от ишемической болезни сердца (ИБС) и таких ее осложнений как инфаркт миокарда и сердечная недостаточность [4].

Острый коронарный синдром (ОКС) - это спектр клинических вариантов обострения ИБС, отличительной характеристикой которых являются внезапно развивающаяся угроза смерти и инфаркта миокарда (рецидива ИМ) [22]. ОКС делят на 2 большие группы: ОКС без подъема сегмента БТ на ЭКГ (ОКС БП БТ) и ОКС с подъемом БТ, различающиеся особенностями патогенеза, лечения, частотой осложнений и неблагоприятных исходов [94]. Риск ИМ и сердечной смерти при ОКС может быть низким, промежуточным и высоким по классификации Американского общества кардиологов / Американской ассоциации сердца (АСС/АНА). При низком риске частота сердечной смерти и ИМ на протяжении 30 дней не превышает 1%, при промежуточном - находится в диапазоне 1-5%, при высоком - превышает 5% [158]. Больные с высоким риском осложнений выделяются, в основном, для направления их на инвазивное обследование и лечение, а больные с низким риском - для максимально ранней выписки [75]. Чаще всего интенсивному медикаментозному воздействию подвергается группа промежуточного риска по классификации АСС/АНА - больные, у которых отсутствуют критерии высокого риска, имеются отрицательные зубцы Т на ЭКГ, а также незначительное повышение уровня биомаркеров.

Современное лечение любых форм ИБС предполагает одновременное использование различных лекарственных средств, призванных оптимизировать соотношение между потребностями миокарда в кислороде и его доставкой к сердечной мышце [84]. В связи с этим привлекает внимание изучение возможности включения в комплексную терапию ОКС группы промежуточного риска различных медикаментозных комбинаций. Между тем многие аспекты комбинированной антиангинальной терапии до настоящего времени остаются предметом дискуссии [70].

Лечение ОКС БП 8Т предполагает антитромботическое лечение (нефракционированный гепарин или низкомолекулярный гепарин и аспирин) и антиишемическую терапию ((З-адреноблокаторы, нитраты). Р-блокатором третьего поколения является небиволол, который обладает высокой Р1-селективностью и отличается от прочих препаратов этого класса непосредственным сосудорасширяющим эффектом за счет модулирующего действия в отношении высвобождения оксида азота (N0) эндотелием сосудов [64]. Дефицит N0 в настоящее время рассматривается как ключевой фактор развития и прогрессирования ИБС [36]. Эндотелий через высвобождение сосудорасширяющих или сосудосуживающих факторов модулирует сократительную активность находящейся под ним гладкой мускулатуры сосудов. Выявлено, что в отличие от других Р-блокаторов, небиволол способен вызывать эндотелий-зависимую релаксацию коронарных артерий, обусловленную, главным образом, системой N0 [144]. Начальным проявлением дисфункции эндотелия, предшествующим его органическому повреждению, является нарушение его местной вазорегулирующей функции.

Современные представления о патофизиологических процессах в условиях ишемии основываются на важной роли клеточных мембран. На уровне рецепторного мембранного аппарата происходит взаимодействие клетки с лекарственными агентами. Направленная коррекция свободнорадикального окисления липидов и стабилизация клеточных мембран является перспективным направлением в терапии ОКС. В этом смысле значительный интерес может представлять опыт применения Р-адреноблокатора небиволола и его комбинации с триметазидином в комплексной терапии ОКС и оценка их эффективности в аспекте коррекции выраженных при острой ишемии метаболических нарушений. Метаболизм миокарда можно рассматривать как объект терапевтических воздействий, существенно повышающих эффективность консервативного лечения больных ИБС. Триметазидин оптимизирует энергетический метаболизм миокарда [33].

В настоящей работе предпринята попытка оценки и сравнения клинико-гемодинамической эффективности и влияния на эндотелиальную дисфункцию и мембраноклеточные процессы (З-блокаторов атенолола и небиволола и комбинации небиволола и кардиоцитопротектора триметазидина у больных ОКС БП БТ на ЭКГ группы промежуточного риска. Сравнительная оценка этих параметров у больных ОКС ранее не проводилась.

Цель исследования: оценка эффективности, сравнительная характеристика и обоснование применения нового суперселективного Р-адреноблокатора с сосудорасширяющими свойствами небиволола и его комбинации с противоишемическим препаратом с акцентуированными антиоксидантными свойствами триметазидином в комплексном лечении больных с ОКС БП БТ группы промежуточного риска (по классификации АСС/АНА).

Задачи исследования:

1. Провести сравнительную оценку антиишемической и гемодинамической эффективности небиволола и его комбинации с триметазидином у больных с ОКС БП БТ группы промежуточного риска по данным клинико-инструментальных методов исследования.

2. Выявить влияние небиволола и его сочетания с триметазидином на функцию эндотелия (эндотелий-зависимую вазодилатацию) по данным ультразвукового исследования эндотелия (проба с реактивной гиперемией).

3. Установить и оценить в сравнительном плане антиоксидантные и мембранопротекторные свойства небиволола и его сочетания с триметазидином. Выявить корреляцию между величиной эндотелий-зависимой вазодилатации и уровнем стабильности клеточных мембран и показателем активности процессов перекисного окисления мембран.

4. Обосновать включение небиволола и его комбинации с триметазидином в комплексную терапию больных ОКС БП БТ группы промежуточного риска.

Научная новизна

Впервые использованы небиволол и триметазидин в комплексном лечении больных ОКС БП 8Т группы промежуточного риска, оценена их антиишемическая и гемодинамическая эффективность в течение трехмесячного наблюдения по данным клинического наблюдения и результатам инструментальных методов исследования.

Впервые оценено влияние небиволола и его комбинации с триметазидином на эндотелий-зависимую вазодилатацию у больных ОКС БП 8Т на ЭКГ по результатам пробы с реактивной гиперемией.

Показано благоприятное влияние небиволола и его сочетания с триметазидином на уровень мембранодеструктивных процессов в комплексном лечении больных ОКС. Количественно сравнительно оценены антиоксидантные и мембранопротекторные свойства небиволола и его комбинации с триметазидином у больных ОКС БП 8Т.

Практическая ценность

В работе установлена практическая значимость раннего введения в терапию ОКС БП 8Т Р-блокатора небиволола и цитопротектора триметазидина для оптимизации параметров клиники заболевания и гемодинамических показателей.

Результаты исследования показывают, что по ряду клинико-гемодинамических показателей, а также по влиянию на эндотелиальную дисфункцию и снижению оксидантного стресса, применение небиволола у больных ОКС группы промежуточного риска оказывается предпочтительнее, чем атенолола.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Комплексная терапия ОКС БП БТ группы промежуточного риска с включением небиволола и триметазидина способствует более быстрому обратному развитию болевого синдрома, уменьшению потребности в нитратах, повышению толерантности к физическим нагрузкам, снижению частоты проявления безболевой ишемии миокарда, повышению эндотелий-зависимой вазодилатации, снижению уровня перекисного окисления липидов и стабилизации клеточных мембран.

2. р-адреноблокатор небиволол обладает клинически выраженным антиоксидантным действием.

3. Небиволол улучшает эндотелиальную функцию у больных ОКС БП 8Т при длительном трехмесячном наблюдении, кардиоцитопротектор триметазидин не оказывает влияния на эндотелий-зависимую вазодилатацию.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в практику специализированных отделений Республиканской (Удмуртской Республики) клинической больницы № 3 - отделения коррекции неотложных состояний, отделения ишемической болезни сердца, кардиологического отделения. На основании материала настоящей диссертации разработано информационное письмо, утвержденное МЗ Удмуртской республики: «Новые пути оптимизации лечения больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента 8Т на ЭКГ».

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на совместных заседаниях кафедры госпитальной терапии ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия» и врачей Республиканской (Удмуртской Республики) клинической больницы № 3, на Российском национальном конгрессе кардиологов (Томск, 2004), IV Международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств» (Москва, 2004), II Международной конференции «Патофизиология и современная медицина» (Москва, 2004), XI ежегодной научно-практической конференции с международным участием, посвященной 60-летию РАМН (Тюмень, 2004), XIX съезде Физиологического общества им. И.П. Павлова (Санкт-Петербург, 2004), V научной конференции молодых ученых (Самара, 2004), I заочной электронной межвузовской научной конференции, посвященной 70-летию КГМУ (Курск, 2004).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 126 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственного наблюдения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 15 таблицам и 5 рисунками. Библиографический указатель включает 94 отечественных и 78 зарубежных источника.

ВЫВОДЫ

1. Применение суперселективного |3-блокатора с вазодилатирующим свойством небиволола и кардиоцитопротектора триметазидина оптимизирует ведение больных ОКС группы промежуточного риска. При комбинированном лечении небивололом и триметазидином выявляется более быстрый регресс клинических проявлений ОКС.

2. Использование в терапии ОКС БП БТ небиволола ведет к оптимизации кардиогемодинамических показателей по данным ЭхоКГ, включение триметазидина в комплекс лечения усиливает эффект небиволола.

3. При специальном ультразвуковом исследовании функции эндотелия у больных ОКС БП БТ группы промежуточного риска установлено отчетливое снижение эндотелий-зависимой вазодилатации. Небиволол, в отличие от атенолола, достоверно и значительно увеличивает эндотелий-зависимую вазодилатацию. У триметазидина отсутствует способность вызывать эндотелий-зависимую вазодилатацию или усиливать эффект небиволола.

4. ОКС БП 8Т сопровождается усилением свободно-радикального окисления липидов и дестабилизацией цитомембран. Выявлена прямая корреляция между величиной эндотелий-зависимой вазодилатации и уровнем стабильности клеточных мембран и обратная с показателем активности процессов перекисного окисления липидов. Небиволол обладает клинически выраженными антиоксидантными свойствами. Наиболее значительными мембранопротекторными свойствами при ОКС БП 8Т обладает триметазидин.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных ОКС БП 8Т группы промежуточного риска целесообразно использовать рг селективный адреноблокатор с собственными сосудорасширяющими свойствами небиволол (в суточной дозе 5 мг однократно или в 2 приема), начиная терапию в течении первых 6 часов с момента появления симптомов. Для усиления клинического эффекта рекомендуется сочетать небиволол с триметазидином МВ (по 35 мг 2 раза в день).

2. У больных ОКС в комплексе инструментальных исследований предлагается ультразвуковая оценка дисфункции эндотелия сосудов (эндотелий-зависимая вазодилатация) с последующей коррекцией ее небивололом.

3. У больных ОКС БП БТ может быть рекомендовано проведение антиоксидантной терапии небивололом и триметазидином с целью коррекции выраженных метаболических мембранодестабилизационных нарушений и достижения клинического (прежде всего - антиангинального) эффекта.

104