Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Цитокиновый профиль и уровень сывороточного эндотелина у больных ревматоидным артритом в сочетании с ишемической болезнью сердца

На правах рукописи

ГАНИЕВА ЖАННЕТА АРСЛАНОВНА

ЦИТОКИНОВЫЙ ПРОФИЛЬ И УРОВЕНЬ СЫВОРОТОЧНОГО ЭНДОТЕЛИНА У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ В СОЧЕТАНИИ С ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА

14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

¿^с^гёО^ 15 ЯН8 2015

Махачкала — 2014

005557248

005557248

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном

учреждении высшего профессионального образования «Дагестанская

государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Маммаев Сулейман Нураттинович Официальные оппоненты:

Алекберова Земфира Садуллаевна, доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник лаборатории системных ревматических заболеваний с группой гемореологических нарушений ФГБНУ "Научно-исследовательский институт ревматологии им. В. А. Насоновой".

Ягода Александр Валентинович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой госпитальной терапии ГБОУ ВПО «Ставропольский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита диссертации состоится 12 марта 2015 года в 12 часов на заседании диссертационного совета Д. 208.025.01 в ГБОУ ВПО «Дагестанская государственная медицинская академия» МЗ РФ (367000, Республика Дагестан, г. Махачкала, площадь им.В.И. ЛенинаД).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке и на сайте www.dgma.ru ГБОУ ВПО «Дагестанская государственная медицинская академия» МЗ РФ (367000, г. Махачкала, ул.Ш. Алиева, 1).

Автореферат разослан 12 января 2015 года.

Учёный секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, -профессор М^ЩР1

М.Р. Абдуллаев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования

Ревматоидный артрит (РА) является не только актуальной медицинской проблемой, но и имеет важное социальное значение, поскольку относится к достаточно распространённой группе ревматических заболеваний и ведет к ранней инвалидизации. Частота РА в популяции, согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), составляет от 0,6 до 1,3 % [Демидова Н.В., 2009]. Ежегодно в Российской Федерации регистрируется около 300 тысяч больных РА, а болезненность по этому заболеванию по данным статистики составляет 2,75 на 1000 человек в возрасте 18 лет и старше [Насонова В.А., 2003].

РА редко фигурирует среди официальных причин летальных исходов, однако у многих пациентов прогноз жизни неблагоприятен. В общей структуре смертности у больных РА первое место занимает сердечно-сосудистая смертность [Демина А.Б., 2005; Naz S.M., 2007]. Исследования последних лет демонстрируют значимое влияние ишемической болезни сердца (ИБС) на смертность больных РА. Кардиоваскулярная патология является ведущей причиной смерти данной категории больных [Новикова Д.С., 2011; Ситникова Н.В., 2012; Bergstrom U.G. В., 2006; Gonzalez-Gay, М.А.,2012].

Накопленные к настоящему времени доказательства позволяют утверждать, что причиной высокой сердечно-сосудистой смертности при РА является прогрессирование атеросклероза (АС) и как следствие - развитие ИБС [Насонов E.JL, 2003; Аничков Д.А., 2004; Fietta, Р., 2009;]. На современном этапе широкое распространение получила гипотеза о значимой роли воспаления в атерогенезе, а также общности ряда звеньев патогенеза АС и РА [Волков В.И., 2002; Насонов E.JL, 2004; Ozbalcan Z., 2011]. Связь АС и иммуновоспалительного процесса объясняется участием в их формировании провоспапительных цитокинов, молекул адгезии (интегринов, селектинов), участвующих в транспорте моноцитов, нейтрофилов и лимфоцитов через эндотелий в интиму [Кухарчук В.В., 2009].

Одним из общих звеньев патогенеза ИБС и РА рассматривается эндотелиальная дисфункция (ЭД). Установлено, что эндотелий является важным фактором регулирования коронарного сосудистого тонуса путем образования и высвобождения вазодилататорных и вазоконсгрикторных веществ. Эндотелиальная дисфункция является одним из самых ранних маркеров [Sandoo А., 2013] и важных патогенетических звеньев АС, при котором нарушается баланс между гуморальными факторами, оказывающими потенциально защитное действие (оксид азота (NO), эндотелиальный фактор гиперполяризации, простагландин), и факторами, повреждающими стенку сосуда (эндотелии-1 (ЭТ-1), тромбоксан А2, супероксид-анион) [Головченко Ю.И., 2008; Загидуллин Н.Ш., 2010; Болевич С.Б., 2012]. Однако, отступая на второй план по сравнению с выраженностью суставного синдрома, состояние эндотелия у больных РА остаётся малоизученным.

Вышеизложенное определяет актуальность изучения показателей цитокинового профиля и уровня ЭТ-1 у больных РА и служит предпосылкой для постановки цели и основных задач настоящего исследования.

Работа выполнена по плану НИР ГБОУ ВПО «Дагестанская государственная медицинская академия» МЗ РФ. Номер госрегистрации темы диссертации 01201464739.

Цель исследования. Изучить содержание про- и противовоспалительных цитокинов и уровня ЭТ-1 в крови у больных РА в сочетании с ИБС, оценить изменение этих показателей на фоне лечения метотрексатом.

Задачи исследования:

1. Проанализировать частоту встречаемости факторов риска сердечнососудистых заболеваний у больных РА, РА в сочетании с ИБС и у пациентов с ИБС.

2. Определить концентрацию цитокинов провоспалительного (интерлейкин (ИЛ)-6) и противовоспалительного (ИЛ-10) действия в сыворотке крови больных РА, РА в сочетании с ИБС и у пациентов с ИБС.

3. Исследовать уровень ЭТ-1 в сыворотке крови больных РА, РА в сочетании с ИБС и у пациентов с ИБС.

4. Оценить влияние базисной противовоспалительной терапии (метотрексатом) на показатели цитокинового профиля и уровень ЭТ-1 у больных РА, РА в сочетании с ИБС и у пациентов с ИБС.

Научная новизна исследования.

В группе больных РА показана частота встречаемости традиционных ФР ССЗ и клинических проявлений сердечно-сосудистых осложнений (ССО), обусловленных АС. У больных РА, РА в сочетании с ИБС и у пациентов с ИБС определены нарушения цитокинового профиля, характеризующиеся увеличением провоспалительного цитокина ИЛ-6 и умеренным снижением противовоспалительного цитокина ИЛ-10. В сыворотке крови больных РА и у пациентов с сочетанием РА и ИБС выявлено увеличение уровня ЭТ-1, коррелирующее с показателями активности воспалительного процесса. Установлено, что наиболее выраженные изменения цитокинового профиля и эндотелиальной функции имеют место у пациентов с сочетанием РА и ИБС. Оценено влияние базисной противоревматической терапии (метотрексатом) на показатели цитокинового статуса и уровень ЭТ-1. Установлено корригирующее действие метотрексата на показатели ИЛ-6 и ИЛ-10, уровень ЭТ-1.

Практическая значимость результатов исследования. Результаты работы позволят усовершенствовать методы ранней диагностики ЭД при РА, стратифицировать риск развития АС и связанных с ним ССО у больных РА, оценить эффективность проводимой противовоспалительной терапии. Выявленное наличие достоверных связей между уровнем ЭТ-1 и показателями активности РА,

указывающее на важную роль нммунновоспалительного механизма в формировании ЭД, позволит оптимизировать патогенетическое лечение данной категории больных.

Личное участие автора в получении результатов, изложенных в диссертации. Обследование больных, разработка медицинской документации, ведение индивидуальных карт обследования пациентов, участие в проведении основных лабораторно-инструментальных исследований, анализ полученных данных и их статистическая обработка, формулировка выводов и практических рекомендаций.

Внедрение результатов работы в клиническую практику и учебный процесс. Результаты работы внедрены в клиническую практику ревматологического и кардиологического отделений ГБУ РД «Республиканская клиническая больница» (г. Махачкала), используются в научной работе и педагогическом процессе на кафедре госпитальной терапии №1 ГБОУ ВПО «Дагестанская государственная медицинская академия» МЗ РФ.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных РА в сочетании с ИБС и у пациентов с ИБС частота встречаемости таких факторов риска, как артериальная гипертония (АГ), ожирение, сахарный диабет (СД) была выше, чем у больных РА, не имеющих признаков ССО, и в контрольной группе. Различий по частоте встречаемости традиционных ФР ССЗ у больных РА и в контрольной группе не наблюдалось.

2. У больных РА и у пациентов с сочетанием РА и ИБС имеет место нарушение цитокинового профиля, характеризующееся повышением уровня провоспалительных цитокинов и умеренным снижением количества противовоспалительных цитокинов.

3. Повышение уровня сывороточного ЭТ-1 у больных РА и у пациентов с сочетанием РА и ИБС представляет ценную информацию для изучения эндотелиальной функции у данных больных.

4. Динамика сывороточных показателей ИЛ-6, ИЛ-10 и ЭТ-1 позволяет контролировать эффективность базисной противовоспалительной терапии.

Апробация работы.

Основные положения диссертации были доложены на: VI Республиканской научно-практической конференции «Актуальные вопросы ревматологии, гастроэнтерологии, гепатологии» (Махачкала, 2013), II Республиканской научно-практической конференции «Проблемы экологической медицины» (Махачкала, 2013), 62-й Всероссийской научной конференции молодых ученых и студентов с международным участием (Махачкала, 2014), XVII Межрегиональной конференции Российского научного медицинского общества терапевтов (Махачкала, 2014), IV научно-образовательной конференции кардиологов и терапевтов Кавказа (Владикавказ, 2014).

Апробация работы состоялась на межкафедральной научной конференции ГБОУ ВПО «ДГМА» МЗ РФ 30 июня 2014 года (протокол №11).

Публикации: По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, из них 2 работы в журналах, рекомендованных ВАК МОН РФ.

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 137 страницах, состоит из введения, трёх глав (обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты и их обсуждение), заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 251 источник, из них 78 отечественных и 173 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 20 таблицами, 19 рисунками, 5 клиническими примерами.

Содержание работы

Материал и методы исследования. В исследование включено 128 пациентов, находившихся на стационарном лечении в ревматологическом и кардиологическом отделениях РКБ (г. Махачкала) за период с сентября 2011 года по февраль 2013 года. Больные были разделены на 3 группы. В первую группу вошли 48 пациентов РА (36 женщин и 12 мужчин), средний возраст на момент обследования 46,8±4,3 лет. Вторую группу составили 40 больных РА в сочетании с ИБС (32 женщин и 8 мужчин) в возрасте от 40 до 65 лет (средний возраст 48,3±1,6 лет). В третью группу вошли 40 больных ИБС (28 женщин и 12 мужчин), средний возраст которых на момент обследования составил 50,4±1,3 лет. В контрольную группу вошли 25 здоровых человек: 16 женщин и 9 мужчин, сопоставимых по полу и возрасту с обследованными группами больных (средний возраст 45,2±2,8 лет).

Критерии включения больных в исследование: наличие достоверного диагноза (РА, ИБС), добровольное информированное согласие пациента на участие в проводимом исследовании.

Критерии исключения больных из исследования:

1. Перенесенные инфаркт миокарда (ИМ) и острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) в течение последних 6 месяцев до участия в исследовании;

2. Патологические состояния, сопровождающиеся активацией цитокинов: инфекционные заболевания, хроническая обструктивная болезнь легких, онкологические заболевания;

3. Систолическое артериальное давление (САД) < 90 мм рт. ст. и САД > 190 мм рт. ст.

Критерии выхода больных из исследования: отказ от сотрудничества (решение пациента прекратить своё участие в исследовании); появление в процессе исследования критериев исключения.

Методы исследования.

Клиническое обследование больных проводили по стандартам, рекомендованным Ассоциацией ревматологов России [Насонов Е.Л., Насонова

В.А., 2010] и Всероссийским научным обществом кардиологов [Беленков Ю.Н., Оганов Р.Г., 2012].

Диагноз РА был верифицирован на основании критериев, предложенных Американской коллегией ревматологов (АКР) в 1987г. и классификационных критериев PA ACR/EULAR (2010 г.). Диагноз ИБС был установлен в соответствии с критериями рабочей группы экспертов ВОЗ (1979).

Всем пациентам проводилось клинико-лабораторное и инструментальное исследования, которые включали помимо объективного осмотра количественное определение содержания ревматоидного фактора (РФ), С-реактивного белка (СРБ), изучение липидного спектра и уровня глюкозы в крови, рентгенографию суставов, электрокардиографию (ЭКГ), проведение холтеровского мониторирования ЭКГ и ультразвуковое исследование сердца.

Определение ИЛ-6, ИЛ-10 в сыворотке крови осуществлялось методом иммуноферментного анализа с использованием наборов реагентов ЗАО «Вектор-Бест» (г. Новосибирск, РФ). Для исследования эндотелиальной функции определяли уровень ЭТ-1 в сыворотке крови иммуноферментным методом с использованием набора «Эндотелии 1-21» («Biomedica Medizinprodukte Gmb Н & со», Австрия).

Пациенты были обследованы дважды: исходно и через 3 месяца терапии метотрексатом. Все больные РА и РА в сочетании с ИБС, ранее получавшие в качестве базисной терапии метотрексат, до начала исследования прошли период «отмывки» в течение двух месяцев. Для пациентов с РА в сочетании с ИБС, получавших антиангинальную терапию (бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция), был установлен период «отмывки» сроком в 2 недели.

Статистическая обработка результатов исследования.

Результаты статистически обработаны с помощью программы «Statiatica-6» фирмы StatSoft Inc. 1984-2001. Применялись параметрические и непараметрические статистические методы: описательная статистика, сравнение средних величин с расчетом t-критерия Стьюдента (и оценкой его значимости р), использовались критерий Манна-Уитни (при несвязанных выборках) и критерий Вилкоксона (при связанных выборках), критерий у2. Проведён корреляционный анализ по Пирсону. Различия считались значимыми при р<0,05.

Клиническая характеристика больных. В первой исследуемой группе (больные РА) отмечалось преобладание женщин - 36 (75 %). Длительность заболевания РА составляла от 1,5 до 25 лет (средняя продолжительность 9,7±7,5 лет). Положительные титры РФ были обнаружены в сыворотке крови у 30 (62,5%) пациентов. По данным рентгенологического исследования I стадия была выявлена у 6 (12,5%) человек, II стадия - у 18 (37,5%), III - у 20 (41,6%) и IV стадия - у 4 (8,3%) больных. Средняя концентрация СРБ в сыворотке всех пациентов составила 26,4±1,3 мг/л. Степень активности РА с учётом индекса активности DAS28 (Disease Activity Score, оценка 28 суставов) была низкой - у 2 (4,1%) пациентов,

умеренной - у 16 (33,3%), высокой - у 30 (62,5 %). Качество жизни больных по опроснику состояния здоровья HAQ (Health Assessment Questionnaire) было оценено в 2,46±0,3 балла.

В группе больных РА в сочетании с ИБС преобладали женщины -28 (80%). Средняя продолжительность заболевания РА составляла 7,5±5,5 лет. Положительные титры РФ были обнаружены в сыворотке крови у 28 (70%) пациентов. I рентгенологическая стадия была выявлена у 14 (35%) пациентов, II - у 16 (40%), III - у 9 (22,5%) и IV стадия - у 1 (2,5%) больного. Средняя концентрация СРБ в сыворотке всех пациентов составила 14,5±1,2 мг/л. Степень активности РА с учётом индекса активности DAS28 была низкой - у 12 (30%) пациентов, умеренной - у 19 (47,5%), высокой у 9 (22,5 %) человек. Качество жизни больных по опроснику состояния здоровья HAQ было оценено в 2,74±0,2 балла. Длительность ИБС составляла 5,3±2,5 лет. Среди клинических форм ИБС у обследованных больных были выявлены: стенокардия напряжения II ФК у 20 (50%) человек, у 10 (25%) больных - безболевая ишемия, у 6 (15%) пациентов -нарушение ритма по типу фибрилляции предсердий, у 4 (10%) больных имелся перенесенный инфаркт миокарда в анамнезе.

В третьей группе больных (ИБС) преобладали женщины - 28 (70%), средний возраст больных на момент обследования составил 50,4±1,3лет. Длительность ИБС составляла 5,8±1,9 лет. В структуре заболевания у пациентов ИБС наблюдалась преимущественно стабильная стенокардия напряжения II функционального класса - у 27 (67,5%) человек, у 8(20%) больных был выявлен постинфарктный кардиосклероз, у 5 (12,5%) пациентов имелось нарушение ритма по типу фибрилляции предсердий.

Группа лечения была сформирована из 88 пациентов (48 больных РА и 40 больных РА в сочетании с ИБС), ранее включённых в 1 и 2 группы исследования. Оценка эффективности терапии метотрексатом (в дозе 15мг) проводилась с учётом анализа клинико-лабораторных данных в динамике. Наблюдение за показателем качества жизни у больных РА на фоне базисной терапии выявило: у 10 (20,8%) пациентов отмечалось снижение показателя HAQ до 2,0±0,09 (на 18,6% от исходного значения), у 5 (10,4%) больных - до 2,2±0,07 (на 10,6%), у 1 (2%) больного - до 1,97±0,08 (на 20%), что указывает на повышение функциональной активности пациентов. У 32 (66,7%) пациентов через 3 месяца наблюдения индекс HAQ остался на прежнем уровне. В группе больных с сочетанием РА и ИБС было выявлено снижение показателя HAQ на фоне терапии метотрексатом у 5 (12,5%) больных до 2,1±0,08 (на 24%), 8 (20%) пациентов до 2,3±0,07 (на 16,4%). У 27 (67,5%) больных значимого изменения показателя HAQ не отмечалось.

В контрольную группу вошли 25 здоровых человек: 16 женщин и 9 мужчин.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В ходе ретроспективного анализа 300 историй болезни больных РА за период с января 2009 года по декабрь 2011 года было установлено, что у больных

РА имеется коморбидная сердечно-сосудистая патология, включающая АГ, различные формы ИБС, в том числе нарушения ритма. Клинические проявления поражения сердечно-сосудистой системы встречались у 114 (38%) больных РА, из них ИБС была выявлена у 41 (35,9%), АГ - у 66 (57,9%), ОНМК - у 7 (6,2%) пациентов (рис.1).

□ ИБС ■ АГ

□ ОНМК

Рис. 1. Структура сердечно-сосудистых заболеваний у больных РА.

Из традиционных факторов риска (ФР) сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) наиболее часто встречались дислипидемия (ДЛП) - у 278 пациентов (79,3%), повышение индекса массы тела (ИМТ) - у 111 больных (37%), АГ - у 66 (22%), отягощенная наследственность по ССЗ - у 60 (20%) больных РА (таблица 1).

Таблица 1.

Частота клинических проявлений ССО и традиционных ФР ССЗ у больных

РА

Клинические проявления ССЗ п %

ССЗ (все): 114 38

ИБС 29 25,4

ИМ 12 10,5

ОНМК 7 6,2

Традиционные ФР ССЗ:

ДЛП 278 79,3

Повышение ИМТ 111 37

АГ 66 22

Отягощенная наследственность по ССЗ 60 20

Курение 30 10

сд 15 5

Учитывая существенное влияние ФР ИБС на прогрессирование коронарного АС во всех исследуемых группах и в контрольной группе были оценены традиционные ФР ССЗ (таблица 2).

Таблица 2.

Факторы риска ССЗ у больных РА, РА в сочетании с ИБС, ИБС и в

Факторы риска PA n=48 РА+ИБС n=40 ИБС n=40 Контрольная группа n=25

Возраст, годы (М±ш) 46,8±1,2 52,5±1,3 50,4±1,3 45,6±1,9

Пол, п: ж/м 36/12 26/14 28/12 16/9

ДЛП, %: 64,6* 70* 85* 10

охс 4,8±0,8 5,4±1,05 7,2±1,08 5,1 ±0,5

ХС ЛПНП, ммоль/л (М±ш) 3,9±0,2 4,6±0,3 5,1 ±0,7* 4,1 ±0,2

ХС ЛПВП, ммоль/л (М±т) 1,0±0,2* 1,3±0,4* 1,6±0,3 1,5±0,3

ТГ, ммоль/л (М±ш) 1,6±0,5 2,8±0,3 3,2±0,5* 1,4±0,2

Ожирение (ИМТ>30 кг/м2), % 16,6 62,5* 65,4* 5

АГ, % 37,5* 75* 72,6* 0

СД, % 2,08 9 10* 0

Курение, % 18,75 30 32 20

Семейный анамнез ССЗ, % 39,6 60 62,3 2

SCORE, % (M±m) 1,7±0,2* 4,8±0,6* 8,5±1,3 0,96±0,1

Примечание: (*) - статистически значимые различия средних арифметических в сравнении с контролем (р<0,05).

При сравнительной оценке выявлено, что в группе больных РА в сочетании с ИБС и у больных ИБС частота традиционных ФР, как АГ, СД и ожирение, была выше, чем у больных РА, не имеющих признаков сердечно-сосудистых осложнений, и в контрольной группе. Различий по встречаемости традиционных ФР ССЗ (АГ, избыточная масса тела, отягощенная наследственность по ССЗ, курение) у больных РА (без ИБС) и в контрольной группе не наблюдалось. Было выявлено, что наличие такого ФР как гиперхолестеринемия, встречалось чаще в группе больных ИБС (85%) по сравнению с пациентами РА (64,6%) и РА в сочетании с ИБС (70%). При этом ДЛП, выявляемая с высокой частотой у пациентов с РА, была обусловлена преимущественно снижением концентрации ХС ЛПВП и повышением ИА. Полученные результаты согласуются с данными других исследований [Новикова Д.С., 2011; Sokka Т., 2008; Van Halm V.P., 2009; Nurmohamed М.Т., 2010; Gonzalez-Gay, M.A., 2012].

Результаты исследования уровня цитокинов в обследуемых группах больных показали статистически значимое (р<0,01) повышение уровня цитокина провоспалительного профиля - ИЛ-6 и снижение показателя

противовоспалительного цитокина - ИЛ-10 у больных РА и РА в сочетании с ИБС по сравнению с контрольной группой. Умеренное повышение концентрации ИЛ-6 было выявлено и у больных ИБС, не страдающих РА (таблица 5).

ТаблицаЗ.

Уровни цитокинов в сыворотке крови обследованных больных и в _контрольной группе _

Группы обследованных п ИЛ-6 (М±ш), пг/мл ИЛ-10 (М±т), пг/мл

Больные РА 48 42,3±12/

Больные РА + ИБС 40 43,9±9,3" 17,0±3,?

Больные ИБС 40 19,1±4,2" 40Д±5,3

Контрольная группа 25 7,4±3,7 47,8±9,1

Примечание: (*) - статистически значимые различия средних арифметических в сравнении с контролем (р<0,01).

При исследовании корреляционных связей между уровнем цитокинов сыворотки крови и клиническими характеристиками РА отмечено, что повышение уровня ИЛ-6 ассоциировано с высокими показателями уровня СРБ (г=0,76, р<0,05), серопозитивностью по РФ (г=0,24, р<0,05), индексом активности DAS28 (г=0,23, р<0,05), ВАШ (г=0,31, р<0,05). В группе больных с сочетанием РА и ИБС также определена прямая корреляционная зависимость между уровнем ИЛ-6 и показателями клинико-лабораторной активности РА: уровнем СРБ (г=0,8, р<0,05), индексом активности DAS28 (г=0,31, р<0,05), ВАШ (г=0,33, р<0,05), серопозитивностью по РФ (г=0,26, р<0,05).

При изучении взаимосвязи уровня ИЛ-10 с показателями, отражающими активность заболевания у больных РА, нами выявлена отрицательная корреляция с уровнем СРБ (-г=0,65, р=0,06), индексом DAS28 и степенью тяжести РА по ВАШ (-1=0,31, р=0,09; -1=0,17, р=0,09, соответственно). Обратная корреляционная зависимость между уровнем ИЛ-10 и показателями СРБ, ВАШ, индексом DAS28 определена и у пациентов с сочетанием РА и ИБС, коэффициенты корреляции составили соответственно — -r=0,61, р=0,06, -i=0,16, р=0,07 и -г=0,35, р=0,06. Результаты согласуются с данными других авторов [Симбирцев A.C., 2002; Герцог O.A., 2005; Остроумова О.Д., 2005; Гитель Е.П., 2006; Насонов Е.Л., 2010].

Исследование показателя ЭД выявило статистически значимое (р<0,01) повышение содержания ЭТ-1 в сыворотке крови всех исследуемых групп больных по сравнению с контрольной группой (таблица 4). При оценке показателя ЭТ-1 в исследуемых группах наибольшая его концентрация была выявлена в группе больных с сочетанием РА и ИБС и составила в среднем 17,5±3,4 фмоль/мл.

У больных с сочетанием РА и ИБС и у пациентов с ИБС было отмечено увеличение показателя ЭТ-1 по мере нарастания тяжести функционального класса (ФК) стенокардии напряжения: 15,9±0,2 фмоль/мл при I ФК, 17,3±0,6 фмоль/мл -при II ФК и 18,1±1,7 фмоль/мл при III ФК (р<0,05) (рис.2).

Таблица 4.

Содержание ЭТ-1 в сыворотке крови обследованных больных_

Группы обследованных Количество обследованных(п) Содержание ЭТ-1, фмоль/мл

Больные РА 48 9,8±2,4*

Больные РА в сочетании с ИБС 40 17,5±3/

Больные ИБС 40 7,6±2,?

Контрольная группа 25 1,6±0,5

Примечание: (*) - статистически значимые различия средних арифметических в сравнении с контрольной группой (р<0,01).

СН1ФК СН ПФК СН ШФК

Рис. 2. Уровень ЭТ-1 в зависимости от степени функционального класса стенокардии напряжения у больных РА в сочетании с ИБС и у пациентов с ИБС. (*)-р<0,05.

При исследовании корреляционных связей между уровнем ЭТ-1 и клинико-лабораторными показателями активности у больных РА установлено наличие достоверных связей с показателями индекса активности ОА828 (г=0,9, р<0,01), ВАШ (г=0,8 , р<0,01), СОЭ (г=0,33, р<0,05), СРБ (г=0,24, р<0,05), серопозитивностью по РФ (г=0,23, р<0,05) (рис.3, 4). Это указывает на определяющую роль активности заболевания в выраженности повреждения сосудистой стенки и в развитии ЭД. Полученные нами результаты не противоречат литературным данным [Марков Х.М., 2005; Тепляков А.Т.,2010; КЬаге А., 2005; Бапёоо А., 2013].

6,8 8.6 DAS28 = 4 8816 + .10987 "ЭТ-1 Correlation: г= ,90905

6.4 \

В2

6.0

5.8

?5 5.8 1--"

S 5.4 о . j ' ,

5.2

5.0 о '

4.8 4.6 о о .

4.4 о -

4 2

2 Э 2 6 8 10 12 14 18 18

ЗГ-1 | >o-,95%corfidence

Рис. 3. График корреляции между уровнем ЭТ-1 и индексом ВЛЬ28.

90 ВАШ = 42J909 +■1 ,9652 * ЭТ-1 Correlation: г= .78926

9 . '

80 с ^ ----"

70

Ш 60 со — о г-*"

50 ' о

40 ООО

30 :

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18

ЭТ-1 « 95% confidence I

Рис. 4. График корреляции между уровнем ЭТ-1 и показателем ВАШ.

Для установления роли и значения иммунных нарушений в прогрессировании ЭД при РА, в том числе при наличии ИБС, была проведена оценка взаимосвязи между уровнем ЭТ-1, характеризующим функциональное состояние эндотелия сосудистой стенки, и показателями цитокинового статуса у больных трех исследуемых групп (таблица 5).

Таблица 5.

Корреляционные взаимосвязи между уровнем ЭТ-1 и показателями _цитокинового статуса._

Группы исследуемых больных Степень корреляции между ЭТ-1 и ИЛ-6 Степень корреляции между ЭТ-1 и ИЛ-10

Коэффициент корреляции Спирмена (г) Уровень значимости (р-level) Коэффициент корреляции Спирмена (г) Уровень значимости (р-level)

РА 0,78 <0,05 -0,74 <0,05

РА+ИБС 0,85 <0,05 -0,94 <0,05

ИБС 0,72 <0,05 -0,66 <0,01

Контроль 0,45 <0,05 -0,72 <0,05

Установлено наличие высокой степени корреляционной зависимости между показателями цитокинового статуса и уровнем ЭТ-1 во всех исследуемых группах больных. Полученные результаты свидетельствуют об индуцировании ЭД провоспалительными цитокинами [Агабабова Э.Р., 2002; Chan E.S.L., 2002].

В настоящее время «золотым стандартом» среди БПВП остаётся метотрексат. В нашей работе изучалось влияние базисной противоревматической терапии метотрексатом на показатели цитокинового статуса и эндотелиальной дисфункции у больных РА и у пациентов с сочетанием РА и ИБС.

У больных РА на фоне терапии метотрексатом отмечалось статистически значимое снижение концентрации ИЛ-6 на 62,3% (р<0,05) от исходного уровня. У больных РА в сочетании с ИБС применение метотрексата привело к снижению уровня ИЛ-6 на 28% (р<0,05). На фоне применения БПВП у больных РА и у пациентов с сочетанием РА и ИБС было выявлено повышение уровня ИЛ-10 в обеих исследуемых группах. При этом было отмечено увеличение содержания ИЛ-10 на 84,6% в сыворотке крови больных РА, а у пациентов с сочетанием РА и ИБС - на 21,7% (таблица б).

Таблица 6.

Динамика цитокинового профиля у больных РА и РА в сочетании с ИБС на

Группы исследуемых больных Уровень ИЛ-6, пг/мл Уровень ИЛ-10, пг/мл

До лечения После лечения До лечения После лечения

РА (п=48) 42,3±12,4* 15,^8,5* 18,2±3,б* 33,6±4,3*

РА+ИБС (п=40) 43,9±9,3* 31,6±5,3 17,0±3,8* 20,7±2,4

Примечание: (*) — статистически значимые различия средних арифметических в сравнении с контролем (р<0,05).

Для исследования вазопротективного эффекта метотрексата была изучена динамика уровня ЭТ-1 в сыворотке крови больных РА и РА в сочетании с ИБС на фоне терапии БПВП (таблица 7).

Таблица 7.

Динамика уровня ЭТ-1 в сыворотке крови больных РА и РА в сочетании с

ИБС на фоне терапии метотрексато.м.

Группы исследуемых больных п Уровень ЭТ-1, фмоль/мл

До лечения После лечения

РА 48 9,8±2,4* 5,6 ±1,8*

РА+ИБС 40 17,5±3,4» 12,6±2,3*

Примечание: (*) - статистически значимые средних арифметических в сравнении с контролем (р<0,01).

Исследование содержания ЭТ-1 в сыворотке крови обследованных больных в зависимости от применения метотрексата показало, что у больных РА отмечается снижение ЭТ-1 на 43,5% от исходного уровня (р<0,01), в группе больных РА в сочетании с ИБС влияние метотрексата на содержание ЭТ-1 характеризовалось его уменьшением на 27,8% (р<0,05).

Таким образом, данные проведенного исследования свидетельствуют о противовоспалительной и вазопротективной активности метотрексата при РА, наиболее выраженной у больных РА без признаков поражения сердечнососудистой системы [Georgiadis A.N., 2006; Monta Y., 2006; Karlson E.W. et. al, 2009; Smolen J.S., 2010].

ВЫВОДЫ

1. У больных ревматоидным артритом в сочетании с ишемической болезнью сердца и у больных ишемической болезнью сердца частота артериальной гипертонии, дислипидемии и ожирения была выше, чем у больных ревматоидным артритом без признаков сердечно-сосудистых осложнений и в контрольной группе.

2. У больных ревматоидным артритом и у пациентов с сочетанием ревматоидного артрита и ишемической болезни сердца имеет место увеличение продукции провоспалительного цитокина (интерлейкина-6) и умеренное снижение показателя противовоспалительного цитокина (интерлейкина-10) в сыворотке крови. Установлено наличие статистически значимых корреляционных связей между уровнем интерлейкина-6, интерлейкина-10 и клинико-лабораторными показателями, отражающими активность ревматоидного артрита.

3. У больных ревматоидным артритом и у пациентов с сочетанием ревматоидного артрита и ишемической болезни сердца установлено статистически значимое повышение уровня эндотелина-1 в сыворотке крови по сравнению с контрольной группой. Установлены статистически значимые корреляционные связи между

уровнем эндотелина-1 и показателями клинико-лабораторной активности заболевания, а также по мере нарастания функционального класса стенокардии напряжения.

4. Установлено, что терапия метотрексатом сопровождается снижением уровня интерлейкина-6, эндотелина-1 и повышением интерлейкина-10 в сыворотке крови у больных ревматоидным артритом и у пациентов с сочетанием ревматоидного артрита и ишемической болезни сердца, что свидетельствует о противовоспалительном и вазопротективном свойствах препарата.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Полученные нами результаты демонстрируют необходимость тщательного обследования больных ревматоидным артритом на наличие сердечно-сосудистых осложнений. Учитывая высокий риск раннего атеросклеротического поражения сосудов и его осложнений, всем больным ревматоидным артритом старше 50 лет целесообразно проводить обследование, направленное на выявление субклинических признаков поражения сердечно-сосудистой системы (суточное мониторирование электрокардиограммы, ультразвуковое исследование сердца, ультразвуковая допплерография сонных артерий, тредмил/велоэргометрию).

2. Повышение уровня эндотелина-1 и провоспалителных цитокинов в сыворотке крови может быть использовано в качестве дополнительного лабораторного теста для оценки повреждения сосудистой стенки у больных ревматоидным артритом.

3. С целью коррекции нарушений эндотелиальной функции и цитокинового статуса всем больным ревматоидным артритом при отсутствии противопоказаний показано назначение метотрексата в дозе 15±5 мг/нед.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Ганиева, Ж.А. Оценка уровней цитокинов и их взаимосвязь с диагностическими маркёрами ревматоидного артрита. / Ж.А. Ганиева, С.Н. Маммаев, Джаватханова Л.Г. // Медицинский вестник Северного Кавказа. 2013. № 2(8). С.74-75.

2. Ганиева, Ж.А. Уровень сывороточного эндотелина у больных ревматоидным артритом с различными проявлениями ишемической болезни сердца. / Ж.А. Ганиева, С.Н. Маммаев, С.Г. Заглиев // Медицинский вестник Северного Кавказа. 2014. № 1(9). С.49-51.

3. Ганиева, Ж.А. Ревматоидный артрит - фактор риска атеросклероза. / Ж.А. Ганиева // Сб. материалов Республиканской научно-практической конференции «Практические вопросы современной ревматологии», посвященной памяти главного ревматолога РД, народного врача РД Г.Д. Джаватханова. Махачкала: ИПЦ ДГМА. 2011. С.57-73.

4. Ганиева, Ж.А. Оценка кардиоваскулярного риска при ревматоидном артрите. / Ж.А. Ганиева // Сб. материалов У1-Й Республиканской научно-практической

конференции «Актуальные вопросы ревматологии, гастроэнтерологии, гепатологии». Махачкала: ИПЦ ДГМА. 2013. С.103-112.

5. Ганиева, Ж.А. Состояние эндотелия сосудов у больных ревматоидным артритом в сочетании ишемической болезнью сердца. / Ж.А. Ганиева, С.Н. Маммаев // Сб. материалов II Республиканской научно-практической конференции «Проблемы экологической медицины». Махачкала: ИПЦ ДГМА. 2013.4.1. С.112-116.

6. Ганиева, Ж.А. Оценка состояния цитокинового профиля у больных ревматоидным артритом. / Ж.А. Ганиева, С.Н. Маммаев // Там же. С.133-136.

7. Ганиева, Ж.А. Состояние цитокиновой системы у больных ревматоидным артритом. / Ж.А. Ганиева, С.Н. Маммаев, Джаватханова Л.Г. // Вестник Дагестанской государственной медицинской академии. 2013. №3(8). С.13-16.

8. Ганиева, Ж.А. Дисфункция эндотелия у больных ревматоидным артритом в сочетании с ишемической болезнью сердца. / Ж.А. Ганиева // Сб. материалов 62-й Всероссийской научной конференции молодых ученых и студентов с международным участием. Махачкала: ИПЦ ДГМА. 2014. С.20-23.

9. Ганиева, Ж.А. Оценка эндотелиальной функции сосудов у больных ревматоидным артритом с различными проявлениями ишемической болезни сердца. / Ж.А. Ганиева, С.Н. Маммаев // Сб. материалов УН-й Республиканской научно-практической конференции «Актуальные вопросы кардиологии в практике интерниста». Махачкала: ИПЦ ДГМА. 2014. С.53-61.

10. Ганиева, Ж.А. Состояние цитокинового профиля и уровень эндотелина-1 у больных ревматоидным артритом в сочетании с ишемической болезнью сердца. / Ж.А. Ганиева // Сб. материалов II съезда терапевтов Северо-Кавказского федерального округа. Ставрополь: СтГМА. 2014. С. 52.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АКР - американская коллегия ревматологов АС - атеросклероз

БПВП - базисные противовоспалительные препараты

ВАШ - визуальная аналоговая шкала

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ДЛП - дислипопротеинемия

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИА - индекс атерогенности

ИЛ - интерлейкин

ИМ - инфаркт миокарда

ИМТ - индекс массы тела

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения ОХС - общий холестерин РА — ревматоидный артрит РФ - ревматоидный фактор

САД - систолическое артериальное давление

СД - сахарный диабет

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

СРБ - С-реактивный белок

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ССО - сердечно-сосудистые осложнения

ТГ - триглицериды

УЗИ - ультразвуковое исследование

УЗДГ - ультразвуковая допплерография

ФК - функциональный класс

ФР - фактор риска

ХС ЛПВГТ - холестерин липопротеидов высокой плотности ХС ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности ЭД - эндотелиальная дисфункция ЭКГ - электрокардиограмма ЭТ-1 - эндотелии-1

DAS28 - (Disease Activity Score) - индекс активности РА

HAQ - индекс (Health Assessment Questionnaire^ - опросник оценки здоровья

NO - оксид азота

Сдано в набор 26.12.2014 г. Подписано в печать 29.12.2014 г. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Печ. л. 3. Тираж 100. Заказ 215.

Издательско-полиграфический центр ДГМА г. Махачкала, ул. Ш. Алиева, 1.