Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Цитокиновый профиль и морфофункциональное состояние миокарда у больных с гипертрофией миокарда левого желудочка различного генеза. Эффекты правастатина

На правей рукописи

Левашева Елена Владимировна

ЦИТОКИНОВЫЙ ПРОФИЛЬ И МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ МИОКАРДА У БОЛЬНЫХ С ГИПЕРТРОФИЕЙ МИОКАРДА ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА РАЗЛИЧНОГО ГЕНЕЗА. ЭФФЕКТЫ ПРАВА-

СТАТИНА

14.00.06 - кардиология

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ОБЯЗАТЕЛЬНО

бесплатный

экземпляр.

Москва-2005

Работа выполнена на кафедре пропедевтики внутренних болезней и кафедре факультетской терапии медицинского факультета Российского университета дружбы народов

Научные руководители

доктор медицинских наук, профессор Ж.Д. Кобалава

академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор B.C. Моисеев

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, профессор Р.И. Стрюк

доктор медицинских наук, профессор В.В. Чельцов

Ведущая организация: Государственное Образовательное Учреждение Высшего Профессионального Образования «Российский Государственный Медицинский Университет Министерства Здравоохранения Российской Федерации»

Защита диссертации состоится 22 сентября в 13 ч. 00 мин. на заседании диссертационного совета Д 212.203.18 при Российском университете дружбы народов по адресу 117292, г. Москва, ул. Вавилова, д. 61, Городская Клиническая Больница № 64

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Российского университета дружбы народов по адресу 117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д.6

Автореферат разослан 19 августа 2005 г. Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук П.П. Огурцов

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) является независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений, что определяет высокую социальную значимость данной патологии. Установлено, что при артериальной гипертонии (АГ) развитие ГЛЖ определяется совокупностью гемодинамических, нейрогуморальных, метаболических, генетических, демографических и других факторов. Ведущая роль в развитии гипертрофической кардиомиопатии (ГКМП) принадлежит генетическим нарушениям. Не исключается. однако, наличие промежуточных и/или перекрещивающихся форм ГЛЖ (Кобала-ва Ж.Д., Моисеев B.C., 2003).

Результаты многочисленных исследований свидетельствуют, что динамика ГЛЖ под влиянием антигипертензивной терапии также определяется взаимодействием множества факторов. Показано, что регресс ГЛЖ при АГ не зависит исключительно от нормализации АД. Наличие феномена резистентной ГЛЖ (рГЛЖ) подтверждено в крупномасштабных исследованиях НОТ (1999) и VALUE (2004). Причины рГЛЖ окончательно не установлены. Предполагается роль гиперренинемии и альдостеронемии с развитием миокардиального фиброза и диастолической дисфункции ЛЖ (Mancia G , Grassi G., 2000). G. Schillaci с соавт., 1999 установили роль дислипидемии в развитии выраженной ГЛЖ; в работах P. Verdecchia и соавт., 2000 продемонстрирована значимость инсулина, а в исследовании М. Jelenc с соавт., 1996 показана роль С-реактивного белка (СРБ) для выраженности ГЛЖ у больных с АГ.

В развитии и регрессе ГЛЖ предполагается участие про- и антивоспалительных шггоки-нов, которые регулируют многие жизненно важные физиологические процессы, включая пролиферацию, дифференцировку и миграцию клеток, жизнеспособность и метаболические процессы в миокарде (Козлов В.А., 2002; Симбирцев A.C., 2003). Эти низкомолекулярные белковые медиаторы составляют сеть взаимодействий, звенья которой обладают перекрещивающейся и синергической активностью, способны потенциально влиять на выраженное 1ь гипертрофии ЛЖ В настоящее время активно изучается роль интерферонов в развитии ГЛЖ, как «полифункционкциональных биорегуляторов широкого спектра действия и гомеостати-ческих агентов» (Ф.Й. Ершов,1998).

Данные о связи факторов неспецифического воспаления и дислипидемии с риском развития и выраженностью ГЛЖ определяют большой интерес к изучению влияния статинов на регресс гипертрофии миокарда у больных с ГЛЖ. За последние годы наряду со снижением порога целевых значений общего холестерина (ОХС) и лииопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП) расширились показания к их назначению, увеличены стартовые дозы гиполипи-демических средств Изучение негиполипидемических (плейотропных) свойств расширяет спектр использования статинов для больных с АГ (Su S F., 2000). Установленное положительное влияние гиполипидемичсских препаратов на эндотелиальную функцию, оксидант-ный и воспалительный стресс (Assmus В., 2002; Gymez-Hernondez А., 2002; Terzoli L., 2002; Bonetti Р , 2003) предполагает изучение терапевтического потенциала статинов для регресса гипертрофии и улучшения морфофункциональное состояния миокарда у больных с ГЛЖ различного генеза.

Цель исследования' Изучить показатели цитокинового и интерферонового статуса, оценить влияние 24-недельной терапии правастатином 20-80 мг/сут на морфофункциональное состояние миокарда у пациентов с ГКМП и у больных АГ с резистентной к антигипертензивной терапии ГЛЖ.

Задачи исследования:

1. Изучить демографические, клинические и лабораторные аспекты резистентной ГЛЖ.

2. Оценить интерфероновый статус (способность к продукции а- и у- интерферонов) и цитокиновый статус (уровень интерлейкинов ИЛ-Iß, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ФНО), состояние ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и диастолической функции левого желудочка

у больных с резистентной ГЛЖ и ГКМП.

»'ОС.. НАЦИЫ^^ьНАЯ ,

библиотека 1

3. Изучить связь показателей цитокинового статуса, показателей неспецифического воспаления и липидного спектра, гемодинамических параметров со степенью выраженности гипертрофии и состоянием диастолической функции левого желудочка у больных АГ с резистентной ГЛЖ и ГКМП.

4 Изучить динамику массы миокарда, диастолической функции ЛЖ и ее связь с изменениями лабораторных показателей и цитокинового статуса на фоне терапии правастатином в дозе 20-80 мг/сут в течении 24-недель у больных АГ с резистентной ГЛЖ и ГКМП.

Научная новизна. Выявлено повышение уровня провоспалительных цитокинов у больных с дислипидемией в подгруппе ГКМП и АГ с рГЛЖ. Установлено, что у больных ГКМП и рГЛЖ с дислипидемией выраженность гипертрофии миокарда сопряжена с показателями неспецифического воспаления У больных с АГ и рГЛЖ и в подгруппе с ГКМП выявлено нарушение интерферонового статуса в виде снижения способности к продукции а- и у-интерферонов. Продемонстрировано, что у больных ГКМП с дислипидемией нарушения цитокинового статуса связаны с показателями неспецифического воспаления и липидного спектра У больных АГ с рГЛЖ повышение концентрации провоспалительных цитокинов ассоциировано с увеличением количества лейкоцитов и нейтрофилов, у данной категории больных не исключается наличие вторичного гиперальдостеронизма. Показано, что терапия правастатином сопровождается снижением уровня провоспалительных цитокинов, с тенденцией к регрессу и с вариабельностью динамики индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ), улучшением диастолической функции ЛЖ (ДФЛЖ) у больных с дислипидемией в подгруппах ГКМП и АГ с рГЛЖ.

Практическая значимость. Определение концентрации провоспалительного цитокина ИЛ-1(5 и количества нейтрофилов у больных АГ с рГЛЖ и дислипидемией, определение концентрации провоспалительного цитокина ИЛ-1р и ФНО-а у больных ГКМП с дислипидемией позволяет выделить группу пациентов, у которой назначение правастатина может сопровождаться регрессом гипертрофии миокарда и улучшением диастолической функции ЛЖ. Назначение больным ГКМП и ГЛЖ с рГЛЖ правастатина в суточной дозе 60-80 мг сопровождается не только выраженным гиполипидемическим эффектом, но и улучшением морфофункцио-нального состояния миокарда, приводит к снижению выраженности неспецифического воспаления, улучшению цитокинового стагуса (снижению концентрации провоспалительных цитокинов ИЛ-1(3, ИЛ-2, ИЛ-б, ФНО-а) Весь спектр положительного влияния правастатина предполагает его применение у больных с ГЛЖ независимо от ее генеза с четким обоснованием к его назначению.

Апробация работы состоялась 6 мая 2005 г. на совместном заседании сотрудников кафедр факультетской терапии и пропедевтики внутренних болезней Российского университета дружбы народов и врачей ГКБ № 64 г. Москвы. Материалы диссертации представлены на Российском национальном конгрессе кардиологов (г. Томск, 10-14 октября 2004 г)

Публикации. По теме диссертации опубликовано 3 печатных работы.

Положения диссертации, выносимые на защиту:

1 Нарушения цитокинового статуса и признаки неспецифического воспаления характерны для пациентов с ГКМП, имеющих высокие значения ИММЛЖ. Нарушения цитокинового статуса, липидного спектра, повышение уровня неспецифического воспаления наряду с ге-модинамическими параметрами являются, вероятно, дополнительными детерминантами рГЛЖ Наличие схожей тенденции в изменениях лабораторных показателей и нарушений цитокинового и интерферонового статуса в подгруппах с рГЛЖ и ГКМП поддерживают I и-потезу о существовании промежуточных форм ГЛЖ.

2. На фоне терапии правастатином в суточной дозе 60-80 мг у больных с дислипидемией в подгруппах АГ с рГЛЖ и ГКМП наряду нормализации уровня холестерина и ХС-ЛПНП, снижаются лабораторные признаки неспецифического воспаления, улучшается цитокиновый

профиль, имеется тенденция к уменьшению ИММЛЖ и степени диастолической дисфункции миокарда.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на_страницах машинописного текста, иллюстрирована_таблицами и_рисунками

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования Работа представляет собой сравнительное исследование показателей неспецифического воспаления, цитокинового и интерферонового статуса у больных с ГКМП и АГ с рГЛЖ с оцепкой влияния правастатина на морфофункциональ-ное состояние миокарда в сравниваемых подгруппах.

В исследование включено 39 больных с ГКМП и 148 пациентов с эссенциальной АГ и ГЛЖ (табл 1) с хорошей визуализацией сердца на ЭХО-КГ, воспроизводимым ИММЛЖ (отношение массы миокарда левого желудочка, рассчитанной по формуле Я.В. Веуегеих и N. КеюЬек, к площади поверхности тела) Критерии ГЛЖ в подгруппе АГ: ИММЛЖ>110 г/м2 для женшин, ИММЛЖ>125 г/м2 для мужчин (ЕОГ/ЕОК. 2003; ВНОК, 2004) Подгруппу ГКМП составили больные с ранее установленным и подтвержденным диагнозом на ЭХО-КГ (ТМЖТТ и/или ТЗС > 15 мм).

Таблииа 1. Кпинико-демографическая характеристика больных с гипертрофией миокарда

Показатели ГКМП (11=39) АГ и ГЛЖ (о=148)

Возраст, годы 45,7±1,8 53,5±1,6

Мужчины, п (%) 20(51,2%) 68 (45,9%)

ИМТ, кг/мг 26,5±3,8 28,1±3,3

ИМТ <30 кг/м2, и (%) 12 (31%) 69 (46,6%)*

ИМТ >30,0 кг/м", и (%) 2 (5%) 32(21,6)*

Клиническое САД, мм рт ст 117,2±1,3 166,7±1,4*

Клиническое ДАД, мм рт ст 71,8±1,2 103,6il,3*

ЧСС, уд/мин 70,1±2,7 69,8±2,8

ИММЛЖ, г/м2 247,0*3,4 14б,2±3,4*

Примечание: *- р<0,05 - достоверность различий показателей в исследуемых группах Данные представлены в виде М±т, где М - среднее значение, т - стандартная ошибка среднего значения.

В исследование не включали больных со злокачественной гипертонией; сердечной недостаточностью II-IV функционального класса (NYHA), фракцией выброса ЛЖ<40%, дила-тацией ЛЖ (КДР>60 мм), аневризмой и/или нарушением локальной сократимости миокарда ЛЖ по данным ЭХО-КГ, патологией клапанного аппарата сердца; аутоиммунными, эндокринными и хроническим воспалительными заболеваниями.

В группе больных с АГ проводилась 52-недельная комбинированная антигипертензивная терапия для достижения устойчивого снижения АД менее 140/90 мм рт.ст с динамической оценкой степени гипертрофии миокарда ЛЖ. При снижении ИММЛЖ менее чем на 10% или его увеличении гипертрофию ЛЖ считали резистентной.

ЭХО-КГ проводилось по стандартной методике в соответствии с Perm's Convention. ДФЛЖ оценивали по анализу движения сегментов ЛЖ из апикального доступа в импульсном режиме методом тканевой миокардиальной допплер-ЭХО-КГ (ТМД ЭХО-КГ), с оценкой пиковых скоростей ранней (Е") и поздней (А") диастолических волн. Учитывалась средняя величина измерений трех сердечных циклов. Критерием диастолической дисфункции (ДДЛЖ) считались снижение скорости ранней диастолической волны Е'<8 см/с и отношение Е'/А'<1. Положительную динамику ДФЛЖ расценивали по увеличению ранней диастолической волны Е'( Shon D., 1997, Garsia М , 1998). Бифункциональное суточное мониторирование АД и ЭКГ (БФСМ АД) выполнено с использованием портативной автоматической системы Саг-dioTens-01 (Meditech, Венгрия). Оценивались среднесуточные, дневные и ночные показатели АД, суточный индекс (СИ) и вариабельность АД, вариабельность сердечного ритма (ВСР) в спектральной и временной областях

Всем больным выполнялись общеклинический и биохимический анализы крови с определением уровня СРВ, глюкозы, мочевины, креатиннна, мочевой кислоты, ОХС, лииопро-теидов высокой плотности (ХС-ЛПВП) и ХС-ЛПНП, триглицеридов, КФК, ACT, АЛТ, ЛДГ Из всей группы исследуемых больных было выделено 20 пациентов (10 больных с АГ и рГЛЖ и 10 больных с ГКМП) с уровнем ЛПНП >3,4 ммоль/л (табл. 2).

Таблица 2. Клинико-демографнческая характеристика больных с гипертрофией миокарда и дислипидемвей________

Показатели ГКМП (в-10) рГЛЖ (11=10)

Возраст, годы 46,7±3,1 61,6±2,9*

Мужчины, п (%) 7 (70%) 6 (60 %)

ИМТ, кг/м2 26,5±3,8 28,1±3,3

ИМТ <25,0-29,9 кг/м', п (%) 3 (30%) 5 (50%)

ИМТ >30 0 кг'м2, п (%) 1 (10%) 2 (20%)

Клиническое САД, мм рт ст 122,4±1,6 136,2±1,2

Клиническое ДАД, мм рт ст 78Д±9,6 83,6±3,4

ЧСС, уд/мия 68,9±5,1 71,6±4,7

ИММЛЖ, г/м2 207,8±3,2 157,6±3,4*

Лейкоциты, х 109/л 8,8±2,3 6,8±2,0

Нейтрофилы, % 61,5±7,8 51,2±6,6

СРБ, мг/дл 0,29±0,05 0,19±0,04

ОХС. ммоль/л 5,9±0,7 6,4±1,1

"1 рш лицериды, ммоль/л 1,6±1,2 1,8±1,0

ХС-ЛПНГ1, ммоль/л 3,6-10,2 3,8±0,3

ХС-ЛПВП, ммоль/л 1,7±0,5 1,4±0,5

Примечание: р<0 О"" - дрстоверносп. различий показателей в исследуемых группах Данные представлены в виде М±го, где М - среднее значение, ш - стандартная ошибка среднего значения

У отобранных пациентов с дислипидемией оценку цитокинового статуса проводили по результатам определения концентрации в периферической крови провоспалительных цитоки-нов (ФНО-а, ИЛ-1Р, ИЛ-2, ИЛ-6) и противовоспалительного ИЛ-4 с помощью иммунофер-ментного анализа (ИФА) с использованием наборов РгоСоп фирмы «Протеиновый контур» (Россия) Нормальным считался уровень цитокинов в сыворотке крови не выше 50 пг/мл (Ершов Ф И, Мезенцева М.В., 2003; Демьянов А В , 2003) Определение интерферонового статуса выполнено по стандартной методике биологическим методом, включающим в себя определение продукции интерферона-а, индуцируемую вирусом Ньюкасла, продукцию ин-терферона-у, индуцируемую стафилококковым энтеротоксином А; уровня спонтанно продуцируемого и циркулирующего интерферонов в плазме крови.

У больных с дислипидемией уровни активности ренина и концентрации альдостерона и аш иотензина-1 в плазме определяли методом радиоиммунного анализа с помощью реактивов фирмы 1ММШОТЕСН.

Пациентам с дислипидемией был назначен правастатин в стартовой дозе 20 мг/сут с последующим ее увеличением на 20 мг/сут (при сохраняющемся уровне ЛПНП >3,0 ммоль/л) каждые 6 недель до максимальной суточной дозы 80 мг. Всем больным, принимавшим правастатин, в конце исследования повторно выполнялись БФСМ АД и ЭХО-КГ, проводилась динамическая оценка липидного спектра До назначения препарата и на 24-ой неделе терапии исследовались уровни сывороточных цитокинов.

Статистическая обработка полученных результатов На первом этапе статистического анализа использовались процедуры описательной статистики. Количественные данные представлены как М±т, где М - среднее значение, т - стандартная ошибка среднего значения При сравнении средних значений использовался двусторонний 1-критерий Стьюдента Достоверность различий в частотном распределении оценивалась по критерию Фишера. Корреляционный анализ проводили по Спирману Для выявления многомерных зависимостей между различными признаками использовались процедуры многофакторного пошагового рег-

рессионного анализа с использованием пакета статистических программ SAS. Различия средних величин и корреляционные связи считались достоверными при уровне значимости р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Характеристика больных с гипертрофией ЛЖ у больных АГ и ГКМП

Установлено, что в общей группе больных с АГ примерно половина пациентов страдают избыточной массой тела, около четверти - ожирением. Выделенная подгруппа с рГЛЖ (43,7% больных с АГ и ГЛЖ) характеризовалась по сравнению с чувствительной ГЛЖ (чГЛЖ) более молодым возрастом, высокой встречаемостью больных с ожирением. Лабораторные показатели у больных АГ с ГЛЖ по выделенным подгруппам достоверно не различались за исключением более высокого уровня ЛПНП у больных с рГЛЖ (табл. 3,4).

Таблица 3. Клиннко-демографическая характеристика больных с АГ и ГЛЖ до и после 52-недельной антигнпертензавной терапии_____

Показатель АГ и ГЛЖ (п=148) чГЛЖ (п-78) рГЛЖ (п=70)

Мужчины, п (%) 68 (45,9%) 39 (50,0%) 29 (41,4%)

Возраст, годы 53,5*1,6 55,0±1,8 51,8*1,4

ИМТ, кг/м2 28,1*3,3 27,6±3,0 28,7*3,5

Наследственность, п (%) 98 (66,2%) 52 (66,7%) 46 (65,7%)

ИМТ <30 кг/м2, п (%) 69 (46,6%) 28 (35,9%) 41 (58,5%)

ИМТ >30,0 кг/м2, п (%) 32 (21,6%) 12 (15,4%) 20 (28,6%)

Клиническое САД, мм рт ст до / после антигипертензивной терапии 166,7±1,4/ 128,4*1,3* 166,3*1,5 / 128,9+1,1* 167,4*1,3/ 127,8*1,2*

Клиническое ДАД, мм рт ст до / после антигипертензивной терапии 103,6*1,3/ 74,6*1,3* 106,0*1,3/ 76,6*1,1* 104,4*1,2 / 71,6*1,4*

ИММЛЖ, г/м2 (м>ж) до терапии / и его динамика Д, % 147,7±3,1 / -9,8*4,5 154,4*2,9 / -17,4*4,9" 148,0*3,5 / -0,7*4,0

ИММЛЖ, г/м2 (жен) до терапии / и его динамика А, % 145,7+3,5/ -10,2*4,4 141,9*3,4/ -19,2*4,2** 149,4*3,7/ -0,3±4,7

Примечание: * - р<0,05, ** - р<0,01 - достоверность изменений на фоне 52-недельной антигипертензивной терапии в одной подгруппе

Под влиянием антигипертензивной терапии целевые значения клинического систолического (САД) и диасюлического артериального давления (ДАД) были достигнуты у всех леченных больных в подгруппе АГ и ГЛЖ, что было подтверждено при СМАД. При этом на фоне 52-недельно1 о приема антигипертензивных препаратов в подгруппе с чГЛЖ установлена тенденция к снижению количества лейкоцитов и нейгрофилов в крови, уровня глюкозы и триглицеридов сыворотки крови, чего не наблюдалось в подгруппе рГЛЖ (табл.4)

Таблица 4. Лабораторные показатели у больных с АГ и ГЛЖ и их динамика (А, %) на фоне 52-нед антигипертензивной терапии_(____

Показатель чГЛЖ (п=78) рГЛЖ (п-70)

Исходно Д,% Исходно Д,%

Лейкоциты, х 10У/л 6,5*0,2 -3,2*0,2 6,1*0,8 1,1*0,5

Нейтрофилы, % 58,9*1,2 -4,6*1,3 59,0*1,3 3,3*1,0

Лимфоциты, % 30,9*0,9 13,6*0,9 30,5*0,7 1,9*0,9

Глюкоза крови, ммоль/л 5,8*0,1 -6,8*0,1 5,4+0,3 1,4*0,2

Мочевая кислота, ммоль/л 298,5*7,7 -5,0+6,8 299,8*7,5 -3,3*6,4

Триглицериды, ммоль/л 1,3*0,2 -3,2*0,2 1,8*0,3 0,3+0,2

Холестерин, ммоль/л 6,5*0,1 -1,3*0,1 5,8*0,1 -1,1+0,2

ХС-ЛПНП, ммоль/л 3,5*0,2 -0,5*0,3 4,1*0,3* -0,8*0,5

ХС-ЛПВП, ммоль/л 1,7*0,6 0,6*0,5 1,8*0,5 0,2*0,4

Примечание: * - р<0,05- достоверность различий показателей в подгруппах с чГЛЖ и рГЛЖ

Однофакторным корреляционным анализом наряду с установленной связью в обеих подгруппах ИММЛЖ с САД и ПАД, в подгруппе с чГЛЖ установлена ассоциация между показателями ИММЛЖ и количеством нейтрофилов (г=-0,18, р<0,05), а в подгруппе рГЛЖ- с количеством нейтрофилов (г-0,20, р<0,05) и наличием отягощенного семейного анамнеза по

s

ЛГ (р<0,05) Таким образом, у больных с АГ установлена ассоциация ИММЛЖ с количеством нейтрофилов крови, больные с резистентной ГЛЖ по сравнению с подгруппой чГЛЖ характеризовались более отчетливыми признаками метаболических нарушений

Подгруппа ГКМП характеризовалась низкой частотой встречаемости больных с ожирением и высокими показателями ИММЛЖ (табл. 5), наибольший процент больных с гипергликемией наблюдался в подгруппе рГЛЖ, наименьший - у больных с ГКМП; количество лейкоцитов у больных с ГКМП было выше по сравнению с подгруппой больных рГЛЖ (табл. 6).

Таблица 5. Клннико-демографическая характеристика больных с гипертрофией левого желудочка различного генеза ___

Показатель чГЛЖ (п=78) рГЛЖ (11=70) 1ЖМП (п=39)

Мужчины, п (%) 39 (50,0%) 29(41,4%) 21 (53,8%)

Возраст годы 55.0+1.8 51,8±1,4 46,3+1,5

ИМТ, кг/м3 27,6±3,0 28,7±3,5 26,5+3,8

ИМТ>30,0 кг/м2, п (%) 12 (15,4%)* 20 (28,6%)* 2 (5%)

Клиническое САД, мм рт ст 128,9*1,1 127,8+1,2 117,2+1,3

Клиническое ДАД, мм рт ст 76,6+1,1 71,6+1,4 71,8+1,2

Клиническое НАД, му рт ст. 54,2+1,0 57,9*1,1 45,4±1,3

ИММЛЖ, г/м2 146,2+3,2*** 143,7+3,6*** 247,0+3,4

Примечание: * - р<0,05, *** - р<0,00) - достоверность различий показателей в подгруппе с АГ и ГЛЖ по сравнению с группой ГКМП Таблица 6. Лабораторные показатели у больных с АГ и ГЛЖ и ГКМП

Показатель чГЛЖ (п=78) рГЛЖ (п-70) ГКМП (п=39)

Лейкоциты', х Ю'/л 6,3±1,4 6,1+1,1* 8,0+1,2

Нейтрофилы, % 56,2+8,7 60,9±9,5 56,5+8,5

Глюкоза крови>5,5 ммоль/л, п (%) 34 (44,0%)* 35 (50,0%)** 7(1,7%)

Мочевая кислота, ммоль/л 283,6+71,2 289,9+67,6 279,1+54,9

Холестерин, ммоль/л 6,4+1,1 5,7+1,1 5,9+1,0

Триглицериды, мчоль/л 1,3+0,9 | 1,8+0,8 1,6±0,9

ХС-ЛПВП, ммоль/л 1,7^-0,7 1,8+0,5 1,8+0,8

ХС-ЛПНП, ммоль/л 3,5+0,6 4,1+0,9* | 3,4+0,3

Примечание: * - р<0,05, ** - р<0,01- достоверность различий показателей в подгруппе с АГ и ГЛЖ по сравнению с группой ГКМП

По данным СМАД в подгруппе ГКМП у 9 пациептов (23%) установлены пограничные значения АД (АДуг >125/80 мм рт ст, временная нагрузка давлением по САД и/или ДАД >30%), практически у половины больных с ГКМП выявлены нарушения суточного профиля АД: частота больных с недостаточным снижением АД в ночные часы составила 30,7%, ночная гипертония наблюдалась у 12,8% больных; у 5,3% больных установлено выраженное ночное снижение АД (СИ САД>20%).

В подгруппе с рГЛЖ на фоне антигипертензивной терапии наряду с увеличением числа больных с нормальным суточным профилем сохранялось достаточное количество пациентов с профилем АД «night-picker» (7,1%) и «over-dipper» (12,9%), доля которых в подгруппе чГЛЖ была сравнительно меньше (соответственно 2,6% и 3,8%, р>0,05).

Однофакторным корреляционным анализом установлена связь между исходными значениями ИММЛЖ и вариабельностью САД в дневной и ночной периоды в подгруппах с чГЛЖ (г=0.36, р<0,05) и рГЛЖ (г=0,48, р<0,01) У больных с ГКМП установлена связь между степенью гипертрофии миокарда ЛЖ и количеством нейтрофилов в крови (г=0,25, р<0,05), более выраженная, чем у больных с АГ и ГЛЖ.

В подгруппе ГКМП у 20,5% больных выявлены низкие значения показателя общей вариабельности (<100 мсек), что ассоциируется с высоким риском внезапной смерти (J Mogensen, 1999, D Wallbridge, 1996) Значительно меньшим количеством таких больных характеризовалась подгруппа с рГЛЖ (10,0%, р>0,05) и чГЛЖ (2,6%, р<0,05).

Характеризуя состояние диастолической функции миокарда методом ТМД ЭХО-КГ, установлено, что несмотря на сопоставимые показатели скорости волны Е' в обеих подгруппах, соотношение Е'/А" у больных с ГКМП было ниже за счет более высокой скорости поздней диастолической волны А' Низкие показатели Е'/А" свидетельствовали о наличии ДДЛЖ у всех отобранных больных с рГЛЖ и дислипидемией (табл. 7), что может быть обусловлено с одной стороны наличием фиброзирования миокарда у больных с рГЛЖ и ГКМП, а также более высокой степенью чувствительности метода тканевой допплер-ЭХО-КГ к выявлению ДДЛЖ по сравнению с традиционной допплер-ЭХО-КГ.

Таблица 7. Показатели ТМД ЭХО-КГ у больных с гипертрофией миокарда и дислипидемией

Скорость диастолической волны ГКМП (11=10) рГЛЖ (п=10)

М±т Медиана (тт/тах) М±т Медиана (min/max)

F', см/сек 3,73±0,48 3,70 (1,6/7,0) 3,64±0,28 3,62 (2,3/5,4)

А ,см/сек 4,34±0,52 3,98(1,9/5,9) 5,20±0,31 4,82(4,1/6,2)

Е /А' 0,98±0,16 0,93 (0,42/1,95) 0,76±0,21 0,74 (0,45/0,94)

Е /А"<1,0 60% - 100%* -

Примечание: * - р<0,05 - достоверность различий Показателей в подгруппе с АГ и ГЛЖ по сравнению с группой ГКМП

Таким образом, больные с ГКМП в отличие от пациентов с АГ и ГЛЖ характеризовались выраженной степенью гипертрофии миокарда в условиях нормального АД, сравнительно высоким уровнем лейкоцитов крови и незначительной частью больных с ожирением, гипергликемией, число которых было максимальным в подгруппе с рГЛЖ В подгруппе с ГКМП у 23% больных выявлена пограничная АГ, примерно у половины отмечались нарушения суточного профиля АД. тогда как для подгруппы с резистентной ГЛЖ установлена важность негемодинамических факторов. Полученные данные подтверждают гипотезу о перекрестных формах ГЛЖ.

Исходная характеристика цитокинового, интерферонового статуса и активности РААС у больных с рГЛЖ и ГКМП с дислипидемией

По сравнению с группой здоровых доноров в обеих подгруппах с гипертрофией миокарда установлены высокие значения ИЛ -1 (3, ИЛ-4, ИЛ-6 и ФНО-а (табл. 8)

Несмотря на то, что при сравнении с подгруппой ГКМП у больных с рГЛЖ отмечалась отчетливая тенденция к более высокому уровню сывороточных цитокинов, среди больных с ГКМП отклонения в показателях цитокинового статуса наблюдались у большего числа пациентов (р>0,05, рис 1) В обеих подгруппах у подавляющего большинства больных уровень ИЛ-1|3 в сыворотке крови был выше нормы.

Таблица 8. Цитокиновый статус у больных с дислипидемией и гипертрофией миокарда левого желудочка____

Показатель ГКМП (п=10) рГЛЖ (п=10) Группа контроля (п=20)

М±ш Медиана (mm/max) М±ш Медиана (mm/max) М±т

ИЛ-1Р, пг/мл 359,8i-l 13,7** 128,4 (44/883) 437,5*129,0** 278,2 (30/974) 45,2±4,6

ИЛ-2, пг/мл 29,9*3,7 26,0 (20/55) 50,5117,1 22,4(20/132) 31,8±9,3

ИЛ-4, пг/мл 167,2±15,9** 50,7 (30/187) 212,1±64,3* 158,0 (28/590) 21,7*5,1

ИЛ-6, пг/мл Ш.9±29,7* 92,5 (50/373) 120,8±42,9* 62,5 (50/471) 42,4±6,5

ФНО-а, пг/мл 138,6±37,1* 139,5 (30/413) 310,0±114,7** 73,2 (30/725) | 43,8±6,2

Примечание: * - р<0,05, ** - р<0,01 - достоверность различий показателей в подгруппе с рГЛЖ и ГКМП по сравнению с группой контроля Данные по группе контроля представлены лабораторией цитокинов и интерфе-ронов НИИ эпидемиологии и микробиологии им Н Ф Гамалеи РАМН, Москва

В подгруппе ГКМП у 8 из 10 больных отмечались высокие значения ИЛ-6, среди больных с рГЛЖ - только у 4. Не было выявлено ни одного случая среди обследованных с уровнем ИЛ-2 выше нормы (рис 1). Уровень ИЛ-4 превышал норму у 50% больных в подгруппе с ГКМП, схожая картина наблюдалась в подгруппе с АГ и рГЛЖ. Менее чем у трети боль-

ных с ГКМП уровень ФНО-а составил < 50 пг/мл, тогда как в подгруппе больных с АГ и рГЛЖ у 50% больных выявлено колебание его уровня выше нормальных значений.

Исходное значение отношения противовоспалительного цитокина ИЛ-4 к провоспали-тельному ИЛ-6 составило 0,7 К), 17 в подгруппе ГКМП и 2,5±1,0 в подгруппе больных с АГ и рГЛЖ (р>0,05).

о/о ГКМП(п-10) о/о рГЛЖ (п=10)

108П_М_| к -щг. - т м ■ ■ и

—и я1 =■=■=

"г1—П~I Ь~ГН Н Н Н И

ИП-1Ь ИП-2 ИЛ-в ИЛ-4 ФНО-а ИЛ.1Ь иЛ-2 ИП-в ИЛ-4 ФНО-а

| □ Норма И Выше нормы | | □ Норма в Выше нормы |

Рисунок 1. Исходная концентрация провосцалительных цитокинов (ИЛ-1Р, ИЛ-2, ИЛ-6, ФНО-а) и противовоспалительного цитокина ИЛ-4 в подгруппе ГКМП и у больных с АГ и рГЛЖ

В подгруппе с ГКМП установлена связь значений провоспалительного ИЛ-1 р с ИММЛЖ (г=0,57, р<0,05), уровня противовоспалительного ИЛ-4 с количеством лейкоцитов (г—0,47, р<0,05), в подгруппе АГ и рГЛЖ наблюдалась связь уровня ИЛ-1(5 с абсолютным количеством нейтрофилов (г=0,48, р<0,05), а также ФНО-а с количеством лейкоцитов (г=0,66, р<0,05), что свидетельствует о тесной корреляции между признаками неспецифического воспаления и показателями цитокинового статуса.

Таблица 9. Показатели иитерферонового статуса у больных с гипертрофией левого желудочка различна! о генеаа______________

Показатель ГКМП (11=10) рГЛЖ (п=10) Группа контроля (п=20)

Мйп Медиана (тш/тах) М±т Медиана 1 м±т (тт/тах) |

Сывороточный интерферон, 1о&(титр') 1,9±0,9 2,0 (1,0/3,0) 1,б±0,5 2,0 (1,0/2,0) 2,0±0,2

Интерферон-а, 1о& (титр ') 4,6±0,4* 4,3 (3,3/6,3) 4,3±1,1» 3,8 (3,3/6,3) 8Д±0,1

Интерферона-у, 1ой2 (титр"') 3,6±1,3 4,0 (1,0/5,0) 3,5±0,7 3,0 (3,0/5,0) 4,5±0,2

Спонтанный интерферон есть — есть — нет

Примечание: * - р<0,05 - достоверность различий показателей по сравнению с группой контроля Данные по группе контроля представлены лабораторией цитокинов и интерферонов НИИ эпидемиологии и микробиологии им Н Ф Гамалеи РАМН, Москва

В сравнении с группой контроля (здоровые доноры) в обеих подгруппах с гипертрофией миокарда (табл. 9) выявлено выраженное снижение способности к продукции интерферона-а (интегративного показателя состояния противовирусной защиты организма и показателя функциональной активности В-лимфоцитов), а также наличие споптанно вырабатываемого интерферона, что свидетельствует о возможных иммунных нарушениях у данной категории больных (М.В. Мезенцева, Ф.И Ершов, 2002).

Уровень сывороточного интерферона-а и интерферона-у (показателя функциональной активности Т-лимфоцитов и способности к активации иммунной системы), а также у больных с гипертрофией миокарда достоверно не отличались от таковых в группе контроля, однако у лиц с рГЛЖ и ГКМП также отмечена тенденция к снижению их выработки

Таким образом, изменения цитокинового и иитерферонового статусов и установленная связь провоспалительного ИЛ-1(3 с параметрами неспецифического воспаления (количеством нейтрофилов и лимфоцитов) в обеих подгруппах свидетельствуют о наличии фактора воспаления и иммунных нарушений у больных с гипертрофией миокарда различного генеза

В обеих подгруппах также установлены нарушения активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. У больных с рГЛЖ отмечалась тенденция к более высоким по сравнению с подгруппой ГКМП средним и максимальным значениям как уровня альдосте-рона, так и ангиотензина-1, в меньшей степени показателя активности ренина; отмечалась

тенденция к более высокой частоте встречаемости больных с высокими уровнями этих показателей (табл. 10).

Таблица 10. Характеристика исходного уровня аигиотеизина-1 и альдостерона, активность рении

Показатель ГКМП (п=10) рГЛЖ (п—10) Нормаль-

М*т Медиана (тю/тах) М±т Медиана (тт/тах) ные значения

Активность ренина плазмы, (нг/мл)/час 1,24*0,56 0,92(0,1/3,9) 1,29*0,75 0,28 (0,02/6.8) 0,2-1,9

Концентрация ангиотензина-1, лг/мл 0,78*0,30 0,48(0,1/2,2) 0,90*0,43 0,43 (0,1/4,2) 0,4-4,1

Концентрация альдостерона, пг/мл 134,1+48 1 79,8 (28,2/371,7) 303,4+85,6* 250,7 (65,0/850,1)* 50-150

Примечание: * - р0,05 - достоверность различий показателей в сравниваемых подгруппах Однако и среди больных с ГКМП выявлялись пациенты с высокими значениями уровня альдостерона. ангиотензина-1 и активностью ренина (рис 2), что с учетом данных СМ АД еше раз подтверждает гипотезу о возможном существовании промежуточных форм ГЛЖ

Акт. ренина

АТ-1

Ал ьдо сторон

Акт. ренина

Альдостврон

□ Норм ■ Выше нормы

□ Норма ■ Выше нормы

Рисунок 2. Частота встречаемости больных с нормальными и повышенными значениями уровня альдостерона, ангиотензина-1 и активностью ренина у больных с рГЛЖ и ГКМП

В подгруппе с рГЛЖ однофакторным корреляционным анализом установлена достоверная связь выраженности ДДЛЖ с уровнем ИЛ-1|3 (г=0,50, р<0,05), а также с уровнем альдостерона (г=0,48, р<0,05), активностью ренина плазмы крови (г=О,40, р<0,05) и СРБ (г=0,28, р<0,05). В подгруппе больных с 1 КМЛ выявлена связь ДДЛЖ с количеством нейтрофилов в крови (г=0,56, р<0,05), уровнем ИЛ-1|3 (г=0,46, р<0,05), ФНО-а (г=0,48, р<0,05), а также ИММЛЖ (г=0,40, р<0,05)

Суммируя полученные данные, можно предполагать, что повышение уровней провоспа-лительных цитокинов, нарушения интерферонового статуса и состояние ренин-ангиотензиновой системы ассоциированы с развитием гипертрофии миокарда и ДДЛЖ у больных с рГЛЖ и ГКМП и, возможно, имеют единую патогенетическую основу. Не исключено. что у больных с ГКМП хроническое неспецифическое воспаление отягощено апопто-зом

Динамика клинико-лабораторных показателей и морфофункционального состояния миокарда у больных с резистентной ГЛЖ и ГКМП на фоне терапии правастатином.

Достижение оптимальных значений ЛПНП<3,0 ммоль/л наблюдалось у 60% больных при назначении правастатина в дозе 60 мг/сут как в подгруппе с рГЛЖ, так и ГКМП (рис 3)

£0 мг/су?

С н«д 12 над 18 н«д 24 нед

Длительность терапии

I . ГКМП (и-10) * - рГЛЖ (к-10) I

Рисунок 3. Достижение целевых значений ЛИНИ (<3,0 ммоль/л) на терапии правастатином у больных с ГКМП и рГЛЖ

Остальные пациенты достигли целевого уровня только в конце исследования (через 24 педели терапии правастатином в суточной дозе 80 мг)

У больных с АГ и рГЛЖ в отличие от пациентов с ГКМП установлено положительное влияние терапии правастатином на динамику вариабельности дневных значений САД. ДАД и ПАД в дневные и ночные часы (табл. 11), что подтверждается снижением количества больных с высокой вариабельностью САД и ДАД (соответственно на 26% и 7% днем, 13% и 20% ночью) в подгруппе больных с АГ и рГЛЖ

Таблица 11. Динамика некоторых клинико-лабораторных показателей у больных с ГКМП и АГ с рГЛЖ с дислипидемией на фоне 24-недельной терапии правастатином 20-80 мг/сут_

Показатели ГКМП (11=10) АГ и рГЛЖ (п=10)

Исходно 24 недели Исходно 24 недели

Клиническое САД, мм рт ст 122,4±5,6 121,6*2,5 136,2*3,2 135,72*4,1

Клиническое ДАД мм рт ст 78,2*9,6 76,9*8,3 83,6*3,4 80,9*4,4

ВСАД, мм рт.ст, днем 16,3*2,6 12,0*2,8» 13,0*3,7 12,9*2,7

ВДАД, мм рт ст, днем 11,8*3,0 9,8*3,2» 11,3*4,0 9,3*0,8

ВГ1АД, мм рт ст, днем 12,3*3,0 10,1*2,9» 9,1*2,5 9,0*2,5

ВСАД мм рт ст, ночью 14,9*3,3 13,1*3,6» 12,0*4,3 13,0*4,7

ВДАД мм рт ст, ночью 10,6*3,3 8,6*2,7» 9,0*3,0 8,9*3,3

ВПА Д мм рт ст, ночью 16,3*2,6 12,0*2,8» 13,0*3,7 12,9*2,7

Лейкоциты, х 10у/л 8,8*2,3 5,6*0,6» 6,8*2,0 5,3*1,4»

Нейтрофилы, % 61,5*7,8 52,1*6,7» 51,2*6,6 47,9*6,3»

Глюкоза, ммоль/л 5,5*0,4 5,1*0,4 6,3*1,6 5,2*0,6»»

СРБ, мг/дл 0,29*0,05 0,15*0,06» 0,19x0,04 0,17*0,08

ОХС, ммоль/л 5,9*0,7 4,5*0,6» 6,4*1,1 4,8*0,7»»

Триглицериды, ммоль/л 1,6*1,2 1,4*0,4 1,8*1,0 1,6*0,7»

ХС-ЛПНП, ммоль/л 3,6*0,2 2,8*0,2» 3,8*0,3 2,9*0,1»

ХС-ЛПВП, ммоль/л 1,7*0,5 1,7*0,3 1,4*0,5 1,5*0,4

Примечание: *-р< 0,05, »»- р<0,01 - достоверность различий до и после терапии

В этой же подгруппе наблюдалось снижение числа больных с ночной гипертонией, тогда как среди больных с ГКМП установлена отчетливая тенденция к снижению числа больных с суточным профилем «over-dipper» и «night-picker» в пользу «dipper» и «поп-dipper», что, по-видимому, связано не только с гиполипидемическим эффектом правастатина Показатели ВСР по данным БФ СМАД не претерпели существенной динамики (р>0,05).

В обеих подгруппах установлено значимое уменьшение количества лейкоцитов в крови, снижение уровня общего холестерина, ЛПНП и триглицеридов при практически неизмененном уровне ЛПВП (табл 11). Наибольшая динамика количества лейкоцитов наблюдалась у больных с ГКМП, в подгруппе с АГ и рГЛЖ отмечалась отчетливая положительная динами- I

ка уровня глюкозы и триглицеридов на фоне 24-недельной терапии правастатином.

При анализе динамики цитокинового статуса на фоне терапии правастатином установлено снижение уровней провоспалительных цитокинов ИЛ-1 [3 и ИЛ-6 в обеих подгруппах, более значительное в подгруппе АГ с рГЛЖ. Тем не менее, в подгруппе ГКМП и рГЛЖ уровень ИЛ-1(3 оставался выше нормы, но показатель уровня ИЛ-6 снизился до нормальных значений. Снижение концентрации ФНО-а в подгруппе АГ и рГЛЖ в 2 раза превышало снижение уровня ФНО-а в подгруппе ГКМП (р< 0,05, табл. 12).

Таблица 12. Динамика цитокинового статуса на фоне 24 недельной терапии правастатином у

больных с гипертрофией миокарда различного генеза

Показатель ГКМП(п=10) рГЛЖ (11=10)

М*т Медиана (min/max) Д,% М±т Мсдиана(тш/тах) Д,%

ИЛ-lß, пг/мл 74,22*18,6 51,9(19,1/230,0) 79,8» 69,5*9,1 53,1 (50,0/131,5) 84,1»

ИЛ-2, пг/мл 26,9*2,6 24,0 (19,6/42,2) 10,0 26,7*2,9 22.9 (20,0/43,6) 39,8

ИЛ-4, пг/мл 33,4*0,1 35,6 (33,2/38,0) 50,4» 84,2*40,5 32,5(29,0/442,0) 60,1»

ИЛ-6, пг/мл 51,2*7,5 50,0(15,6/110,0) 54,2» 42,9*3,8 50,0 (20,5/51Д) 64,5*

ФНО-а, пг/мл 85,9*30,2 30,9 (30,8/276,8) 37,9 57,4*26,5 1 28,5 (26,0/296,2) \ 79,6»

Примечание: *-р< 0,05 - достоверность изменений после 24-недель терапии правастатином

У больных в обеих подгруппах (преимущественно в подгруппе ГКМП) отмечалась тенденция к улучшению ДЦЛЖ, однако стоит отметить, что соотношение больных с сохраненной диастоли-ческой функцией и с ее нарушением по-прежнему не изменилось (рис. 4).

ГКМП (п=10) .. рГЛЖ(п=10)

9

8 ^

о 4

Ш 2 1

Исходно Через 24 мед Исходно Через 24 над

Рисунок 4. Индивидуальная динамика скорости ранней диастолической волны по данным цветной тканевой допплерографии на фоне терапии правастатином

Несмотря на отсутствие достоверной динамики ИММЛЖ в подгруппах в целом, у 2 больных с ГКМП и у 2 больных с рГЛЖ отмечено уменьшение ИММЛЖ на 20% и более (рис 5).

2 ГКМП(п=10) г/м2 рГЛЖ (п=10)

г/м'

Исходно Через 24 нед Исходно Через 24 нед

Рисунок 5. Индивидуальная динамика ИММЛЖ у больных с гипертрофией миокарда различного генеза на фоне терапии правастатином

Не исключено, что отсутствие убедительной динамики ИММЛЖ в обеих подгруппах обусловлено кратковременностью (не более 6 недель) терапии правастатином в адекватной дозе 60-80 мг/сут В подгруппе АГ и рГЛЖ установлена связь между снижением ИММЛЖ и снижением уровня холестерина (г=0,23, р=0,05), а в подгруппе с ГКМП - со снижением количества лейкоцитов (г=0,32, р<0,05) и уменьшением концентрации ФНО-а (г=0,70, р=0,01) В подгруппе АГ с рГЛЖ выявлена связь между снижением уровня холестерина и снижением концентрации ИЛ-6 (г=0,75, р<0,05). Таким образом, помимо гиполипидемического эффекта нравастатина продемонстрировано его положительное воздействие на цитокиновый статус.

Установленное влияние терапии правастатином в дозе до 60-80 мг/сут на показатели воспаления позволяет предполагать возможность ее положительного влияния на регресс гипертрофии и диастолической дисфункции миокарда ЛЖ.

Выявление детерминант выраженности и динамики ГЛЖ у больных с АГ и ГКМП с использованием многофакторного пошагового регрессионного анализа

Формирование многомерной пошаговой регрессионной модели для ИММЛЖ и ею динамики проводилось с включением множественных и независимых демографических (пол, возраст), клинических (длительность заболевания, ИМТ, среднесуточные САД, ДАД и ПАД) и лабораторных показателей (количество нейтрофилов, лейкоцитов, лимфоцитов уровень глюкозы, триглицеридов, холестерина, ЛПНП, ЛПВП, концентрация сывороточных цитоки-нов), что позволяло установить независимость собственного воздействия изучаемого фактора иа исследуемый признак

У больных АГ и рГЛЖ для значений ИММЛЖ наряду с г емодинамической нагрузкой САД установлена важность и независимость значений СРЬ, уровня глюкозы, альдостерона и ЛПНП Для больных с ГКМП отмечена связь ИММЛЖ с концентрацией сывороточных провожали гельных цитокинов ФПО-а и ИЛ-1Р (табл. 13). Среди всех клинико-лабораторных показателей у больных с рГ ЛЖ и дислипидемией для динамики ИММЛЖ на фоне терапии

правастатином наряду со снижением ЛПНП установлена значимость снижения концентрации СРБ, вариабельности дневных значений САД и уровня холестерина В подгруппе больных с ГКМП и дислипидемией установлена связь регресса ИММЛЖ с динамикой ЛПНП и уровня провоспалительного цитокина ИЛ-1(3 (табл. 14).

Таблица 13. Ранжированная взаимосвязь ИММЛЖ у больных с АГ и рГЛЖ и у больных с

ГКМП с отобранными показателями по данйым пошагового регрессионного анализа

Показатели Р

АГ и рГЛЖ

1 СРБ 0,38 0,003

2 Уровень глюкозы 0,43 0,01

3 Среднесуточное САД 0,70 0,02

4 Уровень альдостерона 0,36 0,02

5 Уровень ЛПНП 0,12 0,02

6 ИВСАДа 0,25 0,03

ГКМП

1 Уровень ФНО-а 0,5 0,01

2 Уровень ИЛ-10 0,2 0,03

Таблица 14. Ранжированная связь динамики ИММЛЖ на фоне терапии правастатином у больных с АГ и рГЛЖ и у больных с IКМП с отобранными показателями по данным пошагово! о регрессионного анализа

Показатели II Р

АГ и рГЛЖ

1 Снижение уровня СРБ 0,38 0,003

2 Снижение ЛПНП 0,3 0,02

3. Уменьшение вариабельности САДд 0,13 0,02

4 Снижение уровня холестерина 0,12 0,01

ГКМП

1 Снижение уровня ИЛ-1Р 0,05 0,003

2 Снижение уровня ЛПНП 0,1 0,04

Таким образом, полученные данные подтверждают полиморфность факторов, связанных с выраженностью гипертрофии ЛЖ. Не исключается наличие промежуточных форм гипертрофии миокарда. Есть основания предполагать, что наличие дислипидемии у больных с ГКМП и у пациентов с рГЛЖ может сопровождаться хронической воспалительной реакцией, которая, в свою очередь, способствует прогрессированюо ГЛЖ. При этом не исключается роль и влияние провоспалительных цитокинов (более характерных для больных с ГКМП), а также воздействия метаболических факторов и вторичного гиперальдостеронизма у больных с АГ и рГЛЖ на степень выраженности гипертрофии миокарда ЛЖ Терапии правастатином в дозе до 60-80 мг/сут способна не только улучшить показатели липидного обмена, но и потенциально улучшить диастолическую функцию миокарда ЛЖ и уменьшить степень его гипертрофии

ВЫВОДЫ

1 У больных с леченной АГ рГЛЖ выявлялась у 47,3% больных Увеличение ИММЛЖ отмечалось в 19,6% случаев, отсутствие динамики ИММЛЖ у 2,0% больных, а снижение ИММЛЖ<10% у 25,7% больных. В подгруппе с АГ и рГЛЖ установлена важность и независимость значений СРБ, среднесуточного САД, уровня глюкозы и алъдостерона для ИММЛЖ.

2 У больных ГКМП и АГ с рГЛЖ выявлены нарушения интерферонового статуса со снижением способности к продукции а- и у-интерферонов и цитокинового статуса с повышением уровня провоспалительных цитокинов ИЛ-1(3, ИЛ-6, ФНО-а и противовоспалительного цитокина ИЛ-4 Степень нарушений цитокинового статуса имеет значение как для выраженности гипертрофии, так и ее регресса у больных ГКМП.

3 У больных ГКМП и дислипидемией выявлена связь концентрации провоспалительных цитокинов с уровнем холестерина и ЛПНП. У больных АГ с рГЛЖ и дислипидемией высо-

кий уровень провоспалительных цитокинов ИЛ-lß, ИЛ-2, ИЛ-6, ФНО-а ассоциировался с увеличением количества лейкоцитов и нейтрофилов в крови.

4 На фоне 24-недельной терапии правастатином, у больных ГКМП и АГ с рГЛЖ и дис-липидемией вьивлено снижение уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-lß, ИЛ-2, ИЛ-6, ФНО-а) и СРБ.

5 В подгруппах 1 КМП и рГЛЖ с дислюшдемией на фоне 24-недельной терапии правастатином в суточной дозе 60-80 мг наряду с нормализацией липидного обмена и снижением концентрации провоспалительных цитокинов, отмечается тенденция к улучшению диасто-лической функции ЛЖ, динамика ИММЛЖ варьирует с тенденцией к снижению у части больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Больным с АГ и рГЛЖ и ГКМП для оптимизации терапии целесообразно определять СРБ, количество лейкоцитов, нейтрофилов в крови в динамике с оценкой цитокинового статуса

2. Терапия у больных с гипертрофией миокарда и дислипидемией должна быть комплексной, направленной на достижение целевых значений АД, ЛПНП, коррекцию метаболических нарушений Больным как с АГ и рГЛЖ, так и с ГКМП с исходными нарушениями цитокинового статуса и дислипидемией (ЛПНП>3,4 ммоль/л) рекомендовано назначение пра-вастатина в суточной дозе 60-80 мг.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Караулова Ю.Л., Левашева Е.В., Моисеев В С. Показатели бифункционального мониторирования артериального давления и электрокардиографии у больных с гипертрофической кардиомиопатией // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Современные проблемы артериальной гипертонии» - М : Изд-во РУДН.2003 -С 88-90.

2 Moiseev V S , Kobalava Zh D., Kotovskaya I.V., Karaulova I.L., Levasheva E.V. Ambulatory blood pressure monitonng in patients with hypertrophic cardiomyopathy // Journal of Hypertension. -2004.-Vol 22 (Suppl 2)-SI 70.

3. Кобалава Ж.Д , Левашева F В , Караулова Ю.Л, Моисеев В.С Цитокиновый статус и его динамика на фоне терапии правастатином у больных с гапертрофией миокарда различного генеза. // Клиническая фармакология и терапия -2005 14 (4)-С.5-9.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД артериальное давление

БФСМАД бифункциональное суточное мониторирование АД и ЭКГ

ВСАД вариабельность систолического артериального давления

ДАД диастолическое артериальное давление

ДДЛЖ диастолическая дисфункция левого желудочка

ДФЛЖ диаст одическая функция левого желудочка

ИЛ интерлейкин

ИММЛЖ индекс массы миокарда левого желудочка

ЛПВП липопротеиды высокой плотности

ЛПНП липопротеиды низкой плотности

САД систолическое артериальное давление

ТЗСЛЖ толщина задней стенки левого желудочка

ТМД-ЭХОКГ тканевая миокардиальная допплер-ЭХО-КГ

тмжп толщина межжелудочковой перегородки

ФНО-а фактор некроза опухоли- а

Левашева Клена Владимировна (Российская Федерация)

«Цитокиновый профиль и морфофункциональное состояние миокарда у больных с гипертрофией миокарда левого желудочка различного генеза. Эффекты правастатина».

Обследовано 39 больных с ГКМП и 148 пациентов с эссенциальной АГ и ГЛЖ с верифицированной на ЭХО-КГ гипертрофией JDK Выявлено повышение уровня провоспали-тельных цитокинов ИЛ-lp, ИЛ-6, ФНО-а и нарушения интерферонового статуса (снижение способности к продукции а- и у-интерферонов) у больных с дислипидемией в обеих подгруппах

В подгруппе с АГ и рГЛЖ установлена важность и независимость значений СРБ, гемо-динамической нагрузки по САД, уровня глюкозы и альдостерона для ИММЛЖ, тогда как у больных с ГКМП выраженность гипертрофии миокарда была связана со степенью нарушений цитокинового статуса.

На фоне 24-недельной терапии правастатином в дозе 60-80 mi /сут у больных с дислипидемией в подгруппах ГКМП и рГЛЖ наряду с нормализацией липидного обмена выявлено снижение уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-1 р. ИЛ-2, ИЛ-6, ФНО-а), С-реактивного белка и количества лейкоцитов. В обеих подгруппах установлена тенденция к улучшению диастолической функции ЛЖ; динамика ИММЛЖ варьировала с тенденцией к снижению у части больных.

Levasheva Elena Vladimirovna (Russian Federation)

The cytokine levels and morphofunctiona) characteristics of myocard in patients with left ventricular hypertrophy of different genesis. Effects of pravastatin.

39 patients with hypertrophic cardiomyopathy (HCMP) and 148 patients with essential arterial hypertension (AH) and left ventricular hypertrophy (LVH) confirmed by Echo-cardiography were investigated. Increased levels of proinflammatory cytokines (IL-lfS, IL-6, TNF-a) and decreased capacity for production of a- and y- interferons in patients in both sub-groups with dyslipidemia was found The sub-group with AH and resistant LVH (rLVH) demonstrated the important role of CRP, systolic BP, the level of glucose and aldosterone for left ventricular mass index (IMMVL), thus as in patients with HCMP the degree of myocardial hypertrophy was connected with proinflammatory cytokines levels disbalance.

During the 24 week treatment with pravastatin m dose 60-80 mg/daily m patients with dyslipidemia in sub-group HCMP and rLVH there was found normalization of lipid metabolism due to decrease in the level of proinflammatory cytokines, CRP and amount of leucocytes Both sub-groups tended to improvement in diastolic function of LV, the dynamic of IMMLV tended to decrease m < some patients.

Напечатано с готового оригинал-макета

Издательство ООО "МАКС Пресс" Лицензия ИД N 00510 от 01 12.99 к Подписано к печати 08.08.2005 г Формат 60x90 1/16 Уел печ л. 1,0 Тираж 100 экз Заказ 467. Тел 939-3890 Тел./факс 939-3891 119992, ГСП-2, Москва, Ленинские горы, МГУ им МВ Ломоносова, 2-й учебный корпус, 627 к.

I

I

I

!

«

I

L

¡

i

I 1 !

v-t 5 1 8 б

РНБ Русский фонд

2006^4 11694

Актуальность проблемы. Гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) является независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений, что определяет высокую социальную значимость данной патологии. Установлено, что при артериальной гипертонии (АГ) развитие ГЛЖ определяется совокупностью гемодинамических, нейрогуморальных, метаболических, генетических, демографических и других факторов. Ведущая роль в развитии гипертрофической кардиомиопатии (ГКМП) принадлежит генетическим нарушениям. Не исключается, однако, наличие промежуточных и/или перекрещивающихся форм ГЛЖ (Кобалава Ж.Д., Моисеев B.C., 2003).

Результаты многочисленных исследований свидетельствуют, что динамика ГЛЖ под влиянием антигипертензивной терапии также определяется взаимодействием множества факторов. Показано, что регресс ГЛЖ при АГ не зависит исключительно от нормализации АД. Наличие феномена резистентной ГЛЖ (рГЛЖ) подтверждено в крупномасштабных исследованиях НОТ (1999) и VALUE (2004). Причины рГЛЖ окончательно не установлены. Предполагается роль гиперренинемии и альдостеронемии с развитием миокардиального фиброза и диастолической дисфункции ЛЖ (Mancia G., Grassi G., 2000). G. Schillaci с соавт., 1999 установили роль дислипидемии в развитии выраженной ГЛЖ; в работах P. Verdecchia и соавт., 2000 продемонстрирована значимость инсулина, а в исследовании М. Jelenc с соавт., 1996 показана роль С-реактивного белка (СРБ) для выраженности ГЛЖ у больных с АГ.

В развитии и регрессе ГЛЖ предполагается участие про- и антивоспалительных цитокинов, которые регулируют многие жизненно важные физиологические процессы, включая пролиферацию, дифференцировку и миграцию клеток, жизнеспособность и метаболические процессы в миокарде (Козлов В.А., 2002; Симбирцев А.С., 2003). Эти низкомолекулярные белковые медиаторы составляют сеть взаимодействий, звенья которой обладают перекрещивающейся и синергической активностью, способны потенциально влиять на выраженность гипертрофии ЛЖ. В настоящее время активно изучается роль интерферонов в развитии ГЛЖ, как «полифункционкциональных биорегуляторов широкого спектра действия и гомеостатических агентов» (Ф.И. Ершов, 1998).

Данные о связи факторов неспецифического воспаления и дислипидемии с риском развития и выраженностью ГЛЖ определяют большой интерес к изучению влияния статинов на регресс гипертрофии миокарда у больных с ГЛЖ. За последние годы наряду со снижением порога целевых значений общего холестерина (ОХС) и липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП) расширились показания к их назначению, увеличены стартовые дозы гиполипидемических средств. Изучение негиполипидемических (плейотропных) свойств расширяет спектр использования статинов для больных с АГ (Su S.F., 2000). Установленное положительное влияние гиполипидемических препаратов на эндотелиальную функцию, оксидантный и воспалительный стресс (Assmus В., 2002; Gymez-Hernondez А., 2002; Terzoli L., 2002; Bonetti P., 2003) предполагает изучение терапевтического потенциала статинов для регресса гипертрофии и улучшения морфофункциональное состояния миокарда у больных с ГЛЖ различного генеза.

Цель исследования: Изучить показатели цитокинового и интерферонового статуса, оценить влияние 24-недельной терапии правастатином 20-80 мг/сут на морфофункциональное состояние миокарда у пациентов с ГКМП и у больных АГ с резистентной к антигипертензивной терапии ГЛЖ.

Задачи исследования:

1. Изучить демографические, клинические и лабораторные аспекты резистентной ГЛЖ.

2. Оценить интерфероновый статус (способность к продукции а- и у-интерферонов) и цитокиновый статус (уровень интерлейкинов ИЛ-ip, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-б, ФНО), состояние ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и диастолической функции левого желудочка у больных с резистентной ГЛЖ и ГКМП.

3. Изучить связь показателей цитокинового статуса, показателей неспецифического воспаления и липидного спектра, гемодинамических параметров со степенью выраженности гипертрофии и состоянием диастолической функции левого желудочка у больных АГ с резистентной ГЛЖ и ГКМП.

4. Изучить динамику массы миокарда, диастолической функции ЛЖ и ее связь с изменениями лабораторных показателей и цитокинового статуса на фоне терапии правастатином в дозе 20-80 мг/сут в течении 24-недель у больных АГ с резистентной ГЛЖ и ГКМП.

Научная новизна. Выявлено повышение уровня провоспалительных цитокинов у больных с дислипидемией в подгруппе ГКМП и АГ с рГЛЖ. Установлено, что у больных ГКМП и рГЛЖ с дислипидемией выраженность гипертрофии миокарда сопряжена с показателями неспецифического воспаления. У больных с АГ и рГЛЖ и в подгруппе с ГКМП выявлено нарушение интерферонового статуса в виде снижения способности к продукции а- и у-интерферонов. Продемонстрировано, что у больных ГКМП с дислипидемией нарушения цитокинового статуса связаны с показателями неспецифического воспаления и липидного спектра. У больных АГ с рГЛЖ повышение концентрации провоспалительных цитокинов ассоциировано с увеличением количества лейкоцитов и нейтрофилов, у данной категории больных не исключается наличие вторичного гиперальдостеронизма. Показано, что терапия правастатином сопровождается снижением уровня провоспалительных цитокинов, с тенденцией к регрессу и с вариабельностью динамики индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ), улучшением диастолической функции ЛЖ (ДФЛЖ) у больных с дислипидемией в подгруппах ГКМП и АГ с рГЛЖ.

Практическая значимость. Определение концентрации провоспалительного цитокина ИЛ-1Р и количества нейтрофилов у больных АГ с рГЛЖ и дислипидемией, определение концентрации провоспалительного цитокина ИЛ-ip и ФНО-а у больных ГКМП с дислипидемией позволяет выделить группу пациентов, у которой назначение правастатина может сопровождаться регрессом гипертрофии миокарда и улучшением диастолической функции ЛЖ. Назначение больным ГКМП и ГЛЖ с рГЛЖ правастатина в суточной дозе 60-80 мг сопровождается не только выраженным гиполипидемическим эффектом, но и улучшением морфофункционального состояния миокарда, приводит к снижению выраженности неспецифического воспаления, улучшению цитокинового статуса (снижению концентрации провоспалительных цитокинов ИЛ-1(3, ИЛ-2, ИЛ-6, ФНО-а). Весь спектр положительного влияния правастатина предполагает его применение у больных с ГЛЖ независимо от ее генеза с четким обоснованием к его назначению.

Положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Нарушения цитокинового статуса и признаки неспецифического воспаления характерны для пациентов с ГКМП, имеющих высокие значения ИММЛЖ. Нарушения цитокинового статуса, липидного спектра, повышение уровня неспецифического воспаления наряду с гемодинамическими параметрами являются, вероятно, дополнительными детерминантами рГЛЖ. Наличие схожей тенденции в изменениях лабораторных показателей и нарушений цитокинового и интерферонового статуса в подгруппах с рГЛЖ и ГКМП поддерживают гипотезу о существовании промежуточных форм ГЛЖ.

2. На фоне терапии правастатином в суточной дозе 60-80 мг у больных с дислипидемией в подгруппах АГ с рГЛЖ и ГКМП наряду нормализации уровня холестерина и ХС-ЛПНП, снижаются лабораторные признаки неспецифического воспаления, улучшается цитокиновый профиль, имеется тенденция к уменьшению ИММЛЖ и степени диастолической дисфункции миокарда.

ВЫВОДЫ

1. У больных с леченной АГ рГЛЖ выявлялась у 47,3% больных. Увеличение ИММЛЖ отмечалось в 19,6% случаев, отсутствие динамики ИММЛЖ у 2,0% больных, а снижение ИММЛЖ<10% у 25,7% больных. В подгруппе с АГ и рГЛЖ установлена важность и независимость значений СРБ, среднесуточного САД, уровня глюкозы и альдостерона для ИММЛЖ.

2. У больных ГКМП и АГ с рГЛЖ выявлены нарушения интерферонового статуса со снижением способности к продукции а- и у-интерферонов и цитокинового статуса с повышением уровня провоспалительных цитокинов ИЛ-ip, ИЛ-6, ФНО-а и противовоспалительного цитокина ИЛ-4. Степень нарушений цитокинового статуса имеет значение как для выраженности гипертрофии, так и ее регресса у больных ГКМП.

3. У больных ГКМП и дислипидемией выявлена связь концентрации провоспалительных цитокинов с уровнем холестерина и ЛПНП. У больных АГ с рГЛЖ и дислипидемией высокий уровень провоспалительных цитокинов ИЛ-1Р, ИЛ-2, ИЛ-6, ФНО-а ассоциировался с увеличением количества лейкоцитов и нейтрофилов в крови.

4. На фоне 24-недельной терапии правастатином, у больных ГКМП и АГ с рГЛЖ и дислипидемией выявлено снижение уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-1(3, ИЛ-2, ИЛ-6, ФНО-а) и СРБ.

5. В подгруппах ГКМП и рГЛЖ с дислипидемией на фоне 24-недельной терапии правастатином в суточной дозе 60-80 мг наряду с нормализацией липидного обмена и снижением концентрации провоспалительных цитокинов, отмечается тенденция к улучшению диастолической функции ЛЖ, динамика ИММЛЖ варьирует с тенденцией к снижению у части больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным с АГ и рГЛЖ и ГКМП для оптимизации терапии целесообразно определять СРБ, количество лейкоцитов, нейтрофилов в крови в динамике с оценкой цитокинового статуса.

2. Терапия у больных с гипертрофией миокарда и дислипидемией должна быть комплексной, направленной на достижение целевых значений АД, ЛПНП, коррекцию метаболических нарушений. Больным как с АГ и рГЛЖ, так и с ГКМП с исходными нарушениями цитокинового статуса и дислипидемией (ЛПНП>3,4 ммоль/л) рекомендовано назначение правастатина в суточной дозе 60-80 мг.