Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Гипертрофия левого желудочка при артериальной гипертонии и гипертрофической кардиомиопатии: детерминанты эволюции, оптимизация методов диагностики и лечения

На правах рукописи

Караулова Юлия Леонидовна

ГИПЕРТРОФИЯ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ И ГИПЕРТРОФИЧЕСКОЙ КАРДИОМИОПАТИИ: ДЕТЕРМИНАНТЫ ЭВОЛЮЦИИ, ОПТИМИЗАЦИЯ МЕТОДОВ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

14.00.06 - кардиология 14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

1 О И ЮН 2009

Москва-2009

003472536

Работа выполнена на кафедре Факультетской терапии и пропедевтики внутренних болезней медицинского факультета ГОУ ВПО Российского Университета Дружбы народов

Научные консультанты:

академик РАМН, доктор медицинских наук,

профессор Валентин Сергеевич Моисеев

доктор медицинских наук,

профессор Жанна Давидовна Кобалава

Официальные оппоненты:

академик РАМН, доктор медицинских наук,

профессор Анатолий Иванович Мартынов

член-корреспондент РАМН,

доктор медицинских наук, профессор Владимир Константинович Лепахин доктор медицинских наук,

профессор Сергей Анатольевич Бойцов

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Российский Государственный Медицинский Университет им. Н.И.Пирогова Министерства здравоохранения и социального развития РФ»

Защита диссертации состоится «25» июня 2009г. в 13 ч 00 мин. на заседании диссертационного совета Д 212.203.18 при Российском университете дружбы народов по адресу 117292, г. Москва, ул. Вавилова, 61, ГКБ № 64.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Российского университета дружбы народов по адресу: 117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, 6.

Автореферат разослан 2009г.

Ученый секретарь диссертационного совета: доктор медицинских наук

П.П.Огурцов

Общая характеристика работы.

Актуальность проблемы.

В настоящее время уделяется большое внимание патологическим состояниям, протекающим с гипертрофией миокарда левого желудочка (ГЛЖ), среди которых выделяют два основных: ГЛЖ при артериальной гипертонии (АГ) и гипертрофическую кардиомиопатию (ГКМГТ). Проблема артериальной гипертонии сохраняет свою актуальность вследствие высокой заболеваемости, значительной частоты осложнений, зачастую приводящих к ранней инвалидизации больных и смертности. Одним из факторов, определяющих прогноз у данной категории больных, является наличие и степень поражения органов-мишеней, в частности сердца, сосудов, почек, головного мозга (W.Kannel, 1992; S.G.Myerson, 2002; T.S.Tsang, 2004; С.А.Бойцов, 2007; 2007 Guidelines for Management of Hypertension).

Гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) - серьезный независимый прогностический фактор заболеваемости сердечно-сосудистыми заболеваниями (ИБС, нарушения ритма, сердечная недостаточность, инсульты) и смертности от них. Развитие ГЛЖ обусловлено совокупностью множества факторов (гемодинамических, демографических, генетических, нейро-гуморальных, а также факторов воспаления (А.П.Юренев, 1983; Б.А.Сидоренко, 1999; F.H.Messerli, 1996; R.B.Devereux, 1998; D.J.Sheridan, 1998; T.Ishizaki, 2001; B.Geiger, 2002; S.Zhang, 2003; B.Lopez, 2005; D.N.Tziakas, 2007). Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) - особая генетически детерминированная форма ГЛЖ. В настоящее время у части больных не исключается роль гемодинамического фактора (В.С.Моисеев, 2003). В некоторых случаях врачи сталкиваются с проблемой дифференциального диагноза ГКМП и АГ с ГЛЖ.

Активное внедрение молекулярно-генетических методов исследования в медицину и кардиологию в частности в последние годы привело к расширению горизонтов в понимании патогенеза многих заболеваний, роли взаимодействия наследственных и средовых факторов в развитии болезней. АГ в силу социальной значимости, распространенности и мультипатогенеза оказалась одним из главных объектов изучения. Однако поиск генетических детерминант АГ оказался достаточно трудным вследствие противоречивых результатов, полученных в многочисленных исследованиях (В.С.Моисеев, 1997; В.А.Алмазов, 2000; С.А.Бойцов, 2002; T.Ishigami, 1996; F.Perticone, 1999; J.-R.Jeng, 2000; C.Delles, 2001; E.Poch, 2001; A.Chen, 2002; Zhonghua Nei Ke Za Zhi, 2002).

Более детальное обследование больных ГКМП показало изменение экспрессии широкого спектра генов, включая гены белков-саркомеров скелетных мышц, ряда сигнальных систем, ионных каналов и других, включая гены миоглобина, митохондрий, а также генов РААС. Таким образом, можно предположить роль генов-модификаторов в формировании фенотипического ответа на генетические стимулы ремоделирования (R.Brugada, 1997; A.Ishanov, 1997; C.Semsarian, 2000; Lim Do-Sun, 2001; D.Begley, 2001).

«Золотым стандартом» неинвазивной оценки распространенности и выраженности гипертрофии миокарда и ее количественного анализа является МРТ, основанная на исследовании реальной анатомической структуры в трехмерном пространстве (Беленков Ю.Н., 1997; R.Soler, 2003) Однако в реальной клинической практике наиболее часто используемым является метод ЭхоКГ, возможности которой постоянно расширяются.

Эффективная антигипертензивная терапия может приводить к обратному развитию ГЛЖ, что приводит не только к улучшению функции ЛЖ (причем как диастолической, так и систолической), но и значительному снижению риска развития

сердечно-сосудистых осложнений (J.Belle, 2000; C.Laviades, 2001; P.Okin, 2006). Несмотря на большое количество клинических исследований до сих пор дискутируется вопрос о том, какие антигипертензивные препараты вызывают наибольший регресс ГЛЖ (C.Laviades, 2001; B.Dahlof, 2002; T.Kahan, 2005). Продолжается поиск новых факторов, влияющих на развитие и течение ГЛЖ (S.Ueda, 1996; P.GÓsse, 2000; A.Wilson, 2000; L.Kurland, 2004; A.Mayor-Olea, 2005; R.E.Schmieder, 2005). В последнее время обозначилась проблема резистентной к антигипертензивной терапии гипертрофии миокарда как независимого фактора риска сердечно-сосудистых осложнений, а также диспропорциональной уровню АД и другим индивидуальным гемодинамическим и антропометрическим параметрам массы миокарда левого желудочка (A.Wilson, 2000; J. Belle, 2000, G. Simone, P. Verdecchia, 2002).

Особое внимание исследователей привлекает терапевтический потенциал статинов. Установлено их положительное влияние на эндотелиальную дисфункцию, уменьшение степени гипертрофии миокарда, а также антиоксидантный, антитромботический, противовоспалительный эффекты. На сегодняшний день на экспериментальных моделях и в единичных клинических наблюдениях получены обнадеживающие данные о положительном эффекте статинов у больных с гипертрофией миокарда различного генеза на морфофункционалыюе состояние миокарда и, соответственно, на частоту сердечно-сосудистых осложнений (S.Wassmann, 2001; S.Delbosc, 2002).

Таким образом, идентификация клинико-генетических маркеров, позволяющих прогнозировать развитие и течение ГЛЖ, оптимизация методов ее диагностики, имеет большое значение для выделения групп высокого риска и разработки наиболее эффективных методов профилактики и лечения.

Цель исследования: изучение детерминант эволюции ГЛЖ у больных с гипертрофией миокарда различного генеза и ее динамики на фоне антигипертензивной терапии и лечения статином; оптимизация методов диагностики ГЛЖ и оценки диастолической функции миокарда ЛЖ Задачи исследования.

1. Оценить клинико-лабораторные, гемодинамические показатели и состояние коронарного резерва в зависимости от варианта геометрии ЛЖ у больных АГ с ГЛЖ.

2. Оценить клинико-лабораторные, гемодинамические показатели и состояние коронарного резерва в зависимости от генеза ГЛЖ.

3. Провести сравнительный анализ цитокинового статуса (уровень интерлейкинов ИЛ-1(3, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ФНО) у больных с резистентной АГ и ГКМП. Изучить взаимосвязь цитокинового статуса и показателей липидного обмена, неспецифического воспаления, степени выраженности гипертрофии и диастолической дисфункции ЛЖ у больных АГ с резистентной ГЛЖ и ГКМП.

4. Сравнить методы изучения структурно-функционального состояния миокарда (ЭхоКГ и МРТ) с расчетом ММЛЖ и оценки диастолической функции (традиционное и тканевое доплеровское исследование) у больных с гипертрофией миокарда различного генеза.

5. Изучить клинико-генетические аспекты чувствительности/резистентности ГЛЖ к длительной адекватной антигипертензивной терапии у больных АГ.

6. Изучить частоту встречаемости непропорционально высокой массы миокарда левого желудочка, оценить ее связь с чувствительностью/устойчивостью ГЛЖ к

длительной антигипертензивной терапии с достижением целевого АД у пациентов с АГ и ЭхоКГ ГЛЖ.

7. Оценить динамику гипертрофии ЛЖ с учетом пропорциональности массы миокарда и чувствительности/устойчивости ГЛЖ на фоне длительной антигипертензивной терапии у больных АГ с ГЛЖ.

8. Проанализировать влияние попарных сочетаний изучаемых генотипов на динамику ИММЛЖ у пациентов с АГ и ГЛЖ.

9. Оценить эффекты 6-месячной терапии правастатином у больных АГ с резистентной ГЛЖ и больных ГКМП на показатели коронарного резерва, суточного профиля АД, вариабельности сердечного ритма, цитокиновый статус, массу миокарда ЛЖ и диастолическую функцию.

Научная новизна.

Проведено изучение вклада клинико-лабораторных факторов в формирование разных геометрических моделей миокарда левого желудочка у больных с артериальной гипертонией. Выявлено, что развитие концентрической гипертрофии ЛЖ определяется гемодинамическими (среднесуточное САД), демографическими (мужской пол) детерминантами и характеризуется большей частотой нарушений суточного профиля АД, нарушением вегетативной регуляции, низким коронарным резервом. У лиц с ЭГЛЖ чаще выявляются метаболические нарушения, почечная дисфункция.

Впервые изучена ассоциация 21 полиморфного маркера 5 групп генов-кандидатов (компонентов ренин-ангиотензиновой системы, генов антиоксидантной защиты, регуляции сосудистого тонуса, гемокоагуляции, липидного и гомоцистеинового обмена) и их попарного сочетания с непропорционально высокой массой миокарда левого желудочка у больных АГ и ГЛЖ, а также с чувствительностью/устойчивостью ГЛЖ на фоне длительной антигипертензивной терапии с достижением целевого АД.

На фоне длительной антигипертензивной терапии при достижении целевого АД у 49% пациентов с АГ отмечалось отсутствие регресса ГЛЖ. Установлены клинико-генетические особенности пациентов с различной динамикой ГЛЖ на фоне длительной антигипертензивной терапии. Резистентность ГЛЖ ассоциировалась с увеличением доли пациентов с непропорционально высокой массой левого желудочка, а также с наличием генотипа ММ (М235Т полиморфизм гена ангиотензиногена) и аллеля Т (полиморфный маркер гена каталазы). Впервые предложена классификация эволюции ГЛЖ на основании динамики индекса массы миокарда левого желудочка и коэффициента ее диспропорциональности по отношению к демографическим и гемодинамическим факторам. Выделены 4 подгруппы: истинно чувствительная, истинно устойчивая, псевдочувствительная и псевдорезистентная ЭхоКГ ГЛЖ.

У больных с ГКМП при нормальных значениях клинического АД выявлены различные отклонения при проведении СМАД, у 23% пациентов выявлена амбулаторная АГ. Больные с ГКМП в большей степени, чем пациенты с АГ и рГЛЖ, различались по степени переносимости физической нагрузки. У лиц с низкой переносимостью физической нагрузки отмечалась высокая частота встречаемости маркеров высокого риска внезапной смерти: безболевая ишемия миокарда, неадекватность гемодинамической реакции на физическую нагрузку.

Проведен анализ цитокинового статуса: у больных с АГ и резистентной ГЛЖ и лиц с ГКМП отмечалось повышение уровня провоспалительных цитокинов, продемонстрирована корреляция нарушений цитокинового статуса с показателями неспецифического воспаления в обеих подгруппах.

На фоне лечения правастатином наблюдалось снижение уровня провоспалительных цитокинов, улучшение показателей СМАД и коронарного резерва, тенденция к вариабельному снижению ИММЛЖ, более выраженному в подгруппе с ГКМП.

При сравнении различных методов диагностики ГЛЖ выявлено, что наиболее точным методом является МРТ, тогда как эхокардиография, особенно одномерная, дает существенное завышение расчетной ММЛЖ. Однако использование ЭхоКГ-методов приемлемо для оценки динамики массы миокарда ЛЖ у больных с симметричной ГЛЖ в связи с высокой сопоставимостью результатов, полученных при МРТ, одномерной и двумерной ЭхоКГ.

Практическая значимость.

Полученные результаты позволяют рекомендовать определение коэффициента диспропорциональности массы миокарда левого желудочка у больных с контролируемой АГ для стратификации по риску сердечно-сосудистых осложнений. Предложенная классификация динамики ГЛЖ помогает конкретизировать индивидуальную эволюцию ГЛЖ, выделяя группы пациентов, требующих усиления терапии, направленной на регресс ГЛЖ.

Продемонстрирована ценность СМАД как метода, позволяющего выявлять скрытые нарушения суточного профиля АД у больных с ГКМП.

Установлено, что проведение теста с физической нагрузкой у больных с ГЛЖ независимо от ее генеза является безопасным и информативным для выявления безболевой ишемии миокарда и оценки типа гемодинамического ответа на нагрузку. Выявлено, что терапия правастатином в дозе 20-80 мг/сут оказывает положительное влияние на вариабельность АД и коронарный резерв у больных с ГКМП, вне зависимости от генеза ГЛЖ - благоприятное влияние на динамику морфофункционального состояния миокарда. Кроме того, терапия правастатином у больных с АГ и резистентной ГЛЖ с дислипидемией и у больных ГКМП с дислипидемией приводит к снижению выраженности неспецифического воспаления и улучшению цитокинового статуса (снижение концентрации провоспалительных цитокинов ИЛ-ip, ИЛ-2, ИЛ-6, ФНО-а).

Показано, что для оценки массы миокарда ЛЖ при проведении ЭхоКГ у больных с различными фенотипическими вариантами ГЛЖ рекомендуется проведение двухмерной эхокардиографии по методу «площадь-длина», как наиболее сопоставимого по точности с данными МРТ. Для изучения динамики массы миокарда ЛЖ может быть использован любой метод: одно- и двухмерная ЭхоКГ, МРТ. Анализ движения фиброзного кольца митрального кольца методом тканевой допплеровской визуализации является наиболее точным для определения типа диастолической дисфункции.

Апробация работы состоялась 16.07.2008г. на совместном заседании сотрудников кафедры факультетской терапии и кафедры пропедевтики внутренних болезней Российского университета дружбы народов.

Основные положения и материалы диссертации доложены на Всероссийской научно-практической конференции "Актуальные проблемы артериальной гипертонии" (Москва, 1999), Второй Международной научно-практической конференции "Здоровье и образование в XXI веке" (Москва, 2001), на Всероссийской научно-практической конференции "Современные возможности эффективной профилактики, диагностики и лечения артериальной гипертонии" (Москва, 2001), конференции "Молодые врачи на пороге третьего тысячелетия" (Ереван, 2001), 19 научной конференции

Международного Общества по гипертонии (Прага, 2002), 26 Международного конгресса Внутренней медицины (Токио, 2002), Всероссийской научно-практической конференции "Современные проблемы артериальной гипертонии" (Москва, 2003).

Публикации: По теме диссертации опубликованы 34 печатные работы.

Положения диссертации, выносимые на защиту.

1. Вариант ремоделирования ЛЖ не зависит от длительности АГ, а частота нормальной диастолической функции - от типа ремоделирования ЛЖ. Наиболее часто встречаемым вариантом диастолической дисфункции миокарда при АГ является нарушение релаксации.

2. Концентрический вариант ГЛЖ в большей степени, чем эксцентрический, определяется гемодинамической нагрузкой, взаимосвязан с высокой частотой диспропорционального суточного ритма АД, нарушением симпатико-парасимпатического баланса автономной нервной системы и уровнем лейкоцитов в крови, характеризуется низким коронарным резервом Эксцентрическая ГЛЖ в значительной степени ассоциирована с метаболическими показателями, почечной и диастолической дисфункцией

3. Использование теста с физической нагрузкой для выявления безболевой ишемии миокарда у больных с АГ и ГЛЖ является более информативным, чем бифункциональное суточное мониторирование АД и ЭКГ.

4. У большинства нелеченых больных с АГ и ГЛЖ имеется непропорционально высокая масса миокарда левого желудочка по отношению к демографисческим характеристикам (пол, возраст) и уровню систолического АД. Резистентность ГЛЖ к длительной антигипертензивной терапии ассоциируется с увеличением доли пациентов с непропорционально высокой массой левого желудочка, а регресс ГЛЖ - с ее уменьшением. Анализ эволюции ГЛЖ с учетом чувствительности к длительной антигипертензивной терапии и коэффициента ее диспропорциональности позволяет выделить пациентов с истинно чувствительной, истинно устойчивой, псевдочувствительной и псевдорезистентной ГЛЖ. Данная классификация позволяет выявить ассоциации генетических маркеров с динамикой массы миокарда левого желудочка, не выявляемые при обычном подходе.

5. Суточный профиль АД у части больных с ГКМП с нормальными значениями клинического АД характеризуется амбулаторной АГ, повышенной вариабельностью дневного систолического АД, недостаточным ночным снижением АД.

6. Группа больных с ГКМП гетерогенна по переносимости физической нагрузки. Подгруппа больных с ее плохой переносимостью характеризуется высокой частотой встречаемости маркеров высокого риска внезапной смерти: безболевой ишемии миокарда, неадекватностью гемодинамической реакции на физическую нагрузку.

7. Для пациентов с ГКМП и АГ с резистентной ГЛЖ характерны однонаправленные изменения цитокинового статуса и признаки неспецифического воспаления.

8. Использование одномерного ЭхоКГ-метода по формуле Devereux для оценки степени ГЛЖ существенно завышает расчетную массу миокарда ЛЖ у больных ГКМП и у больных АГ с ГЛЖ по сравнению с методом МРТ. Наиболее надежным из использованных методов количественной оценки ГЛЖ является двухмерный метод расчета ММЛЖ по формуле «площадь-длина». Для оценки динамики массы миокарда ЛЖ точность ЭхоКГ методов и МРТ сопоставима.

9. Терапия правастатином в суточной дозе 60-80 мг в течение 6 мес у больных с дислипидемией в подгруппах АГ с рГЛЖ и ГКМП оказала благоприятное влияние на показатели коронарного резерва и суточного профиля АД. Помимо нормализации уровня холестерина и ЛПНП, снизились лабораторные признаки неспецифического воспаления, улучшились цитокиновый профиль, наблюдалась тенденция к уменьшению ИММЛЖ и степени диастолической дисфункции миокарда.

Структура я объем диссертации. Диссертация изложена на 291 странице машинописного текста, состоит из введения, 8 глав (обзор литературы, описание материалов и методов, изложение результатов исследования и обсуждение), выводов, практических рекомендаций. В тексте содержится 89 таблиц, 36 рисунков. Список литературы включает 443 источника, из них 76 отечественных и 368 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования.

Работа представляет собой исследование по изучению морфофункционального состояния миокарда левого желудочка у 218 пациентов с АГ или ГКМП, возможностей современной диагностики ГЛЖ и диастолической дисфункции, а также влияния 52-недельной антигипертензивной терапии.у пациентов с АГ, 24-недельной терапии правастатином у пациентов с АГ и резистентной ГЛЖ и ГКМП на динамику гипертрофии ЛЖ.

Исследование выполнено на кафедрах факультетской терапии и пропедевтики внутренних болезней РУДН на базе городской клинической больницы №64.

В исследование включались мужчины и женщины в возрасте от 18 до 75 лет. Обследованы две группы пациентов с гипертрофией миокарда левого желудочка: больные с АГ и больные с ГКМП. В первую группу включались пациенты с подтвержденным диагнозом эссенциальной артериальной гипертонии и воспроизводимой при ЭхоКГ-исследовании гипертрофией левого желудочка (ИММЛЖ по Оеуегеих для мужчин > 125г/м2, для женщин > 110 т/и2), без анамнеза и клинических признаков ИБС и других сопутствующих заболеваний, существенно влияющих на структурно-функциональное состояние миокарда. Все пациенты имели уровень САД от 140 до 200 мм рт.ст. и/или уровень ДАД от 90 до 115 мм рт.ст. после 4 недель периода плацебо.

В исследование не включались больные с плохой визуализацией сердца, ожирением (ИМТ>30 г/м2), симптоматической АГ, злокачественной гипертонией, патологией клапанного аппарата сердца, страдающие сердечной недостаточностью III-IV функционального класса по ОТНА, с гемодинамически значимыми нарушениями сердечного ритма, с дилатацией ЛЖ (КДР>60 мм) по данным ЭхоКГ, нарушением систолической функции (ФВ<50%), тяжелыми нарушениями функции печени (повышение трансаминаз более чем в три раза от нормы) и почек (клиренс креатинина<30мл/мин); больные с наличием противопоказаний к назначению исследуемых препаратов, а также их непереносимости в анамнезе; с аутоиммунными и эндокринными заболеваниями, за исключением сахарного диабета II типа легкого течения; женщины детородного возраста, не использующие надежных средств контрацепции, а также в период беременности и лактации.

Вторую клиническую группу составили больные с ранее установленным и подтвержденным диагнозом ГКМП при ЭхоКГ-исследовании (ТМЖП и/или ТЗС >15

мм) без сопутствующей АГ (клинические значения АД менее 140/90 мм рт.ст.) и клапанной патологии.

Всего в исследование было включено 179 пациентов с АГ и ГЛЖ и 39 пациентов с ГКМП. Клинико-демографическая характеристика группы наблюдения представлена в таблице 1.

Таблица 1

_Клинико-демографическая характеристика группы наблюдения /^У-?-^/

Показатели

АГ+ГЛЖ (п=179) ГКМП (п=39)

Возраст, годы

54,1±1,8

46,3±1,5

ИМТ, кг/м

27,1±0,9

26,5±0,8

ИМТ >25 кг/м

152 (84,9%)

12 (30,8%)*

Семейный анамнез заболевания, п (%) _

131 (73,2%)

8 (20.5%)*

Длительность заболевания, годы

16,5±1,6

14.0±1,9

САД, мм рт.ст.

163,3±2,4

123,2±1,8*

ДАД, мм рт.ст.

103,4±2,4

76,8±0,8*

ПАД, мм рт.ст.

59,9±1,2

45.4±0,9

ЧСС, уд/мин

70,6±1,1

69,7±1,0

ЭКГ-критерии ГЛЖ:

Инд.Соколова-Лайона>3 8мм Корнелльский инд. >2440ммхмсек

68 (38,0%) 76 (42,5%)

16(41,0 22 (56,4%)

ИММЛЖ, г/м

148,2±2,8

247,0±2,9%*

Вариант геометрии ЛЖ, п (%)

Концентрическое ремоделирование Концентрическая ГЛЖ Эксцентрическая ГЛЖ

17 (9,5%) 111(62%) 51 (28,5%)

римечание: * - р< 0,05. ¿А^у^/г*

В исследование по изучению детерминант чувствительности/резистентности ГЛЖ к длительной антигипертензивной терапии включено 148 пациентов с АГ. По окончании 4-недельного плацебо-периода больных разделяли на группы методом простой рандомизации и назначали антигипертензивную терапию. В качестве базисной терапии использовались препараты нескольких классов в индивидуально подобранных дозах (ИАПФ, антагонисты рецепторов к ангиотензину II, антагонисты кальция, диуретики). При недостаточной антигипертензивной эффективности монотерапии в максимально переносимой дозе к лечению добавлялся второй препарат. В задачи исследования по изучению детерминант ГЛЖ и ее регресса не входила сравнительная оценка различных классов антигипертензивных препаратов.

67 пациентам с АГ выполнено генетическое исследование. Исследовались полиморфизмы генов РААС (1Ю и С7831А АПФ, Т174М и М235Т ангиотензиногена, СУР11В2), генов, влияющих на регуляцию сосудистого тонуса (ЕЖН, ЕЖ2, вИВЗ, эндотелиальной 1ЧО-синтетазы: в298А + 4а/4Ь), ответственных за синтез ферментов-антиоксидантов (САТ(-262), 8002, БООЗ), влияющих на обмен липидов и гомоцистеина (МТНРЛ С677Т+1298АС, АРОВ, АРОЕ), влияющих на коагуляцию (РА1, БОВ, Рго С 1654СТ +1641АО.

20 пациентов (10 больных с АГ и резистентной ГЛЖ и 10 больных с ГКМП с уровнем в крови ЛПНП >130 мг/дл) в течение 24 недель получали терапию правастатином в начальной дозе 20 мг/сут, с последующим увеличением дозы при

необходимости каждые 6 недель до максимальной дозы 80мг/сут под контролем показателей уровня ЛПНП (уровнень ЛПНП <130 мг/дл).

Общеклинические методы исследования. Оценка клинического состояния больных включала опрос, осмотр, физическое обследование. Динамика АД на фоне 52-недельной антигипертензивной терапии оценивалась по следующим критериям: нормализация-нормализация ("нормолайзеры") - достижение целевого уровня АД (< 140/90 мм рт.ст.), ответ на антигипертензивную терапию ("респондеры") - уровень САД после 52 недель лечения > 140 мм рт.ст. и/или ДАД > 90 мм рт.ст., при этом Д САД > 20 мм рт.ст., А ДАД > 10 мм рт.ст., отсутствие ответа на лечение ("нон-респондеры") - уровень САД после 52 недель лечения > 140 мм рт.ст. и/или ДАД > 90 мм рт.ст., при этом А САД < 20 мм рт.ст. и/или А ДАД < 10 мм рт.ст.

Бифункциональное суточное мониторирование АД проводили с использованием автоматический портативной системы Meditech CardioTens-01 (Венгрия) по стандартной методике. Проверку записи ЭКГ осуществляли визуально в режиме реального времени на мониторе компьютера. Расчет ВСР и анализ эпизодов ишемии осуществлялись в автоматическом режиме с коррекцией на основании данных суточной записи ЭКГ по 2 независимым каналам. По окончании мониторирования данные анализировались с помощью пакета фирменных программ. Вариабельность сердечного ритма изучали в спектральной и временной областях. Показатели временной и спектральной областей анализировали за 24 часа.

На основании анализа 24-часовой записи ЭКГ производилась оценка безболевой ишемии миокарда. Эпизодом ишемии считали смещение сегмента ST >1 мм относительно исходной ЭКГ, продолжительностью >1 мин. Определяли общее количество эпизодов ишемии за период исследования, их частоту и среднюю продолжительность, величину изменения сегмента ST, их взаимосвязь с АД и ЧСС.

Запись ЭКГ в 12 отведениях выполнялась на аппарате фирмы Fucuda Densh (Япония). Проводилось определение индекса Соколова-Лайона: SV1 + SV5/SV6 > 38 мм и критериев Корнелла: RaVL + SV3 > 28 мм для мужчин, > 20 мм для женщин и (RavL+Sv3)xQRS > 2440мм»мсек.

Тест с физической нагрузкой проводили на подвижной ленте по методике непрерывно возрастающих нагрузок на тредмиле Series 2000 фирмы Maquette Medical System Inc, США. Использовался модифицированный протокол Bruce, начиная с 25 ватт, со ступенчатым наращиванием нагрузки каждые 3 мин путем увеличения скорости и угла наклона движения ленты. В группе больных с ГКМП дополнительно проводился анализ неадекватной гемодинамической реакции на субмаксимальную физическую нагрузку (снижения САД на 20 мм рт.ст. и более либо его повышение менее чем на 25 мм рт.ст. на пике нагрузочной пробы, снижение ДАД на 10 мм рт.ст. и более при физической нагрузке), что расценивалось как фактор риска внезапной смерти у данной категории больных. Оценка коронарного резерва производилась с учетом показателей: продолжительность теста, мин.; степень достижения до субмаксимальных значений ЧСС, %; максимальные значения ДП (САД х ЧСС х 10"2); количество METs; максимальная депрессия сегмента ST; отношение ST/4CC (ST/4CCS[0pc) как более достоверный показатель ишемии миокарда, не зависящий от значений пиковой ЧСС; продолжительность восстановительного периода, мин.

Эхокардиографическое исследование выполнялось на аппарате VIVID-7 (GE, США), обладающим анатомическим М-режимом, с использованием датчика M3S. ЭхоКГ параметры определяли по стандартной методике с измерением основных гемодинамических показателей. Визуализация структур сердца производилась в М-

модальном и двухмерном режиме из парастернального и верхушечного доступов по длинной и короткой осям по стандартной методике. Для расчета массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ) при двухмерной ЭхоКГ использовали формулу «площадь - длина», в одномерном (М-модальном) режиме - ASE-cube formula и формулу Devereux RB. и Reichek N. в соответствии с Penn-convention. Индекс массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ) рассчитывался как отношение ММЛЖ к площади поверхности тела пациента, (г/м2). Для пациентов с ГКМП Эхо-КГ признаками обструктивной формы считали значения давления в выходном тракте ЛЖ более 30 мм рт.ст. Для сравнительного анализа диагностических возможностей одномерной и двухмерной ЭхоКГ и МРТ в отношении оценки выраженности и характера гипертрофии левого желудочка, а также возможностей двухмерной и одномерной ЭхоКГ и МРТ для расчета ММЛЖ были исследованы 20 пациентов (10 больных АГ с рГЛЖ и 10 больных ГКМП).

Вариант геометрии ЛЖ оценивался по величине ИММЛЖ и относительной толщине стенки ЛЖ (ОТС). Выделяли подгруппы пациентов с нормальной геометрией ЛЖ (ИММЛЖ в пределах нормы, ОТС<0,45), концентрическим ремоделированием (ИММЛЖ в пределах нормы, ОТС> 0,45), концентрической гипертрофией (ИММЛЖ больше нормы, ОТС>0,45), эксцентрической гипертрофией (ИММЛЖ больше нормы, ОТС<0,45).

Для определения пропорциональности ММЛЖ гемодинамическим и демографическим параметрам использовали подход предложенный G.Simone с соавт., 2002: (росту, САД, полу, ударной нагрузке использовали формулу,

Должная ММЛЖ = 55,37+6,64хрост (м2,7)+0,64хУН-18,07х пол, где ударная нагрузка (УН) = ЭхоСАДх У О х 0,0144, коэффициент пола: муж. = 1 и жен. = 2.

Для изучения связи исследуемых показателей и непропорционально высокой массы миокарда левого желудочка было введено понятие коэффициента диспропорциональности (КД) ММЛЖ. КД вычисляли как соотношение фактической ММЛЖ к должной ММЛЖ: КД (%) = фактическая ММЛЖ/должная ММЛЖ*100

Непропорционально высокой считали ММЛЖ при значении КД>128%, пропорциональной - при значении от 72 до 128% и при КД<72% ММЛЖ считали непропорционально низкой.

ГЛЖ считали чувствительной к лечению при снижении ИММЛЖ >10% от исходного значения и резистентной (устойчивой) - при снижении ИММЛЖ <10% от исходного или при увеличении его значения.

Для анализа диастолической функции ЛЖ применяли традиционный метод исследования трансмитрального потока (ТМП) в импульсно-волновом допплеровском режиме, а также анализ движения фиброзного кольца митрального клапана методом тканевой допплеровской визуализации.

Лабораторные исследования. Всем больным выполнялись общеклинический и биохимический (определение в сыворотке крови уровня глюкозы, креатинина, мочевой кислоты, общего холестерина, липопротеидов высокой (ЛПВП), низкой (ЛПНП) плотности, триглицеридов, КФК, ACT, АЛТ, ЛДГ и электролитов) анализы крови. СКФ рассчитывалась по формуле Cockroft-Gault: [140- возраст (годы) х 88 х масса тела (кг)] / [креатинин (мкмоль/л) х 72], (для женщин полученный результат умножается на 0,85).

Определение цитокинового статуса. Оценка цитокинового статуса проводилась у 20 пациентов (10 больных с АГ и резистентной ГЛЖ и 10 больных с ГКМП),

получавших в течение 6 месяцев терапию правастатином. С помощью иммуно ферментного анализа (ИФА) в периферической крови определялась концентрация следующих цитокинов: ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-4, ИЛ-2 и ФНО-а. Использовались коммерческие ИФА-наборы РгоСоп фирмы «Протеиновый контур» (Россия) на основе твердофазного иммуноферментного метода с применением пероксидазы хрена в качестве индикаторного фермента.

Исследование полиморфизма генов. Генотипирование проводили из замороженных образцов венозной крови. ДНК выделяли методом фенолхлороформной экстракции. Анализ полиморфизма генов проводили с помощью полимеразной цепной реакции с использованием стандартных праймеров в лаборатории молекулярной биологии Научно-производственного объединения ГосНИИ "Генетика". В генетическом исследовании был изучен 21 полиморфный вариант 16 генов 5 групп, кодирующих белки систем, потенциально участвующих в формировании ГЛЖ.

Изучены полиморфные маркеры генов, кодирующих компоненты ренин-ангиотензиновой системы (РААС)

• полиморфизм СТ гена альдостеронсинтазы (CYP11В2)

• полиморфизм G7831А и ID гена АПФ (АСЕ)

• полиморфизм Thrl74Met гена ангиотензиногена (AGN)

• полиморфизм Met235Thr гена ангиотензиногена (AGN) антиоксидантной защиты

• полиморфизм Cat(-262) гена каталазы (Cat)

• полиморфизм Ala(-9)Val гена супероксид дисмутазы 2 (SOD2)

• полиморфизм Arg213Gly гена супероксид дисмутазы 3 (SOD3) системы регуляции сосудистого тонуса

• полиморфизм Lysl98Arg гена эндотелина-1 (END1)

• полиморфизм AG гена эндотелина-2 (END2)

• полиморфизм С825Т гена, кодирующего 6-3 субъединицу протеина G (GNB3)

• полиморфизмы AG/298 и 4а/4Ь гена NO-синтетазы (NOS3) системы гемокоагуляции

• полиморфизм 4G/5G гена ингибитора активатора плазминогена тип I (PAI-1 )

• полиморфизм G-455A гена фибриногена (FGB)

• полиморфизмы -1641 AG и -1654СТ гена Протеина С (PROC) обмена липидов и гомоцистеина

• полиморфизм е2, еЗ и г4 гена аполипопротеина Е (АроЕ)

• полиморфизм ID гена аполипопротеина и (АроВ)

• полиморфизмы С677Т и А1298С гена метилентетрагидрофолатредукгазы (MTHFR)

Исследование МРТ проводилось 20 пациентам (10 больных с ГКМП и 10 больным с АГ и рГЛЖ), получающим терапию статинами, на магнитном резонансном томографе "Магнетом 63 СП" (фирма "Сименс АГ", Германия) со сверхпроводящим магнитом с напряженностью магнитного поля 1,5 Т. Исследование выполнялось при синхронизации с ЭКГ. Анализ MP-изображений проводился с помощью специальной программы для обработки кардио-изображений, установленной на компьютере томографа "micro - VAX2", США.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием пакета прикладных статистических программ SAS (Statistical Analysis

System, SAS Institute Inc., США) с применением стандартных алгоритмов вариационной статистики.

Данные приведены в виде M±ст, где M - среднее значение, 0 -среднеквадратичное отклонение среднего значения. При сравнении средних значений использовался двусторонний t-критерий Стьюдента. Достоверность различий в частотном распределении оценивали по критерию Фишера. Оценку достоверности различий между группами проводили при помощи непараметрического критерия Мана-Уитни, различия в одной группе в разных точках - по критерию Вилкоксона. Корреляционный анализ проводился при помощи вычисления коэффициента ранговой корреляции Спирмана (г). Для выявления многомерных зависимостей между различными признаками использовались процедуры многофакторного пошагового регрессионного анализа.

Различия средних величин и корреляционные связи считались достоверными при уровне значимости р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Изучение клинико-генетических аспектов морфо-функционалымго состояния миокарда у больных с ГКМП и АГ с различным вариантом геометрии левого желудочка

Клинико-лабораторные показатели, суточный профиль АД и показатели ВСР по данным бифункционального суточного мониторироеания АД, морфо-функциональное состояние миокарда у больных с АГ е зависимости от варианта геометрии левого желудочка.

В исследование было включено 179 больных с АГ. Концентрическая гипертрофия ЛЖ наблюдалось у 111 пациентов, эксцентрическая у 51 пациента, подгруппа с концентрическим ремоделированием ЛЖ была наименьшей - 17 человек, при этом соотношение различных вариантов ремоделирования миокарда не имело достоверных межполовых различий. У пациентов моложе 50 лет частота встречаемости КГЛЖ и ЭГЛЖ была сопоставимой, в то время как в подгруппе старше 50 лет концентрическая ГЛЖ встречалась достоверно чаще.

Подгруппы с различной геометрической моделью ЛЖ практически не отличались по продолжительности АГ, ИМТ, однако, в подгруппах с ГЛЖ почти в 2 раза чаще встречались больные с отягощенной наследственностью по АГ, был несколько выше процент курильщиков (табл. 2). Пациенты с КГЛЖ характеризовались максимальными значениями клинического САД, ДАД и ПАД, а также ИММЛЖ. При анализе лабораторных данных выявлен более высокий уровень лейкоцитов в подгруппе с ГЛЖ. Подгруппа с ЭГЛЖ по сравнению с подгруппами КРЛЖ и КГЛЖ характеризовалась наибольшим количеством пациентов со СКФ<60 мл/мин (17,6% случаев против 5,9%, р<0,01, и 9,9%, р>0,05, соответственно) и с микроальбуминурией (68,6% случаев против 11,8%, р<0,01 и 56,8%, р>0,05 соответственно), а также характеризовалась тенденцией к увеличению пациентов с начальными проявлениями почечной дисфункции (41,2% против 23,5% и 35,1%, различия недостоверны).

Таблица 2.

Сравнительная клинико-демографическая характеристика больных АГ в

зависимости от геометрического варианта ЛЖ

Показатели КРЛЖ (п=17) КГЛЖ (п=111) ЭГЛЖ (п=51)

Муж, п (%) 6 (38%) 47 (42,3%) 25 (49,0%)

Возраст, лет 55,7±2,6 56,8±0,7 47,9±2,1л

ИМТ, кг/м^ 27,2±2,5 27,2±2,4 26,9+2,5

ИМТ >25 кг/м2 12(71%) 88 (79,3%) 38 (74,5%)

ИММЛЖ, г/м2 111,2+3,1 149,2±2,9** 145,6±3,9**

Семейный анамнез АГ, п (%) 6 (35%) 73 (65,8%)* 33 (64,7%)*

Продолжительность АГ, годы 16,6+2,2 15,7+1,1 16,5±1,8

Курение в анамнезе, п (%) 2 (12%) 16 (14,4%) 8 (15,6%)

САД, мм.рт.ст. 154,1 ±6,1 166,0±4,1* 156,6±3,0Л

ДАД, мм.рт.ст. 96,3±3,8 104,4±6,8 100,7±5,8

ПАД, мм.рт.ст. 57,1±3,1 61,6±3,5 56,0±2,9

ЧСС, уд/мин 70,7±4,3 70,5±2,5 70,6±2,6

Лейкоциты 5,6±0,4 6,2±1,2 6,5±0,8

Креатинин, мкмоль/л 92,1+6,9 92,5±5,8 90,9±6,0

Общий холестерин, ммоль/л 5,9±0,3 6,1±1,2 5,9±1,3

Триглицериды, ммоль/л 1,4±0,2 1,5±0,8 1,5±1,0

ЛПНП, ммоль/л 4,9±0,6 4,6±0,6 4,4±0,8

ЛПВП, ммоль/л 1,19±0,09 1,25±0,15 1,23+0,14

Глюкоза, ммоль/л 5,8±0,4 5,9+1,1 5,4±0,5

СКФ, мл/мин 82,6+8,2 84,2±2,9 89,5±7,4

СКФ=60-90 мл/мин 4 (23,5%) 39 (35,1%) 21 (41,2%)

СКФ<60 мл/мин, п (%) 1 (5,9%) 11 (9,9%) 9 (17,6%)*

МАУ, п (%) 2(11,8%) 63 (56,8%)* 35 (68,6%)**

Примечание: *- р<0,05, **- р<0,01 - достоверность различий показателей по сравнению с КРЛЖ, л- р<0,05, лл - р<0,01 - достоверность различий показателей между КГЛЖ и ЭГЛЖ.

Исследование характеристик суточного профиля АД было проведено у 165 пациентов. Различные нарушения суточного ритма АД выявлены у 51% больных. В подгруппе с КГЛЖ частота встречаемости пациентов с нормальным суточным ритмом составила 42,2% против 70,6% и 56,5% в подгруппах с КРЛЖ и ЭГЛЖ соответственно (рис. 1). Пациенты с концентрической ГЛЖ характеризовались достоверно более высокими величинами среднесуточных, дневных и ночных значений САД, ПАД, более выраженной нагрузкой давлением для САД как в дневные, так и в ночные часы. При анализе показателей СМАД не выявлено существенных различий в зависимости от пола в сопоставимых по возрасту группах больных.

Анализ показателей вариабельности сердечного ритма (ВСР), полученных при 24-часовом бифункциональном мониторировании АД и ЭКГ, также выявил достоверные различия в подгруппах, выделенных в зависимости от варианта ремоделирования миокарда. У больных с КГЛЖ по сравнению с другими группами отмечалось достоверное повышение симпатической активности по показателю ЯОАШ (183,6+2,6 мсек против 142,0+1,2 в группе КРЛЖ и 132,7±2,1 мсек в группе с ЭГЛЖ, р<0,05) при параллельном снижении парасимпатических влияний по

показателю ИМБОБ. По данным спектрального анализа у больных с КГЛЖ регистрировалось увеличение симпатического влияния (НЧ) с выраженным угнетением парасимпатического воздействия автономной нервной системы (ВЧ) и нарушением вегетативного равновесия (НЧ/ВЧ составил 2,2+0,1 против 1,7±0,2 у пациентов с КРЛЖ и 1,4±0,3 у лиц с ЭГЛЖ). У 18,8% больных выявлены низкие значения показателя общей вариабельности (<100 мсек), который ассоциируется с высоким риском внезапной смерти. Наибольшее количество таких пациентов наблюдалось в группе с КГЛЖ (20,3% против 17,6% в группе с КРЛЖ и 16,1% в подгруппе с ЭГЛЖ, различия недостоверны).

Рис. 1

Распределение пациентов с различной геометрией ЛЖ в зависимости от суточного профиля АД.

49,1

36,4

7,3 7,3

Обшая группа (п=165)

70,6

29,4

6,9 11'8

\явШ

56,5

32,6

-1

10,9

йя

КРЛЖ (п=17) КГЛЖ (п=102) ЭГЛЖ (п=46)

В фррег □ поп-сПррег □ оуег-с»ррег И ЫдМ-рюкег

При бифункциональном суточном мониторировании эпизоды безболевой ишемии миокарда были выявлены у 2 пациентов с ЭГЛЖ и 6 пациентов с КГЛЖ. Среднее количество эпизодов ишемии было в 2 раза больше у больных с КГЛЖ (3,0 на 1 больного против 1,5 в группе с ЭГЛЖ). Практически все эпизоды ишемии сопровождали повышение АД (96% всех эпизодов ишемии наблюдалось при АД >150/95 мм рт.ст. днем и АД > 135/90 мм рт.ст. ночью) независимо от варианта ГЛЖ.

Тест с физической нагрузкой был выполнен у 49 больных с АГ и ГЛЖ. Ни у одного из пациентов не было выявлено клинических признаков ишемии, и причиной прекращения проведения теста было достижение субмаксимальной ЧСС. Безболевая ишемия миокарда выявлена у 14 больных (28,6%), что достоверно превосходит частоту выявления эпизодов ишемии при бифункциональном мониторировании АД и ЭКГ (7,1% больных, р<0,01). Выявлена меньшая продолжительность физической нагрузки у больных с КГЛЖ по сравнению с пациентами с ЭГЛЖ (8,8±0,2 против 9,1±0,1 мин, р<0,05), более выраженная депрессия сегмента 5Т (1,91±0,03 против 1,20+0,04 мм, р<0,01), более низкие значения ДП на пике физической нагрузки (253,4±6,0 против 264,1±4,2, р<0,05) и большие значения индекса энергетических затрат сердца - ДП/МЕТв (42,02+1,83 против 38,55+1,4, р<0,01). Подгруппа с КГЛЖ характеризовалась более длительным периодом восстановления сегмента БТ (3,1+0,3 против 1,7±0,4 мин, р<0,01) и более высоким индексом 5Т/ЧСС (1,62±0,05 против 1,44+0,06, р<0,01). Степень прироста САД на пике физической нагрузки в группах с

ЭГЛЖ и КГЛЖ достоверно не отличались. У пациентов с КГЛЖ по сравнению с ЭГЛЖ достоверно чаще на пике физической нагрузки отмечался прирост ПАД (54% против 24%, р<0,05), в то время как у больных с ЭГЛЖ отмечена более высокая частота его снижения (76% против 46%, р<0,05) за счет большей частоты повышения ДАД (81% против 39%, р<0,05). Выявлена тесная взаимосвязь между КДР и МЕТ б (г=0,49, р<0,05), депрессией сегмента БТ и ТМЖП (г=0,5, р<0,01).

При проведении однофакгорного корреляционного анализа выявлена достоверная прямая связь между показателями ИММЛЖ и уровнем креатинина (г=0,36), СКФ (г=-0,32), ЧСС (г=-0,17), значениями клинического САД и ПАД (соответственно, г=0,28, р=0,005, и г=0,29, р=0,003), показателями СМАД: среднесуточными значениями САД, ДАД и ПАД, ИВ САД и ИВ ДАД. Установлена тесная прямая взаимосвязь ОПСС с ИММЛЖ (г=0,50, р<0,05). Более тесная связь ИММЛЖ и ОТС установлена с показателями АД, полученными при СМАД, чем при клиническом его измерении. При этом не удалось выявить достоверной зависимости показателей ОТС и ИММЛЖ от половой принадлежности, продолжительности АГ и отягощенного семейного анамнеза по АГ. Кроме того, не выявлено достоверной ассоциации ИММЛЖ и ОТС с показателями временного и частотного спектров ВСР.

С целью оценки взаимосвязи показателей морфофункционального состояния ЛЖ с клинико-генетическими факторами и показателями, характеризующими состояние сосудистой стенки, проведен пошаговый регрессионный анализ с использованием множественных регрессионных моделей. Установлены достоверные взаимосвязи ОТС с мужским полом (11=0,43, р=0,0016), среднесуточными значениями САД (11=0,62, р=0,0001), ОПСС (11=0,16, р=0,0003), коэффициентом деформации и линейной скоростью кровотока (Я=-0,32, р=0,002, и 11=0,1, р=0,0025 соответственно), уровнем лейкоцитов крови (11=0,2, р=0,0016). Близкой к достоверной оказалась взаимосвязь ОТС с присутствием аллелей Б (1/0 полиморфизм гена АПФ) и 4а (полиморфизм гена КО-синтегазы).

У больных с КГЛЖ установлена взаимосвязь ИММЛЖ с мужским полом (Я=0,25, 0,0007), среднесуточным САД (11=0,12, р=0,00005), тогда как у больных с ЭГЛЖ выявлена ассоциация с возрастом (11=0,13, р=0,003), индексом массы тела (И=0,28, р=0,008), уровнем общего холестерина сыворотки крови (11=0,75, р=0,02) и МАУ (И=0,33, р=0,002). У обоих вариантов ГЛЖ отмечена достоверная взаимосвязь ИММЛЖ с присутствием аллелей Б гена АПФ, ОПСС, показателями сосудистой упругости и утреннего подъема АД

Клинико-лабораторные показатели, суточный профиль АД и показатели ВСР по данным бифункционального суточного мониторирования АД, морфо-функциональное состояние миокарда у больных с ГЛЖ различного генеза.

В сравнительное исследование по изучению детерминант гипертрофии левого желудочка различного генеза было включено 148 больных с АГ и ГЛЖ и 39 больных с ГКМП, соответствующих критериям включения в исследование. Клинико-демографическая характеристика больных с ГЛЖ различного генеза представлена в таблице 3.

Таблица 3.

Клшшко-демографическая характеристика больных с ГЛЖ различного _генеза __

Показатель АГ и ГЛЖ ГКМП

(п=148) (п=39)

Мужчины, п (%) 68 (45,9%) 21 (53,8%)

Возраст, годы 53,5±1,6 46,3±1,5

Наследственность, п (%) 98 (66,2%) 8 (20,5%)

Курение, п (%) 19 (12,8%) 15 (50%)

ИМТ, кг/м2 28,1±3,3 26,5±3,8

ИМТ=25,0-29,9 кг/м2, п (%) 101 (68,2%) 12 (30,8%)*

Клиническое САД, мм рт.ст. 166,7+1,4 123,2+1,8*

Клиническое ДАД, мм рт.ст. 103,6±1,3 76,8+0,8*

Клиническое СрАД, мм рт.ст. 124,8±1,4 91,3+1,0*

Клиническое ПАД, мм рт.ст. 63,1±1,1 45,4±0,9*

ЧСС, уд/мин 69,8±2,8 69,7+1,0

ИММЛЖ, г/м2 (муж) 147,7±3,1 256,0+3,3**

ИММЛЖ, г/м2 (жен) 145,7±3,5 241,8±2,4**

Лейкоциты -Ю^/л 6,5±1,6 7,8±1,2*

Нейтрофилы, % 59,0+2,9 56,5+2,2

Лимфоциты, % 30,7±1,2 31,1±1,6

Глюкоза крови, ммоль/л 5,6±0,3 4,9+0,2

Глюкоза крови >5,5 ммоль/л, п 70 (47,3%) 2(5,1%)*

Мочевая кислота, мкмоль/л 299,1±5,2 305,1±4,9

Креатинин, мкмоль/л 94,7+3,3 101,9+4,0

Триглицериды, ммоль/л 1,5±0,3 1,6±0,2

Холестерин, ммоль/л 5,9+0,4 5,9±0,3

ХС-ЛПНП, моль/л 3,9±0,4 3,4±0,3

ХС-ЛПВП, моль/л 1,7±0,3 1,8±0,2

Калий, ммоль/л 4,5±0,5 4,3+0,4

Натрий, ммоль/л 142,1±1,4 142,4+1,1

С-РБ, мг/дл 0,19+0,1 0,29±0,1*

СКФ, мл/мин 72,4+2,2 91,2±2,9*

СКФ<90 мл/мин, п (%) 83 (56,1%) 11 (28,2%)*

Примечание: * - р<0,05, ** - р<0,01

При анализе лабораторных показателей установлено, что в подгруппе с ГКМП по сравнению с больными АГ отмечалось повышение уровня лейкоцитов в крови (соответственно 7,8±1,2 против 6,5±1,6-109/л, р<0,05) и уровня С-РБ (0,29+0,1 у больных с ГКМП против 0,19±0,1 мг/дл у больных с АГ и ГЛЖ, р<0,05), количество нейтрофилов и лимфоцитов было сопоставимым.

У пациентов с АГ отмечался более высокий уровень глюкозы крови (5,6±0,3 против 4,9±0,2, р>0,05), увеличение доли пациентов с почечной дисфункцией, среднее значение скорости клубочковой фильтрации составило 72,4±2,2 мл/мин против 91,2±2,9 в подгруппе с ГКМП, р<0,01. Не выявлено достоверных различий по уровню мочевой кислоты, электролитов, общего холестерина, триглицеридов, ЛПНП и ЛПВП между подгруппами. Следует отметить, что в обеих подгруппах наблюдалась дислипидемия.

Бифункциональное суточное мониторирование АД и ЭКГ выполнено 148 больным с АГ и ГЛЖ и 30 пациентам с ГКМП. Пациенты с ГКМП характеризовались нормальными показателями среднесуточных, дневных и ночных показателей САД и ДАД, однако, у 7 пациентов выявлено повышение АД по показателю нагрузки давлением (ИВ САД и/или ИВДАД > 30%) и среднесуточным показателям САД и/или ДАД > 125/80 мм рт.ст., у 8 больных - повышение скорости утреннего подъема АД (СУП САД и СУП ДАД). Подгруппа с АГ отличалась достоверно более высокими показателями среднесуточных, дневных и ночных показателей САД и ДАД нагрузки давлением, амплитуды и скорости утреннего подъема АД, высокой вариабельностью САД и ДАД как в дневные часы, так и в ночные. Анализ распределения больных в зависимости от двухфазного суточного ритма АД выявил высокую частоту нарушений суточного ритма как у пациентов с АГ, так и с ГКМП, без достоверных различий между ними.

Анализ показателей вариабельности сердечного ритма показал отсутствие достоверных различий между подгруппами с гипертрофией ЛЖ различного генеза. В обеих исследуемых подгруппах отмечалось снижение общей мощности воздействия автономной нервной системы. У 6,7% больных в группе ГКМП и у 14,9% в группе АГ выявлены низкие значения показателя общей вариабельности (<100 мсек).

Оценка коронарного резерва проведена с использованием двух методик: бифункционального суточного мониторирования АД и ЭКГ и тредмил-теста по модифицированному протоколу Bruce у 30 больных с ГКМП и 30 пациентов с АГ и РГЛЖ. При бифункциональном суточном мониторировании эпизоды безболевой ишемии миокарда были выявлены у 5 (16,7%) больных с ГКМП и у 6 (20%) в подгруппе с АГ, величина депрессии сегмента ST в обеих сравниваемых подгруппах практически не различалась.

Подгруппа с ГКМП характеризовалась более низкой продолжительностью нагрузочной пробы (10,3±5,2 против 12,8±3,1) при отсутствии достоверных различий исходных гемодинамических показателей. Ни в одной из подгрупп на пике нагрузки не зарегистрирован ангинозный приступ, тем не менее, несмотря на меньшие показатели нагрузки (продолжительность нагрузочной пробы, степень достижения субмаксимальной ЧСС, количество выполненных метаболических единиц), подгруппа с ГКМП характеризовалась более выраженной депрессией сегмента ST (0,3±0,1 против 0,1+0,1 мм, р<0,05) и недостоверно большим количеством пациентов с ишемией миокарда по показателю ST/4CCsiope (23% больных).

Установлены достоверные различия по гемодинамическим показателям во время теста в исследуемых клинических подгруппах. Больные с АГ характеризовались гипертонической реакцией на фоне нагрузки по показателям САД (разница составила 60,4±15,3 мм рт.ст.) и невыраженным увеличением ДАД, тогда как больные с ГКМП отвечали незначительным подъемом САД (прирост составил 31,2± 22,6 мм рт.ст.) и, в отличие от больных с АГ, параллельным снижением ДАД (-1,2±0,9 мм рт.ст). Обе подгруппы восстанавливали значения САД и ДАД практически одновременно. Тем не менее, у больных с АГ отмечена четкая тенденция к более выраженному и быстрому снижению САД на 2-3 минуте, тогда как в подгруппе ГКМП наблюдалось плавное снижение кривой САД с некоторым запаздыванием полного восстановления к исходным значениям (приблизительно на 6 минуте).

Анализ полученных результатов выявил неоднородность функциональной способности у больных с ГКМП. С учетом продолжительности тредмил-теста,

количества условных единиц нагрузки пациенты с ГКМП были разделены на две группы (табл.4).

Таблица 4.

Характеристика групп в зависимости от толерантности к физической нагрузки у

больных с ГКМП

Показатели

1 подгруппа (п=18)

2 подгруппа

(п=12)

Мужчины

89%

44%

Возраст, годы

Обструкция выходного тракта ЛЖ

43,7±7,3

49,0±13,6

2(11%)

4 (33%)

Продолжительность нагрузки, мин

14,8±1,3

5,8±3,3*

Продолжительность восстановления, мин

6,3±1,9

4,9±3,5

Исходная ЧСС, уд/мин

75,6±14,4

82,3±15,2

Максимальная ЧСС, уд/мин

147,8±8,9

131,9+22,6*

> предуст ЧСС

94,2±5,9

86,0+16,7

Макс. ДП

244,6±55,9

191,6±46,1**

Макс. МЕТ в

10,3±1,3

3 5±1 3***

Макс I ST

-0,2±,02

-0,1±0,1

ST/ЧСС slope

1,5±1,2

1,7+1,2*

Примечание: *- р<0,05, **- р<0,01, ***- р<0,001- достоверность различий показателей в подгруппах с ГКМП и АГ с ГЛЖ.

Во 2 подгруппе установлено достоверно более выраженное снижение сегмента 8Т по показателю 8Т/ЧСС51орс, что позволяет отнести ее к категории высокой степени снижения коронарного резерва. Кроме того, в данной подгруппе наблюдалось большее количество больных с маркерами риска внезапной смерти, тогда как в 1-ой подгруппе они практически не встречались (табл. 5).

Таблица 5.

Маркеры высокого риска внезапной смерти у больных с ГКМП_

Признак

1 подгруппа (п=18)

2 подгруппа (п=12)

1. Наследственность по ВС

5 (28%)

I (67%)

2. ТМЖП и/или ТЗСЛЖ >30 мм

1 (6 %)

2 (17%)

3. Анамнез синкопальных состояний

1 (6%)

2 (17%)

4. Неустойчивая желудочковая тахикардия

1 (6%)

1 (8%)

5. Неадекватная реакция АД на нагрузочный тест, п (%)

4 (22%)

10 (83%)*

Присутствие 1 фактора

10 (55%)

10 (83%)

Присутствие 2 факторов

2 (12%)

2 (17%)

Присутствие 3 факторов

0

1 (8%)

Присутствие 4 факторов

0

Присутствие 5 факторов

р<0,01- достоверность различий показателей в подгруппах с ГКМП и АГ с

Примечание:

ГЛЖ.

ГЛЖ и цитокиновый статус.

Исследование уровня сывороточных цитокинов выполнено у 20 пациентов (10 человек с ГКМП и 10 человек с РГЛЖ) с дислипидемией. Подгруппы достоверно

отличались от контрольной группы практически по всем исследуемым показателям (табл. 6). Больные с РГЛЖ отличались более высоким уровнем в сыворотке крови как провоспалительных цитокинов, так и ИЛ-4 (все межгрупповые различия недостоверны).

Таблица 6.

Цитокииовый статус у больных с дислипидемией и гипертрофией миокарда

левого желудочка

Показатель ГКМП (п=10) рГЛЖ (п=10) Группа контроля (п=20)

ИЛ-1р, пг/мл 359,8±113,7** 437,5±129,0** 45,2+4,6

ИЛ-2, пг/мл 29,9±3,7 50,5±17,1* 31,8±9,3

ИЛ-4, пг/мл 167,2±15,9* 212,1+64,3* 21,7±5,1

ИЛ-6,пг/мл 111,9±29,7* 120,8+42,9** 42,4±6,5

ФНО-а,пг/мл 138,6+37,1** 310,0+114,7*** 43,8+6,2

Примечание: * - р<0,05, ** - р<0,01, *** - р<0,001 - достоверность различий показателей в исследуемых подгруппах с группой контроля.

Надо отметить, что, несмотря на отсутствие достоверных различий средних значений этих показателей в сравниваемых подгруппах, отклонения в показателях цитокинового статуса чаще наблюдались среди больных с ГКМП (рис.3). У больных с РГЛЖ отмечалась более высокая вариабельность значений всех показателей, характеризующих цитокиновый статус, чем среди больных ГКМП (табл. 7).

Рисунок 3.

Частота встречаемости больных с нормальными и повышенными значениями цитокинов в подгруппе ГКМП и АГ с РГЛЖ.

ГКМП (п=10) РГЛЖ (п=10)

ИП-1Ь

ИП-2

ИЛ-6

ИП-4

ФНО-а

ИЛ-1Ь

ИП-2

ИЛ-6

ИЛ-4

ФНО

О Норма и Выше нормы |

[□ Норма О Выше нормы |

Таблица 7

Показатели цитокинового статуса у больных с дислипидемией и

Интерлейкин ГКМП (п=10) РГЛЖ (п=10)

(ппп/тах) медиана (тш/тах) медиана

ИЛ -1р, пг/мл 43,9/883,0 128,4 30,0/974,2 278,2

ИЛ-2, пг/мл 20,0/54,5 26,0 20,0/132,0 22,4

ИЛ-4, пг/мл 30,0/186,8 50,7 27,8/442,0 158,0

ИЛ-6, пг/мл 50,0/373,0 92,5 50,0/478,0 62,5

ФНО-а,пг/мл 30,0/412,5 139,5 30,0/921,55 73,2

Методом однофакторного корреляционного анализа выявлена достоверная прямая связь уровня ИЛ-ip с абсолютным количеством нейтрофилов в крови (г=0,51, р<0,05) как в подгруппе ГКМП, так и у больных с АГ и РГЛЖ (г=0,60, р<0,05). В подгруппе с ГКМП установлена прямая связь значений ИЛ-1(3 с уровнем холестерина (г=0,57, р<0,05) и обратная с уровнем лимфоцитов крови (г =-0,43, р<0,05), установлена обратная взаимосвязь значений ИЛ-4 с уровнем лейкоцитов (г=-0,47, р<0,05). В подгруппе АГ и рГЛЖ выявлена прямая связь уровня ФНО-ct с уровнем лейкоцитов (г=0,66, р<0,05).

Морфо-функциональное состояние миокарда по данным ЭХО-КГ методов и МРТ.

С целью сопоставления возможностей ЭхоКГ и МРТ для идентификации локализации и выраженности гипертрофии миокарда были обследованы 10 больных с ГКМП и 10 больных АГ с РГЛЖ.

При сопоставлении данных, полученных при использовании различных расчетных методик (одномерный и двухмерный режимы при ЭхоКГ и суммационный метод при МРТ) для определения массы миокарда левого желудочка, выявлена четкая тенденция к завышению расчетной массы миокарда по методу "площадь - длина", ASE-cube formula и по формуле Devereux R. и Reichek N. по сравнению с МРТ, несмотря на тесную корреляцию полученных расчетных значений ММЛЖ с использованием ЭхоКГ и МРТ (табл. 8).

Таблица 8.

Средняя величина ММЛЖ (г), разность средних значений ММЛЖ и корреляционная взаимосвязь у больных с ГКМП и в группе с АГ и РГЛЖ с использованием методов МРТ и Эхо-КГ (2D, ASE-cube и Devereux).

ММЛЖ^г

МРТ

2D

ASE-cube

Devereux

Ai

Дг

Аз

198±33г

кмп

232±29г г=0,98 р=0,1

32б±68г

г=0,73

р=0,001

392±83г г=0,74 р=0,001

33±35г (19%) (95%ДИ±69)

127±47 г * (64%) (95%ДИ±8б)

194±61 г* (98%) (95%ДИ±99)

Г и ЛЖ

150±29г

167±39 г

г=0,93

р<0,001

250±58г

г=0,83

р<0,001

298+72 г

г=0,85

р<0,001

17+15

(11%) (95%ДИ+29)

100±33 (66%)* (95%ДИ±85)

148+47 (98%)* (95%ДИ±112)

Примечание: Д;, Дг, Дз - разность средних значений ММЛЖ, полученных с использованием ЭхоКГ («площадь-длина», ASE-cube formula и формуле Devereux) и МРТ. ДИ - доверительный интервал. * р < 0,05 - достоверность различий ММЛЖ с использованием различных методик по сравнению с показателями МРТ.

Наибольшие различия при определении ММЛЖ по сравнению с МРТ выявлены при использовании формулы Devereux: 392±83г против 198±33г (г=0,74, р<0,001) в подгруппе с ГКМП и 298±72г против 150±29г (г=0,85, р<0,001) у больных с АГ, погрешность составила 98%. В обеих подгруппах наиболее близкие значения массы миокарда ЛЖ в сравнении с МРТ были получены при использовании метода «площадь-длина»: 232±29г и 167±15г в подгруппе с ГКМП и АГ соответственно, что всего лишь на 19% и 11% превышает показатели, полученные с использованием МРТ. При сравнительном анализе методов визуализации гипертрофии (МРТ и Эхо-КГ) с использованием сопоставления максимальных и минимальных значений толщины стенок ЛЖ достоверных различий между группами не получено.

Оценка диастолической функции ЛЖ у больных с ГЛЖ.

Оценка диастолической функции в зависимости от геометрического варианта ЛЖ.

Изучение диастолической функции, частоты и характера ее нарушений в зависимости от геометрического варианта геометрии ЛЖ проведено у 112 больных с АГ. Диастолическая дисфункция ЛЖ выявлена у 88,4% больных, частота ее встречаемости у пациентов с КРЛЖ, КГЛЖ и ЭГЛЖ составила 79%, 94% и 89% соответственно (рис.4), при этом во всех подгруппах значительно преобладало нарушение релаксации (р<0,01).

Рисунок 4.

Частота больных с различной степенью ДДЛЖ в наблюдаемых подгруппах

Общая группа КРЛЖ(п=17) КГЛЖ(п=64) ЭГЛЖ(п=31)

(п=112)_

Ш норма Ш наруш релакс □ псевдонорм I! рестрикция

Достоверных различий между подгруппами с различными вариантами нарушения диастолической функции не выявлено, за исключением больных с рестриктивным типом ДДЛЖ, которые были старше, характеризовались более длительным анамнезом АГ и имели более высокий ИММЛЖ при отсутствии достоверных различий в среднесуточных значениях АД.

Изучение взаимосвязи ДДЛЖ с клинико-генетическими факторами с применением метода пошагового регрессионного анализа показало, что степень диастолической дисфункции ассоциировалась с семейным анамнезом АГ, генетическими факторами (присутствием аллелей Б гена АПФ и 4а гена N0-синтетазы) и возрастом. Близкой к достоверным значениям оказалась взаимосвязь степени ДДЛЖ с уровнем лейкоцитов крови (табл. 9).

Таблица 9

Ранжированная взаимосвязь ДДЛЖ с отобранными показателями по

данным пошагового регрессионного анализа

Показатели й Р

Аллель 0 гена АПФ 0,99 0,0003

Аллель 4а гена ИО-синтетазы 0,56 0,0011

Семейный анамнез АГ 0,5 0,02

Возраст 0,02 0,04

Уровень лейкоцитов крови 0,11 0,07

Оценка диастолической функции в зависимости от генеза гипертрофии ЛЖ. Сравнительный анализ традиционного и тканевого доплеровского исследования диастолической функции левого желудочка.

С целью изучения диастолической функции и проведения сравнительной оценки традиционного метода и тканевого доплеровского исследования обследовано 89 больных с гипертрофией миокарда ЛЖ, 60 (58,7%) из которых составили больные с АГ, 29 (32,5%) - с ГКМП.

При исследовании диастолической функции традиционным ДЭхоКГ методом нормальная диастолическая функция отмечалась почти в половине случаев среди больных ГКМП (44,8%) и только у каждого седьмого больного с АГ и ГЛЖ (16,6%). Нарушение релаксации наблюдалось у 37,9% больных с ГКМП и 66,6% больных с АГ и ГЛЖ; псевдонормализация - у 6,9% и 13,3%, рестриктивный тип нарушения ДД - у 10,3% и 3,3% соответственно.

По данным ТМДЭхоКГ нормальная диастолическая функция выявлена у 31% больных ГКМП и практически не встречалась при АГ с ГЛЖ. Среди больных с ГКМП у 44,8% наблюдалось нарушение релаксации; 20,7% - псевдонормализация, 6,9% -рестриктивный тип нарушения ДД. У больных с АГ и ГЛЖ нарушение релаксации выявлено в 66,6% случаев, псевдонормализация - в 26,7%, рестриктивный тип нарушения диастолической дисфункции - 3,3%.

В тех случаях, когда метод ДЭхоКГ выявил нормальную ДФ, методом ТМДЭХоКГ частота ее встречаемости составила 30,4 % (п=7), в 17,4% (п=4) случаев был выявлен I тип ДД, в 52,2% (п=12) случаев - II тип ДД (рис.5).

Рисунок 5.

Диагностика типов ДД с помощью ТМДЭхоКГ у больных с «нормальной» ДФ по

данным ДЭхоКГ

В Тип I атип ¡1]

Регресс ГЛЖ.

Клинико-лабораторные показатели, суточный профиль АД и показатели ВСР по данным бифункционального суточного мониторирования АД, морфо-функциональное состояние миокарда у больных с АГ и резистентной/чувствительной к антигипертензивной терапии ГЛЖ.

148 пациентам с АГ и ГЛЖ проводилась комбинированная терапия различными классами антигипертензивных препаратов с целью устойчивого снижения АД менее 140/90 мм рт.ст. Динамика АД, ГЛЖ и диастолической функции оценивалась через 52 недели антигипертензивной терапии. На лечение ответили 114 пациентов (77,0%), из

них нормолайзеры составили 81 человек (54,7%), не ответили на лечение 34 больных. В группе нормолайзеров выявлено 34 случая (42,0%) резистентной гипертрофии ЛЖ (Д ИММЛЖ < 10 г/м2), у респондеров процент резистентной ГЛЖ составил 48,5%, у нон-респондеров - 58,8%. В целом, в исследуемой группе резистентная гипертрофия ЛЖ наблюдалась у 70 человек (47,3% от общего числа больных), несколько чаще она встречалась у женщин.

Клинико-демографическая характеристика больных с чувствительной/ резистентной к антигипертензивной терапии ГЛЖ представлена в таблице 10. При сравнительном анализе групп с чувствительной/резистентной ГЛЖ не выявлено достоверных различий по длительности артериальной гипертонии, частоте отягощенной наследственности, уровню исходных значений клинического АД, ЧСС, ИММЛЖ, а также лабораторным показателям. Пациенты с резистентной ГЛЖ характеризовались более молодым возрастом - 51,8+1,4 против 55,0±1,8 лет, большим индексом массы тела - 28,7 ± 3,5 против 27,6 + 3,0 кг/м2 (р>0,05), большей частотой больных с ожирением, более высоким уровнем ЛПНП (4,1±0,3 против 3,5±0,2). Кроме того, выявлены различия по исходным значениям ЭКГ-критериев ГЛЖ, которые были выше у больных с резистентной гипертрофией левого желудочка.

Таблица 10

Сравнительная клинико-демографическая характеристика больных АГ с _чувствительной/резистентной ГЛЖ /Й^У^/_

Показатель АГ и ГЛЖ чГЛЖ рГЛЖ

(п=148) (п=78) (п=70)

Мужчины, п (%) 68 (45,9%) 39 (50,0%) 29 (41,4%)

Возраст, годы 53,5+1,6 55,0±1,8 51,8±1,4

Длительность АГ, годы 14,2±1,4 14,4±1,6 14,0±1,3

Наследственность, п (%) 98 (66,2%) 52 (66,7%) 46 (65,7%)

Курение, п (%) 19 (12,8%) 10 (12,8%) 9 (12,9%)

ИМТ, кг/м2 28,1±3,3 27,6±3,0 28,7±3,5

ИМТ=25,0-29,9 кг/м2, п (%) 69 (46,6%) 28 (35,9%) 41 (58,5%)

САД 0, мм рт.ст. 166,7±1,4 166,3+1,5 167,4+1,3

ДАД 0, мм рт.ст. 103,6±1,3 106,0±1,3 104,4±1,2

ПАД, мм рт.ст. 63,1+1,1 61,2+1,3 64,3±1,2

ЧСС 0, уд/мин 69,8+2,8 69,5±2,3 70,2±2,9

ИММЛЖ 0, г/м2 мужчины 151,7±3,1 154,4±2,9 148,0±3,5

женщины 145,7±3,5 141,9±3,4 149,4±3,7

ЭКГкорн 0, мм 19,3 ±0,68 23,5 ±0,84

ЭКГсок 0, мм 28,4 + 0,66 33,3+0,91

Лейкоциты -Ю^л 6,5±1,6 6,5±0,2 6,1±0,8

Нейтрофилы, % 59,0+2,9 58,9±1,2 59,0+1,3

Глюкоза крови, ммоль/л 5,6±1,0 5,8±0,1 5,4±0,3

Мочевая кислота, мкмоль/л 299,1±7,2 298,5±7,7 299,8±7,5

Креатинин, мкмоль/л 94,7+6,3 91,0+5,6 95,б±7,9

Триглицериды, ммоль/л 1,5±0,8 1,3±0,2 1,8±0,3

Холестерин, ммоль/л 5,9±0,2 6,5±0,1 5,8±0,1

ЛПНП, ммоль/л 3,9±0,7 3,5±0,2 4,1±0,3*

ЛПВП, моль/л 1,7±0,6 1,7±0,6 1,8+0,5

Примечание: * - р<0,05- достоверность различий показателей в подгруппах с ЧГЛЖ и РГЛЖ.

На фоне лечения в обеих подгруппах отмечено достоверное и сопоставимое снижение САД и ДАД, достоверных изменений исследуемых лабораторных показателей выявлено не было. В ходе исследования получены интересные данные о динамике уровня лейкоцитов на фоне терапии. Исходно у больных с резистентной ГЛЖ отмечался более низкий уровень лейкоцитов, через 52 недели антигипертензивной терапии у больных с чувствительной ГЛЖ наблюдалось снижение числа лейкоцитов на 3,2±0,2%, нейтрофилов - на 4,6± 1,3%, в то время как в группе с резистентной ГЛЖ отмечалось увеличение числа лейкоцитов и нейтрофилов на 10,9±0,5% и 12,3±1,0% соответственно.

При проведении бифункционального суточного мониторирования АД и ЭКГ достоверных различий по исходным данным между подгруппами не получено, однако, в подгруппе с рГЛЖ отмечалась более высокая вариабельность САД как в дневные часы (17,3±0,6 против 16,0±0,8 мм рт.ст. в подгруппе с чГЛЖ, р>0,05), так и ночью (15,1±0,8 против 13,6+0,5 мм рт.ст., р<0,05). Через 52 недели антигипертензивной терапии наблюдалось сопоставимое снижение средних суточных значений САД, ДАД и ПАД, показателей нагрузки давлением, вариабельности АД. Анализ распределения больных в зависимости от двухфазного суточного ритма АД выявил исходно низкую частоту сохранного суточного ритма как в подгруппе с чГЛЖ, так и в подгруппе с рГЛЖ. На фоне лечения в обеих группах отмечалась тенденция к большей выраженности двухфазного ритма. Обращал внимание выраженный эффект антигипертензивной терапии по улучшению суточного профиля в подгруппе с чГЛЖ, в то время как в подгруппе с рГЛЖ влияние антигипертензивной терапии на суточный профиль было не столь выраженным: наряду с недостоверным увеличением больных с нормальным суточным профилем, сохранялось достаточное количество пациентов с профилем АД «night-picker» и «overdipper».

Анализ показателей вариабельности сердечного ритма не выявил достоверных различий между больными с чГЛЖ и рГЛЖ. У больных с рГЛЖ установлены более высокие показатели симпатической активности по показателю SDANN (171,2±3,3 против 156,2±3,2 мсек, р>0,05) при параллельном снижении парасимпатических влияний по показателю RMSDD (33,8±1,5 против 48,8±1,б). По данным спектрального анализа у больных с рГЛЖ также регистрировалось увеличение симпатического влияния: отмечались более высокие значения мощности низкочастотного компонента спектра ВСР (714,0±5,7 против 652,1±5,4) со снижением вагусного компонента (384,2±5,6 против 456,2±5,3) и нарушением вегетативного равновесия. В подгруппе с рГЛЖ снижение показателя общей вариабельности <100 мсек у 15 (21,4%) больных, в подгруппе с чГЛЖ количество таких больных было меньше - 7 (9,0%).

При проведении однофакторного корреляционного анализа в подгруппах с чГЛЖ и рГЛЖ выявлена прямая связь между исходными значениями ИММЛЖ и значениями клинического САД (г=0,26, р-0,005, и г=0,29, р=0,004, соответственно), ПАД (г=0,32, р=0,004, и г=0,38, р=0,002, соответственно), степенью вариабельности САД в дневные часы, более выраженная в подгруппе с рГЛЖ (г=0,48, р<0,01 против г=0,36, р<0,05 в подгруппе с чГЛЖ), рис.6.

Рис. 6. Корреляционная взаимосвязь ИММЛЖ с клинико-лабораторными показателями

У пациентов с рГЛЖ выявлена взаимосвязь ИММЛЖ с возрастом (г=0,52, р=0,048), продолжительностью АГ (г=0,28, р=0,046), отягощенным семейным анамнезом по АГ (г=0,22, р=0,05) и уровнем холестерина (г=0,42, р=0,04). В подгруппе с чГЛЖ установлена зависимость между динамикой ИММЛЖ и динамикой среднесуточных показателей САД (г=0,42, р<0,05), а также нагрузкой давлением по САД в дневной период (г=0,60, р<0,05). Достоверной ассоциации ИММЛЖ с показателями временного и частотного спектров ВСР ни в одной из подгрупп выявлено не было.

Непропорционально высокая ММЛЖ, частота, динамика на фоне длительной антигипертензивной терапии.

Непропорциональная масса миокарда ЛЖ, ее частота, динамика на фоне лечения, генетические ассоциации изучались у 67 пациентов с АГ. Исходно у 64% пациентов была выявлена непропорционально высокая ММЛЖ. Пациентов с непропорционально низкой ММЛЖ выявлено не было. Среди женщин непропорционально высокая ММЛЖ встречалась чаще, чем среди мужчин.

Частота встречаемости диспропорциональной гипертрофии ЛЖ между подгруппами с разной динамикой ГЛЖ на фоне длительной антигипертензивной терапии достоверно не отличалась (табл. 11). Через 12 месяцев антигипертензивной терапии с достижением целевых значений АД количество пациентов с непропорционально высокой гипертрофией ЛЖ несколько уменьшилось, причем эта динамика наблюдалась только в подгруппе с ЧГЛЖ.

Таблица 11.

Динамика диспропорциональной ММЛЖ в зависимости от чувствительности

Исходно Через 12 мес.

Все пациенты (п=67) 43 (64,2%) 40 (59,7%)

Резистентная ГЛЖ (п=33) 20 (60,6%) 25 (75,8%)

Чувствительная ГЛЖ (п=34) 23 (67,6%) 15(44,1%)

Резистентная ГЛЖ зарегистрирована у 33 пациентов (49%): у 18 пациентов снижение ММЛЖ не превышало 10% от исходной (персистирование ГЛЖ), прогрессирование ГЛЖ зарегистрировано у 15 пациентов. Чувствительная ГЛЖ (динамика ММЛЖ >10% от исходного значения) наблюдалась у 34 (51%) пациентов (максимальное снижение ММЛЖ составило 49,2%). В подгруппе с ЧГЛЖ большую часть составили пациенты с КГЛЖ (70,6%), КРЛЖ наблюдалось у 3 (8,8%) человек. В подгруппе с РГЛЖ концентрическое ремоделирование ЛЖ встречалось у 1 (3,0%) человека, 12 больных (36,4%) имели ЭГЛЖ. Частота встречаемости диспропорциональной гипертрофии ЛЖ между подгруппами с разной динамикой ГЛЖ достоверно не отличалась.

Через 48 недель антигинертензивной терапии во всех группах отмечалось сопоставимое снижение как САД, так и ДАД, ПАД. Также не получено достоверных изменений лабораторных показателей, за исключением нарастания уровня креатинина в группе с прогрессом ГЛЖ (р>0,05)

С целью более полной характеристики ГЛЖ была предложена классификация ее эволюции на фоне лечения с интеграцией представлений о чувствительности к лечению (снижение ИММЛЖ на 10% и более) и пропорциональности ММЛЖ. Выделено четыре типа эволюции ГЛЖ:

-истинно чувствительная ГЛЖ (снижение ИММЛЖ >10%; КД<128%) -псевдочувствительная ГЛЖ (снижение ИММЛЖ >10%; КД>128%) -псевдоустойчивая ГЛЖ (снижение ИММЛЖ <10%; КД<128%) -истинно устойчивая ГЛЖ (снижение ИММЛЖ <10%; КД>128%) Динамика ГЛЖ в исследуемой группе с учетом предложенной классификации представлена в таблице 12. Выделенные группы не различались по полу, возрасту, ИМТ, исходному и достигнутому уровню АД (табл. 13). Группа пациентов с псевдорегрессом ГЛЖ исходно характеризовалась максимальным ИММЛЖ и максимально выраженной непропорциональностью ММЛЖ. Пациенты с псевдорезистентной ГЛЖ, напротив, исходно имели минимально выраженную ГЛЖ и пропорциональную ММЛЖ.

Таблица 12

. Классификация динамики ГЛЖ на фоне терапии с учетом пропорциональности ММЛЖ

(в=67)

Коэффициент диспропорциональности ММЛЖ

Регресс ГЛЖ

<128% >128%

Таблица 13.

Характеристика больных в зависимости от ва рианта эволюции ГЛЖ

Истинная чувствительная ГЛЖ (п=10) Псевдорегресс ГЛЖ (п=24) Истинная устойчивая ГЛЖ (п=27) Псевдо-резистентност ь(п=<5)

Мужчины/женщины 6/4 11/13 11/16 5/1

Возраст, годы 56±9 57+11 53±10 44+16

ИМТ, кг/м2 26±3 27+2 27±2 25±3

Исходное АД (САД/ДАД), мм рт.ст. 156±12/102±8 165+14/104+7 164±9/104±3 161+15/104+6

Достигнутое АД (САД/ДАД), мм рт.ст. 138+4/86±2 136±3/84+3 136±3/86±2 136±8/82±4

Исходный ИММЛЖ, г/м2 141+18 157±27л 146±29 126±13

Исходный КД 137±18* 147+19 145±2б 114±9*

Исходно непропорционально высокая ММЛЖ, п (%) 8 (80%) 20 (83%) 20 (74%) 0

Примечание: достоверность различий *р<0,005 по сравнению с другими группами Лр<0,05 по сравнению с истинно чувствительной и псеводрезистеитной ГЛЖ

Взаимосвязь полиморфных маркеров исследуемых генов-кандидатов с чувствительностью ГЛЖ к антигипертеизивной терапии и коэффициентом диспропорциональности ММЛЖ.

С динамикой ГЛЖ на фоне антигипертеизивной терапии были ассоциированы 3 из 21 полиморфных маркера. Наличие генотипа ММ (М235Т полиморфизм гена ангиотензиногена) в 2,2 раза увеличивало шанс устойчивой ГЛЖ, а генотипа ТТ - в 2,7 раза повышало шанс регресса. Наличие аллеля Т (полиморфный маркер гена каталазы) в 1,8 раза повышало шанс устойчивости ГЛЖ, а генотипа СС - в 1,4 раза повышало шанс регресса. Генотип АА (1641AG полиморфизм гена протеина С, система гемокоагуляции) в 7.8 раза повышал шанс регресса ГЛЖ (р=0,049).

При проведении дисперсионного анализа обнаружена достоверная ассоциация диспропорционально высокой ММЛЖ с генотипом ТТ С825Т полиморфизм гена GNB3, с СС генотипом полиморфного маркера Т344С гена альдостерон-синтазы, а также с II генотипом гена ароВ (липидный обмен) и генотипом СС гена каталазы (система антиоксидантной защиты).

При анализе генетических маркеров с учетом предложенной классификации выявлена ассоциация истинно устойчивой ГЛЖ с аллелем Lys (Lysl98Arg полиморфизм гена эндотелина-1) и аллелем G гена эндотелина-2 (рис.7). Частота встречаемости аллеля Lys гена эндотелина-1 составила 70,4% у пациентов с истинно устойчивой ГЛЖ, и только 15% - у пациентов с истинно чувствительной ГЛЖ, однако, различия были статистически незначимы. Частота аллеля G гена эндотелина-2 была в 2,38 раза выше у пациентов с истинно устойчивой ГЛЖ, чем у больных с истинной чувствительной ГЛЖ (р=0,016).

Для других полиморфных маркеров ассоциации выявлено не было.

истинно истинно

устойчивая чувствительная ГЛЖ, п=27 ГЛЖ, п=10

истинно истинно

устойчивая чувствительная ГЛЖ, п=27 ГЛЖ, п=10

Рисунок 7

Генетические ассоциации истинно устойчивой и истинно чувствительной к антигипертензивной терапии ГЛЖ

Частоты аллелей AG полиморфизма гена ЭТ-2

Частоты аллелей Lys198Arg полиморфизма гена ЭТ-1

Изучение попарных сочетаний генотипов отдельных генов с помощью двухфакторного дисперсионного анализа показало возможность изменения направления ассоциации между ММЛЖ и отдельными генетическими маркерами в присутствии другого генетического маркера, Так, в нашем исследовании генотип ТС гена каталазы ассоциировался с устойчивостью ГЛЖ к терапии. Однако его сочетание с DD генотипом гена АПФ, традиционно считающимся повреждающим, ассоциировалось с чувствительностью, а с условно «защитными» генотипами II (I/D полиморфизм) и GG (G7831A полиморфизм) гена АПФ - с устойчивостью ГЛЖ к антигипертензивной терапии. Для полиморфизма генов протеина С и А1298С гена MTHFR по отдельности не выявлено достоверной ассоциации с эволюцией ГЛЖ. При сочетании ТТ полиморфизма гена протеина С с АС генотипом гена MTHFR выявлена ассоциация с чувствительностью ГЛЖ, а с генотипом АА этого же гена - с устойчивостью ГЛЖ.

Аналогичная картина была обнаружена и для генотипа ТТ полиморфизма Т344С гена альдостерон-синтазы при анализе в сочетании с различными генотипами гена ano В (табл. 14)

Таблица 14.

Анализ ассоциации попарных сочетаний полиморфных генетических маркеров с

регрессом ГЛЖ

Чувствительность ГЛЖ к лечению Устойчивость ГЛЖ к лечению

ТС генотип полиморфизма гена Cat(-262)

DD генотип I/D полиморфизма гена АПФ - II генотип I/D полиморфизма гена АПФ - GG генотип G7831А полиморфизма гена АПФ

ТТ генотип 1654СТ полиморфизма гена протеина С

АС генотип А1298С полиморфизм гена MTHFR АА генотип А1298С полиморфизм гена MTHFR

ТТ генотип полиморфизма Т344С гена альдостероисинтазы

ID генотип гена ало В II генотип гена ano В

Влияние 6-месячной терапии правастатином на регресс гипертрофии, функциональное состояние миокарда, степень коронарного резерва, суточный профиль АД и ВСРу больных с ГКМП и резистентной ГЛЖ.

10 больных с ГКМП и 10 больных с резистентной ГЛЖ с уровнем ЛПНП > 130 мг/дл (3,4 ммоль/л) в течение 6 месяцев получали правастатин в дозе 20-80 мг/сутки. В группе больных с РГЛЖ целевые значения ЛПНП 7 человек достигли на дозе 60 мг/сут, 3 - на дозе 80 мг/сут. В группе с ГКМП у 6 человек отмечались целевые значения ЛПНП на дозе 60 мг, у 4 - на 80 мг/сут.

Терапия правастатином привела к улучшению показателей липидного и углеводного обмена, а также показателей, характеризующих неспецифическое воспаление (табл. 15). В обеих подгруппах отмечалось достоверное уменьшение уровня лейкоцитов в крови, снижение уровня общего холестерина, ЛПНП и триглицеридов при практически неизмененном уровне ЛПВП. Не выявлено достоверных различий по динамике морфофункционального состояния миокарда как по данным ЭХО-КГ, так и МРТ между подгруппами, в обеих подгруппах отмечалась тенденция к снижению ММЛЖ. При этом у 2 пациентов в подгруппе с ГКМП и у 1 больного с АГ и ГЛЖ отмечено уменьшение ММЛЖ более чем на 5% от исходной.

Таблица 15

Динамика некоторых показателей в группе наблюдения после 24- недельной

Показатели ГКМП (11=10) АГ и ГЛЖ (п=10)

Исходно Через 6 мес Исходно Через 6 мес

Лейкоциты ■ 10ч/л 8,8±0,6 5,6±0,5*** 6,8±0,5 5,3±0,4**

Нейтрофилы, % 61,5±1,8 52,1+1,7*** 51,2+1,9 47,9+1,7**

Глюкоза, ммоль/л 5,5±0,3 5,1±0,2 6,3+0,6 5,2±0,5**

СРБ, мг/дл 0,29+0,01 0,15±0,02** 0,19±0,02 0,17±0,01

Общий ХС, ммоль/л 5,б±0,4 4,5±0,4** 6,5±0,6 4,8+0,4**

ТГ, ммоль/л 1,6±0,2 1,4±0,1 1,8±0,3 1,6±0,2*

ЛПНП, ммоль/л 3,б±0,2 3,0+0,2* 3,8±0,3 3,0+0,1*

ЛПВП, ммоль/л 1,7±0,5 1,7±0,3 1,4+0,5 1,5+0,4

Креатинин, мкмоль/л 103,0±2,4 107,2±2,6 93,9±2,7 108,5±2,5*

ИММЛЖ, г/м* (ЭХО-КГ) 207,8±4,2 193,7+4,9 157,6+3,8 149,5+4,5

ИММЛЖ, r/Mz (МРТ) 104,9+3,3 103,0±4,1 81,9±3,5 77,9±3,8

Примечание: * - р< 0,05, ** - р<0,01, *** - р<0,001 - достоверность различий в клинических подгруппах АГ с ГЛЖ и ГКМП до и после 24- недельной терапии правастатином.

Улучшение степени диастолической функции на фоне терапии статинам отмечалось только у двух больных. У одного больного в подгруппе с ГКМП изначально II степенью диастолической дисфункции (псевдонормализацией) отмечалас ее нормализация. В подгруппе с РГЛЖ восстановление диастолической функции н фоне терапии правастатином отмечено у больной с исходно нарушенной релаксацие миокарда ЛЖ.

Оценивая влияние 24-неделыюй терапии правастатином на показатели суточног мониторирования АД, не установлено достоверных изменений среднесуточных

дневных и ночных показателей САД, ДАД, ПАД. Достоверное положительное влияние терапии правастатином отмечалось только в отношении динамики вариабельности . дневного САД у больных с АГ и рГЛЖ (12,0±1,8 против 16.3±1,6 мм рт.ст., р<0,05). Наблюдалось снижение частоты встречаемости больных с высокой вариабельностью САД и ДАД (соответственно на 26% и на 7% днем и 13% и 20% ночью) в подгруппе больных с АГ и ГЛЖ. При анализе динамики суточного профиля АД в данной подгруппе выявлено уменьшение числа больных с недостаточным снижением ночного : АД, среди больных с ГКМП отмечалось снижение числа больных с суточным профилем «overdipper» и «nightpicker» в пользу «dipper» и «nondipper» (рис. 8). Показатели вариабельности сердечного ритма не претерпели существенной динамики.

Рисунок 8

Суточный профиль АД у больных с ГЛЖ различного генеза до и после 24-недельной терапии правастатином (* - р< 0,05)

АГ и резистентная ГЛЖ ГКМП

dipper non- night- over- dipper non- night- over-

dipper picker dipper dipper picker dipper

□ после терапии в до терапии

По данным тредмил-теста в подгруппе с ГКМП выявлено снижение величины депрессии сегмента БТ с -0,3±0,01 см до -0,2±0,01 см (р<0,05), снижение показателя 8Т/ЧСС5)оре с 1,6±1,06 до 1,1 ±0,09 (р<0,05). Прослеживалась тенденция к увеличению толерантности к физической нагрузке по показателям предустановленной ЧСС и количеству выполненной нагрузки (МЕТв). При этом в подгруппе с АГ позитивного влияния терапии правастатином на показатели коронарного резерва не отмечено.

При исследовании динамики цитокинового статуса в обеих подгруппах выявлено достоверное снижение уровня провоспалительных цитокинов ФНО-а, ИЛ-1)3 и ИЛ-6 (табл. 16). Также отмечалось недостоверное снижение уровня противовоспалительного цитокина ИЛ-4 и отношения противовоспалительного цитокина ИЛ-4 к провоспалительному цитокину ИЛ-6 (в 1,12 раз в подгруппе с ГКМП и в 0,7 раз в подгруппе АГ с рГЛЖ).

Таблица 16

Динамика цитокинового статуса в группе наблюдения после 24- недельной терапии _правастатином_

Показатели ГКМП (п=10) АГ и ГЛЖ (п=10)

Исходно Через 24 нед Исходно Через 24 нед

ИЛ -1р, пг/мл 359,8±113,7 74,22±18,6* 437,5±129,0 69,5+9,1*

ИЛ-2, пг/мл 29,9±3,7 26,9±2,6 50,5±17,1 26,7±2,9

ИЛ-4, пг/мл 167,2+15,9 33,4±0,1* 212,1±64,3 84,2±40,5*

ИЛ-6,пг/мл 111,9±29,7 51,2±7,5* 120,8±42,9 42,9±3,8*

ФНО-а,пг/мл 138,6±37,1 85,9±30,2 310,0±114,7 57,4±26,5

Примечание: * - р<0,05 - достоверность различий внутри подгрупп на фоне терапии правастатином. Достоверные различия между конечными точками в сравниваемых подгруппах не получены

При проведении однофакторного корреляционного анализа установлена достоверная взаимосвязь между степенью снижения ИММЛЖ и уровня холестерина в подгруппе АГ и ГЛЖ (г=0,23, р<0,05), динамикой ИММЛЖ и уровня лейкоцитов в подгруппе с ГКМП (г=0,32, р<0,05).

В подгруппе с рГЛЖ установлена достоверная связь степени диастолической дисфункции с уровнем ИЛ-1Р (г=0,50, р<0,05) и С-РБ (г=0,28, р<0,05), а также с уровнем альдостерона (г=0,48, р<0,05), активностью ренина плазмы крови (г=0,40, р<0,05). Корреляционную взаимосвязь ДДЛЖ с ИММЛЖ в данной подгруппе установить не удалось.

В подгруппе больных с ГКМП выявлена тесная взаимосвязь между динамикой ИЛ1-Р и динамикой ИММЛЖ (г=0,61 р<0.05), а также тяжести ДДЛЖ с уровнем нейтрофилов в крови (г=0,56, р<0,05), уровнем ИЛ-10 и ФНО-а (г=0,48, р<0,05), а также ИММЛЖ (г=0,40, р<0,05). Кроме того, установлена связь между уровнем и динамикой ФНО-а с динамикой ИММЛЖ (г=-0,73, р=0,01, и г=0,74, р=0,01, соответственно), что н наблюдалось в подгруппе АГ с рГЛЖ.

Детерминанты резистентности и степени выраженности ГЛЖ у больных с АГ и ГКМП по данным многофакторного пошагового регрессионного анализа.

При проведении пошагового регрессионного анализа в подгруппе больных с ЧГЛЖ выявлена взаимосвязь степени ГЛЖ с исходным уровнем мочевой кислоты (11=0,07, р=0,007), уровнем нейтрофилов (11=0,3, р=0,02) и лимфоцитов (Я=-0,4, р=0,01), а также зависимость динамики ИММЛЖ на фоне длительной антигипертензивной терапии от исходного уровня мочевой кислоты и факторов неспецифического воспаления.

У больных с РГЛЖ установлена важность исходных значений СРБ и уровня нейтрофилов для динамики ИММЛЖ. На фоне терапии статинами выявлена взаимосвязь динамики ИММЛЖ с исходным уровнем глюкозы и ЛПНП, уровнем провоспалительного цитокина ИЛ-1Р и нагрузкой давлением по САД.

В подгруппе больных с ГКМП отмечалась достоверная взаимосвязь степени гипертрофии миокарда с исходным уровнем ИЛ-1(3, а также зависимость динамики ИММЛЖ от исходных значений ФНО-а, динамики уровня холестерина, ЛПНП и изменений ИЛ-1р.

выводы

1. Концентрическая гипертрофия ЛЖ характеризуется более выраженными нарушениями суточного профиля АД, симпатико-парасимпатического равновесия, снижением коронарного резерва по сравнению с эксцентрической гипертрофией ЛЖ. Наиболее частым вариантом диастолической дисфункции ЛЖ при КГЛЖ является нарушение релаксации, при ЭГЛЖ - псевдонормализация и рестрикция.

2. Больные с ГКМП при нормальных значениях клинического АД характеризуются различными нарушениями суточного профиля АД (по данным СМАД), вариабельностью коронарного резерва. Группа с низкой переносимостью физической нагрузки имеет высокую частоту встречаемости маркеров высокого риска внезапной смерти: безболевая ишемия миокарда, неадекватность гемодинамической реакции на физическую нагрузку.

3. У всех пациентов с ГЛЖ выявлены изменения цитокинового статуса, более выраженные изменения наблюдались в подгруппе с ГКМП в виде повышения уровня провоспалительных интерлейкинов. Выявлена корреляция цитокинового профиля с показателями неспецифического воспаления и с уровнем холестерина.

4. Использование методов ЭХО-КГ (и двухмерной, и, особенно, одномерной) по сравнению с МРТ существенно завышает расчетную массу миокарда ЛЖ у больных АГ с ГЛЖ и ГКМП. Однако при оценке динамики массы миокарда ЛЖ установлена высокая сопоставимость результатов, полученных с использованием как ЭХО-КГ (одномерной и двухмерной), так и МРТ.

5. На фоне длительной антигипертензивной терапии при достижении целевого АД у 49% пациентов отмечается отсутствие регресса ГЛЖ. Основными факторами, определяющими устойчивость/регресс ГЛЖ к антигипертензивной терапии являются гемодинамические (ДСАД и АПАД), метаболические (уровень глюкоза и холестерина сыворотки исходно/на фоне лечения), генетические. Устойчивость/чувствительность ГЛЖ к антигипертензивной терапии ассоциирована с полиморфными маркерами М235Т гена ангиотензиногена (РААС), Саг (-262) гена каталазы (антиоксидантная защита), 1641 АО гена протеина С (система коагуляции).

6. Непропорционально высокая масса миокарда левого желудочка наблюдается у 64.2% больных с АГ и ЭХО-КГ ГЛЖ. Резистентность ГЛЖ ассоциируется с увеличением доли пациентов с непропорционально высокой массой левого желудочка с 67.6% до 75.8%, а регресс ГЛЖ - с ее уменьшением с 60.6% до 44.1%.

7. Анализ эволюции ЭХО-КГ ГЛЖ на фоне длительной антигипертензивной терапии с учетом динамики индекса массы миокарда левого желудочка и коэффициента ее диспропорциональности позволяет выделить четыре подгруппы: истинно чувствительной (14.9%), истинно устойчивой (43.3%), псевдочувствительной (35.8%) и псевдорезистентной (8.9%) ГЛЖ.

8. Анализ попарных сочетаний генотипов выявил статистически значимую связь со степенью снижения ИММЛЖ только для сочетания полиморфных маркеров Т344С гена СУР11В2 и ГО гена АроВ, ГО гена АСЕ и Т(-262)С гена каталазы, 07831А гена АСЕ и Т(-262)С гена каталазы, С(-1654)Т гена РЯОС и А1298С гена МТНН1

9. 24-недельная терапия правастатином (20-80 мг/сут) у больных АГ с рГЛЖ и ГКМП приводит к достоверному снижению показателей вариабельности САД и ДАД, положительной динамике коронарного резерва, изменению цитокинового статуса (снижение уровня провоспалительных цитокинов) и уровня нейтрофилов.

Практические рекомендации

1. В комплекс обследования больных АГ рекомендуется включать определение коэффициента диспропорциональности массы миокарда левого желудочка для стратификации риска.

2. Совместное использование оценки чувствительности ГЛЖ к антигипертензивной терапии и динамики коэффициента диспропорциональности дает возможность более полноценного анализа эволюции ММЛЖ на фоне лечения, выявления генетических факторов, ассоциированных с резистентностью ГЛЖ. Выявление групп повышенного риска требует усиления мер, направленных на уменьшение ММЛЖ.

3. Использование СМАД позволяет выявить скрытые нарушения суточного профиля АД у больных с ГКМП.

4. Для выявления безболевой ишемии миокарда и оценки типа гемодинамического ответа на нагрузку у больных с ГЛЖ независимо от ее генеза рекомендуется использование тестов с физической нагрузкой как более информативных.

5. Расчет ММЛЖ у больных с различными фенотипическими вариантами гипертрофии ЛЖ рекомендуется проводить с помощью двухмерной эхокардиографии по методу «площадь-длина» как наиболее сопоставимого по точности измерения с данными МРТ. Для оценки динамики массы миокарда ЛЖ может быть использован любой метод (одно- и двухмерная ЭхоКГ, МРТ).

6. При наличии возможности рекомендуется преимущественное использование тканевой допплеровской визуализации, обладающего большей чувствительностью для выявления диастолической дисфункции и дифференциальной диагностики ее типов.

7. Терапия правастатином 20-80 мг/сут позволяет улучшить вариабельность АД и коронарный резерв у больных с ГЛЖ.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Ю.В.Котовская, Ю.Л.Караулова, А.С.Мильто, Д.А.Чистяков, В.В.Носико Ж.Д.Кобалава Динамика АД и регресс гипертрофии левого желудочка у больны гипертонической болезнью на фоне антигипертензивной терапии в зависимости Т235М полиморфизма гена ангиотензиногена: годичное наблюдение // Материал Всероссийской научно-практической конференции "Актуальные проблем артериальной гипертонии", М., 1999, 80-82

2. Ю.В.Котовская, Ю.Л.Караулова, А.С.Мильто, Д.А.Чистяков, В.В.Носико Ж.Д.Кобалава Динамика АД и регресс гипертрофии левого желудочка на фо антигипертензивной терапии в зависимости от 1/0 полиморфизма гена ангиотензи превращающего фермента: годичное наблюдение // Материалы Всероссийской научн практической конференции "Актуальные проблемы артериальной гипертонии", 1999, 82-84

3. Ж.Д.Кобалава, Ю.В.Котовская, Д.А.Чистяков, В.В.Дмитриев, Ю.Л.Караулов В.В.Носиков, В.С.Моисеев Клинико-генетические детерминанты гипертрофии лево желудочка у больных эссенциальной гипертонией // Кардиология, 2001,7,39-44

4. В.В.Степанова, Ю.Л.Караулова, М.А.Соколова, Ю.В.Котовская Практические аспект ведения больных артериальной гипертонией в терапевтическом стационаре Клиническая фармакология и терапия, 2001,10 (4), 61-63

. Ю.Л.Караулова, М.А.Соколова, В.В.Степанова Практика ведения больных ипертоническим кризом в стационаре // Клиническая фармакология и терапия, 2001, 10 5), 77-78

. Ю.Л.Караулова, Ю.В.Котовская, В.В.Дмитриев, В.В.Носиков, Ж.Д.Кобалава етерминанты гипертрофии левого желудочка у больных артериальной гипертонией: инико-генетические аспекты // Материалы Всероссийской научно-практической онференции "Современные возможности эффективной профилактики, диагностики и ¡ечения артериальной гипертонии", М., 2001,225

/. Ю.В.Котовская, Ю.Л.Караулова, Д.А.Чистяков, В.В.Дмитриев Ж.Д.Кобалава енетические аспекты рефрактерной артериальной гипертонии // Материалы сероссийской научно-практической конференции "Современные возможности ффективной профилактики, диагностики и лечения артериальной гипертонии", М., 001,40

. Ю.В.Котовская, Ю.Л.Караулова, ДА.Чистяков, В.В.Дмитриев, В.С.Моисеев озрастные особенности полиморфизма генов ренин-ангиотензиновой системы у 'ольных артериальной гипертонией с гипертрофией левого желудочка // Материалы " сероссийской научно-практической конференции "Современные возможности ффективной профилактики, диагностики и лечения артериальной гипертонии", М., 001,40

. В.С.Моисеев, Ю.В.Котовская, Ю.Л.Караулова, В.В.Носиков А1166С polymorphism of giotensin II ATI-type receptor a risk factor of left ventricular hypertrophy in essentially ypertensive patients? // 4 International Symposium on Angiotensin II Antagonism, London, U.K., 2001, PC. 29

10. Ж.Д.Кобалава, Ю.В.Котовская, Д.А.Чистяков, В.В.Дмитриев, В.В.Носиков, '.Л.Караулова, В.С.Моисеев Left ventricular myocardial mass and blood pressure reduction

in essentially hypertensive patients with left ventricular hypertrophy during one-year antihypertensive treatment in relation with the 1Л) polymorphism of angiotensin-converting enzyme and the angiotensinogen T174M polymorphism // 4 International Symposium on Angiotensin II Antagonism, London, U.K., 2001, PC. 52

11. Ж.Д.Кобалава, Ю.В.Котовская, Ю.Л.Караулова, В.В.Носиков В.С.Моисеев Determinants of left ventricular hypertrophy in essentially hypertensive patients // Materials of the Conference "Young doctors on the threshold of The Third Millennium, Yerevan, Armennia, 2001, PC. 76-77

12. Ж.Д.Кобалава, Ю.В.Котовская, В.В.Толкачева, Ю.Л.Караулова Мочевая кислота -маркер и/или новый фактор риска сердечно-сосудистых осложнений? // Клиническая фармакология и терапия, 2002,11 (3), 32-39

13. Ж.Д.Кобалава, Ю.Л.Караулова, Ю.В.Котовская, Е.А.Коровина, И.В.Цупко, В.С.Моисеев Генетические аспекты гипертрофии левого желудочка // Вестник РУДН. № 4, 2002,21-29

14. Ж.Д.Кобалава, Ю.В.Котовская, Ю.Л.Караулова, Е.А.Коровина, В.С.Моисеев Ambulatory blood pressure monitoring in essentially hypertensive pts with resistant left ventricular hypertrophy // Journal of Hypertension, volume 20 (suppl. 4) 2002, S311

15. Ю.В.Котовская, Ж.Д.Кобалава, Ю.Л.Караулова, Е.А.Коровина, В.С.Моисеев Determinants of left ventricular hypertrophy in essentially hypertensive patients // American Journal of Hypertension, 2002,163A

16. Аргус. АРтериальная Гипертония У лиц Старших возрастных групп II М„ ООО "Медицинское информационное агентство", 2002,448 стр. (В.С.Моисеев, Ж.Д.Кобалава)

17. Т.Б.Дмитрова, Ю.Л.Караулова, Ж.Д.Кобалава, В.С.Моисеев Программа информационного обеспечения больных по проблеме диагностики, профилактики лечении артериальной гипертонии // Материалы Всероссийской научно-практическо конференции "Современные проблемы артериальной гипертонии", М., 2003, 54

18. Ж.Д.Кобалава, Ю.В.Котовская, Ю.Л.Караулова, Е.В.Левашева, В.С.Моисее Показатели бифункционального мониторирования артериального давления электрокардиографии у больных с гипертрофической кардиомиопатией // Материал Всероссийской научно-практической конференции "Современные проблемь артериальной гипертонии", М., 2003, 88

19. Ю.В.Котовская, Ю.Л.Караулова, И.В.Цупко, Ж.Д.Кобалава Взаимосвязь межд> суточным профилем пульсового давления и индексом массы миокарда левого желудочк у больных артериальной гипертонией с гипертрофией левого желудочка // Материаль Всероссийской научно-практической конференции "Современные проблемь артериальной гипертонии", М., 2003,100

20. В.В.Степанова, Л.А.Склизкова, Ю.Л.Караулова Роль артериальной гипертонии структуре причин и продолжительности госпитализаций // Материалы Всероссийско научно-практической конференции "Современные проблемы артериальной гипертонии" М., 2003,187

21. Ю.В.Котовская, И.В.Цупко, Ж.Д.Кобалава. Ю.Л.Караулова Значени диспропорционального суточного ритма артериального давления у больны артериальной гипертонией с гипертрофией левого желудочка // Кардиоваскулярна терапия и профилактика, 2003, Т.2, №3 (прил): 374

22. В.С.Моисеев, Ж.Д.Кобалава, И.В.Цупко, Ю.Л.Караулова Генетические аспект диастолической дисфункции у больных с артериальной гипертензией и гипертрофие левого желудочка// Патогенез, 1, 2004, 87-91

23. Н.Ф.Плавунов, В.В.Степанова, Ю.Л.Караулова, Ж.Д.Кобалава Возможност оптимизации исходов и затрат на лечение больных с артериальной гипертонией условиях скоропомощного стационара // Клиническая фармакология и терапия, 2004, 1 (3), 62-65

24. А.Ф.Сафарова, Д.Басгопал, Ю.Л.Караулова, Ж.Д.Кобалава, В.С.Моисее Возможности тканевой миокардиальной допплеровской ЭхоКГ для диагноста диастолической функции ЛЖ // Тезисы докладов. V конференция обществ специалистов по сердечной недостаточности, М., 2004

25. Н.Ф.Плавунов, В.В.Степанова. Ю.Л.Караулова, Ю.В.Котовская, Ж.Д.Кобалав В.С.Моисеев Роль артериальной гипертонии в структуре и исходах госпитализаци многопрофильного скоропомощного стационара // Артериальная гипертензия, 2004, 1 (3)

26. Н.Ф.Плавунов, Н.Х.Багманова, Ю.В.Котовская, Ю.Л.Караулова, Т.Б.Дмитров Представление пациентов с артериальной гипертонией о болезни и ее последствиях Вестник РУДН, 2004, 1 (5), 38-41

27. Ж.Д.Кобалава, Ю.В.Котовская, Ю.Л.Караулова, Е.В.Левашева, В.С.Моисе Ambulatory blood pressure monitoring in patients with hypertrophic cardiomyopathy Citation: Journal of Hypertension, volume 22 (suppl. 2) 2004, S170

28. Ж.Д.Кобалава, Е.В.Левашева, Ю.Л.Караулова, В.С.Моисеев Цитокиновый статус его динамика на фоне терапии правастатином у больных с гипертрофией миокар различного генеза // Клиническая фармакология и терапия, 2005,14 (4), 36-41

9. А.Сафарова, Д.Басгопал, Ю.Котовская, Ю.Л.Караулова, Е.Коровина, Ж.Кобалава iagnosis of left ventricular diastolic dysfunction with tissue doppler echocardiography // itation: Journal of Hypertension, volume 23 (suppl. 2) 2005, S44

0. Ж.Кобалава, Д.Басгопал, А.Сафарова, Ю.Л.Караулова, Ю.Котовская, В.Моисеев avastatin effects on left ventricular mass in patients left ventricular hypertrophy // Citation:

ournal of Hypertension, volume 23 (suppl. 2) 2005, S399

1. Ю.Л.Караулова, А.В.Павлова, В.С.Моисеев, Ж.Д.Кобалава Изучение клинико-енетических детерминант гипертрофии левого желудочка у больных артериальной ипертонией и гипертрофической кардиомиопатией // Практикующий врач сегодня, 006,1, 5-9

2. Караулова Ю.Л., Кобалава Ж.Д., Толкачева В.В. Мочевая кислота - маркер и/или говый фактор риска развития сердечно-сосудистых осложнений? //РМЖ, 2006,431

3. Е.В.Левашева Ж.Д. Кобалава, Ю.В.Котовская, Ю.Л.Караулова, В.С.Моисеев Cytokine evels in patients with different types of left ventricular hypertrophy // Citation: Journal of

ypertension, volume 24 (suppl. 4) 2006, S49

4. Е.В.Левашева Ж.Д. Кобалава, Ю.Котовская, Ю.Л.Караулова, Е.А. Коровина, .С.Моисеев Cytokine levels changes in patients with left ventricular hypertrophy treated with ravaststin // Citation: Journal of Hypertension, volume 24 (suppl. 4) 2006, S27

Список сокращений

АД - артериальное давление

АГ - артериальная гипертензия

АПФ - ангиотензин-превращающий фермент

АТГ - ангиотензиноген

БФМ - бифункциональное мониторирование

ВАД - вариабельность АД

ВИР - время изоволюмического расслабления

ВДАД - вариабельность ДАД

В САД - вариабельность САД

ВСР - вариабельность сердечного ритма

ВУП - величина утреннего подъема

глж - гипертрофия левого желудочка

гкмп - гипертрофическая кардиомиопатия

д - дневное

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДД - диастолическая дисфункция

дп - двойное произведение

ИАПФ - ингибитор ангиотензин 1-превращающего фермента

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИВ - индекс времени

ИЛ-1(5 -интерлейкин 1-бета

ИЛ-2 -интерлейкин 2

ИЛ-4 -интерлейкин 4

ИЛ-6 -интерлейкин 6

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка

ИМТ - индекс массы тела

ИСАГ - изолированная систолическая артериальная гипертония

КСР - конечный систолический размер левого желудочка

КДР - конечный диастолический размер левого желудочка

лвп - липопротеины высокой плотности

лж - левый желудочек

лп - левое предсердие

мк - мочевая кислота

ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка

н - ночное

опсс - общее периферическое сопротивление сосудов

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

РАС - ренин-ангиотензиновая система

рГЛЖ - резистентная ГЛЖ

ПАД - пульсовое артериальное давление

САД - систолическое артериальное давление

сд - сахарный диабет

СИ - суточный индекс

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

СМАД - суточное мониторирование артериального давления

СН - сердечная недостаточность

СРБ - С реактивный белок

сз -сердечно-сосудистые заболевания

УП - скорость утреннего подъема

зслж - толщина задней стенки левого желудочка

мжп - толщина межжелудочковой перегородки

НО-а -фактор некроза опухоли альфа

сс - частота сердечных сокращений

кг - электрокардиография

хо-кг -эхокардиография

Караулова Юлия Леонидовна (Россия) Гипертрофия левого желудочка при артериальной гипертонии и гипертрофической кардиомиопатии: детерминанты эволюции, оптимизация методов диагностики и лечения.

Напечатано с готового оригинал-макета

Издательство ООО "МАКС Пресс" Лицензия ИД N 00510 от 01.12.99 г. Подписано к печати 25.05.2009 г. Формат 60x90 1/16. Усл.печл. 2,0. Тираж 150 экз. Заказ 287. Тел. 939-3890. Тел./факс 939-3891 119992, ГСП-2, Москва, Ленинские горы, МГУ им. М.В. Ломоносова, 2-й учебный корпус, 627 к.

Актуальность темы. В настоящее время уделяется большое внимание патологическим состояниям, протекающим с гипертрофией миокарда левого желудочка (ГЛЖ), среди которых выделяют два основных: ГЛЖ при артериальной гипертонии (АГ) и гипертрофическую кардиомиопатию (ГКМП). Проблема артериальной гипертонии сохраняет свою актуальность вследствие высокой заболеваемости, значительной частоты осложнений, зачастую приводящих к ранней инвалидизации больных и смертности. Одним из факторов, определяющих прогноз у данной категории больных, является наличие и степень поражения органов-мишеней, в частности сердца, сосудов, почек, головного мозга (W.Kannel, 1992; S.G.Myerson, 2002; T.S.Tsang, 2004; С.А.Бойцов, 2007; Guidelines for Management of Hypertension 2007).

Гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) - серьезный независимый прогностический фактор заболеваемости сердечно-сосудистыми заболеваниями (ИБС, нарушения ритма, сердечная недостаточность, инсульты) и смертности от них. Развитие ГЛЖ обусловлено совокупностью множества факторов (гемодинамических, демографических, генетических, нейро-гуморальных, а также факторов воспаления (А.П.Юренев, 1983; Б.А.Сидоренко, 1999; F.H.Messerli, 1996; R.B.Devereux, 1998; D.J.Sheridan, 1998; T.Ishizaki, 2001; B.Geiger, 2002; S.Zhang, 2003; B.Lopez, 2005; D.N.Tziakas, 2007). Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) - особая генетически детерминированная форма ГЛЖ. В настоящее время у части больных не исключается роль гемодинамического фактора (В.С.Моисеев, 2003). В некоторых случаях врачи сталкиваются с проблемой дифференциального диагноза ГКМП и АГ с ГЛЖ.

Активное использование молекулярно-генетических методов исследования в медицине и кардиологии в частности в последние годы привело к расширению горизонтов в понимании патогенеза многих заболеваний, роли взаимодействия наследственных и средовых факторов в развитии болезней. АГ в силу социальной значимости, распространенности и мультипатогенеза оказалась одним из главных объектов изучения. Однако поиск генетических детерминант АГ оказался достаточно трудным вследствие противоречивых результатов, полученных в многочисленных исследованиях (В.С.Моисеев, 1997; В.А.Алмазов, 2000; С.А.Бойцов, 2002; T.Ishigami, 1996; F.Perticone, 1999; J.-RJeng, 2000; C.Delles, 2001; E.Poch, 2001; A.Chen, 2002; Zhonghua Nei Ke Za Zhi, 2002).

Более детальное обследование больных ГКМП показало изменение экспрессии широкого спектра генов, включая, гены белков-саркомеров* скелетных мышц, ряда сигнальных систем, ионных каналов; миоглобина, митохондрий, а также генов- РААС. Можно предположить роль генов-модификаторов в формировании фенотипического ответа на генетические стимулы ремоделирования (R.Brugada, 1997; AJshanov, 1997; C.Semsarian, 2000; Lim Do-Sun, 2001; D.Begley, 2001).

Золотым стандартом» неинвазивной оценки распространенности и выраженности гипертрофии миокарда и* ее количественного анализа является МРТ, основанная- на исследовании реальной анатомической' структуры в трехмерном пространстве (Беленков Ю:Н., 1997; R.Soler, 2003) Однако в реальной клинической практике наиболее часто используемым является метод ЭхоКГ, возможности которой'постоянно расширяются.

Эффективная антигипергензивная терапия может приводить к обратному развитию ГЛЖ, что приводит не только к улучшению функции ЛЖ (причем как диастолической, так и систолической), но-и значительному снижению риска развития сердечно-сосудистых осложнений (J.Belle, 2000; C.Laviades, 2001; P.Okin, 2006). Несмотря на большое количество клинических исследований до сих пор дискутируется вопрос о том, какие антигипертензивные препараты вызывают наибольший регресс ГЛЖ (C.Laviades, 2001; B.Dahlof, 2002; T.Kahan, 2005). Продолжается поиск новых факторов, влияющих на развитие и течение ГЛЖ (S.Ueda, 1996; P.Gosse, 2000; A.Wilson, 2000; L.Kurland, 2004; A.Mayor-Olea, 2005;

R.E.Schmieder, 2005). В последнее время обозначилась проблема резистентной к- антигипертензивной терапии гипертрофии миокарда как независимого фактора риска сердечно-сосудистых осложнений, а также диспропорциональной уровню АД и другим индивидуальным гемодинамическим и антропометрическим параметрам массы миокарда левого желудочка (A.Wilson, 2000; J. Belle, 2000, G. Simone, P. Verdecchia, 2002).

Особое внимание исследователей привлекает терапевтический' потенциал статинов. Установлено их положительное влияние на эндотелиальную дисфункцию, уменьшение степени гипертрофии миокарда, а также антиоксидантный, антитромботический, противовоспалительный эффекты. На сегодняшний день на экспериментальных моделях и в единичных клинических наблюдениях получены обнадеживающие данные о положительном эффекте статинов у больных с гипертрофией миокарда различного генеза на морфофункциональное состояние миокарда и; соответственно, на частоту сердечно-сосудистых осложнений (S.Wassmann, 2001; S.Delbosc, 2002).

Таким образом, идентификация клинико-генетических маркеров, позволяющих прогнозировать развитие и течение ГЛЖ, оптимизация методов ее диагностики, имеет большое значение для выделения групп высокого риска и разработки наиболее эффективных методов профилактики и лечения.

Цель: изучение детерминант эволюции ГЛЖ у больных с гипертрофией миокарда различного генеза и ее динамики на фоне антигипертензивной терапии и . лечения статином; оптимизация методов диагностики ГЛЖ и оценки диастолической функции миокарда ЛЖ.

Задачи:

1. Оценить клинико-лабораторные, гемодинамические показатели и состояние коронарного резерва в зависимости от варианта геометрии ЛЖ у больных АГ с ГЛЖ.

2. Оценить клинико-лабораторные, гемодинамические показатели и состояние коронарного резерва в зависимости от генеза ГЛЖ.

3. Провести сравнительный анализ цитокинового статуса (уровень интерлейкинов ИЛ-1(3, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ФНО) у больных с резистентной АГ и ГКМП. Изучить взаимосвязь цитокинового статуса и показателей липидного обмена, неспецифического воспаления, степени выраженности гипертрофии и диастолической дисфункции ЛЖ у больных АГ с резистентной ГЛЖ и ГКМП.

4. Сравнить методы изучения структурно-функционального состояния миокарда (ЭхоКГ и МРТ) с расчетом ММЛЖ и оценки диастолической функции (традиционное и тканевое доплеровское исследование) у больных с гипертрофией миокарда различного генеза.

5. Изучить клинико-генетические аспекты чувствительности/резистентности ГЛЖ к длительной адекватной антигипертензивной терапии у больных АГ.

6. Изучить частоту встречаемости непропорционально высокой массы миокарда левого желудочка, оценить ее связь с чувствительностью/устойчивостью ГЛЖ к длительной антигипертензивной терапии с достижением целевого АД у пациентов с АГ и ЭхоКГ ГЛЖ.

7. Оценить динамику гипертрофии ЛЖ с учетом пропорциональности массы миокарда и чувствительности/устойчивости ГЛЖ на фоне длительной антигипертензивной терапии у больных АГ с ГЛЖ.

8. Проанализировать влияние попарных сочетаний изучаемых генотипов на динамику ИММЛЖ у пациентов с АГ и ГЛЖ.

9. Оценить эффекты 6-месячной терапии правастатином у больных АГ с резистентной ГЛЖ и больных ГКМП на показатели коронарного резерва, суточного профиля АД, вариабельности сердечного ритма, цитокиновый статус, массу миокарда ЛЖ и диастолическую функцию.

Научная новизна.

Проведено изучение вклада клинико-лабораторных факторов в формирование разных геометрических моделей миокарда левого желудочка у больных с артериальной гипертонией. Выявлено, что развитие концентрической гипертрофии ЛЖ определяется гемодинамическими (среднесуточное САД), демографическими (мужской пол) детерминантами и характеризуется большей частотой нарушений суточного профиля АД, нарушением вегетативной регуляции, низким коронарным резервом. У лиц с ЭГЛЖ чаще выявляются метаболические нарушения, почечная дисфункция.

Впервые изучена ассоциация 21 полиморфного маркера 5 групп генов-кандидатов (компонентов ренин-ангиотензиновой системы, генов антиоксидантной защиты, регуляции сосудистого тонуса, гемокоагуляции, липидного и гомоцистеинового обмена) и их попарного сочетания с непропорционально высокой массой миокарда левого желудочка у больных АГ и ГЛЖ, а также с чувствительностью/устойчивостью ГЛЖ на фоне длительной антигипертензивной терапии с достижением целевого АД.

На фоне длительной антигипертензивной терапии при достижении целевого АД у 49% пациентов с АГ отмечалось отсутствие регресса ГЛЖ. Установлены клинико-генетические особенности пациентов с различной динамикой ГЛЖ на фоне длительной антигипертензивной терапии. Резистентность ГЛЖ ассоциировалась с увеличением доли пациентов с непропорционально высокой массой левого желудочка, а также с наличием генотипа MM (М235Т полиморфизм гена ангиотензиногена) и аллеля Т (полиморфный маркер гена каталазы). Впервые предложена классификация эволюции ГЛЖ на основании динамики индекса массы миокарда левого желудочка и коэффициента ее диспропорциональности по отношению к демографическим и гемодинамическим факторам. Выделены 4 подгруппы: истинно чувствительная, истинно устойчивая, псевдочувствительная и псевдорезистентная ЭхоКГ ГЛЖ.

У больных с ГКМП при нормальных значениях клинического АД выявлены различные отклонения при проведении СМАД, у 23% пациентов выявлена амбулаторная АГ. Больные с ГКМП в большей степени, чем пациенты с АГ и рГЛЖ, различались по степени переносимости физической нагрузки. У лиц с низкой переносимостью физической нагрузки отмечалась высокая частота встречаемости маркеров высокого риска внезапной смерти: безболевая ишемия миокарда, неадекватность гемодинамической реакции на физическую нагрузку.

Проведен анализ цитокинового статуса: у больных с АГ и резистентной ГЛЖ и лиц с ГКМП отмечалось повышение уровня провоспалительных цитокинов, продемонстрирована корреляция нарушений цитокинового статуса с показателями неспецифического воспаления в обеих подгруппах.

На фоне лечения правастатином наблюдалось снижение уровня провоспалительных цитокинов, улучшение показателей СМАД и коронарного резерва, тенденция к вариабельному снижению ИММЛЖ, более выраженному в подгруппе с ГКМП.

При сравнении различных методов диагностики ГЛЖ выявлено, что наиболее точным методом является МРТ, тогда как эхокардиография, особенно одномерная, дает существенное завышение расчетной ММЛЖ. Однако использование ЭхоКГ-методов приемлемо для оценки динамики массы миокарда ЛЖ у больных с симметричной ГЛЖ в связи с высокой сопоставимостью результатов, полученных при МРТ, одномерной и двумерной ЭхоКГ.

Практическая значимость.

Полученные результаты позволяют рекомендовать определение коэффициента диспропорциональности массы миокарда левого желудочка у больных с контролируемой АГ для стратификации по риску сердечнососудистых осложнений. Предложенная классификация динамики ГЛЖ помогает конкретизировать индивидуальную эволюцию ГЛЖ, выделяя группы пациентов, требующих усиления терапии, направленной на регресс ГЛЖ.

Продемонстрирована ценность СМАД как метода, позволяющего выявлять скрытые нарушения суточного профиля АД у больных с ГКМП.

Установлено, что проведение теста с физической нагрузкой у больных с ГЛЖ независимо от ее генеза является безопасным и информативным для выявления безболевой ишемии миокарда и оценки типа гемодинамического ответа на нагрузку. Выявлено, что терапия правастатином в дозе 20-80 мг/сут оказывает положительное влияние на вариабельность АД и коронарный резерв у больных с ГКМП, вне зависимости от генеза ГЛЖ - благоприятное влияние на динамику морфофункционального состояния миокарда. Кроме того, терапия правастатином у больных с АГ и резистентной ГЛЖ с дислипидемией и у больных ГКМП с дислипидемией приводит к снижению выраженности неспецифического воспаления и улучшению цитокинового статуса (снижение концентрации провоспалительных цитокинов ИЛ-1|3, ИЛ-2, ИЛ-6, ФНО-а).

Показано, что для оценки массы миокарда ЛЖ при проведении ЭхоКГ у больных с различными фенотипическими вариантами ГЛЖ рекомендуется проведение двухмерной эхокардиографии по методу «площадь-длина», как наиболее сопоставимого по точности с данными МРТ. Для изучения динамики массы миокарда ЛЖ может быть использован любой метод: одно-и двухмерная ЭхоКГ, МРТ. Анализ движения фиброзного кольца митрального кольца методом тканевой допплеровской визуализации является наиболее точным для определения типа диастолической дисфункции.

ВЫВОДЫ

1. Концентрическая гипертрофия ЛЖ характеризуется более выраженными нарушениями суточного профиля АД, симпатико-парасимпатического равновесия, снижением коронарного резерва по сравнению с эксцентрической гипертрофией ЛЖ. Наиболее частым вариантом диастолической дисфункции ЛЖ при КГЛЖ является нарушение релаксации, при ЭГЛЖ - псевдонормализация и рестрикция.

2. Больные с ГКМП при нормальных значениях клинического АД характеризуются различными нарушениями суточного профиля АД (по данным СМАД), вариабельностью коронарного резерва. Группа с низкой переносимостью физической нагрузки имеет высокую частоту встречаемости маркеров высокого риска внезапной смерти: безболевая ишемия миокарда, неадекватность гемодинамической реакции на физическую нагрузку.

3. У всех пациентов с ГЛЖ выявлены изменения цитокинового статуса, более выраженные изменения наблюдались в подгруппе с ГКМП в виде повышения уровня провоспалительных интерлейкинов. Выявлена корреляция цитокинового профиля с показателями неспецифического воспаления и с уровнем холестерина.

4. Использование методов ЭХО-КГ (и двухмерной, и, особенно, одномерной) по сравнению с МРТ существенно завышает расчетную массу миокарда ЛЖ у больных АГ с ГЛЖ и ГКМП. Однако при оценке динамики массы миокарда ЛЖ установлена высокая сопоставимость результатов, полученных с использованием как ЭХО-КГ (одномерной и двухмерной), так и МРТ.

5. На фоне длительной антигипертензивной терапии при достижении целевого АД у 49% пациентов отмечается отсутствие регресса ГЛЖ. Основными фактор>ами, определяющими устойчивость/регресс ГЛЖ к антигипертензивной терапии являются гемодинамические (ДСАД и ДПАД), метаболические (уровень глюкоза и холестерина сыворотки исходно/на фоне лечения), генетические. Устойчивость/чувствительность ГЛЖ к антигипертензивной терапии ассоциирована с полиморфными маркерами М235Т гена ангиотензиногена (РААС), Cat (-262) гена каталазы (антиоксидантная защита), 1641 AG гена протеина С (система коагуляции).

6. Непропорционально высокая масса миокарда левого желудочка наблюдается у 64.2% больных с АГ и ЭХО-КГ ГЛЖ. Резистентность ГЛЖ ассоциируется с увеличением доли пациентов с непропорционально высокой массой левого желудочка с 67.6% до 75.8%, а регресс ГЛЖ - с ее уменьшением с 60.6% до 44.1%о.

7. Анализ эволюции ЭХО-КГ ГЛЖ на фоне длительной антигипертензивной терапии с учетом динамики индекса массы миокарда левого желудочка и коэффициента ее диспропорциональности позволяет выделить четыре подгруппы: истинно чувствительной (14.9%о), истинно устойчивой (43.3%), псевдочувствительной (35.8%>) и псевдорезистентной (8.9%) ГЛЖ.

8. Анализ попарных сочетаний генотипов выявил статистически значимую связь со степенью снижения ИММЛЖ только для сочетания полиморфных маркеров Т344С гена CYP11B2 и ID гена АроВ, ID гена АСЕ и Т(-262)С гена каталазы, G7831A гена АСЕ и Т(-262)С гена каталазы, С(-1654)Т гена PROC и А1298С гена MTHFR.

9. 24-недельная терапия правастатином (20-80 мг/сут) у больных АГ с рГЛЖ и ГКМП приводит к достоверному снижению показателей вариабельности САД и ДАД, • положительной динамике коронарного резерва, изменению цитокинового статуса (снижение уровня провоспалительных цитокинов) и уровня нейтрофилов.

Практические рекомендации

1. В комплекс обследования больных АГ рекомендуется включать определение коэффициента диспропорциональности массы миокарда левого желудочка для стратификации риска.

2. Совместное использование оценки чувствительности ГЛЖ к антигипертензивной терапии и динамики коэффициента диспропорциональности дает возможность более полноценного анализа эволюции ММЛЖ на фоне лечения, выявления генетических факторов, ассоциированных с резистентностью ГЛЖ. Выявление групп повышенного риска требует усиления мер, направленных на уменьшение ММЛЖ.

3. Использование СМАД позволяет выявить скрытые нарушения суточного профиля АД у больных с ГКМП.

4. Для выявления безболевой ишемии миокарда и оценки типа гемодинамического ответа на нагрузку у больных с ГЛЖ независимо от ее генеза рекомендуется использование тестов с физической нагрузкой как более информативных.

5. Расчет ММЛЖ у больных с различными фенотипическими вариантами гипертрофии ЛЖ рекомендуется проводить с помощью двухмерной эхокардиографии по методу «площадь-длина» как наиболее сопоставимого по точности измерения с данными МРТ. Для оценки динамики массы миокарда ЛЖ может быть использован любой метод (одно- и двухмерная ЭхоКГ, МРТ).

6. При наличии возможности рекомендуется преимущественное использование тканевой допплеровской визуализации, обладающей большей чувствительностью для выявления диастолической дисфункции и дифференциальной диагностики ее типов.

7. Терапия правастатином 20-80 мг/сут позволяет улучшить вариабельность АД и коронарный резерв у больных с ГЛЖ.