Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Клинико-гемодинамические особенности и иммуновоспалительные изменения у больных хронической сердечной недостаточностью, злоупотребляющих алкоголем

РОССИЙСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ДРУЖБЫ НАРОДОВ

На правах рукописи

04201451850

Еончаров Александр Сергеевич

КЛИНИКО-ГЕМОДИНАМИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ИММУНОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ, ЗЛОУПОТРЕБЛЯЮЩИХ АЛКОГОЛЕМ

14.0Е05 - кардиология 14.0Е27 - наркология

ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научные руководители

академик РАМН, доктор медицинских наук,

профессор Валентин Сергеевич Моисеев

заслуженный деятель науки,

академик РАМН, доктор медицинских наук,

профессор Леонид Федорович Панченко

Москва 2013

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 6

ВВЕДЕНИЕ 8

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 13

1.1. Этиология, патогенез и патоморфология поражения сердца при 13 хроническом злоупотреблении алкоголем

1.2. Алкоголь и иммунная система. Роль иммуновоспалительных 19 факторов в патогенезе ХСН у больных, злоупотребляющих

алкоголем

1.3. Особенности клинической картины и диагностики 29 алкогольной кардиомиопатии (АКМП)

1.4. Роль окислительного стресса в патогенезе поражения сердца. 37 Эффекты алкоголя

1.5. Лечение и прогноз АКМП 42 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 46

2.1. Критерии отбора участников исследования. Характеристика 46 группы наблюдения

2.2. Методы исследования 48

2.2.1. Методы выявления злоупотребляющих алкоголем 48 пациентов

2.2.2. Электрокардиографическое исследование 52

2.2.3. Эхокардиографическое исследование 52

2.2.4. Оценка состояния коронарных артерий 53

2.2.5. Методы изучения цитокинов и показателей клеточного 54 иммунитета

2.2.6. Оценка оксидативного стресса 55

2.3. Статистическая анализ результатов исследования 56 ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 57

3.1. Клиническо-гемодинамические особенности ХСН у пациентов, 57 злоупотребляющих алкоголем

3.1.1. Клиническая характеристика основной группы 57 пациентов

3.1.2. Структура нарушений ритма и морфофункциональных 60 изменений сердца

3.1.3. Морфофункциональная характеристика сердца 62 больных ХСН на фоне АКМП и ИБС

3.2. Изучение состояния коронарного русла у пациентов с ХСН на 64 фоне АКМП без ИБС в анамнезе

3.3. Изучение цитокинового ответа, состояния клеточного 65 иммунитета и их взаимосвязь с клинической картиной, структурно-функциональными изменениями миокарда и уровнем ]\ГГ-ргоЕ^Р у больных с сопоставимой тяжестью ХСН на фоне АКМП и ИБС

3.3.1. Изучение цитокинового ответа у больных с ХСН на 65 фоне АКМП и ИБС

3.3.2. Изучение клеточного иммунитета у больных с ХСН на 68 фоне АКМП и ИБС

3.4. Морфофункциональное состояние миокарда и цитокиновый 69 профиль у больных с ХСН на фоне АКМП в зависимости от наличия цирроза печени

3.5. Изучение показателей перекисного окисления у больных с 71 ХСН на фоне АКМП и ИБС

3.6. Изучение динамики уровня цитокинов у больных АКМП на 73 фоне стандартной терапии сердечной недостаточности

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ 76

ВЫВОДЫ 87

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 88

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 90

Список сокращений

NADPH-r активность НАДФН-редуктазного домена N0 синтазы

NK натуральные киллерные клетки костномозгового происхождения

NKT натуральные киллерные клетки тимусного происхождения

NT-proBNP предшественник мозгового натрийуретического пептида

NYHA Нью-Йоркская ассоциация сердца

АКМП алкогольная кардиомиопатия

АКШ аортокоронарное шунтирование

AJTT аланинаминотрансфераза

АПС алкогольное поражение сердца

ACT аспартатам'инотрансфераза

Вл В-лимфоциты

Гамма-ГТ гамма-глутамилтранспептидаза

ГЛЖ гипертрофия левого желудочка

ДКМП дилатационная кардиомиопатия

иАПФ ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента

ИБС ишемическая болезнь сердца

ИЛ Интерлейкин

ИМ инфаркт миокарда

ИММЛЖ индекс массы миокарда левого желудочка

ИМТ индекс массы миокарда

КДР конечно-диастолический размер

КСР конечно-систолический размер

ЛЖ левый желудочек

ЛИ левое предсердие

ЛПВП липопротеины высокой плотности

ЛПНП липопротеины низкой плотности

МЖП межжелудочковая перегородка

ммЛНП множественно модифицированные липопротеины низкой плотности в плазме крови (концентрация)

ММЛНП минимально модифицированные липопротеины низкой

плотности в плазме крови (концентрация)

НАДФН

окЛНП в мкМ МДА/мл

окЛНП/мгЛНП

восстановленная форма

динуклеотидфосфата

никотинамидаденин-

отс

ПОЛ-система

ПП

СДЛА

СКФ

С-РБ

ТГ

ТЗСЛЖ

Тл

Тс

ТФР(31

Тх

ФВ

ФК хсн

ФНО-а

ХАИ

ХОБЛ

ХСН

ЦП

ЧКВ

окисляемость липопротеинов низкои плотности в ответ на индукцию ионами двухвалентного железа в мкМ малонового диальдегида/мл плазмы

окисляемость липопротеинов низкой плотности в ответ на индукцию ионами двухвалентного железа в мкМ малонового диальдегида/мг липопротеинов низкой плотности

относительная толщина стенки система перекисного окисления липидов правое предсердие

систолическое давление в легочной артерии скорость клубочковой фильтрации С-реактивный белок Триглицериды

толщина задней стенки левого желудочка

Т-лимфоциты

Т-супрессоры С08+

трансформирующий фактор роста (31

Т-хелперы СЭ4+

фракция выброса

функциональный класс хронической сердечной недостаточности

фактор некроза опухоли а

хроническая алкогольная интоксикация

хроническая обструктивная болезнь легких

хроническая сердечная недостаточность

цирроз печени

чрескожное коронарное вмешательство

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Злоупотребление алкоголем — одна из основных проблем здравоохранения после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний. Приблизительно 5-10% представителей взрослой популяции страдают алкоголизмом или регулярно и в большом количестве употребляют алкоголь. Важность проблемы хронической алкогольной интоксикации (ХАИ) для Российской Федерации связана с большим количеством регулярных потребителей алкоголя в стране, а также с избыточным его потреблением на душу населения (13-14 л в год) [Моисеев B.C., 2009].

Длительное злоупотребление алкоголем может быть причиной различных соматических заболеваний, среди которых важное место занимает поражение сердца с многообразными клиническими проявлениями: от аритмий до алкогольной кардиомиопатии (АКМП) с застойной хронической сердечной недостаточностью (ХСН).

Диагностика алкоголизма в общемедицинской практике остается одной из самых трудных проблем внутренней медицины. Его соматические проявления полиморфны, часто носят системный характер, а больные часто скрывают факт злоупотребления алкоголем. В связи с этим алкогольное поражение сердца (АПС), по-видимому, встречается гораздо чаще, чем диагностируется как в клинической практике, так и при патологоанатомическом исследовании. В особенности это касается пациентов более зрелого и пожилого возраста, у которых наряду с алкогольным поражением сердца увеличивается вероятность развития коронарного атеросклероза. Целесообразно оценивать у таких больных наличие факторов риска ИБС и маркёров хронической алкогольной интоксикации, а также степень коронарного атеросклероза. [Моисеев B.C., 2008, Огурцов П.П., 2008].

<

До настоящего времени некоторые аспекты патогенеза АКМП остаются не уточненными. Несмотря на большое число исследований в этой области, окончательно не определен точный механизм воздействия алкоголя на миокард: помимо непосредственного токсического влияния ацетальдегида, в патогенезе АКМП рассматривается роль воспалительных и оксидативных факторов. Отсутствие окончательной ясности относительно механизмов развития и прогрессирования миокардиальной дисфункции обусловливает трудности диагностики, неудовлетворительные результаты лечения, а следовательно, плохой прогноз у пациентов с дилатационной кардиомиопатией (ДКМП). Терапия таких больных до настоящего времени заключается главным образом в лечении синдрома ХСН, тогда как накапливается все больше данных о возможном специфическом лечении ДКМП, в том числе и алкогольного генеза [Рябенко Д.В., 2011].

У больных АКМП отмечаются значительные изменения как клеточного, так и гуморального иммунитета [Bernstein I.M,, 1974, Dunne F.J. 1989; Ewald S.J.,1989; Ricciardi R., 1991; Горбунов В.В., 2006], которые приводят к утрате способности удалять инфицированные вирусом клетки с развитием миокардита с исходом в ДКМП [Maisch В., 1989, 2005; Wilke А., 1996; Моисеев B.C., 2009]. Возможность развития миокардита при алкогольном поражении сердца обсуждается в литературе, однако воспалительные изменения у этих больных мало изучены [Wilke А., 2006, Мостбауэр Г.В., 2010].

Таким образом, представляется актульным изучение иммуновоспалительного профиля у больных алкогольной ДКМП, который может иметь важное значение в понимании механизмов развития АКМП и поиске патогенетического лечения.

Цель исследования оценить вклад иммуно-воспалительных изменений в формирование клинико-гемодинамических особенностей у больных ХСН, злоупотребляющих алкоголем.

Задачи исследования

1. Сравнить структурно-функциональное состояние миокарда в двух группах больных с сопоставимой тяжестью ХСН, злоупотребляющих и не злоупотребляющих алкоголем.

2. Оценить состояние коронарных артерий (КА) у пациентов с АКМП без клинико-анамнестических данных за ИБС.

3. Изучить в двух группах больных с сопоставимой тяжестью ХСН, злоупотребляющих и не злоупотребляющих алкоголем уровень цитокинового ответа, перекисного окисления липидов (ПОЛ), а также состояние клеточного иммунитета во взаимосвязи с клинической картиной, структурно-функциональными изменениями миокарда и уровнем NT-proBNP.

4. Провести сравнительный анализ структурно-функционального состояния миокарда, цитокиновой продукции при наличии и отсутствии цирроза печени (ЦП) у больных ХСН, злоупотребляющих алкоголем.

5. Оценить динамику уровня цитокинов у больных ХСН, злоупотребляющих алкоголем, на фоне стандартной терапии ХСН.

Научная новизна

Показано, что у пациентов, злоупотребляющих алкоголем, при сопоставимых клинических проявлениях ХСН имеются более выраженные нарушения систолической (расширение ЛЖ, снижение ФВ) и диастолической (повышение Е/Е') функций ЛЖ, чем в группе больных с ХСН ишемической этиологии.

Установлена прямая зависимость между уровнем иммунного воспаления, функционального класса ХСН и выраженностью ремоделирования сердца у больных, злоупотребляющих алкоголем, что позволяет предполагать наличие воспалительных изменений в миокарде у этих больных.

Доказано, что пациенты ХСН, злоупотребляющие алкоголем, по сравнению с больными сопоставимой тяжестью ХСН на фоне ИБС характеризуются более высокими значениями провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8, ФНОа).

Выявлены различия между пациентами ХСН, злоупотребляющими алкоголем, в зависимости от наличия цирроза печени, с которым были связаны более выраженные гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ), диастолическая дисфункция ЛЖ, величины СДЛА, уровень 1МТ-ргоВ1ЧР, ИЛ-8 и меньшие значения ИЛ-12. Показано, что у этой категории пациентов имеется прямая ассоциация ИЛ-8 с повышением ИММЛЖ и ЫТ-ргоВКР с увеличением СДЛА.

Показано, что, несмотря на улучшение клинической симптоматики и снижение ЫТ-ргоВЫР на фоне стандартной терапии ХСН у пациентов, злоупотребляющих алкоголем, цитокиновый профиль меняется не существенно.

Установлено, что у 50% больных мужского пола в возрасте от 38-58 лет с ХСН, злоупотребляющих алкоголем, при отсутствии клинико-анамнестических проявлений ИБС, имеется атеросклеротическое поражение КА, которое, вероятно, вносит свой вклад в ремоделирование миокарда у данной категории пациентов.

Практическая значимость

Выявленные более выраженные гемодинамические расстройства и иммуно-воспалительная активность у больных ХСН, злоупотребляющих алкоголем, по сравнению с группой контроля, свидетельствуют о целесообразности тщательной оценки алкогольного статуса любого больного с ХСН и ДКМП, включающего алкогольный анамнез, анкетирование и выявление стигм ХАИ. Показана целесообразность изучения состояния коронарного русла у больных АКМП мужского пола старше 40 лет даже без клиники ИБС с целью оценки вклада атеросклеротического поражения коронарных сосудов в прогрессирование ХСН. Установлен вклад иммунного воспаления и оксидативного стресса в прогрессирование ХСН, преимущественно у больных с АКМП, в связи с чем показана важность оценки уровня цитокинов (ФНОа, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12), состояния перекисного окисления липидов и эндотоксина для совершенствования патогенетического лечения.

Положения, выносимые на защиту

1. Пациенты с АКМП в сравнении с пациентами ИБС при одинаковой выраженности ХСН характеризуются более значимыми структурно-функциональными изменениями сердца, проявляющиеся большей дилатацией ЛЖ, более низким значением ФВ и худшей диастолической дисфункцией ЛЖ, оцененной по Е/Е'.

2. У пациентов с АКМП мужского пола в возрасте старше 38 лет без анамнеза ИБС имеется атеросклеротическое поражение коронарных сосудов разной степени выраженности и в половине случаев сопровождается стенозом до 50% и более. У 29% больных с АКМП имеются зоны нарушенной локальной сократимости, в основном затрагивающие межжелудочковые сегменты.

3. Больные с АКМП по сравнению с больными ишемическим генезом ХСН, характеризуются более высокими значениями провоспалительных цитокинов (ФНОа, ИЛ-6), а также цитокина (ИЛ-12). Выраженность этих изменений коррелирует с тяжестью ХСН и структурно-функциональных изменений сердца. Так, повышение ИЛ-6 и ФНОа ассоциировано с дилатацией и снижением сократительной функции ЛЖ; повышение ИЛ-8 - с увеличением ИММЛЖ; снижение ИЛ-12 - с дилатацией ЛЖ, увеличением ГЛЖ и снижением ФВЛЖ. Кроме того у этого контингента больных имеются более выраженная активация ПОЛ, а также изменения в клеточном иммунитете в виде повышения относительного числа Т-хелперов со снижением Т-супрессоров и абсолютных значений натуральных киллеров.

4. Наличие цирроза печени у больных с АКМП ассоциировано с более выраженными диастолической дисфункцией ЛЖ, гипертрофией ЛЖ, прямо связанных с уровнем ИЛ-8, а также степенью легочной гипертонии и более высоким уровнем 1ЧТ-ргоВКР. При этом уровень ЫТ-ргоВКР находится в прямо-пропорциональном соотношении с диастолической функцией ЛЖ и значением СДЛА.

5. Несмотря на прекращение употребления этанола, улучшение клинической симптоматики и снижение уровня МТ-ргоВ^, у больных с АКМП на 3-4 неделе стандартной терапии ХСН иммуно-воспалительная активность сохраняется на высоком уровне.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 114 страницах и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 35 отечественных и 199 зарубежных источников. Работа содержит 17 таблиц и 5 рисунков.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Этиология, патогенез и патоморфология поражения сердца при хроническом злоупотреблении алкоголем

Этиология

Алкогольная кардиомиопатия (АКМП) — заболевание, развивающееся вследствие избыточного употребления алкоголя, является одной из форм дилатационной кардиомиопатии (ДКМП), характеризующейся расширением и нарушением сократительной функции левого или обоих желудочков, которое не объясняется перегрузкой объемом или ишемической болезнью сердца [211]. Согласно МКБ является отдельной нозологической формой (142.6).

Термин «алкогольная кардиомиопатия» предложен Mackenzie в 1902 году. Ранее Walshe в 1873 г. отмечал «цирроз сердца» у пациентов, умерших вследствие хронического алкоголизма, а в 1884 г. Bollinger описал «идиопатическую гипертрофию сердца» у человека, злоупотреблявшего пивом. Однако в течение длительного времени возможность алкогольного поражения сердца подвергалась сомнению, а развивающийся патологический процесс объясняли несбалансированным питанием, дефицитом тиамина и другими факторами, хотя имелись и прямые указания на значимость алкоголя в развитии поражения сердца [209, 232]. В настоящий момент установлено, что недостаточность витамина В| встречается примерно у 15%, белковая недостаточность — менее чем у 10% больных алкоголизмом, а поражение сердца вызвано непосредственным действием алкоголя. Считается, что АКМП может развиваться вследствие приема 100 мл чистого этанола в сутки за 10 лет, однако в зависимости от индивидуальной чувствительности заболевание может дебютировать раньше и при

употреблении меньших доз [216, 219]. Другие данные свидетельствуют, что употребление более 90 г (приблизительно 7-8 стандартных порций) этанола в день в течение, как минимум, 5 лет приводит к развитию бессимптомной стадии АКМП [57, 106, 141], которая выражается нарушением функции левого желудочка (ЛЖ). Средняя продолжительность употребления алкоголя у больных АКМП составляет 15 лет [57, 107]. Учитывая, что 1 стандартная порция (дринк) содержит 12 г алкоголя, среднее количество доз у больных АКМП составляет 8-21 дринков в день [97].

Об истинной распространенности АКМП судить достаточно слож�