Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Церебральные метастазы солидных злокачественных опухолей, редко метастазирующих в головной мозг

На правах рукописи

СЕВЯН НАДЕЖДА ВАГАРШАКОВНА

ЦЕРЕБРАЛЬНЫЕ МЕТАСТАЗЫ СОЛИДНЫХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ, РЕДКО МЕТАСТАЗИРУЮЩИХ В ГОЛОВНОЙ МОЗГ

14.01.12 —онкология 14.01.18 - нейрохирургия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

005539361

21 НОЯ 2013

Москва-2013

005539361

Работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации

Ректор: Член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор П.В. Глыбочко

Федеральном государственном бюджетном учреждении «Российский онкологический научный центр имени Н.Н.Блохина» Российской академии медицинских наук

Директор: академик РАН и РАМН, профессор М.И. Давыдов Научные руководители

доктор медицинских наук, профессор Карахан Владислав Борисович кандидат медицинских наук, профессор Поляков Борис Иванович

Официальные оппоненты

Бычков Марк Борисович, доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН», ведущий научный сотрудник отделения химиотерапии.

Щиголев Юрий Семенович, доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «Медицинский учебно-научный клинический центр им.П.В.Мандрыка Министерства обороны России», нейрохирург-консультант.

Ведущая организация

ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России

заседании диссертационного coi „ , , i __ ____ «РОНЦ им.

Н.Н.Блохина» РАМН (115478, Москва, Каширское шоссе, 23)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального государственного бюджетного учреждения «Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина» Российской академии медицинских наук (115478, Москва, Каширское шоссе, 24)

Автореферат разослан <$>> СCfó fauJífyl^k.013 года Ученый секретарь диссертационного бовета ,

д.м.н., профессор /__Барсуков Юрий Андреевич

Защита диссертации состоится

часов на

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

Одним из самых опасных осложнений онкологического заболевания, связанного с ухудшением качества жизни, а при отсутствии лечения приводящего к смерти больного в ближайшие сроки после их диагностики являются метастазы в головной мозг (Lassman A.B., 2003). Отмечается, что общая частота метастазов в головной мозг различных злокачественных опухолей может варьировать от 13,5% до 37%. У взрослых наиболее частыми источниками церебральных метастазов являются рак легкого, молочной железы, желудочно-кишечного тракта, меланома кожи.

Однако в группе опухолей, метастазирующих в головной мозг, можно выделить часто и редко метастазирующие опухоли. Сопоставительный анализ частоты метастазирования разнородных групп показывает большой градиент процентной встречаемости - менее 5% и более 10%.

Очевидным является тот факт, что статистические данные, необходимые для уточнения частоты метастазирования в головной мозг различных опухолей, опираются на данные нейрохирургических и онкологических стационаров, а также прозектур других учреждений. В связи с этим фактом, статистические данные варьируют в различных пределах: рак легкого - в 50-60%, молочной железы - 15 -20%, меланома - в 5-10% и рак толстой кишки - в 4-6% (Colombo А., 1996; Plotkin SR, 2003; Shaffrey ME, 2004; Tosoni A, 2004; Bradley KA, 2004; Andrew D. Norden, 2005Landis SH, 1998; Patcheil RA., 2003; Wen PY, 2000; Narhoo N, 2005).

Редко метастазирующие в головной мозг опухоли - это разнородная по источникам метастазирования группа злокачественных опухолей, различающихся по топографии первичного очага, морфологическому строению, клиническим проявлениям, ответом на проводимое лечение и прогнозу. В настоящее время нет достоверных данных о частоте

метастазирования в головной мозг опухолей женской половой сферы, щитовидной железы, гортани, мочевого пузыря, предстательной железы, опухолей желудка и пищевода и различных видов сарком. Некоторые из редких метастатических опухолей головного мозга, такие, как рак влагалища, вообще не описаны в мировой литературе.

Возможно, разные пути метастазирования злокачественных опухолей в ЦНС (гематогенный путь, парадоксальный венозный путь метастазирования, метастазирование в головной мозг из ранее реализованных метастазов) определяют их частоту, но детальной оценки путей и частоты метастазирования нет, поэтому для выяснения и понимания особенностей возникновения различных форм метастазов и их локализации в ЦНС необходимо было уточнение траектории путей и механизмов метастазирования раковых клеток из первичного очага.

Следует отметить, что все вышеуказанные пути, а также частота метастазирования злокачественных опухолей в ЦНС были известны и ранее (Ва1Боп 1940, 1942, Нерсесянц С.И. с соавт., 1955, ЧУгопзЫ М. е1 а1., 1995, Щиголев Ю.С. с соавт., 2000, РаСсЬеП Л.А. et а1., 2006), но клинико-морфологические и рентгенологические доказательства процесса церебрального метастазирования не были упорядочены.

В связи со всеми выше перечисленными фактами возникает необходимость выделения и противопоставления редко и часто метастазирующих в ЦНС опухолей.

Наиболее встречаемыми в группе редко метастазирующих в головной мозг опухолей являются опухоли женской половой сферы (частота - до 5%). Поражение головного мозга различными видами сарком составляет около 3%, опухолями верхних отделов ЖКТ, щитовидной железы, гортани, мочевого пузыря и предстательной железы -1-2%.

На сегодняшний день одной из наиболее сложных, и вообще мало изученных в нейроонкологии проблем является проблема диагностики и лечения опухолей, редко дающих метастазы в ЦНС. Как правило, вся

информация по этой проблеме черпается из малочисленных литературных источников, описывающих единичные случаи заболевания, поэтому концепция лечения опухолей, редко метастазирующих в ЦНС, не была сформирована, и, скорее всего, данная проблема рассматривалась как казуистика.

Кроме того, до настоящего времени в мировой литературе не описано ни одной достаточно большой группы больных с рассматриваемыми нозологиями, на примере которой возможно было бы оценить преимущества того или иного метода лечения и продолжительности жизни после его проведения, в связи с чем возникает необходимость дальнейшей разработки комплексного диагностического и лечебного подхода к решению этой проблемы.

Все вышеизложенное объясняет необходимость дальнейшего изучения клинических и иммуноморфологических особенностей, различных вариантов лечения (хирургических и химиолучевой терапии), основных прогностических факторов редко метастазирующих в головной мозг опухолей, поиска, причин избирательной резистентности нервной ткани к опухолевым клеткам.

Цель исследования

Целью исследования является изучение особенностей клиники и диагностики, морфологических характеристик и эффективности лечения больных с метастазами в головной мозг опухолей женской половой сферы, желудка, пищевода, щитовидной железы, гортани, мочевого пузыря, предстательной железы и различных видов сарком.

Задачи исследования:

1.Определить частоту церебральных метастазов опухолей женской половой сферы, желудка, пищевода, щитовидной железы, гортани, мочевого пузыря, предстательной железы и различных видов сарком.

2. Изучить патогенез и предполагаемые пути метастастазирования в головной мозг исследуемых опухолей.

3. Установить частоту метастатического поражения легких при реализовавшихся церебральных метастазах.

4. Сформулировать тактику лечения церебральных метастазов: комплексный подход с включением хирургического этапа с последующей химиолучевой терапией или комбинированное лечение при чувствительных к химиолучевой терапии опухолях.

5. Оценить различные хирургические методики в зависимости от структуры метастатической опухоли.

6. Проанализировать непосредственные и отдаленные результаты лечения.

Научная новизна исследования

Впервые на изученном клиническом материале представлены общие характеристики редко метастазирующих в ЦНС опухолей и проведен анализ особенностей их течения, определены вероятные факторы прогноза в зависимости от проведенного лечения, оценены результаты эффективности различных технологий хирургического лечения при структурных особенностях метастатических опухолей и связанная с этим вероятность локального рецидива. Отмечены сроки реализации церебральных метастазов в различных топографических группах - от начала заболевания до развития церебрального процесса. Определены вероятные траектории метастазирования в ЦНС без поражения легких.

В настоящей работе впервые описаны случаи метастазирования в ЦНС рака влагалища.

Практическая значимость

Определение клинико-диагностических особенностей и различных подходов лечения в зависимости от морфологических характеристик первичных опухолей и структуры церебральных очагов в дальнейшем позволяет разработать диагностический алгоритм и дает возможность использовать изученные методы лечения, включающие как комплексный, так и

комбинированный подходы. Кроме того, знание потенциальной вероятности метастазирования в головной мозг ряда опухолей, их клинических особенностей и наиболее оптимальных методов лечения позволит в дальнейшем добиться улучшения отдаленных результатов лечения.

Внедрение результатов исследования

Представленные материалы внедрены в практику нейрохирургического отделения ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Опухоли женской половой сферы, опухоли головы и шеи, верхних отделов желудочно-кишечного тракта, нижних отделов мочеполовой системы и саркомы являются опухолями, редко метастазирующими в головной мозг.

2. Нейрохирургические технологии лечения церебральных метастазов указанных опухолей в сочетании с химио-лучевой терапией улучшают прогноз заболевания.

3. Траектория метастатического поражения ЦНС непосредственно зависит от метастатического поражения легких, которые, как правило, не задействованы в метастатическом каскаде поражения ЦНС опухолями малого таза. Этот факт подтверждает парадоксальный путь церебрального метастазирования злокачественных новообразований данной локализации по позвоночным венозным сплетениям, минуя легочный круг кровообращения.

4. Метастазирование в головной мозг различных видов сарком происходит редко, несмотря на активное и чаще множественное поражение легочной ткани, что казалось бы создает прямой путь проникновения опухолевых клеток в головной мозг.

5. Лечебная тактика церебральных метастазов зависит от нескольких факторов: хирургический этап безусловно становится значимым и неотложным при возникновении грубого неврологического дефицита и угрозы вклинения мозга. Он также является неотъемлемым этапом лечения церебральных метастазов опухолей, мало чувствительных к химиолучевой

терапии, но всегда проводится в комбинации с указанными методами лечения.

6. При церебральных метастазах рака яичников химиолучевая терапия является методом выбора, а нейрохирургическое лечение проводится при нарастании объема кистозного слагаемого очага.

Апробация работы

Апробация диссертационной работы проведена на совместной научной конференции отделения нейрохирургии, отделения диагностики опухолей, общей онкологии, отдела торакообдоминальной онкологии, гинекологии, опухолей женской репродуктивной системы, урологии, опухолей черепно-челюстно-лицевой области, опухолей верхних дыхательных и пищеварительных путей, радиохирургии, отдела лучевой диагностики и отдела лучевой терапии НИИ КО РОНЦ им.Н.Н.Блохина и кафедры онкологии ГБОУ ВПО Первый МЩУ им.И.М. Сеченова, Министерства здравоохранения Российской Федерации 20 марта 2013 года.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 16 печатных работ, в том числе 6 работ в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования РФ. Структура и объём диссертации

Диссертация изложена на 204 страницах машинописного текста и состоит из введения, шести глав, посвященных результатам собственных исследований, обсуждения полученных результатов и выводов. Работа иллюстрирована 35 таблицами и 83 рисунками. Перечень литературы включает 247 источников, среди которых 27 отечественных и 220 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ Материалы и методы исследования

В исследование были включены 88 больных с редко метастазирующими в головной мозг опухолями, проходивших лечение в РОНЦ РАМН им.Н.Н.Блохина в период с 1990 по 2012 гг. Всего за указанный период

8

времени в РОЩ им.Н.Н.Блохина зарегистрировано 1710 пациентов с метастатическими опухолями головного мозга. Критериями включения явились гистологически или рентгенологически подтвержденная метастатическая опухоль редкой локализации. В работе представлены пять топографически разнородных групп, выделенных с позиций частоты регистрируемых событий и явлений. Учитывая неоднородность морфологических форм и органоспецифичность, указанная совокупность разделена на подгруппы, объединенные по анатомо-топографическим принципам. Это - опухоли головы и шеи, опухоли верхних отделов желудочно-кишечного тракта, опухоли женской половой сферы, опухоли нижних отделов мочеполовой системы и саркомы мягких тканей и костей. Сами опухоли женской половой сферы представляют собой достаточно разнородную группу, включающую весь органный спектр указанной сферы с вариабельной встречаемостью церебрального поражения внутри группы и разделение ее на подгруппы. Локализация первичного очага в исследуемой группе: опухоли женской половой сферы - 48,8% (п=43), опухоли верхних отделов желудочно-кишечного тракта - 15,09% (п=14), опухоли мочеполовой сферы - 10,02% (п=9), опухоли головы и шеи - 10,02% (п=9), саркомы -14,7% (п= 13).Наиболее частыми первичными опухолями были опухоли области малого таза — 52 пациента и саркомы — 13 пациентов. Реже встречались метастазы рака щитовидной железы - 4, рака гортани - 5, рака желудка—9, рака пищевода-5. У 14 пациентов первичный очаг на момент диагностики церебральных метастазов не был выявлен и чаще всего это были опухоли верхних отделов желудочно-кишечного тракта (8 пациентов).

Наиболее часто - у 41 больного (46%) - метастазы локализовалась в задних отделах мозга (затылочная доля и мозжечок) и основное количество этих пациентов составили группы опухолей малого таза. Из них у 22 (25%) больных при этом не были выявлены метастазы в легких.

Таблица 1. Распространенность злокачественного процесса на момент диагностики церебральных метастазов.

Локализация первичного очага Метастатическое поражение органов и количество пациентов

кости печень Регионарные лимфоузлы легк ие брюши на надпочечни ки

ЖРС 1 8 10 20 9 1

Саркомы 2 - - 12 - -

Опухоли мочеполовой сферы 3 2 2

Опухоли головы и шеи 2 2 2 2 - 1

Опухоли верхних отделов ЖКТ 3 7 3 1

Всего 8 13 21 49 9 3

Таким образом, реже при диссеминации было отмечено поражение надпочечников - 3 пациента (3,4%). В 9 (10,2%) случаях, и только в группе опухолей женской половой сферы, выявлено поражение брюшины. Поражение регионарных лимфоузлов отмечалось у 21 (23,8) пациента: при первичной локализации процесса в малом тазу - у 12 больных(13,6%), желудке и пищеводе — у 7 больных (7,9%), при опухолях головы и шеи — у 2 больных (2,2%). Метастатическое поражение печени преобладало в группе опухолей женской половой сферы - 8 пациенток (9,09%), в 3 (3,4%) случаях при раке желудка и пищевода и в 2 (2,2%) головы и шеи. Поражение костной системы преобладало в группе опухолей малого таза - в 4 (4,5%) случаях, в одинаковом количестве по 2 (2,2%) пациента при опухолях головы и шеи и при саркомах. Поражение легких при генерализации выявлено в наименьшем количестве случаев - по 2 (2,2%) и 3 (3,4%) наблюдения при опухолях головы и шеи и верхних отделов желудочно-кишечного тракта, соответственно, при саркомах в 12 (13,6%) случаях, а при опухолях малого таза в 22 (25%) случаях. Таким образом, в 60 случаях из 88 отмечено метастатическое поражение помимо мозга и других органов.

Средний возраст больных составил 40 лет (в диапазоне от 17 до 74), мужчин было 33, женщин - 55 . Сроки реализации метастазов с момента диагностики первичного очага в среднем составили 30,4 месяцев.

Таблица 2. Возраст пациентов, количество и сроки реализации церебральных метастазов

Нозологичес кая группа Возраст (средняя величина) Единичные метастазы Множественные метастазы Сроки реализации метастазов с момента диагностики первичного очага (средняя величина)

Опухоли женской половой сферы 47,1 (от 23-71 года) 30 13 21,8 мес (1-65 мес)

Опухоли мочеполовой сферы 66 лет (от 55-74 лет) 4 5 69.7 мес (12-171 мес)

Опухоли головы и шеи 57 лет (от 40-74 лет) 6 3 52,8 мес (8-147 мес)

Опухоли верхних отделов ЖКТ 55,3 лет (от 37- 64 лет) 11 3 14,5 мес (5- 65мес)

Саркомы 30.9 (от 17-60) 12 1 36.5 мес (2 - 141 мес)

Таким образом, наименьшие сроки реализации отмечены в группе опухолей верхних отделов ЖКТ, а самые длительные в группе опухолей нижних отделов мочеполовой сферы. По возрастным параметрам, саркомы составили группу пациентов молодого возраста. По половому признаку женщины составили всю группу пациенток с опухолями женской половой сферы, рака щитовидной железы. Группы, с метастазами опухолей мочеполовой сферы и рака гортани, полностью составили пациенты мужского пола. Пациенты мужчины также преобладали в группах с опухолями верхних отделов ЖКТ и сарком.

В дооперационном периоде пациентам проводилось обследование,

включавшее: неврологический осмотр, КТ и (или) МРТ головного мозга с контрастным усилением, осмотр окулиста, рентгенологическое исследование органов грудной клетки, УЗИ органов брюшной полости, забрюшинного пространства, щитовидной железы, малого таза, определялся уровень маркеров. В послеоперационном периоде (пациентам, получавшим хирургическое лечение) и после проведения химиолучевой терапии проводилось КТ или МРТ исследование с контрастным усилением, оценивался неврологический статус пациентов, каждые 3 месяца проводилось комплексное обследование: КТ или МРТ головного мозга с контрастным усилением, осмотр окулиста, рентгенологическое исследование органов грудной клетки, УЗИ органов брюшной полости, забрюшинного пространства, щитовидной железы, малого таза, определялся уровень маркеров. Диагностический этап включал в себя исследование органов малого таза в группе пациенток с церебральными метастазами опухолей женской половой сферы, осмотр гинеколога и обязательным исследованием уровня маркера Са-125 в под1руппе пациенток с церебральными метастазами рака яичников и ХГЧ в группе пациенток с метастазами хориокарциномы. ЭГДС в группе пациентов с опухолями верхних отделов желудочно-кишечного тракта.

Хирургическое лечение церебральных метастазов было выполнено 45(51,2%) пациентам из 88. При хирургическом лечении церебральных очагов использовались различные технологии удаления в зависимости от структуры метастаза: при солидных формах — блоковое удаление, при солидно-кистозных формах — блоковое удаление с включением стенок кистозного компонента, при кистозных метастазах — выполнялась установка резервуара Оммайя. В одном случае, после установки резервуара Оммайя, отмечена трансформация кистозной формы в солидную и в связи с этим пациенту было выполнено повторное хирургическое вмешательство - блоковое удаление метастаза. При хирургическом удалении метастатических узлов, в том числе

с наличием кистозного компонента, использование технологии блокового удаления метастатического узла существенно снижает риск локальных рецидивов, которые на нашем материале составили 2,6% (1 из 38) случаев. В трех случаях были выполнены циторедуктивные операции и локальные рецидивы составили 100%. Четырем пациентам за одну операционную сессию было выполнено удаление двух и более церебральных метастазов с изменением позиционирования больного.

Характеристика групп

1.Метастазы в ЦНС злокачественных опухолей женской репродуктивной системы (ЖРС)

Всего за период с 1990 по 2012 гг. в РОНЦ РАМН наблюдались 43 пациентки с церебральными метастазами опухолей женской половой сферы. По топографическому принципу 43 пациентки с церебральными метастазами опухолей женской половой сферы были разделены на следующие группы: метастазы рака шейки матки - 14 (32,5%) пациентов, метастазы рака яичников - 14 (32,5%) пациентов, метастазы рака тела матки - 8(18,6%), метастазы рака влагалища - 2 (4,6%), метастазы хориокарциномы - 5 (11,6%). Из данной группы 24 (55,8%) пациентки проходили лечение в отделении нейрохирургии (нейроонкологии) РОНЦ РАМН им.Н.Н.Блохина в период с 2003 по 2012 гг. и 19 (44,1%) наблюдались в других отделениях центра с 1990 по 2012 гг. За период с 2003 по 2012 гг. функционирования нейрохирургической службы в РОЩ РАМН было прооперировано более 300 пациентов с церебральными метастазами и 17 из них (5,6 %) составили пациенты с метастазами опухолей женской репродуктивной системы. Метастатическое поражение головного мозга в 23 (53,4%) было множественным, в 19 (44,1%) случаях одиночным, в 1 случае (2,3%) было выявлено поражение мозговых оболочек. Следует отметить, что в процентном соотношении ко всем церебральным метастазам, выявленным в этот период времени, метастазы в ЦНС опухолей ЖРС составляют 2,5%

13

среди всех (1710) пациентов с церебральными метастазами различных злокачественных опухолей.

В настоящей работе представлены 2 случая метастазирования в ЦНС рака влагалища, а в мировой литературе аналогичные случаи не описаны (рис.1).

Рис. 1 МРТ головного мозга с контрастированием в аксиальной проекции: а) в левой затылочной доле метастаз рака влагалища, б) состояние после удаления метастаза рака влагалища из левой затылочной доли головного мозга.

Пациентка 52 лет, диагноз: рак влагалища T1N0M1, метастаз в головном мозге.

Начало заболевания в январе 2007 года. Проведено лечение: 3 курса XT по схеме CAF, 22.07.07 г. экстирпация матки с придатками. Гистологическое заключение: низкодифференцированный плоскоклеточный рак влагалища, JIT на область промежности и паховую область РОД 2Гр, СОД 40 Гр. В ноябре 2008 года появились жалобы на головную боль, головокружение, снижение зрения. При МРТ исследовании головного мозга выявлено объемное образование в левой затылочной доле. 09.02.09 г. выполнено удаление опухоли из левой затылочной доли головного мозга. Гистологическое заключение: метастаз плоскоклеточного рака. В

послеоперационном периоде проведена лучевая терапия на весь головной мозг + локально на ложе удаленного метастаза: СОД-45Гр. Продолжительность жизни пациентки без прогрессирования составила 3 года 10 месяцев.

2. Церебральные метастазы опухолей верхних отделов дыхательных и пищеварительных путей, рака щитовидной железы и нижних отделов мочеполовой системы.

Проанализировано 32 пациента с церебральными метастазами опухолей верхних отделов дыхательных и пищеварительных путей, рака щитовидной железы и нижних отделов мочеполовой системы. Из данной группы пациентов 19 случаев собственных наблюдений пациентов, которые проходили лечение в отделении нейрохирургии (нейроонкологии) РОНЦ РАМН им. Н.Н.Блохина в период с 2003 по 2012 гг., и 13 архивных наблюдений в период с 1990 по 2003 гг. Следует отметить, что метастатическое поражение головного мозга при данных опухолях в 14 (43%) случаях носило множественный характер, в 18 (56%) случаях -одиночный и в 1 случае (3,1%) было выявлено поражение твердой мозговой оболочки. За период с 2003 по 2012 гг. в РОНЦ РАМН было прооперировано более 300 пациентов с церебральными метастазами, из них с метастазами рака гортани - 2 (0,6%), рака щитовидной железы - 3 (1%), рака желудка - 4 (1,3 %), рака пищевода - 2 (0,6%), рака мочевого пузыря - 3 (1%) и рака предстательной железы- 2 (0.6%). Отличительной особенностью опухолей верхних отделов желудочно-кишечного тракта является то, что манифестацией заболевания в большинстве случаев был церебральный процесс. Например, у 14 пациентов с церебральными метастазами редких опухолей первое проявление онкологического заболевания было связано с метастатическим поражением ЦНС, а у 8 пациентов первичный процесс локализовался в пищеводе и желудке. Таким образом, церебральные метастазы опухолей верхних отделов желудочно-кишечного тракта можно отнести в подгруппу церебральных метастазов из

первоначально не выявленного первичного очага, которые в ходе диагностического поиска необходимо рассматривать как возможный источник церебрального метастазирования. Кроме того, в данной группе пациентов существенной особенностью является редкое метастатическое поражение легких. Так, при раке желудка и пищевода метастазы в легких были выявлены у 1 из 14 пациентов, при раке гортани - у 2 из 5 пациентов. При раке мочевого пузыря из 4 пациентов только у одного были выявлены метастазы в легких. При раке щитовидной железы ни у одного из 4 пациентов метастазы в легких выявлены не были. При раке предстательной железы также не были выявлены метастазы в легких ни у одного из пяти пациентов. Таким образом, из 32 больных только у 4 были выявлены метастазы в легких: у 1 пациента из группы опухолей пищевода и желудка, у 2-е раком гортани и у 1 - с раком мочевого пузыря. В подавляющем большинстве случаев церебральные метастазы имели солидное строение, и лишь в 1 случае (пациент с раком гортани) опухоль имела кистозную структуру. Одной из особенностей метастазов рака щитовидной железы, а также рака предстательной железы, рака мочевого пузыря является поражение костей свода черепа с экстра- и интракраниальным ростом. З.Церебральные метастазы различных видов сарком Из данной группы пациентов 7 собственных наблюдений, которые проходили лечение в отделении нейрохирургии РОНЦ РАМН им. Н.Н.Блохина в период с 2003 по 2012 гг. и 6 архивных наблюдений в период с 1990 по 2003 гг. По морфологическому критерию саркомы были разделены на 2 группы: мягкотканные и костные саркомы, а при более подробном описании было проведено деление гистогенетических групп на подгруппы: остеосаркома, синовиальная саркома, альвеолярная саркома, альвеолярная рабдомиосаркома, злокачественная фиброзная гистиоцитома мягких тканей. Из всей группы редко метастазирующих в ЦНС опухолей (88 больных) саркомы составили 14,9% (13 больных). В процентном соотношении ко всем церебральным метастазам, выявленным в период с 1990 по 2012 гг.,

метастазы в ЦНС сарком составляют 0,7% среди зарегистрированных 1710 пациентов с церебральными метастазами. В 3 случаях метастатическое поражение головного мозга носило множественный характер, в 10 случаях - одиночный. Средний возраст пациентов на момент постановки диагноза саркомы составил 28,4 года, а на момент выявления церебральных метастазов 31,28 лет. Средняя продолжительность жизни после постановки диагноза метастазов в головной мозг составила 26 месяцев. Отличительной особенностью различных видов сарком является то, что метастазирование в ЦНС в подавляющем большинстве случаев происходит на фоне уже имеющихся метастазов в легких. Так, из 13 пациентов у 11 -ти были выявлены метастазы в легких. У всех пациентов с саркомами было олигометастатическое поражение головного мозга. Таким образом, метастазирование в мозг различных видов сарком происходит после поражения легких, а пациенты с метастазами сарком в легкие являются группой риска метастазирования в ЦНС.

Результаты исследования и их обсуждение

Результаты хирургического лечения

Хирургическое лечение проведено 45 больным. Блоковое удаление метастазов выполнено в 38 случаях: солидных и солидно-кистозных метастазов. При этом локальный рецидив в ложе удаленного метастаза отмечен в 1 случае (2,6 %). Установка дренажной системы (резервуар Оммайя) выполнялась 4 пациентам с кистозными метастазами и с солидно-кистозными с преобладанием кистозного компонента. В одном случае отмечена трансформация кистозного очага в солидный. Циторедуктивная операция выполнена 3 пациентам из 45. Во всех случаях отмечен локальный рецидив в ложе удаленной опухоли. Результаты химиолучевой терапии Химиолучевое лечение проведено 31 пациенту: а)химиотерапевтическое лечение проведено 6 пациентам. Средняя

продолжительность жизни составила 18 месяцев.

б)лучевая терапия выполнена 4 пациентам. Средняя продолжительность жизни при этом составила 2,75 месяцев.

в) химиотерапия в сочетании с лучевой терапией проведена 21 пациенту. Средняя продолжительность жизни в данной группе составила 9.4 месяцев. Результаты симптоматического лечения.

Симптоматическое лечение (глюкокортикоидная, противосудорожная терапия) проведено 12 пациентам из 88; 11 пациентов умерли от прогрессирования процесса в головном мозге. Средняя продолжительность жизни в данной группе составила 6,1 месяц.

Таким образом, из 88 пациентов с церебральными метастазами опухолей редко метастазирующих в ЦНС 45 пациентам (51,1%) проведено хирургическое лечение (с последующей химиолучевой терапией) - средняя продолжительность жизни в данной группе составила 22,3 месяца. Химиолучевая терапия проведена 31 пациенту (35,2%) - средняя продолжительность жизни составила 10,3 месяца. Симптоматическое лечение проведено 12 пациентам (13,6%) - средняя продолжительность жизни в данной группе составила 6,1 мес. Катамнез и факторы, влияющие на него

Пациенты на фоне проводимого комплексного и комбинированного лечения проходили контрольное обследование (МРТ головного мозга с контрастным усилением, УЗКТ, рентгенологическое исследование органов грудной клетки, онкомаркеры) каждые 3-6 месяцев. Во всех случаях по возможности уточнялась дата и причина смерти. В разных группах, в зависимости от локализации первичной опухоли, продолжительность жизни была разной. Так, в группе пациентов с метастазами опухолей головы и шеи (рак гортани и рак щитовидной железы) средняя продолжительность жизни после диагностики церебральных метастазов составила 14 месяцев, в группе опухолей верхних отделов ЖКТ (рак пищевода и рак желудка) - 9,2 месяцев, в группе нижних отделов мочеполовой сферы (рак мочевого пузыря и рак

предстательной железы) - 11 месяцев, в группе опухолей женской половой сферы (рак яичников, рак тела матки, рак шейки матки, рак влагалища, хорионкарциномы) - 17,3 месяцев и в группе сарком - 23,3 месяца. Из 88 пациентов катамнестические данные проанализированы у 72. Среди больных, получавших хирургическое и химиолучевое лечение: в 37 случаях (42%) смерть наступила в результате экстрацеребральных осложнений в различные сроки после проведенного лечения, в 12 (13,6%) в результате прогрессирования процесса в головном мозге. 11 пациентов (12,5%) живы по настоящее время. 11 пациентов(12,5%), получавших симптоматическое лечение умерли в результате неврологических осложнений; одна пациентка (1.14%) жива по настоящее время. Причина смерти 16 больных (18,18%) неизвестна. Средняя продолжительность жизни в группе пациентов получавших хирургическое лечение составила 22,3 месяца, химиолучевое лечение - 10,3 месяцев, симптоматическое лечение - 6,1 месяцев. На различия продолжительности жизни больных после проведенного лечения и на выживаемость могли оказывать влияние следующие факторы: возраст больных, наличие, метастазов в других органах, количество церебральных метастазов. Отмеченные факторы оценены в каждой нозологической группе. Таким образом, наиболее высокая продолжительность жизни пациентов может быть достигнута при проведении комплексного и комбинированного методов лечения. Высокую эффективность показывает хирургическое лечение в сочетании с химиолучевой терапией (повышение качества и продолжительности жизни пациентов). В выборе техники хирургического лечения предпочтительным методом является блоковое удаление метастатических очагов с целью профилактики локальных рецидивов. Таким образом, одногодичная выживаемость составила 23,6%, двухлетняя выживаемость - 7,8%, трехлетняя - 9,2%, 5 и более лет - 6,5%. Локальные рецидивы составили менее 3 % при использовании технологии блокового удаления метастазов. При проведении комбинированного и комплексного методов лечения только в 12 (13,6%) случаях смерть наступила в результате

прогрессирования процесса в головном мозге, в 37 случаях (42%), в различные сроки после проведенного лечения, в результате экстрацеребральных осложнений, 11 пациентов (12,5%) живы по настоящее время. Средняя продолжительность жизни в группе пациентов получавших хирургическое лечение, составила 22,3 месяцев, химиолучевое лечение - 10,3 месяцев, симптоматическое лечение - 6,1 месяцев. Медиана выживаемости в группе пациентов получавших комплексное лечение составила - 12 месяцев, комбинированное лечение - 6 месяцев, симптоматическое лечение - 2 месяца.

ВЫВОДЫ

1. К группе злокачественных опухолей, редко метастазирующих в головной мозг, следует отнести: опухоли женской половой сферы, предстательной железы, мочевого пузыря, гортани, щитовидной железы, пищевода и желудка, различные виды сарком.

2.Редко метастазирующие в головной мозг опухоли от общего количества пациентов (п= 1710) с метастатическим поражением головного мозга, зарегистрированных в РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН в период с 1990-2012 гг., составили — 5,14% (в диапазоне от 1-3% в каждой нозологической группе), а часто метастазирующие - 82,51%, различие является высоко достоверным (р<0,001). Опухоли неуточненных локализаций составили -12,39%.

3. В группе пациентов с церебральными метастазами опухолей женской половой сферы, как правило, отсутствуют метастазы в легких, и метастазирование происходит в задние отделы мозга (затылочная доля и мозжечок). Это- подтверждает траекторию метастазирования в головной мозг через вертебральные венозные сплетения.

4.Для группы церебральных метастатических опухолей рака щитовидной железы, гортани, пищевода и желудка, мочевого пузыря и предстательной железы также характерна низкая частота легочных метастазов, но, в отличие

от опухолей женской половой сферы, не установлена закономерность топографии поражения задних отделов мозга.

5. Опухоли верхних отделов желудочно-кишечного тракта составили наибольшую часть пациентов с метастазами из первоначально не выявленного первичного очага (8 из 14 пациентов - 57%).

6.Церебральные метастазы различных видов сарком, как правило, сочетаются с уже имеющимися множественными метастазами в легких. При этом церебральное метастазирование сарком чаще всего бывает одиночным. В данной группе хирургическое лечение церебральных метастазов в сочетании с химиолучевой терапией увеличивает среднюю продолжительность жизни (32,3 мес) по сравнению с проведением только химиолучевого лечения (5,7 мес).

7.При удалении метастатических узлов, в том числе с наличием кистозного компонента, использование технологии блокового удаления существенно снижает риск локальных рецидивов, которые на нашем материале составили 2,6% (1 из 38 случаев). В трех случаях были выполнены циторедуктивные операции и локальные рецидивы отмечены в каждом из них.

Выбор технологии хирургического лечения зависит от структуры церебральных метастазов. Так, при солидной структуре метастаза предпочтительно блоковое удаление. При солидно-кистозной форме предпочтительны как блоковое удаление с включением кистозного компонента, так и установка дренажной системы Оммайя.

8.Наилучшие показатели выживаемости определяются у больных перенесших противоопухолевое лечение с включением хирургического этапа: однолетняя выживаемость - 35,22%, двухлетняя выживаемость -14,77%, трехлетняя выживаемость-7,95%, 5 лет и более - 4,54%.

Медиана выживаемости в группе пациентов получавших комплексное лечение составила - 12 месяцев, комбинированное лечение - 6 месяцев, симптоматическое лечение - 2 месяца.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Опухоли женской репродуктивной системы, головы и шеи, верхних отделов желудочно-кишечного тракта, нижних отделов мочеполовой сферы редко метастазируют в головной мозг, являются малоизученными и поэтому возникает необходимость вычленения данной группы больных для дальнейшего изучения особенностей клинических, иммуноморфологических проявлений, оценки выбора вариантов комплексного лечения и оценки основных прогностических факторов.

2. Метастазирование в ЦНС указанных групп опухолей, при отсутствии метастазов в легких доказывает вероятную траекторию парадоксального метастазирования опухолей в ЦНС через позвоночные венозные сплетения Батсона и предопределяет низкую частоту метастатического поражения легких. Головной мозг и легкие, являясь маловероятной анатомической зоной метастатического поражения указанных опухолей, все же являются органами-мишенями независимого друг от друга поражения.

3. Опухоли женской половой сферы чаще метастазируют в задние отделы головного мозга (затылочную долю и мозжечок). Легочные метастазы при имеющихся церебральных метастазах встречаются редко. Отсутствие легочных метастазов при имеющихся церебральных определяет более длительное безрецидивное течение онкологического процесса после проведенного лечения.

Кистозные формы метастатических очагов более характерны для метастазов рака яичников. Эти опухоли наиболее чувствительны к химио-лучевой терапии, поэтому хирургическое лечение в данной подгруппе выполняется по жизненным показаниям. Структурная организация очага (кистозная или солидно-кистозная) определяет характер и объем хирургического вмешательства - блоковое удаление с включением узлового компонента и всех стенок кистозного слагаемого или установка дренажной системы

Оммайя.

4. Рак влагалища может давать метастазы в головной мозг, что следует учитывать в онкогинекологической практике.

5. Опухоли верхних отделов дыхательных и пищеварительных путей редко метастазируют в головной мозг, несмотря на топографическую приближенность друг к другу. Это является важным аспектом для изучения и понимания проблемы топографически приближенных анатомических структур, имеющих фактически прямые пути сосудистых сообщений без возможности реализации метастазов в близко расположенные зоны. Легочные метастазы при поражении ЦНС в данной группе встречаются также редко.

6. Церебральные метастазы опухолей верхних отделов ЖКТ на начальных этапах диагностического поиска можно отнести в подгруппу метастатических опухолей головного мозга из первоначально невыявленного очага, которые следует рассматривать как вероятный источник вторичного поражения головного мозга. Поражение костей свода черепа с экстра- и интракраниальным ростом является одной из особенностей метастазов рака щитовидной железы. Особенностью групп опухолей верхних отделов дыхательных и пищеварительных путей является то, что хирургический метод является основным в плане выбора тактики лечения, т. к. опухоли этой группы, как правило, малочувствительны к химиолучевой терапии.

7. Метастазы в мозг опухолей нижних отделов мочеполовой сферы редко сочетаются с поражением легких. Случаи метастазирования в головной мозг рака мочевого пузыря встречаются крайне редко, это необходимо учитывать при наблюдении онкоурологических пациентов. Особенностью описанных нозологических групп является то, что хирургический метод является основным в плане выбора тактики лечения, т. к. опухоли указанной группы, малочувствительны к химиолучевой терапии.

8. Метастазирование в мозг различных видов сарком происходит на фоне имеющихся метастазов в легких и, как правило, распространенность опухолевого процесса ограничивается поражением легких и ЦНС. Саркомы чаще дают единичные метастазы в головной мозг. Наибольшей энцефалофильностью обладают мягкотканые саркомы. Отличительным свойством церебральных метастазов остеосарком, является тенденция к кальцификации, поэтому для уточнения гистогенетической принадлежности церебральных метастазов именно остеосаркомы следует использовать компьютерную томографию.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ В ЖУРНАЛАХ, РЕКОМЕНДОВАННЫХ ВАК РФ

1)Севян, Н.В. Церебральные метастазы различных видов сарком. Диагностические критерии и нейрохирургические аспекты лечения/Севян Н.В., Карахан В.Б., Бекяшев А.Х., Дыбульская Ю.А., Бондаренко Ю.В., Поляков Б.И./ Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи, №3, 2013 г., стр. 11-22.

2) Чмутин, Г.Е. Метастазирование различных видов сарком в головной мозг /Чмутин Г.Е., Алешин В.А., Севян Н.В./ Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи, №1,2011 г., стр. 59-61.

3)Карахан, В.Б. Лечение больных с метастазами рака яичников в головном мозге. Клинический случай / Карахан В.Б., Насхлеташвили Д.Р., Севян Н.В./ Опухоли женской репродуктивной системы, №3, 2011 г, стр. 96-99.

4)Карахан, В.Б. Церебральные метастазы опухолей женской репродуктивной системы /Карахан В.Б., Насхлеташвили Д.Р., Севян Н.В./ Ученые записки Орловского государственного университета, №5 2011, стр. 34-43.

5)Севян, Н.В. Церебральные метастазы рака эндометрия. Диагностические и нейрохирургические аспекты / Севян.Н.В., Карахан В.Б., Цыбульская Ю.А., Бондаренко Ю!В./ Опухоли женской репродуктивной системы, №1-2 2013, стр. 72-82.

6)Чмутин, Г.Е. Церебральные метастазы альвеолярной саркомы /Чмутин Г.Е., Алешин В.А., Насхлеташвили Д.Р., Севян Н.В./ Вестник неврологии, нейрохирургии и психиатрии, №2 2009, стр.30-32.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ В ДРУГИХ ЖУРНАЛАХ

1)Севян, Н.В. Хирургическое лечение церебральных метастазов опухолей женской репродуктивной системы/ Севян Н.В., Карахан В.Б../ Сборник тезисов II конференции общества специалистов онкологов по опухолям органов репродуктивной системы. Стр. 50-51.

2)Бекяшев, А.Х. Редкий случай метастазирования гепатоцеллюлярного рака в головной мозг /Бекяшев А.Х., Севян Н.В., Белов Д.М., Зотов A.B., Цыбульская Ю.В., Насхлеташвили Д.Р./ Опухоли головы и шеи, №3, 2012 год, стр. 73-79.

3)Карахан, В.Б. Церебральные метастазы опухолей женской репродуктивной системы/Карахан В.Б., Севян Н.В./ Материалы II Евразийского конгресса по опухолям головы и шеи, 30 апреля - 03 мая 2011 г., Алма-Аты, Казахстан, стр. 68.

4)Насхлеташвили, Д.Р. Клинический случай полной регрессии у больной раком яичников с метастазами в головном мозге при проведении химиотерапии и лучевой терапии/Насхлеташвили Д.Р., Бекяшев А.Х., Карахан В.Б., Севян Н.В./ Тезисы I конференции общества специалистов по опухолям репродуктивной системы, 31 октября - 01 ноября 2011 г., стр. 5657.

5)Севян, Н.В. Хирургия церебральных метастазов злокачественных опухолей женской репродуктивной системы Севян Н.В., Карахан В.Б./ Тезисы Сибирского международного нейрохирургического форума, 18-21 июня 2012 г., стр. 250.

6)Алешин, В.А. Определение тактики лечения пациентов с метастатическим поражением головного мозга - пришло ли время для стандартов? /Алешин В.А., Карахан В.Б., Насхлеташвили Д.Р., Бекяшев А.Х., Севян Н.В., Белов Д.М., Прозоренко Е.В., Гаспарян Т.Г., Фу Р.Г., Митрофанов A.A., Москвина Е.А., Медведев C.B./ Опухоли головы и шеи, №2, 2012, стр. 31-33.

7)J. Tsibulskaja CT perfusion in evaluation of brain metastases vascularity / J. Tsibulskaja, A. Lukjanchenko, A. Bekjashev, D. Belov, N. Sevyan, E. Prozorenko, E. Kobjakova, M. Dolgushin/European Society of Radiology 2013 тезисы + электронный постер - Moscow/RU.

8)Цыбульская, Ю.А. Перфузионная оценка кровотока церебральных метастазов различных первичных опухолей/Цыбульская Ю.А., Долгушин М.Б., Лукьянченко А.Б., Бекяшев А.Х., Севян Н.В./Тезисы конгресса лучевых диагностов и терапевтов «Радиология -2013» 29-31 мая 2013г, г.Москва, стр.394.

9)Севян, H.B. Церебральное метастазирование рака гортани: 2 клинических наблюдения /Севян.Н.В., Карахан В.Б., Цыбульская Ю.А., Белов Д.М., Бондаренко Ю.В., Насхлеташвили Д.Р., Медведев C.B., Поляков Б.И./Опухоли головы и шеи, №3, 2013, стр. 25-27.

10)Насхлеташвили, Д.Р. Выбор тактики лечения больных раком яичников с метастазами в головном мозге /Насхлеташвили Д.Р., Карахан В.Б., Севян Н.В./ Опухоли головы и шеи, №4, 2011 г., стр. 14-16.

Подписано в печать 27.08.13 . Формат 60x84/16. Бумага офисная «8уе1:оСору». Тираж 100 экз. Заказ №5 5 5 Отпечатано на участке множительной техники ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН 115478, г. Москва, Каширское ш., 24