Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Целиакия у детей: клинические проявления, диагностика, эффективность безглютеновой диеты

На правах рукописи

РЕВНОВА Мария Олеговна

ЦЕЛИАКИЯ У ДЕТЕЙ: КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ, ДИАГНОСТИКА, ЭФФЕКТИВНОСТЬ БЕЗГЛЮТЕНОВОЙ ДИЕТЫ

14.00.09 - педиатрия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Санкт-Петербург 2005

Работа выполнена на кафедре поликлинической педиатрии ГОУВПО «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия»

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор, заслуженный врач РФ ЭРМАН Лев Владимирович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор, з.д.н. РФ

Ведущая организация: ГОУДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования» МЗ иСРРФ

Защита состоится 23 марта 2005 года в_ oв на заседании

Диссертационного совета Д 208.087.03 при ГОУВПО «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия» МЗ и СР РФ (194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д.2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии (194100, Санкт-Петербург, ул. Кантемировская, д. 16)

Автореферат разослан -к- 2005 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор М.Л Чухловина

ВОРОНЦОВ Игорь Михайлович

доктор медицинских наук, профессор ТКАЧЕНКО Евгений Иванович

доктор медицинских наук, профессор БЕЛЬМЕР Сергей Викторович

Актуальность исследования

Разнообразие нозологических форм заболеваний кишечника обусловлено многими эндогенными и экзогенными причинами: сложным морфогенезом и анатомической структурой с индивидуальной вариабельностью, многочисленностью функций, тесной связью с внешней средой, всеми органами и системами организма, особенностями метаболизма и иммунологическим контролем. В детской гастроэнтерологии отчетливо прослеживаются все эти причины. Характерной особенностью хронических заболеваний кишечника у детей являются генерализованные реакции организма в виде синдрома мальабсорбции, дистрофии, витаминной недостаточности, анемии, рахитоподобных заболеваний, вторичной иммунной недостаточности и другие, причем внекишечные нарушения нередко предшествуют специфическим кишечным симптомам.

В последние годы в России вырос интерес к проблеме синдрома мальаб-сорбции у детей. В структуре его наследственных форм первое место по данным зарубежных исследователей занимает целиакия, частота которой в Европе составляет от 1:184 - 1:250 детей при соотношении явных и скрытых форм 1:6 (Tгoncone ^,1996, Catassi С, 1996).

Диагностика целиакии достаточно сложна, так как практически не имеется ни одного симптома, который бы встречался у 100% больных целиакией, а присутствующие симптомы нередко выражены в разной степени, что ведет к множеству диагностических ошибок. Трудности диагностики усугубляются отсутствием унифицированных клинико-лабораторных алгоритмов, а предлагаемые лабораторные алгоритмы не удовлетворяют практическое здравоохранение из-за своей сложности и труднодоступности.

При несвоевременной диагностике целиакии к поражению желудочно-кишечного тракта присоединяются симптомы поражения различных органов и систем, развиваются заболевания, ассоциированные с целиакией. По данным зарубежных исследователей при длительном течении недиагностированной целиа-кии во много раз повышается риск возникновения опухолей желудочно-кишечного тракта, а также ассоциированных с целиакией аутоиммунных заболеваний - сахарного диабета I типа, аутоиммунного тиреоидита, болезни Аддисона, СКВ, склеродермии, миастении, ревматоидного артрита, алопеции, аутоиммунного гепатита, герпетиформного дерматита, первичного билиарного цирроза печени.

Несмотря на отсутствие патогномоничных для целиакии симптомов, комплексное клинико-лабораторное и инструментальное обследование позволяет в большинстве случаев поставить окончательный диагноз. Критерии диагностики целиакии, разработанные в 1969 году Европейским обществом гастроэнтерологов и требовавшие обязательно 3 биопсии, были пересмотрены в 1990 году (ESPGHAN). В соответствии с последним пересмотром обнаружение атрофии ворсинок, гиперплазии крипт, дистрофических изменений эпителия на фоне глютенсодержащего питания и полная клиническая ремиссия после исключения глютена являются основой для постановки диагноза целиакии. Сложность в распознавании целиакии иногда требует проведения провокационной нагрузки глютеном, но в настоящее время правила провокации отсутствуют и практические врачи проводят нагрузку бессистемно, что наносит вред пациенту.

Основным методом лечения является пожизненная диета с полным исключением всех продуктов, содержащих глютен. Однако если учесть, что глютен содержится в большинстве продуктов промышленного производства, то диета становится постоянным напоминанием о болезни и не каждый ребенок может выдержать психологический прессинг постоянного запрета на вкусную и разнообразную пищу. Поэтому одной из серьезнейших проблем в целиакии детей является медико-социальная адаптация больного к диете и новому образу жизни.

Отсутствие в России единого подхода к определению и классификации це-лиакии, отсутствие единых диагностических критериев, особенно в отношении субклинических форм, вызывающих наибольшее количество осложнений, отсутствие унифицированных лабораторно-инструментальных алгоритмов, отсутствие единого подхода к провокации глютеном, не разработанность вопросов медико-социальной адаптации детей, больных целиакией, предопределили актуальность данного исследования.

Цель исследования

На основании сравнительного анализа клинико-лабораторных и инструментальных исследований разработать основные принципы распознавания, лечения и реабилитации детей с целиакией с учетом периода и варианта течения болезни.

Задачи исследования

1. Выявить факторы, влияющие или определяющие манифестацию заболевания.

2. Провести сравнительный анализ клинических симптомов в группах детей с легким, средней тяжести и тяжелым течением целиакии.

3. Обосновать критерии диагностики целиакии у детей на основе частоты встречаемости клинических симптомов. Разработать правила провокации глю-теном.

4. Оптимизировать алгоритм лабораторно-морфологических критериев распознавания целиакии у детей.

5. Провести сравнительную характеристику клинических, лабораторных и морфометрических показателей при целиакии у детей.

6. Сформулировать «критерии включения» в группу риска детей по заболеванию целиакией.

7. Определить эффективность безглютеновой диеты, провести анализ причин неэффективности безглютеновой диеты.

8. Предложить план медико-социальной реабилитации детей с целиакией.

Научная новизна исследования

На основании данных анамнеза, объективного и инструментального обследования, а также сопоставления данных с группой сравнения впервые создана модель прогноза развития форм целиакии по степени тяжести течения, а также проведен сравнительный групповой анализ анамнестических и клинических

данных детей, больных целиакией. Проведен корреляционный анализ тяжести течения болезни с анамнестическими данными и клиническими проявлениями.

Впервые проведено комплексное обследование больных целиакией детей с применением методик определения АГА ^О, СТО, морфометрического исследования биоптатов слизистой оболочки 12-перстной кишки и на этом основании определены диагностические критерии целиакии.

Впервые в России для подтверждения диагноза целиакии предпринято исследование HLA-системы II класса с определением DQ2 и DQ8 молекул.

Впервые на большом клиническом материале рассчитаны диагностические коэффициенты, которые надлежит использовать при установлении диагноза це-лиакии, а также проведено формирование групп риска по развитию целиакии. Подверглись пересмотру предложенные нами в 1998 году основные и дополнительные симптомы заболевания, играющие ведущую роль в распознавании ма-лосимтомных форм целиакии у детей.

Впервые проанализирован посимптомный эффект безглютеновой диеты при вовлечении в процесс желудочно-кишечного тракта, костной системы, нервной системы и других систем. Впервые проанализированы случаи неэффективности безглютеновой диеты (так называемая ранее «торпидная целиакия»), выявлена роль длительно текущих инфекций, паразитозов, нарушений вегетативной нервной системы. Проведен анализ причин сознательного нарушения ребенком диеты.

Определены правила проведения провокации глютеном в случаях, когда диагноз целиакии вызывает сомнение.

Впервые разработан план медико-социальной реабилитации детей, больных целиакией и организовано Санкт-Петербургское общество больных целиакией «Эмилия» (зарегистрировано в Главном Управлении Министерства юстиции РФ по СПб и ЛО 30.11.98 № 2908-ЮР за основным гос.регистрационным № 1037858013467).

Теоретическое и практическое значение работы

Полученные в процессе настоящего исследования результаты свидетельствуют о том, что целиакия - хроническое заболевание, протекающее с поражением практически всех органов и систем, что значительно затрудняет диагностику. Целиакия наследуется по аутосомно-доминантному типу и является полигенным заболеванием. В этой связи термин «вторичная целиакия» или «синдром целиакии» неприемлемы.

Обобщая литературные и собственные данные, мы представляем целиакию как наследственное полисиндромное хроническое прогрессирующее заболевание, характеризующееся неспецифическими повреждениями слизистой оболочки тонкой кишки глютеном, нарушающими пищевую абсорбцию на поврежденном участке, и исчезновением морфологических изменений и клинических проявлений при устранении из пищи глиадина пшеницы и аналогичных ему фракций ржи, ячменя, овса.

Клиническая манифестация заболевания может происходить не только в возрасте первого года - двух лет, но также и в любом другом возрасте, что должно ориентировать педиатров на возможность позднего начала болезни.

Обычно целиакия начинается с определенных симптомов поражения желудочно-кишечного тракта и нервной системы, однако, в некоторых случаях заболевание может начинаться без нарушений стула, что также необходимо учитывать в диагностике при наличии прочих симптомов.

С целью упрощения диагностического процесса мы предлагаем этапное формирование диагноза с постепенным усложнением обследования - от клини-ко-лабораторного до инструментального с морфометрическим исследованием биоптата слизистой оболочки 12-перстной кишки. Клинический этап диагностики включает использование суммы диагностических коэффициентов, облегчающих установление диагноза при манифестной форме заболевания и основных и дополнительных критериев - при малосимптомных формах с дальнейшим использованием предложенного нами алгоритма.

Для улучшения качества оказания медицинской помощи детям с целиакией наибольшее значение имеют:

• предлагаемые терминологические подходы при первом обращении пациента;

• выделенные группы риска, позволяющие проводить целенаправленный диагностический поиск;

• использование для верификации диагноза ряда последовательных этапов обследования пациента;

• разработка индивидуального плана реабилитации и диспансерного наблюдения до передачи ребенка во взрослую сеть.

Полученные результаты могут быть использованы в работе специализированных (гастроэнтерологических) и соматических отделений детских больниц, детских консультативно-диагностических центров, детских поликлиник.

Соблюдение предложенных пищевых режимов и диспансеризации детей позволит избежать осложнений и будет содействовать повышению качества жизни пациентов.

Теоретические результаты работы и апробированные методы диагностики и лечения больных целиакией нашли применение в учебном процессе на кафедре поликлинической педиатрии, факультетской педиатрии и госпитальной педиатрии СПбГПМА. Материалы диссертации и разработанные методики внедрены в практику работы ряда лечебных учреждений Санкт-Петербурга.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Целиакия является полисиндромным заболеванием, что затрудняет ее своевременную диагностику на догоспитальном этапе, в связи с чем врачу необходимо опираться на основные, дополнительные симптомы и диагностические коэффициенты.

2. Диагноз целиакии должен быть установлен на основании комплексного обследования ребенка. План обследования включает следующие этапы: I -клинико-лабораторный, II - биохимический, III - инструментальный, IV - до-

полнительный (определение генетических маркеров HLA II класса или провокационную пробу с глютеном). Провокацию глютеном, являющуюся стрессовым фактором для организма ребенка, больного целиакией, необходимо проводить по определенным правилам.

3. Единственным методом этиотропной терапии является строгая безглюте-новая диета, назначаемая пожизненно, причиной отсутствия эффекта строго соблюдаемой диеты могут быть длительно текущие инфекции, паразитозы, нарушения вегетативной нервной системы, заболевания щитовидной железы по типу аутоиммунного тиреоидита.

4. В отношении граждан любых возрастных групп, больных целиакией, должны быть разработаны государственные гарантии для поддержания их здоровья, направленные на предупреждение осложнений (прежде всего оказание помощи на приобретение продуктов питания как заместительной диетотерапии при этом заболевании).

Личный вклад автора в проведенное исследование

По изучаемой проблеме автором самостоятельно проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы, составлена программа исследования, разработана формализованная карта обследования пациентов, проведено клиническое обследование (опрос больных в динамике, разработка первичной медицинской документации, физикальное обследование в динамике, доля личного участия 100%). Ведение больных в специализированном отделении (доля личного участия 100%), наблюдение больных в катамнезе (доля личного участия 100%). Составление программы математико-статистической обработки полученного материала и обработка материала проведены с участием автора (доля личного участия 50%). Анализ данных, интерпретация, изложение полученных данных, формулирование выводов и практических рекомендаций выполнены автором лично.

Апробация работы

Основные положения диссертации заслушаны и одобрены на заседаниях: Международной конференции «Целиакия у детей», СПб, 1998; Международного семинара «Антигомотоксическая терапия заболеваний органов пищеварения» СПб, 2000; X Международного симпозиума "Coeliac disease", Париж, 2002; Международного Симпозиума «Врачи мира - пациентам» СПб, 2003; 5-ого Славяно-Балтийского научного Форума «Санкт-Петербург - Гастро 2003»; семинаре «Целиакия у детей», г. Тампере, Финляндия, 2004; 6-го Славяно-Балтийского научного Форума «Санкт-Петербург - Гастро 2004»; научно-практической конференции ДИБ №5 1999; 2-го Российского научного Форума «Санкт-Петербург - Гастро-2000»; 3-го Российского научного Форума «Санкт-Петербург - Гастро-2001»; 1 Межрегиональной конференции МСЭ и реабилитации в педиатрии 2001; 4-го Российского научного Форума «Санкт-Петербург- Гастро-2002»; IX Конгресса детских гастроэнтерологов, Москва, 2002; Юбилейной сессии ЦНИИГ, Москва, 2002; VII Конгресса педиатров, Москва, 2002; Ассоциации детских гастроэнтерологов, СПб, 2003; X Юбилейного

Конгресса детских гастроэнтерологов России «Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей», Москва, 2003; Логиновских чтений ЦНИИГ, Москва, 2003.

По теме диссертации опубликовано 63 научные работы.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в практику работы педиатрического отделения №4 Клиники Педиатрической академии, Детского городского консультативно-диагностического центра Санкт-Петербурга, Городского консультативного медико-генетического центра, Детской городской больницы №5 Санкт-Петербурга. Результаты исследования используются в учебном процессе при подготовке студентов на кафедре поликлинической педиатрии СПбГПМА.

Материалы диссертации представлены в монографии «Семиотика детских болезней» (руководство для врачей). - СПб: СОТИС, 2002. - 368 с. (соавтор -О.Ф.Тарасов).

Изданы методические рекомендации для студентов и врачей:

«Целиакия», 1998; «Целиакия у детей», 2001; «Синдром мальабсорбции у детей», 2001; «Вопросник для диагностики целиакии», 2001; «Целиакия», 2003; «Синдром мальабсорбции у детей», 2003; «Лабораторная диагностика целиа-кии» (методические рекомендации МЗ РФ), 2004.

Осуществляла научное консультирование при подготовке диссертации Х.Б.Лайла «Диагностика и лечение целиакии у детей» на соискание ученой степени кандидата медицинских наук (Санкт-Петербург, 2000).

Осуществляла научное руководство совместно с профессором И.А.Горлановым при подготовке диссертации Д.А.Древаля «Хронические дерматозы и глютеновая энтеропатия у детей» на соискание ученой степени кандидата медицинских наук (Санкт-Петербург, 2002).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 350 страницах машинописного текста и состоит из введения, 7 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 22 рисунками и 74 таблицами. Библиография включает 431 источник, из них 326 - на иностранных языках.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ База, программа, методика исследования

Основной базой настоящего исследования явился город Санкт-Петербург.

На основании многолетнего наблюдения больных целиакией была сформирована группа с верифицированным диагнозом целиакии. Больные, включенные в исследование, наблюдались с 1997 года по 2004 год в ДИБ №5 (1997— 1998 г.) и Клинике СПбГПМА (1999-2004 г.).

Подавляющее большинство больных поступали в стационар по направлению участковых педиатров или гастроэнтерологов поликлиник Санкт-Петербурга, а также специалистов других профилей с целью углубленного первичного или

планового гастроэнтерологического обследования для подтверждения или исключения диагноза целиакии. 15% детей прибыли из других регионов Российской Федерации.

Под наблюдением находилось 365 человек, из них основная выборка была представлена 306 детьми с верифицированным диагнозом целиакии в возрасте 11мес - 17 лет, а также группа сравнения - 59 человек.

С помощью модуля Discriminant Analysis пакета прикладных программ Sta-tistica был проведен пошаговый отбор информативных признаков и решена задача классификации, что позволило отнести определенный набор признаков к классу легкой, средней и тяжелой форм целиакии, которые образовали 3 группы больных соответственно тяжести состояния:

I группа (43 ребенка) - дети с легким течением целиакии;

II группа (233 ребенка) - дети со среднетяжелым течением заболевания;

III группа (30 детей) - дети с тяжелым течением целиакии.

В основной группе было 188 мальчиков, что составило 61,4% и 118 девочек - 38,6%.

Группа сравнения составила 59 детей с жалобами на кратковременные боли в животе (не более 2 дней), по поводу чего была выполнена фиброгастродуоде-носкопия с взятием биоптата 12-перстной кишки.

С целью формализации анамнестического, клинического и лабораторного обследований была разработана анкета, состоящая из 132 пунктов анамнестического и 82 пунктов клинико-лабораторного блоков.

В оценке характера стула учитывалась Бристольская шкала оценок кала, конкретизированная нами для детей, больных целиакией. Больной включался в разработку, когда патологические состояния (нарушения стула, рвота, частые рецидивирующие боли в животе и пр.) отмечались в течение 3 месяцев и более, вплоть до нескольких лет.

В качестве лабораторных методов, характеризующих ферментативную и всасывательную функции тонкой кишки, проводилось копрологическое исследование по И.А. Алексееву-Беркману (1954). Кроме того, проводились исследование кала, помещенного в консервант, на яйца глистов и цисты лямблий, со-скоб с перианальных складок на энтеробиоз; бактериологическое исследование кала на дизентерийную, тифопаратифозную группу и энтеропатогенную кишечную палочку; исследование кала на псевдотуберкулез методом ИФА; биохимическое исследование крови на основе стандартных методик, определение АГА, tTG, ультразвуковое исследование органов брюшной полости с оценкой функционально-структурных изменений органов панкреато-гепато-билиарной системы; рентгенографию костей запястья с целью определения костного возраста и наличия остеопороза. По показаниям у части детей определяли уровни гормонов гипофиза и щитовидной железы (ТТГ, ТЗ, Т4), антитела к тиреопе-роксидазе; проводили рентгенографию органов грудной клетки, черепа, позвоночника, урографию, ЭКГ. Всем больным проводилась фиброгастродуодено-скопия с взятием биоптатов слизистой оболочки дистального отдела двенадцатиперстной кишки у связки Трейца

По данным эндоскопической картоны, при целиакии преобладают проявления атрофического дуоденита, который наблюдался у 60,7% обследованных детей. Выявление подобной картины требует от эндоскописта взятия биоптата слизистой оболочки, а от клинициста, в свою очередь, направленности дальнейших диагностических процедур на выявление целиакии, даже если она ранее и не была заподозрена. Гистологическое исследование биоптатов слизистой оболочки тонкой (чаще всего - двенадцатиперстной) кишки является золотым стандартом и остается одним из основных критериев установления окончательного диагноза. Обращалось особое внимание на правильную укладку биопгата. Производился подсчет толщины слизистой оболочки, высоты ворсинок, глубины крипт, показателя соотношения высоты ворсинок к глубине крипт, количества лимфоцитов, плазматических клеток. Морфологический раздел работы выполнен под руководством к.м.н., доцента И.Н.Красногорского (кафедра патологической анатомии СПбГПМА).

Все клинические и лабораторно-инструментальные показатели, зарегистрированные у обследованных больных, были адаптированы для математической обработки и изучались с использованием простого (методы параметрической и непараметрической статистики) и многомерного статистического анализа (корреляционный, дискриминантный) на персональной ЭВМ Intel Celeron. В качестве практического инструмента для проведения вычислительных экспериментов применяли пакеты программ прикладного статистического анализа ("Statistica for Windows v. 5", "Statistica for Windows v. 6", "Microsoft Exel 2000", "Stat Graphics" и др.).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Факторы манифестации заболевания.

Клинические симптомы целиакии у детей

Обобщая литературные и собственные данные, мы представляем целиакию как наследственное полнсиндромное хроническое прогрессирующее заболевание, характеризующееся неспецифическими повреждениями слизистой оболочки тонкой кишки глютеном, нарушающими пищевую абсорбцию на поврежденном участке, и исчезновением морфологических изменений и клинических проявлений при устранении из пищи глиадина пшеницы и аналогичных ему фракций ржи, ячменя, овса.

Вопросы терминологии до настоящего времени стоят в России очень остро, так как в направлении у каждого третьего ребенка, поступившего в Клинику педиатрической академии из различных регионов России, фигурировал диагноз «вторичная целиакия» или «синдром целиакии», что является данью прошлому и неприемлемо сейчас.

Необходимо отметить попытки классификации целиакии в зарубежной литературе (тихая, латентная, потенциальная формы; атипичная целиакия) и в работах отечественных авторов (типичная форма, латентная, торпидная, атипичные формы). Подобные классификации вносят путаницу, так как интерпретация од-

них и тех же терминов за рубежом и в России имеют значительные расхождения. Кроме того, с нашей точки зрения в подобной классификации целиакии нет никакой необходимости, так как при любом варианте заболевания основой лечения является строгая безглютеновая диета, тогда как классифицирование подразумевает различные подходы к лечению.

Целиакия - наследственное заболевание, однако до настоящего времени спорным остается вопрос о типе наследования. Большинство авторов склоняются к аутосомно-доминантному типу наследования с неполной пенетрантно-стью, однако имеются указания о возможности аутосомно-рецессивного наследования.

В течение многих лет педиатры России считали целиакию очень редким заболеванием с приблизительной частотой 1 случай на 3000 детей. Случаи целиа-кии у взрослых считались казуистикой.

Так же как и в России, в европейских странах и США частота заболевания была рассчитана эмпирически и составляла приблизительно 1 случай на 3 000— 10 000 человек и лишь после обследования достаточного количества человек более точно была определена распространенность заболевания по всему миру. В настоящее время средняя частота заболевания среди детского населения в Европе представлена 1 случаем на 184 ребенка, среди них явные и скрытые формы соотносятся как 1:6.

Манифестация симптомов целиакии произошла у 83 (29,3%) обследованных на 1 году жизни, из них у 41 (14,9%) пациента - в возрасте до 6 месяцев. Раннее проявление заболевания в возрасте 1-6 месяцев объясняется введением отвара овса и адаптированных глютеносодержащих смесей с возраста 2 недель - 2 месяцев. У 95 (33,3%) обследованных манифестация заболевания отмечалась в возрасте от 1 года до 2 лет, от 3 до 5 лет - у 27 (9,5%) пациентов, от 6 до 8 лет - у 18 (6,3%), от 9 лет и старше - у 62 (21,8%) детей.

Начало манифестации целиакии у 37,6% обследованных в возрасте старше 3 лет, из них у 21,8% - старше 9 лет, должно насторожить врачей педиатров, а также специалистов узкого профиля на возможность позднего проявления заболевания у детей с симптомокомплексом целиакии. К сожалению, широко распространено мнение об ее манифестации только у детей раннего возраста и исследования предыдущих десятилетий, посвященные только классическому варианту целиакии у детей, сыграли ведущую роль в этом утверждении.

У большинства обследуемых детей отмечалось раннее искусственное вскармливание, которое не только не физиологично для ребенка, но и неизбежно влияет на спектр последующих заболеваний у старших детей, подростков и взрослых. Продолжительность грудного вскармливания детей с целиакией представлена следующим образом: до 2 месячного возраста грудное молоко получали 57,2% обследованных, до 6-месячного возраста -24,8%, до 1 года и более -18%.

Большую роль в запуске генетических дефектов играют интеркуррентные заболевания, кишечные инфекции, которые являются инициирующими моментами в механизме развития целиакии. Мы полностью согласны с мнением СВ. Бельмера (1996), что инфекционный процесс в данном случае является не причиной, а провоцирующим фактором.

В возрасте до 1 года 64 ребенка (24,9%) перенесли острую кишечную инфекцию, верифицированную посевами кала (сальмонеллез, энтеропатогенная кишечная палочка) у 25 (9,7%) детей (р<0,01) или в 39,1% всех случаев диареи. В остальных случаях «кишечная инфекция» протекала на фоне нормальной или низкой субфебрильной температуры тела, и посевы кала не выявили инфекции, что позволило усомниться в данном диагнозе.

С другой стороны, сам «целиакийный криз» может симулировать кишечную инфекцию, что скорее всего и произошло у 39 (12,7%) детей. В этом аспекте является актуальным вопрос дифференциального диагноза между острой кишечной инфекцией и «целиакийным кризом» у детей в возрасте до 1 года. Отличительными особенностями криза являются, как правило, нормальная температура тела, наличие «целиакийного анамнеза», вздутие живота, рвота, жидкий стул, отсутствие патогенной флоры в посеве кала, длительный выход из острого заболевания (отсутствие нормализации стула, прибавок в массе тела), потеря приобретенных навыков и медленное их восстановление (табл.1).

Таблица I

Дифференциальный диагноз «целиакийного криза» и острой кишечной инфекции

Симптом

Целиакия

ОКИ

Повышенная температура тела

Нет или субфебрильная

Наличие «целиакийного анамнеза»

Жидкий стул

Рвота

Значительное вздутие живота

редко

Токсикоз с эксикозом, судороги

редко

часто

Наличие патогенной флоры в посеве кала

нет

Нормализация стула

нет или длительно

быстро

Нормализация веса

нет или длительно

быстро

Потеря приобретенных ранее навыков

Редко при оч. тяжелом течении

Таким образом, если подобные симптомы, описанные в графе «целиакия», имеют место, то у ребенка необходимо ее исключать. Конечно, самые сложные случаи для диагностики - это сочетание криза и острой кишечной инфекции, но наблюдение за ребенком в динамике хоть и с отсрочкой, но позволит заподозрить и диагностировать целиакию. «Классическая» форма клинически проявляется через 4-8 недель после введения в питание глютенсодержащих продуктов. Дети получали геркулесовый отвар с 2-х недельного возраста (2 человека -0,1%), 66 (22,1%) детей получили докорм в виде геркулесового отвара и I прикорм в виде манной каши в возрасте 1-4 месяцев, основное же количество детей - 159 человек получило I прикорм в виде манной и овсяной каш в возрасте 5-6 месяцев, что составило 52%. В возрасте 7 месяцев и старше глютенсодер-жащие каши получили 79 детей (25,8%).

Первыми симптомами целиакии были: боли в животе у 146 (59,8%) детей, разжижение стула по типу кашицеобразного - у 69 (24,2%) пациентов и жидкого - у 121 (42,5%) ребенка, запоры - у 34 (11,9%) детей, снижение аппетита - у 118 (41,4%) пациентов, рвота - у 81 (28,4%) больного, снижение массы тела у

131 (48,5%) ребенка. Соответственно, чем позже появились вышеуказанные симптомы, тем сложнее диагноз, так как если в начале основными симптомами являются симптомы поражения желудочно-кишечного тракта с развитием дистрофии как осложнения, то с возрастом присоединяются поражения других органов и систем, отодвигая на задний план первоначальную картину заболевания.

Диагноз целиакии был установлен в возрасте до 1 года у 11 (3,9%) детей, в возрасте 1-2 лет -у 67 (23,6%), 3-5 лет - у 68 пациентов, что составило 23,9%, от 6 до 17 лет - у 140 (49,4%) больных (р<0,05), что указывает на отсроченное установление диагноза.

Одним из кардинальных симптомов целиакии является патологический характер стула, отмечаемый у 216 (83,4%) детей (р<0,05), который становится обильным, зловонным, светлым (серым, серо-желтым, серо-коричневым или «разноцветным»), рыхлым, пенистым или глинистым, замазкообразным, плохо отмывающимся от ребенка или от емкости, затрудняющим начало акта дефекации, иногда жирным (блестящим). Родители, дающие характеристику стулу ребенка, говорят, что стул напоминает «баклажанную икру», «пыхтит, как поднимающееся тесто», «мылится по ребенку»; «ребенок сидит на своем стуле на горшке, такой он обильный» или стул «выдавливается из памперсов со всех сторон». У некоторых детей стул оформленный, но очень обильный. У некоторых детей отмечается «неустойчивый» стул, который характеризуется чередованием кашицеобразного, жидкого и оформленного стула с различной временной протяженностью. Необходимо отметить, что у 16,6% обследованных стул абсолютно нормальный, оформленный, что значительно усложняет диагностику заболевания, которая в большинстве случаев базируется на нарушении стула как основном симптоме целиакии.

Частота стула детей, больных целиакией, составляла от 0 до 20 раз в сутки, из них частота стула 1-2 раза в сутки, принятая за норму, отмечалась у 92 (36,2%) детей, запор, при котором стул был реже, чем 1 раз в 72 часа - у 26 (10,2%) пациентов, стул 3-4 раза в сутки отмечался у 94 (37%) детей и 5 и более раз - у 42 (16,5%) больных (р<0,05).

Количество испражнений является одним из значимых симптомов, наблюдаемых при целиакии: обильный стул отмечался у 164 (66,4%) детей и очень обильный - у 18 (7,3%), в сумме составив 73,7% (р<0,05).

С целью объективизации оценки окружности живота детей, больных целиакией, мы использовали индекс Андронеску, модифицированный И.Н. Григовичем и др. (1990), который представляет собой процентное соотношение окружности живота к росту ребенка. У здоровых детей в возрасте до 1 года он равен 53%, до 3 лет - 42—45%, до 14 лет равен 41-42%. Умеренное вздутие - до 50% по индексу Андронеску - определялось у 97 (33,7%) обследованных детей, выраженное вздутие -у 117 (40,7%) детей (данные статистически незначимы).

Боль в животе как основной симптом целиакии отмечалась у 186 (72,9%) детей, из них у 152 (59,6%) (р<0,001) боль наблюдалась в области мезогастрия, что является характерным проявлением заболевания. Нарастание болевого синдрома происходило через 3-5 часов после приема пищи, или перед актом дефекации.

Одним из значимых симптомов поражения желудочно-кишечного тракта при целиакии является рецидивирующая рвота, наблюдавшаяся у 119 (48%) детей (р<0,05), что согласуется с данными других авторов.

Нарушения аппетита, наблюдавшиеся у 150 (60,5%) пациентов (р<0,05), включали в себя его снижение и повышение, причем у большинства детей характерна смена периодов отсутствия аппетита и его резкого повышения.

Поражение костной системы, одной из причин возникновения которого является нарушение Са-Р обмена, является одним из проявлений целиакии, а не ее осложнением. Достаточно часто боли в костях трактуются врачами педиатрами как «боли роста», но у некоторых пациентов интенсивность болей требует введения анальгезирующих препаратов. 54% детей с болями в костях находятся под наблюдением ортопеда, травматолога, ревматолога, гематолога. Всего боли в костях отмечались у 131 (52,8%) ребенка (р<0,05). Боли в суставах, наблюдавшиеся у 81 (32,9%) пациента (р<0,05), характеризовались поражением крупных суставов (в основном коленных и голеностопных) без признаков артрита. Кроме этого, у 95 детей отмечались кариес (37,6%, р<0,05), у 50 пациентов - сколиоз (20,2%, р<0,05), у 15 детей - переломы трубчатых костей (6,2%, р<0,01), у 90 - остеопо-роз, определяемый по данным рентгенологического обследования (37,2%, р<0,001).

Снижение массы тела ребенка - чувствительный параметр, реагирующий на заболевания и нарушение питания, является значимым симптомом при целиакии и отражает тяжесть нутритивных расстройств. Снижение массы тела отмечалось у 127 (52,7%) детей, из них снижение на 36 и более было у 24 пациентов (9,2%) (различия статистически незначимы).

Снижение роста у детей, больных целиакией, также отражает недостаток питания, но, кроме того, в генезе его снижения присутствуют механизмы соматотроп-ной, тиреотропной недостаточности и снижение уровня тиреоидных гормонов вследствие аутоиммунного тиреоидита с развитием гипотиреоза. Снижение роста было выявлено у 66 (27,9%) детей (р<0,001).

Причинами поражения нервной системы при целиакии является развитие энцефалопатии, в генезе которой можно выделить 2 типа: токсический и гипо-энергетический. Раздражительность отмечалась у 159 (64,4%) детей (р<0,01), агрессивность - у 98 (39,5%) пациентов (р<0,001). Кроме того, наблюдались головная боль у ПО детей (44,7%, р<0,001), плохое засыпание, сочетающееся с беспокойным сном, у 105 пациентов (43%, р<0,001), склонность к депрессиям у 25 больных (10,2%, р<0,001). У 17 (7%) больных отмечался эписиндром.

Вследствие нарушения барьерной функции слизистой оболочки тонкой кишки во внутреннюю среду проникают нерасщепленные белки с антигенными свойствами, что вызывает или усугубляет уже имеющиеся аллергические заболевания. Общность механизмов иммунологических реакций может приводить к однотипным клиническим проявлениям со стороны желудочно-кишечного тракта при целиакии и пищевой аллергии, что затрудняет диагностику. Особенно это касается детей раннего возраста с пищевой аллергией к молоку. В последние годы обсуждается вопрос аллергической реакции на глютен. Мы предполагаем, что говорить об аллергии на глютен неправомочно, существует ал-

лергическая реакция на определенные злаковые - пшеницу, рожь, пшено, рис, не имеющая отношения к механизму развития целиакии.

Кроме указанных проявлений у больных отмечались общие проявления ви-таминно-минеральной и белковой недостаточности, частые ОРВИ (163 ребенка- 66,8%), повышенная утомляемость (131 пациент - 43,5%), мышечные судороги вплоть до тетании (34 ребенка - 14%), повышенная кровоточивость с наличием экхимозов (42 ребенка - 17,4%) и носовых кровотечений (47 больных- 19,3%), распространенный кожный зуд (92 ребенка - 37,8%), рецидивирующие стоматиты (70 пациентов - 29,2%), стойкие фурункулезы (45 детей - 18,6%), длительные рецидивирующие температурные состояния (50 больных - 20,7%), нарушение сумеречного зрения, выпадение волос вплоть до алопеции, дистрофические изменения и ломкость ногтей, фолликулярный гиперкератоз, витилиго, хейлиты, и другие, наблюдавшиеся в 3-6% случаев.

Полиморфизм клинических проявлений значительно затрудняет диагностику целиакии, позволяя назвать ее «Великим Мимом» ("Great Mimic"), однако, это больше подходит к проявлениям заболевания у детей дошкольного и школьного возраста. Классическую манифестную форму у детей в возрасте 1-2 лет врачи все же распознают чаще, чем в старшем возрасте, так как клиническая картина очерчена более четко и проявляется поражением в основном желудочно-кишечного тракта, нервной системы и снижением массы тела. В старшем возрасте присоединяются поражения других органов и систем, маскирующих основные проявления и резко затрудняющих диагностику целиакии.

2. Сравнительный и корреляционный анализ анамнестических данных и результатов клинического обследования детей, больных целиакией, в зависимости от степени тяжести

Одной из поставленных перед нами задач было выделение наиболее информативных признаков, определяющих наличие манифестной формы целиакии, для решения которой был использован метод дискриминантного анализа. С этой целью на основании анамнеза, объективного и инструментального обследования пациентов была создана модель прогноза развития легкой, средней степени тяжести и тяжелой форм целиакии. Решающие правила диагностики были получены в виде линейных дискриминантных (классификационных) функций (ЛКФ). Признаками, вошедшими в модель прогноза развития целиакии, посгроенной на основе анализа данных анамнеза, физикального осмотра больных были: характер стула (XI), частота стула в сутки (Х2), цвет стула (ХЗ), запах стула (Х4), количество стула (Х5), вздутие (Х6), боли в животе (Х7), интенсивность болей в животе (Х8), частота болей в животе (Х9), рвота (Х10), изменение аппетита (XII), снижение роста (XI2), боли в костях (Х13), переломы костей (Х14), раздражительность (Х15), агрессивность (XI6), головная боль (XI7), рецидивирующий фурункулез (XI8), рецидивирующий стоматит (XI9).

Линейные классификационные функции легкой формы целиакии (ЛКФ1), среднетяжелой (ЛКФ2) и тяжелой формы (ЛКФЗ) рассчитывали по следующим формулам:

ЛКФ 1=-638,899+ 1,33X1+1,62X2+0,42X3+7,70X4+3,07X5+1,16X6 0,10X7+0,05X8-0,02X9+0,52X10+0,08X11-0,25X12+ 0,37X13-0,82 X 14+0,59X15+0,49X16-0,93X17+0,87X18-0,66X19;

ЛКФ2=-635,768 + 1,32X1 +1,63X2 +0,41X3+7,68X4 + 3,06X5+1,16X6 0,10X7+0,07X8-0,02X9+0,52X10+0,09X11-0,26X12+0,38X13 0,82X14+0,60X15+0,49X16-0,93X17+0,89X18-0,67X19;

ЛКФЗ=-636,649+1,32Х1 + 1,65X2+0,43X3+7,67X4+3,07X5+ 1,15X6 0,10X7+0,07X8-0,03X9+0,53X10+0,08X11- 0,25X12+ 0,40X13-0,81X14+0,59X15+0,50X16-0,92X17+0,90X18-0,68X19.

Больного относили к той группе, для которой ЛКФ имела максимальное значение. Уменьшение количества ведущих признаков, но введение самого значимо! о признака морфометрии, которым является соотношение «высота ворсинки/глубина крипты», повысило точность диагностики при использовании решающих правил для больных легкой формой целиакии с 55,6 до 63,6%, среднетяжелой формой - с 84,1 до 84,2% и тяжелой формой - с 68,2 до 90,9% (табл. 2).

Таблица 2

Ко эффициент ы линейных классификационных функции (ЛКФ) модели прогноза развития форм целиакии и оценка их информативности

Соответственно,

ЛКФ1=-164,679+0,349Х1+3,22Х2+0,28ХЗ+0,47Х4-0,51Х5+0,49Х6;

ЛКФ2=-163,335+0,352Х 1 +3,21 Х2+0,28ХЗ+0,47Х4-0,49Х5+0,47Х6;

ЛКФЗ=-164,887+0,391Х1+3,21Х2+0,26ХЗ+0,49Х4-0,45Х5+0,45Х6.

Наиболее значимыми клиническими симптомами, определяющими тяжесть проявлений целиакии явились: характер стула, частота стула в сутки, цвет стула, запах стула, количество стула, вздутие живота, наличие боли в животе, интенсивность болей в животе, частота болей в животе, рвота, изменение аппети-га, снижение роста, боли в костях, переломы костей, раздражительность, агрессивность, головная боль, рецидивирующий фурункулез, рецидивирующий стоматит. Наиболее значимыми клинико-морфологическими признаками, определяющими легкую, среднетяжелую и тяжелую формы заболевания, были: частота стула в сутки, количество стула, наличие вздутия живота, рвоты, боли в костях, соотношение «длина ворсинки/глубина крипты».

Легкое течение целиакии отмечалось у 43 больных, что составило 14,1% (I группа), тяжелое течение - у 30 больных - 9,8% (III группа), остальные случаи

соответствовали среднетяжелому течению - они составили основную массу больных - 233 ребенка (76,1%) (И группа)

Проведенный корреляционный анализ заболеваний перинатальною периода выявил наличие связи между этим показателем и другими, отображенными в графике 1. Корреляционный анализ проводился по непараметрическим критериям с использованием коэффициента Спирмана. Отрицательная связь обозначена знаком " - ".

График 1

Корреляционная матрица связей заболеваний перинатального периода у детей, больных целиакией, с другими показателями

Все связи достоверны, р<0,001.

Условные обозначения ЗПП - заболевания перинатального периода, ТБ - течение беременности, ЗБ - заболевания беременных, ППБ - преждевременное прерывание беременности, Нед - недоношенность, М рож - масса при рождении, Р рож - рост при рождении, ЗЩЖ - заболевания щитовидной железы, ВПС - возраст появления симптомов, ДВ - длина ворсинок

Таким образом, из данных корреляционного анализа видно, что заболевания перинатального периода в той или иной степени связаны с вышеизложенными состояниями. Достоверная связь наблюдается с течением и заболеваниями во время беременности, преждевременным самопроизвольным прерыванием беременности, рождением недоношенных детей, больных целиакией, и их массо-ростовыми показателями при рождении.

Проведенный корреляционный анализ сроков введения глютена, проводившийся по непараметрическим критериям с использованием коэффициента Спирмана, выявил наличие связи между сроками введения глютенсодежащего продукта и показателями, отображенными в графике 2. Отрицательная связь обозначена знаком " - ".

График 2

Корреляционная матрица связей сроков введения глютена у детей, больных целиакией, с другими показателями

СВГ

Все связи достоверны, р<0,001.

Условные обозначения: СВГ - сроки введения глютена, ТЗ - тяжесть заболевания, СГВ -сроки грудного вскармливания, М 6 мес - масса тела в 6 месяцев, М 1 год - масса тела в 1 год, ВМ - возраст манифестации, ^ГО - уровень тканевой трансглютаминазы, ГК - глубина крипт.

Таким образом, из данных корреляционного анализа видно, что сроки введения глютена связаны в той или иной степени с вышеизложенными состояниями. Достоверная связь наблюдается с тяжестью заболевания, сроками грудного вскармливания, массо-ростовыми показателями больных целиакией в 6 месячном возрасте и в возрасте 1 года и возрастом манифестации целиакии.

Проведенный корреляционный анализ тяжести течения целиакии выявил наличие связи между этим показателем и другими, отображенными в графике 3. Корреляционный анализ проводился по непараметрическим критериям с использованием коэффициента Спирмана (график 3).

График3

Корреляционная матрица связей тяжести течения целиакии с другими показателями

Все связи достоверны, р<0,001

Условные обозначения ТТЦ - тяжесть течения целиакии I - ТБ - течение беременности, СНЗ - симптомы в начале заболевания, М рож - масса тела при рождении, БК ЬГД - боли в костях при соблюдении БГД, С - сколиоз, ПК БГД - переломы костей при соблюдении БГД, БС - БГД - боли в суставах при соблюдении БГД, О - остеопороз

II - ОРВИ БГД - частота ОРВИ при соблюдении БГД, ЦС БГД - цвет ступа при соблюдении БГД, ЧС БГД - частота стула при соблюдении безглютеновой диеты, Ап БГД - аппе тит при соблюдении БГД, БЖ БГД - боли в животе при соблюдении БГД, ИБЖ БГД - интенсивность болей в животе при соблюдении БГД, ЧБЖ БГД - частота болей в животе при со блюдении БГД

III - Ф - фебрититет, Депр БГД - депрессия при соблюдении БГД, Э БГД - эписиндром при соблюдении БГД, Р БГД - раздражительность при соблюдении Ы Д, У БГД - утомляемость при соблюдении БГД, А БГД - агрессивность при соблюдении БГ Д, Д - депигмента ция КЗ - кожный зуц, НК БГД - носовые кровотечения при соблюдении БГД

IV - ФС - фиброз стромы, в'к БГД - показатель отношения ворсинки к крипте, ТСО БГД - толщина слизистой оболочки при соблюдении БГД

Из данных корреляционного анализа видно, что тяжесть заболевания в той или иной степени связана с вышеизложенными состояниями. Достоверная связь наблюдается с течением беременности, симптомами в начале заболевания, характером стула, цветом стула на фоне диеты, локализацией, интенсивностью, частотой болей в животе при соблюдении диеты; аппетитом; болями в костях и

суставах, переломами костей, наличием остеопороза при соблюдении безглю-теновой диеты; раздражительностью, агрессивностью, депрессивными состояниями на фоне диеты; ОРВИ, утомляемостью, носовыми кровотечениями, кожным зудом, депигментацией при соблюдении диеты, а также толщиной слизистой оболочки и соотношением ворсинка/крипта на фоне диеты.

3. Сравнительный анализ методов диагностики целиакии у детей

При обследовании детей, больных целиакией, в клиническом анализе крови мы не обнаружили никаких значимых различий от детей группы сравнения.

В группе детей с выраженным остеопорозом, выявленным на основании рентгенологического обследования, уровень общего и ионизированного кальция был несколько снижен: в группе с умеренным остеопорозом уровень ионизированного кальция составил 1,11 ммоль/л, в группе с выраженным остеопорозом - 0,95 ммоль/л (р<0,05 по сравнению с группой сравнения).

По данным однократного копрологического исследования, в клинике отмечалось повышение количества жирных кислот, мыл, тугоплавких и легкоплавких жиров у 75% детей. Однако при анализе копрограмм в динамике у 100% детей, больных целиакией, наблюдались те или иные изменения в различные периоды жизни.

Дисбактсриограммы в клинике были проведены у 54 детей, из них у 38 (70,4%) было значительное снижение титра Е. coli от 108 до 104. Титры бифидобактерий были снижены у 14 детей, что составило 25,9%, лактобактерий - у 22 (40,7%) детей. Из условнопатогенной флоры преобладали Staphilococcus aureus, выделенный у 23 (42,6%) детей, Klebsiella pneumonii и oxytocae - у 18 (33,3%) пациентов, Candida albicans - у 14 (25,9%) детей, Clostridium - у 7 (13,0%) и Proteus vulgaris и mirabilis - у 4 (7,45%) человек.

Биохимический этап диагностики включал определение в сыворотке крови ан-тиглиадиновых антител. Незначительное повышение АГА IgA отмечалось у 2 (2,8%) детей I группы, 58 пациентов (80,6%) II группы и 12 (16,7%) - III группы. Повышение в 4-5 раз отмечалось у 2 (14,3%) детей I группы, 9 (64,3%) - II группы и 3 (21,4%) пациентов III группы. Резкое повышение в 6 и более раз по сравнению с нормальными значениями наблюдалось у 2 (66,7%) детей II группы и 1 (33,3%) ребенка III группы (р<0,01). У 126 (58,6%) детей, больных целиакией, был нормальный уровень АГА IgA, что значительно затрудняет использование данного маркера как основного критерия диагностики целиакии.

Повышение уровня АГА IgG в 2-3 раза отмечалось у 4 (5,1%) больных I группы, 66 (83,5%) детей II группы и 9 (11,4%) пациентов Ш группы. Повышение значений АГА IgG в 4-5 раз отмечалось у 4 (8,0%) детей I группы, 39 (78%) больных II группы и 7 (14,0%) - III группы. Повышение титров АГА IgG в 6 раз и более выявлено у 7 (15,2%) детей I группы, 34 (73,9%) - II группы и 5 (10,9%) пациентов III группы (данные статистически незначимы). Нормальные значения определялись у 46 (21,7%) детей, однако, использование данного маркера как основного в диагностике целиакии нецелесообразно ввиду его низкой специфичности.

tTG была определена у 31 (10,1%) ребенка, больного целиакией, из них ее повышение отмечено у 6 детей. Корреляции повышения с тяжестью заболевания не отмечено.

С 2003 г. в Санкт-Петербурге впервые в России было начато исследование HLA-системы II класса, с определением DQ2 и DQ8 молекул, что было проведено у наших 49 детей для подтверждения наличия целиакии, и у всех был положителен ответ: DQ2 был положителен у 36 детей, что составило 73,5%, DQ8 был обнаружен у 9 (18,4%) больных и комбинация DQ2/DQ8, определившая наиболее тяжелые случаи течения заболевания, была выявлена у 4 (8,2%) детей. Однако DQ2 и DQ8 определяются у 95-98% больных целиакией, поэтому отрицательный ответ не означает отсутствия целиакии.

Одним из маркеров целиакии является характерная эндоскопическая картина, выявляемая при достаточном опыте эндоскописта и называемая «атрофиче-ский дуоденит». Из 306 детей атрофический дуоденит был выявлен у 186 (60,7%) пациентов.

Сложность диагностики целиакии в 1969 году потребовала проведения 3 биопсий слизистой оболочки тонкой кишки: 1 - до диеты, 2 - при соблюдении безглютеновой диеты и 3 - после нагрузки глютеном. Возвращение атрофиче-ских процессов в слизистой оболочке подтверждало диагноз целиакии. Через 20 лет эти критерии диагностики были пересмотрены рабочей группой Европейской ассоциации педиатров-гастроэнтерологов и нутрициологов (ESPGHAN), и было определено, что наличие атрофии ворсинок, гиперплазии крипт и поврежденного эпителия на фоне глютенсодержащей диеты, и полная клиническая ремиссия при устранении глютена из пищи являются основанием для постановки диагноза целиакии.

В свою очередь, мы считаем, что в условиях России практически при полном отсутствии серологической диагностики в регионах исследование биоптата слизистой оболочки тонкой кишки с определением морфометрических показателей в динамике является необходимым мероприятием с проведением его до диеты и через 1 год соблюдения строгой безглютеновой диеты. В последнем случае происходит или полное восстановление структуры слизистой оболочки или значительное улучшение в сравнении с предыдущими показателями. Эта схема более надежна в условиях нашей страны, когда лишь в крупных городах используется серологическая диагностика, и только в Санкт-Петербурге - определение HLAII класса.

Морфометрические показатели слизистой оболочки 12-перстной кишки представлены в таблице 3.

Таблица 3

Морфометрические показатели слизистой оболочки 12-перстной кишки

Показатель Группа сравнения, Основная группа, Сравнение

средние величины средние величины средних, р

N59 N301

1 2 3 4

Толщ СО 754,25 551,72 р<0,05

СО прп соблюд БГД - 588,60

1 2 3 4

Длина ворс. 524,25 345.24 р<0,05

Длина ворс, при соблюл. БГД - 372,34

Глубина крипт 160,75 188,98 р<0,05

Глубина крипт при соблюд. БГД - 194,92

ВК 2,78 1,91 р<0,05

В'К при соблюд. БГД - 1,97

ДВ/ТВ 4,2 3,24 р<0,001

ДВ/ТВ при соблюд. БГД - 3,14

4. Диагностические маркеры целиакии.

Этапы диагностики целиакии у детей

Одним из сложных вопросов является выделение группы детей, которых необходимо обследовать для выявления или исключения целиакии. На основании собственного опыта с учетом данных литературы мы сформировали группу детей, подлежащих обследованию на целиакию, у которых в течение 3 месяцев и дольше постоянно или с рецидивами выявляются определенные патологические симптомы. К ним мы предлагаем относить детей с такими заболеваниями и состояниями как: обильный зловонный светлый (разноцветный) стул 3 и более раз в день; увеличение окружности живота; рецидивирующие боли в животе, преимущественно в околопупочной области; рецидивирующие рвоты от редких до ежедневных; снижение аппетита и/или повышение аппетита; отставание массы тела, значительное отставание в росте (на 1,5-3 6); отставание в половом развитии; боли в костях, кариес зубов, гипоплазия эмали зубов; переломы костей более 2 раз при неадекватной травме, сколиоз, остеопороз; раздражительность, агрессивность; психологические проблемы (депрессия без явной причины, стресс и др.); неспокойный сон, сноговорения, снохождения, бессонница, эписиндром; атопический дерматит, герпетиформный дерматит, кожный зуд, выпадение волос вплоть до алопеции, витилиго; частые ОРВИ - более 3 раз в год; утомляемость; повторяющиеся парестезии; частые кровотечения из носа, ювенильные маточные и другие кровотечения, нарушения менструального цикла; рецидивирующие стоматиты; повторяющиеся мышечные судороги; воспалительные заболевания кишки; язвы желудочно-кишечного тракта; сахарный диабет I типа; аутоиммунный тиреоидит; синдромом Дауна и Шерешев-ского-Тернера; злокачественные новообразования желудочно-кишечного тракта; непереносимость лактозы; наличие эндоскопических маркеров целиакии; стойкая анемия; стойкая гипертрансаминаземия; наличие жирных кислот, мыл в серии копрограмм; стойкий дисбактериоз кишечника; наличие у родственников сахарного диабета первого типа, аутоиммунного тиреоидита, полиэндокрино-патий, заболеваний соединительной ткани, бесплодия, привычной невынаши-ваемости беременности, опухолей кишечника и других органов.

Однако перечень состояний и заболеваний, подлежащих обследованию на целиакию, столь велик, что нужно подходить к нему дифференцированно с учетом совокупности симптомов.

Поэтому для стандартизации процесса распознавания целиакии мы предложили вариант «этапного» построения диагноза, модифицированный с учетом последних данных. Диагностический алгоритм включает:

I. Клинико-лабораторный этан: сочетание 3 основных симптомов или 2 основных и 2 и более дополнительных - подозрение на целиакию;

II. Биохимический этап: повышение уровня АГА IgA и / или IgG, АЭМА, tTG, определяемых до назначения диеты - целиакия возможна с большой степенью вероятности;

III. Инструментальный этап: выявление атрофии слизистой 12-перстной кишки визуально и характерных морфологических признаков в биошаге 12-перстной кишки до диеты и улучшение морфометрических показателей при соблюдении ребенком безглютеновой диеты - целиакия подтверждена.

IV. Дополнительный этап: наличие генетических маркеров целиакии HLA DQ2/DQ8 позволяет установить окончательный диагноз целиакии и исключить повторную биопсию 12-перстной кишки на фоне соблюдения ребенком диеты через 1 год. Однако их отсутствие не означает отсутствия заболевания В случае сомнения в диагнозе (см. ниже) показана провокационная проба с глю геном.

В процессе данного исследования к основным симптомам мы отнесли те, которые встречаются у 40% и более больных;

Основные симптомы и маркеры целиакии у детей: обильный зловонный светлый стул 2 и более раз в день, увеличение окружности живота, боли в животе, рвоты, снижение аппетита и/или повышение аппетита, отставание массы гела и роста, боли в костях, кариес зубов, переломы костей более 2 раз, раздражительность, агрессивность, неспокойный сон, сноговорения, снохождения, бессонница, атопический дерматит, частые ОРВИ - более 3 раз в год, утомляемость, наличие жирных кислот, мыл в серии копрограмм, дисбактериоз кишечника, повышение АГА IgA, АЭМА IgA, тТГ IgA, эндоскопические маркеры целиакии.

Дополнительные симптомы и маркеры целиакии у детей встречаются с частотой менее 40%): плохая память стойкие запоры, мышечная слабость, повторяющиеся мышечные судороги, обмороки, повторяющиеся парестезии, частые кровотечения из носа, ювенильные маточные и другие кровотечения, нарушения менструального цикла, фолликулярный гиперкератоз, нарушение сумеречного зрения, кожный зуд, выпадение волос вплоть до алопеции, витилиго, фурункулез, рецидивирующие стоматиты, гипопротеинемические отеки, наличие у родственников сахарного диабета первого типа, полиэндокринопатий, заболеваний соединительной ткани, других аутоиммунных заболеваний, опухолей кишечника, снижение в крови альбумина, холестерина, липидов, макро- и микроэлементов, витаминов, повышение уровня АГА IgG.

На основании статистического анализа мы выявили наиболее часто встречающиеся симптомы, определив диагностические коэффициенты (веса) и составив диагностическую таблицу, полагая, что эти данные помогут врачу заподозрить целиакию при ее манифестной форме (табл. 4) Диагностические баллы получены по вероятности встречаемости признаков в основной группе и в группе сравнения. Критическое значение, разделяющее группы, определено с помощью дискриминантного анализа. Оценка проводилась по 18 признакам, приведенным в таблице 4. Представленные признаки оценены в группе сравнения, не имеющих целиакии.

Табища 4

Диагностические маркеры целиакии (клинические и биохимические) с определением

их коэффициентов

Показатель Весовые коэффициенты

1 2

Характер стула:

кашицеобразный, жидкий,

глинистыи +8,0 баллов

Норма 0 баллов

Количество стула:

обильный +9,0 баллов

нормальное количество 0 баллов

Частота в сутки:

3 и более раз в сутки +6,5 балла

1-2 раза в сутки 0 баллов

Боли в животе:

1 -1 раза в месяц или чаще +5,8 балла

Отсутствуют или реже 1 раза в месяц 0 баллов

Аппетит'

снижен или резко повышен +5,7 балла

нормальный 0 баллов

Рвота:

от редкой до ежедневной +3,2 балла

отсутствует 0 баллов

Боли в костях:

от редких умеренно выраженных до частых

сильных +3,8 балла

отсутствуют 0 баллов

Сколиоз:

есть +1,8 балла

отсутствует 0 баллов

Головная боль:

от слабовыраженной редкой до сильной еже-

дневной +3,2 балла

отсутствует 0 баллов

Агрессивность'

есть +2,1 балла

отсутствует 0 баллов

Масса тела:

снижение свыше 16 на момент осмотра +4,0 балла

норма 0 баллов

Рост.

снижение свыше 15 на момент осмотра +2,5 баллов

норма 0 баллов

Утомляемость:

имеется в разной степени +3,2 балла

отсутствует 0 баллов

Стоматит:

от редких до частых проявлений +2,2 балла

отсутствует 0 баллов

1 2

Фурункулез.

от редких до частых проявлений +1,4 балла

отсутствует 0 баллов

Увеличение лимфатических узлов'

от редких до частых проявлений + 1,2 балла

отсутствует 0 баллов

АГА ^А:

повышен +2,5 балла

норма 0 баллов

АГА

повышен +2,8 балла

норма 0 баллов

Необходимо выяснить у родителей и ребенка проявления заболевания, представленные в таблице, отмечаемые на протяжении последних 3 месяцев и дольше, с дальнейшим суммированием показателей. При сумме баллов 30 и более - ребенка необходимо углубленно обследовать на целиакию, то есть проводить определение АГА, 1ТО, исследование биоптата слизистой 12-перстной кишки в любом возрасте и обязательно у всех детей и, кроме того, ЫЬЛ и Бр8.

Мы сознательно не внесли в таблицу данные ЫЬЛ Бр2, и морфометри-ческие показатели, отдавая себе отчет в том, что лишь в единичных медицинских центрах Санкт-Петербурга существует достоверная морфологическая диагностика целиакии с использованием морфометрических показателей, которой владеют также немногие патоморфологи г. Москвы.

Таким образом, несмотря на отсутствие патогномоничных для целиакии симптомов, этапность обследования помогает в формировании правильного диагноза.

Итак, пошаговый алгоритм диагностики целиакии состоит в следующем (см. схему):

1. Сумма клинических показателей равна, либо более 30 при манифестной форме.

2. Определение АГА ^О, Ж, ИЬА. Бр8.

3. При всех положительных серологических маркерах и ЫЬЛ Бр2, диагноз целиакии можно считать установленным. Морфологическое исследование биоптата слизистой 12-перстной кишки понадобится только для установления степени атрофии слизистой.

4. При отрицательных значениях АГА ^А, ^О, ЯГО, но положительных ЫЬЛ Бр2/Бр8 необходимо исследование биоптата слизистой оболочки 12-перстной кишки с определением морфометрических показателей, что укажет на наличие манифестной формы заболевания или ремиссии.

5. При отрицательных значениях АГА IgA, ^О, 1;ТО, ЫЬА Бр2/Бр8 необходимо повторное морфологическое исследование биотатов слизистой оболочки 12-перстной кишки с интервалом в 1 год, что окончательно решит диагноз наличия целиакии у ребенка при улучшении морфометрических показателей на диете. В этом случае необходимо думать о дефиците общего

6. При отрицательных значениях АГА IgA, IgG, tTG, HLA DQ2/DQ8, сомнительных данных морфометрического исследования биоптата слизистой оболочки и отсутствии эффекта от безглютеновой диеты в течение 1 года возможно проведение провокации.

7. В любом случае ребенка, имеющего коэффициент, равный 30 или его превышающий, необходимо наблюдать до подросткового возраста, так как имеется высокий риск развития заболевания.

Однако существует определенная группа детей с малосимитомными формами заболевания, например, только со снижением роста или анемией, у которых разработанные нами диагностические маркеры не значимы, так как они разработаны для классической манифестной формы заболевания. Поэтому не теряет своей актуальности правило, которое мы предложили в 1998 году: сочетание.3 основных симптомов или 2 основных и 2 и более дополнительных является подозрением на целиакию, что также требует дальнейшего углубленного обследования, с определением ATA IgA, IgG, tTG, генетических маркеров HLA DQ2, DQ8 и исследованием биоптата слизистой оболочки 12-перстной кишки.

Несмотря на совершенствование диагностики, остается группа детей, у которых диагноз целиакии вызывает сомнение, и только у них показано проведение провокации. К этой группе относятся дети, у которых:

1. Диагноз был установлен до 1997 года «клинически» без проведения определения АГА и биопсии слизистой оболочки 12-перстной кишки.

2. Имеется сенсибилизация к белкам коровьего молока с проявлениями ато-пического дерматита разной степени.

3. Имеется хроническое течение лямблиоза в течение многих лет.

4. При постановке диагноза отмечались симптомы поражения только желудочно-кишечного тракта или 1 симптом (например, снижение роста), биохимические маркеры были отрицательными, а гистологическое исследование био-птата слизистой оболочки 12-перстной кишки выявило лишь 1 стадию по классификации Marsh.

5. Имеется нормальная эндоскопическая картина и морфометрические показатели, соответствующие нормальным, при наличии клинических симптомов.

6. Независимо от данных биохимической и морфологической диагностики отсутствует эффект строгой безглютеновой диеты и при генетическом обследовании у этих детей не выявлено HLA DQ2/DQ8.

Нагрузка глютеном организма ребенка, соблюдающего безглютеновую диету, является мощным стрессовым фактором, и ее проведение требует соблюдения определенных правил, которые мы приводим ниже.

Правила проведения провокации глютеном.

1. Провокация глютеном - серьезное медицинское мероприятие и должна проводиться под тщательным врачебным наблюдением. Недопустимо назначать диету, отменять ее, снова назначать.

2. Целесообразно проведение провокации у детей старше 4 лет.

3. Провокация назначается не менее чем на 6 месяцев при условии отсутствия появления симптомокомплекса, характерного для целиакии.

4. При появлении (возвращении) клинических симптомов раньше, чем через 6 месяцев, провокация отменяется и устанавливается окончательный диагноз целиакии. Однако отсутствие клинических симптомов не означает отсутствие целиакии, они могут появиться через год и больше.

5. До и после (во время) провокации проводится определение уровней антител и ФГДС с биопсией слизистой 12-перстной кишки с дальнейшим подробным сравнением и оценкой результатов.

6. Целесообразно начинать провокацию в гастроэнтерологическом отделении с ежедневными осмотрами ребенка.

7. Во время провокации ведется дневник с ежедневными записями ведущих симптомов и еженедельной динамикой массы тела и индекса Андронеску.

8. При провокации не следует давать ребенку хлеба и выпечки, а также каш, вкуса которых он не знает (например, манная), чтобы не порождать надежду. Желательно добавлять в пищу муку или глютеновый порошок.

9. Провокация глютеном считается положительной при возвращении клинических симптомов, нарастании титра АГА, Ив и ухудшении данных морфо-метрического исследования при сравнении с теми же исследованиями во время диеты. В этом случае диагноз целиакии считается установленным.

10. Провокация глютеном считается отрицательной при полном отсутствии жалоб на фоне общей диеты, отсутствии клинических симптомов целиакии, нормальных уровней АГА, Ив и нормальных показателей морфометрического исследования через 1 год глютенсодержащей диеты.

5. Диета как основной метод лечения целиакии у детей

Основой этиотропной терапии при целиакии является безглютеновая диета с полным исключением из рациона питания продуктов, изготовленных из муки и зерен злаковых растений (пшеницы, ржи, овса и ячменя). Рекомендуются следующие продукты: рис, греча, кукуруза, мясо, рыба, творог, сыр, кефир, бобовые, яйца, мед, птица, картофель, белокочанная капуста, цветная капуста, морковь, зеленый горошек, огурцы, яблоки, слива, черника, вишня, шиповник, варенье, сахар, сливочное и растительное масло. При лактазной недостаточности из рациона больного временно исключается цельное молоко.

Принимая во внимание белковый дефицит при целиакии, рекомендуется повышение квоты белка на 15% по отношению к возрастной норме, при содержании жиров, соответствующих возрастным потребностям.

В пищеблоке Клиники и в раздаточной комнате отделения особое внимание обращается на недопустимость попадания глютена (пшеничной, ржаной муки, крошек пшеничного, ржаного хлеба и пр.) в пищу больных. Используется отдельная посуда, разделочные доски, ножи, раздаточный инструмент, столовые приборы. Все повара, буфетчицы и медперсонал, ответственный за раздачу без-глютеновой пищи, проходят инструктаж под нашим руководством.

При строгом соблюдении ребенком безглютеновой диеты наступает клиническое и морфологическое выздоровление, однако, при введении даже небольших количеств глютена (100 мг по С.Са1а881) вновь происходят изменения в

слизистой тонкой кишки. Поэтому при сомнении в эффективности диеты ее нужно неоднократно проверить.

Что касается нарушений диеты, то этот вопрос является очень болезненным для ребенка, который никогда не признается в нарушении диеты при родителях. Поэтому у детей старшего дошкольного и школьного возраста он решался только наедине с ребенком в отсутствие родителей. Семьи, в которых дети не соблюдали диету сознательно, с ведома родителей по какой-либо причине (чаще всего причиной была дороговизна диеты), мы в выборку не включали

По нашим данным всего нарушали диету 44 человека, что составило 23,1%, соблюдавших диету в течение 1 года и более, из них постоянно нарушали 8 (3,1%) детей, «иногда» - 13 (7,2%) детей и однократное нарушение диеты отмечено у 23 детей, что составило 12,8%. По данным зарубежной литературы диету нарушают около 25% пациентов, что совпадает с результатами, полученными в Санкт-Петербурге.

График 4

Сроки нормализации стула у детей, больных целиакией, при соблюдении безглютеновой диеты

Кроме нормализации стула у наших больных при соблюдении строгой без-глютеновой диеты у большинства детей были купированы симптомы поражения ЖКТ (график 5): исчезли вздутие живота (табл. 5), боль в животе (табл. 6), рвота (табл. 7), появился аппетит (табл 8); а также прекратились боли в костях и переломы при неадекватной травме (табл. 9), стали менее выраженными неврологическая симптоматика (табл. 10), проявления аллергических заболеваний (табл. 11) и минерально-поливитаминной недостаточности (табл. 12-17). Кроме того, улучшились морфометрические показатели биоптатов слизистой 12-перстной кишки (табл. 18).

Табтца 5

Вздутие живота, определяемое по индексу Анлронеску, у детей, больных целиакией, до диеты и при ее соблюдении

Вздутие живота До диеты Во время диеты

Количество N % N <7с

Умеренное вздутие (до 50%) 83 33,7* 46 18.6

Выраженное вздутие (>50%) 100 40,7* 3 1,3

Вздутие отсутствует 63 25,6* 197 80.1

*р<0,01

Табтца б

Боль в животе у детей, больных целиакией, до диеты и при ее соблюдении

Боль в животе До диеты Во время диеты

Количество N % N 7<

Умеренная интенсивность 68 27,5* 47 19,0

Выраженная боль 109 43,9** 2 0,8

Боль отсутствует 71 28,6** 199 80,2

*р<0,05 **р<0,001

Табтца 7

Рвота у детей, больных целиакией, до диеты и при ее соблюдении

Рвота До диеты Во время диеты

Количество N % N Я

1 раз в неделю и реже 80 32,3** 17 6.8

2 раза в неделю и чаще 39 1 0.5

Рвота отсутствует 129 52,0* 230 92,7

*р<0,05 **р<0,01 ***р<0,001

Табтца 8

Аппетит у детей, больных целиакией, до диеты и при ее соблюдении

Аппетит До диеты Во время диеты

Количество N % N %

Снижен 139 56,0* 26 10,5

Повышен 11 4,5* 0 0

Нормальный 98 39,5* 222 89,5

*р<0,05

График 5

Копирование симптомов поражения ЖКТ у детей, больных целиакией, при соблюдении безглютеновой диеты

Таблица 9

Патология костной системы у детей, больных целиакией, до диеты и при ее соблюдении

Боли в костях

До диеты Во время диеты

Количество N % N %

Нет 117 47,2* 224 90,3

Умеренные 101 40,7** 24 9,7

Сильные 30 12,1** 0 0

Боли в суставах

Котичество N % N %

Нет 165 67,1* 230 93,5

Умеренные 49 19,9* 15 6,1

Сильные 32 13,0* 1 04

Переломы костей

Количество N % N 7с

1-2 11 73,3** 1 100

3 и бочее 4 26,7** 0 0

Остеопороз по данным ^ обследования

Котичество N % N Я

Нет 152 62,8* 187 77,3

Есть 90 37,2* 55 22.7

*р<0,05 **р<0,01

При соблюдении строгой безглютеновой диеты у подавляющего большинства больных происходит значительное уменьшение или исчезновение патологических симптомов, свидетельствующих о поражении нервной системы, от головной боли до эписиндрома.

Таблица 10

Патология нервной системы у детей, больных целиакией, до диеты и при ее соблюдении

Головная боль

До диеты Во время диеты

Количество N % N %

Нет 136 55,3 216 87,8

Умеренная (2 и менее раз в нед.) 80 32,5* 29 11,8

Выраженная (3 и более раз в нед) 30 12,2** 1 0,4

Раздражительность

Количество N % N Чс

Нет 88 35,6* 214 86.6

Умеренная 114 46,2* 31 12,6

Выраженная 45 18,2** 2 0,8

Агрессивность

Количество N % N %

Нет 150 60,5* 230 92,7

Умеренная 59 23,8* 17 6,9

Выраженная 39 15,7** 1 0,4

Плохое засыпание и беспокойный сон

Количество N % N %

Нет 139 57,0* 235 96,3

Редко (2 и менее раз в нед) 87 35,7** 9 3,7

Часто (3 и более раз в нед) 18 1 з** 0 0

Сноговорение

Количество N % N %

Нет 195 79,6 233 95.1

Спорадически 43 17,6* 12 4,9

Еженощно 7 2,9* 0 0

Депрессия

Количество N % N %

Нет 220 89,8 241 98,4

Кратковременная 20 8,2* 4 1,6

Длительная 5 2,0* 0 0

Эписиндром

Количество N % N 1 %

Нет 227 93,0 240 98,4

Есть 17 7,0* 4 1,6

*р<0,05 **р<0,01

Вследствие истончения слизистой оболочки тонкой кишки, результатом которого является нарушение проницаемости, во внутреннюю среду попадает большое количество нерасщепленных белков с антигенными свойствами, что вызывает или усугубляет клинические проявления аллергических заболеваний.

В свою очередь, при восстановлении слизистой оболочки прекращается всасывание крупных молекул и, соответственно, антигенная стимуляция, что проявляется в клиническом улучшении течения аллергических заболеваний, и это касается не только пищевой аллергии, но и респираторных ее форм

Таблица 11

Аллергические заболевания у детей, больных целиакией, до диеты и при ее соблюдении

Детская экзема, нейродермит

До диеты Во время диеты

Количество N % N %

Нет 211 85,4 240 97,2

Локальные проявления 33 13,4* 7 2,8 •

Распространенная 3 1,2 0 0

Респираторные формы аллергии

Количество N % N %

Нет 206 84,8 224 92 2

Верхние дыхательные пути 31 12,8* 18 7,4

Аллергический бронхит 6 2,5* 1 0,5

Бронхиальная астма

Кочичество N % N 9с

Нет 223 91,8 238 97,9

Средней тяжести 19 7,8* 5 2,1

Тяжелая 1 0,4 0 0

*р<0,05

Таким образом, аллергические заболевания часто сопутствуют целиакии, взаимно влияя друг на друга, и лишь при соблюдении строгой безглютеновой диеты аллергические болезни проявляются либо в меньшей степени, либо достигается их стойкая ремиссия.

Таблица 12

Количество ОРВИ в год у детей, больных целиакией, до диеты и при ее соблюдении

Количество ОРВИ До диеты Во время диеты

Количество N % N 9с

0-3 раза в год 81 33,2* 151 61,9

4-6 раз в год 62 25,4 89 36,5

7-12 раз в год 101 41 4** 4 1,6

*р<0,05 **р<0,001

Табпща 13

Наличие утомляемости у детей, больных целиакией, до диеты и при ее соблюдении

Утомляемость До диеты Во время диеты

Количество N % N 9с

Нет 114 46,5* 212 86,9

Умеренная 85 34,7* 32 13,1

Выраженная 46 18,8** 0 0

*р<0,05 **р<0,01

Таблица 14

Симптомы повышенной кровоточивости у детей, больных целиакией, до диеты и при ее соблюдении

Носовые кровотечения

До диеты Во время диеты

Количество N % N <7с

Нет 196 80,7 234 96,3

Редкие (2 раза в неделю и менее) 39 16,0" 9 3,7

Частые (3 раза в неделю и более) 8 3,3* 0 0

Экхимозы

До диеты Во время диеты

Количество N % N | И

Нет 200 82,6 236 97,5

Мало 35 14,5* 6 2,5

Много 7 2,9* 0 0

*р<0,05

Таблица 15

Наличие рецидивирующего фурункулеза у детей, больных целиакией, до диеты и при ее соблюдении

Фурункулез До диеты Во время диеты

Количество N % N 9;

Нет 197 81,4 238 98,3

Рецидивирующий 1-3) 38 15,7** 4 1,7

Постоянный (N4 и более) 7 2,9* 0 0

*р<0.05 **р<0,001

Таблица 16

Наличие рецидивирующего стоматита у детей, больных целиакией, до диеты и при ее соблюдении

Стоматит До диеты Во время диеты

Количество N % N %

Нет 173 72,1 237 98,8

1-3 эпизода в год 56 23,3** 1 0,4

4 и чаще эпизодов в год 11 4,6* 2 0,8

*р<0,05 **р<0,001

Таблица 17

Наличие длительных лихорадочных состояний у детей, больных целиакией, до диеты и при ее соблюдении

Лихорадка До диеты Во время диеты

Количество N % N Я

Нет 192 79,3 236 97.5

Субфебрилитет 36 14,9* 6 2.5

Фебрилитет 14 5,8* 0 0

*р<0,05

При соблюдении безглютеновой диеты, по данным морфометрического исследования, происходит заметное восстановление слизистой оболочки 12-перстной кишки. О скорости восстановления слизистой оболочки говорит работа Howdle P.D.(1983): в условиях органной культуры через 24 часа в среде, не содержащей глютен, энтероциты подвергаются дифференциации и из уплощенных становятся высокими, столбчатыми; активность щелочной фосфатазы в щеточной кайме увеличивается.

Таблица 18

Стадии целиакии по данным гистологического исследования биоптатов слизистой оболочки 12-перстной кишки у детей, больных целиакией, до диеты и при ее соблюдении

Однако существует определенная группа больных детей, у которых даже при строгом соблюдении диеты клиническая ремиссия не достигается или достигается, но на небольшой промежуток времени, а затем вновь в разной степени возвращаются нарушения стула, боли в животе, вздутие живота, головная боль, раздражительность, утомляемость, боли в костях и суставах, субфебрилитет и другие проявления заболевания. Для выявления или исключения заболеваний, протекающих с болями в животе, нарушениями стула, болями в суставах, головной болью, утомляемостью, субфебрилитетом и другими симптомами, напоминающими симптомы целиакии, была обследована группа детей. Такими заболеваниями оказались: абдоминальная форма псевдотуберкулеза; лямблиоз; микоплазменная инфекция; вегето-сосудистая дистония (ВСД); вертебро-базилярная недостаточность (ВБН); гипотиреоз.

6. Социально-психологическая реабилитация детей, больных целиакией С целью социальной и психологической реабилитации больных целиакией в 1997 году нами совместно с И.Э.Романовской, доцентом кафедры филологии РГПУ им. А.И.Герцена, была предложена схема организации Общества больных целиакией, которое начало свою работу как официальная организация уже в 1998 году, имея в своем составе 25 матерей детей, больных целиакией. В настоящее время Общество больных целиакией насчитывает около 900 человек и имеет филиалы во многих городах России. Членами общества являются не только жители Санкт-Петербурга, но и жители других регионов. Именно данная общественная организация начала решать проблемы больного целиакией в Санкт-Петербурге. Руководителем Общества больных целиакией при нашем участии была разработана социально-реабилитационная программа "ДИЕТА"

(программа летнего отдыха детей, больных целиакией, пищевой аллергией, га-лактоземией, атопическим дерматитом, нейродермитом).

Таким образом, деятельность Общества больных целиакией направлена на улучшение качества жизни больного целиакией, которое напрямую зависит от соблюдения им безглютеновой диеты, и без существования Общества значительно бы усложнилась не только жизнь больного после постановки диагноза, как это было раньше, но и работа доктора, выставляющего диагноз и назначающего диету.

Но, несмотря на большую работу, проведенную Обществом, и решение задач, поставленных в 1998 году, возникли новые проблемы, которые возможно решить только на государственном уровне, к основным относятся: проблема материальной поддержки больного целиакией; проблема службы больного це-лиакией в российской армии; организация системы социальной реабилитации детей с данным заболеванием на федеральном уровне; создание системы без-глютенового питания в санаториях и детских учреждениях России; обозначение глютена в составе пищевых продуктов, лекарственных препаратов и его скрининг в пищевых продуктах.

ВЫВОДЫ

1. Манифестация симптомов целиакии произошла у 29,3% обследованных детей в возрасте до 1 года жизни; у 33,3% - в возрасте от 1 года до 2 лет; обращает на себя внимание, что у 21.8% детей заболевание развилось в возрасте 9 лет и старше.

Наиболее значимым фактором, содействующим развитию целиакии, следует признать раннее введение глютенсодержащих продуктов (манифестация целиа-кии произошла у 29,3% обследованных в возрасте до 1 года). Острая кишечная инфекция, верифицированная посевами, перенесенная в возрасте до года (9,7% пациентов) может явиться провоцирующим фактором манифестации целиакии и, возможно, влияет на развитие тяжелой формы заболевания.

2. Диагностически значимой совокупностью клинико-морфологических признаков, определяющих тяжесть течения целиакии, являются: частота стула в сутки, количество стула, наличие вздутия живота, рвота, боль в костях, морфо-метрический показатель соотношения «длина ворсинки/глубина крипты» в биоптате слизистой оболочки 12-перстной кишки.

3. В связи со сложностью установления диагноза целиакии необходима этапность в формировании диагноза с использованием клинико-лабораторного этапа (I), биохимического (определение АГА IgA, ^О, 1ТО) (II), инструментального (биопсия слизистой оболочки 12-перстной кишки и морфометрия биоптата) (III) и дополнительного (определение генетической предрасположенности по данным HLA DQ2, DQ8) и глютеновой провокации (IV).

4. Клинико-лабораторный этап диагностики малосимптомных форм заболевания предполагает наличие 3 основных симптомов и 2 основных и 2 и более дополнительных, помогая заподозрить целиакию. В случае манифестных форм заболевания требуется сумма диагностических коэффициентов 30 и более, что

указывает на вероятность целиакии и предполагает обращение ко II, III и IV этапу алгоритма обследования.

Определенной группе детей требуется проведение провокации глютеном. С целью ужесточения показаний к проведению провокации мы выработали правила нагрузочных проб глютеном, что, по нашему мнению, снизит необоснованность данного мероприятия у больных целиакией и вред, им наносимый.

5. Группа риска, подлежащая обследованию для исключения целиакии, включает в себя детей с сочетанной патологией ЖКТ, костной, нервной систем, проявлениями белково-витаминно-минеральной недостаточности.

6. При строгом соблюдении безглютеновой диеты в течение 1 года происходит купирование практически всех патологических проявлений заболевания, определяемых клинически, а также биохимическими и инструментальными методами: нормализация стула в 72,8%; исчезновение болей в животе в 80%; рвоты в 93%; улучшение аппетита в 90%, исчезновение болей в костях и суставах в 93%; купирование головной боли в 88%; раздражительности и агрессивности в 92% наблюдений. Уровень антиглиадиновых антител (IgA и IgG) нормализуется в 85% и 65% соответственно. Улучшение показателей морфометрического исследования биоптата слизистой 12-перстной кишки у детей с I стадией по Marsh становится 39,8%, II - 31,4% и III - 2,5%.

7. В генезе сохраняющихся патологических симптомов целиакии, при условии строгого соблюдения безглютеновой диеты играют роль длительно текущие инфекции, паразитозы, нарушения вегетативной нервной системы и заболевания щитовидной железы по типу аутоиммунного тиреоидита с развитием гипотиреоза. Однако у определенной группы больных имеется вероятность длительного восстановления нарушенных функций, которая растягивается на долгие годы.

8. Вопросы медико-социальной адаптации детей с целиакией могут быть решены в Обществе больных целиакией. Основными задачами этого объединения являются помощь больному, его социальная адаптация, психологическая поддержка, улучшение качества жизни больного.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При планировании органами здравоохранения объемов оказания медицинской помощи и обеспечения бесплатным питанием детей, больных целиаки-ей, в амбулаторных условиях существенную помощь окажут результаты региональных эпидемиологических исследований заболеваемости и распространенности целиакии.

2. Региональный автоматизированный регистр детей, больных целиакией, позволит проводить диспансеризацию и обеспечит устойчивую обратную связь с участковыми педиатрами и терапевтами.

3. Все дети с целиакией, вне зависимости от стадии заболевания, должны передаваться для дальнейшего наблюдения во взрослую сеть.

4. Первично выявленные пациенты с подозрением на целиакию должны сразу направляться в специализированное гастроэнтерологическое отделение, где

накоплен достаточный опыт по диагностике и терапии данной категории больных. Это позволит провести необходимую дифференциальную диагностику и индивидуально подобрать терапию, адекватную типу заболевания и его тяжести, а также определить режим контроля после выписки в амбулаторных условиях.

5. Применение в практической деятельности участковых и семейных врачей выделенных клинико-инструментальных критериев целиакии у детей, а также семейного подхода к диагностике заболевания сократит сроки верификации диагноза.

6. Ранняя диагностика целиакии у детей и прогнозирование тяжести течения заболевания возможны только на основе комплексного подхода, включающего семейный анамнез и обследование по единой программе.

Список основных научных трудов, опубликованных по теме диссертации

1. Ревнова М.О. Целиакия// Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 1996. - №6. - С. 21-23.

2. Ревнова М.О. Целиакия - что это?/ Романовская ИЭ.// СПб, 1998. - 58с.

3. Ревнова М.О. О необходимости проведения скрининга на целиакию/ Ревнова М.О., Вохмянина Н.В., Эмануэль Р.С.//Новые С-Петербург. врачеб. ведомости. - 1999. - №7. - С. 67-68.

4. Ревнова М.О. Великий Мим//Мир медицины. - 1999. -№9/10. - С. 14-15.

5. Ревнова М.О. Непереносимость злаков и коровьего молока у детей, страдающих атопическим дерматитом/Ревнова М.О., Древаль Д. А., Горланов И.А.//Сборн. материалов конф. «Педиатрия на рубеже веков». - СПб., 2000.-С. 157-158.

6. Ревнова М.О. Лабораторная диагностика целиакии/Ревнова М.О., Вохмянина Н.В. Эмануэль P.C. //Клин.и лаб. диагностика. - 2000. - №5. - С. 37-40.

7. Ревнова М.О. Клинические вопросы целиакии у детей/ Ревнова М.О., Лайл Х.Б.//Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2000.-№4.-С. 142-143.

8. Ревнова М.О. Целиакия: современные подходы к диагностике заболевания/ Ревнова М.О., Вохмянина Н.В.//Перм. мед. журн. - 2001. - №1. - С. 10-15.

9. Ревнова М.О. Роль определения специфических антител в диагностике це-лиакии у детей/ Ревнова М.О., ВохмянинаН.В., Красногорский И.Н. //Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2001. - №1. - С. 69-73.

10. Ревнова М.О. Клинические аспекты целиакии у детей// Педиатрия. -2000.- №5. -С. 107-110.

И. Ревнова М.О. Clinical aspects of Coeliac disease in children in Russia/ Ревнова M.O., Лайл X^.//J.Pediatr.Gastroenterol. Nutr. - 2000. - Vol.31, suppl.3. - P6.

12. Ревнова М.О. Целиакия. Настольная книга./ Ревнова М.О., Романовская И.Э.//СП6. Б.и., 2001.-23 с.

13. Ревнова М.О. Проблемы диагностики и тактики ведения больных целиа-кией в С-Петербурге// Детская гастроэнтерология, 2002. Сб. материалов 9 симпозиума под ред. В.А.Таболина. -М., 2002. - С. 137-138.

14 Ревнова М О Neurologic disorders in CD children/ Ревнова M О , Незгово рова И В//Материалы 10 Междунар симпозиума по целиакии -Париж, 2002 -С 130

15 Ревнова M О Семиотика детских бочезней (монография)/ Ревнова M О, Тарасов О Ф//СПб СОТИС, 2002-355с

16 Ревнова МО Целиакия - клиника, диагностика и лечение// Медлайн Экспресс -2003 -№2 -С 5-6

17 Ревнова МО Аутоиммунная энтеропатия/ Ревнова МО, Корниенко Е А//Рус мед журн -2003 -Т 11,№3 -С 33-38

18 Ревнова M О Отсутствие положительного эффекта диеты при целиакии -всегда ли причиной является нарушение безглютеновой диеты?/ Ревнова M О , Габрусская Т В , Ильина И Я //Рус мед журн -2003 -Т 11, №3 -С 32

19 Ревнова M О Диагностика целиакии/ Ревнова M О, Красногорский И Н //Экология человека Медико-социальные проблемы (Памяти Алек сеева С В) - СПб, 2003 - С 228-232

20 Ревнова M О Целиакия - болезнь или образ жизни9 (монография)/ Рев нова M О, Романовская И Э СПб, 2003 - 155с

21 Ревнова МО Диетическое лечение больных целиакией - от истории к современности/ Ревнова M О, Чиркова С И, Бобрико-ва Л А//Гастроэнтерология С-Петербурга -2003 -№ 1 -С 27-28

22 Ревнова M О Проект стандартов диагностики и лечения целиакии у детей/ Ревнова M О, Бельмер С В , Мухина ЮГ// Детская гастоэнтерология и нутрициология -2003 - Т 11, №313 -С 776-781

23 Ревнова M О Проект стандартов диагностики и лечения целиакии у де тей/ Ревнова M О, Бельмер С В , Мухина ЮГ// Детская больница - 2003 -№3 -С 56-63

24 Ревнова МОК вопросу пищевой аллергии и целиакии у детей/ Ревнова M О, Корниенко Е А, Нажиганов О Н //Рос журн гастроэнтерологии, гепа тологии,колопроктологии -2003 Т 13,№5 -С 119

25 Ревнова M О Случай тяжелого течения целиакии у детей/ Ревнова M О , Серебренникова M Ю //Вопросы детской диетологии - M , 2004 - Т 2, №1 -С 85-86

26 Ревнова M О Проект рабочего протокола диагностики и лечения целиа-кии у детей (вариант 4)/ Ревнова M О, Бельмер С В и группа соавторов// Во нросы детской диетологии - M , 2004 - Т 2, №1 - С 92-99

27 Ревнова МО Новый взгляд на диабетическую энтеропатию/ Ревно-ва M О, Тыртова Л В , Паршина Н В //Вопросы детской диетологии - M , 2004 - С 264-266

28 Ревнова M О Принципы современного подхода к диетотерапии у боль ных целиакией/ Ревнова M О, Владимиров И Б //Клин питание - 2004 - .№2 -С 53-54

29 Ревнова M О Целиакия проблемы неэффективности безглютеновой диеты// Гастроэнтерология С-Петербурга - 2004 - №2-3 - С 122

30 Ревнова М.О. Водно-солевой обмен и функции почки у детей при целиа-кии и хроническом гастродуодените/ Ревнова М.О., Кузнецова A.A., Наго-чин Ю.В.// Педиатрия. - 2004. - №5. - С. 27-30.

31. Ревнова М.О. Целиакия: Метод, рекомендации// СПб, 1998. - 23 с.

32. Ревнова М.О. Целиакия у детей: Метод, рекомендации// СПб, 2001. -25 с.

33. Ревнова М.О. Синдром мальабсорбции у детей: Метод, рекомендации/ Ревнова М.О., Корниенко Е.А.//СП6,2001. - 32 с.

34. Ревнова М.О. Вопросник для диагностики целиакии на догоспитальном этапе и оценки качества жизни больных, находящихся на безглютеновой диете: Метод, рекомендации/ Ревнова М.О., Чиркова СИ., Михайлов И.Б.// СПб, 2003. - 11 с.

35. Ревнова М.О. Целиакия: Метод, рекомендации //СПб, 2003. - 24 с.

36. Ревнова М.О. Синдром мальабсорбции: Метод, рекоменда-ции/Ревнова М.О., Корниенко Е.А.//СП6,2003. - 32 с.

37. Ревнова М.О. Лабораторная диагностика целиакии: Метод, рекомендации МЗ РФ/ Ревнова М.О., Эммануэль В.Л., Вохмянина Н.В., Красногорский И.Н.//СП6,2004. - 28 с.

Список сокращений

АГА - антиглиадиновые антитела;

БГД - безглютеновая диета;

ВБН - вертебро-базилярная недостаточность;

ВСД - вегето-сосудистая дистония;

ОКИ - острая кишечная инфекция;

СО - слизистая оболочка;

ТК - тонкая кишка;

ФЭГДС - фиброэзофагогастродуоденоскопия;

ESPGHAN - Европейская ассоциация гастроэнтерологов, гепатологов,

нутрициологов; HLA - человеческий антиген гистосовместимости; ^ - иммуноглобулины; TG - трансглутаминаза; tTG - тканевая трансглутаминаза.

Лицензия № 020383 от 14 апреля 1998 г.

Подписано в печать 26.01.2005. Ф-т 60х84'/ч, Бумага офсетная. Гарнитура Тайме. Объем 2,0 п. л. Тираж 100 экз. Зак. №4.

Издание ГПМА, 194100, Санкт-Петербург, Литовская ул., д. 2. Отпечатано в ЦМТ СПбГЛМА.

f

f* 4>Ч tí ж

: ь , ^ i

-! -, 1 , I ¿ -, t »« ' \ ï, L ' /

V ьу

2 2 MAP 2305 ''

Актуальность проблемы

Нарушения функций тонкой кишки довольно часто встречаются во врачебной практике. Они не всегда сопровождаются отчетливой клинической симптоматикой, иногда маскируясь внекишечными расстройствами. В целом все это создает значительные диагностические трудности.

Основные функции тонкой кишки сводятся к перевариванию (расщеплению) пищевых полимеров и всасыванию (транспорту через кишечную стенку) образовавшихся при этом более простых веществ. Кроме давно известной пищеварительной функции в последнее время было выяснено, что кишечник играет важную роль в иммунных процессах, является органом, где синтезируется ряд пептидных гормонов. При нарушениях деятельности тонкой кишки не только страдают ее прямые функции, но возникают определенные иммунные сдвиги, происходят изменения в синтезе дигестивных гормонов и другие расстройства.

Разнообразие нозологических форм заболеваний кишечника обусловлено многими эндогенными и экзогенными причинами: сложным морфогенезом и анатомической структурой с индивидуальной вариабельностью, многочисленностью функций, тесной связью с внешней средой, всеми органами и системами организма, особенностями метаболизма и иммунологическим контролем. В детской гастроэнтерологии отчетливо прослеживаются все эти причины. Характерной особенностью хронических заболеваний кишечника у детей являются генерализованные реакции организма в виде дистрофии, витаминной недостаточности, анемии, рахитоподобных заболеваний, вторичной иммунной недостаточности и других, причем внекишечные нарушения нередко предшествуют специфическим кишечным симптомам.

Многие вопросы диагностики, классификации и дифференцированной терапии заболеваний кишечника далеки от совершенства. Во многом это связано с неуточненными пока теоретическими аспектами энтерологии. Достаточно напомнить, что лишь в 1960 году А.М.Уголевым было описано пристеночное пищеварение, в 1964 году обнаружен гликокаликс на поверхности микроворсинок. До сих пор не полностью идентифицированы пептиды - регуляторы желудочно-кишечного тракта, неоднозначно трактуются транспортные механизмы всасывания и секреции в тонкой кишке.

В 1888 году английский врач Ги (Gee) из группы энтеропатий у детей впервые выделил синдром, характеризующийся задержкой роста, поносами и нарушениями питания. Он полагал, что в подобных случаях поражается толстая кишка, в связи с чем и появилось название «целиакия». Термин «целиакия» происходит от греческого слова koiliakos - кишечный, страдающий расстройством кишечника. В начале прошлого столетия аналогичное заболевание было описано и на европейском континенте и было названо «нетропическая спру» (sprue — пена, I голл.), так как стул больных напоминал пену. Существенный вклад в изучение спру-целиакии был внесен голландским педиатром Дике (К. Dicke), который установил патогенную роль глютена -белковой части клейковины некоторых злаков.

В последние годы в России вырос интерес к проблеме синдрома мальабсорбции у детей. В структуре его наследственных форм первое место по данным зарубежных исследователей занимает целиакия, частота которой в Европе составляет от 1:184

1:250 детей при соотношении явных и скрытых форм 1:6 (Troncone R.,1996, Catassi С., 1996).

Диагностика целиакии достаточно сложна, так как практически не имеется ни одного симптома, который бы встречался у 100% больных целиакией, а присутствующие симптомы нередко выражены в разной степени, что ведет к множеству диагностических ошибок. Трудности диагностики усугубляются отсутствием унифицированных клинико-лабораторных алгоритмов, а предлагаемые лабораторные алгоритмы не удовлетворяют практическое здравоохранение из-за своей сложности и труднодоступности.

При несвоевременной диагностике целиакии к поражению желудочно-кишечного тракта присоединяются симптомы поражения различных органов и систем, развиваются заболевания, ассоциированные с целиакией. По данным зарубежных исследователей при длительном течении недиагностированной целиакии во много раз повышается риск возникновения опухолей желудочно-кишечного тракта, а также ассоциированных с целиакией аутоиммунных заболеваний -сахарного диабета I типа, аутоиммунного тиреоидита, болезни Аддисона, СКВ, склеродермии, миастении, ревматоидного артрита, алопеции, аутоиммунного гепатита, герпетиформного дерматита, первичного билиарного цирроза печени.

Несмотря на отсутствие патогномоничных для целиакии симптомов, комплексное клинико-лабораторное и инструментальное обследование позволяет в большинстве случаев поставить окончательный диагноз. Критерии диагностики целиакии, разработанные в 1969 году Европейским обществом гастроэнтерологов и требовавшие обязательно 3 биопсии, были пересмотрены в 1990 году (ESPGHAN). В соответствии с последним пересмотром обнаружение атрофии ворсинок, гиперплазии крипт, дистрофических изменений эпителия на фоне глютенсодержащего питания и полная клиническая ремиссия после исключения глютена являются основой для постановки диагноза целиакии. Сложность в распознавании целиакии иногда требует проведения провокационной нагрузки глютеном, но в настоящее время правила провокации отсутствуют и практические врачи проводят нагрузку бессистемно, что наносит вред пациенту.

Основным методом лечения является пожизненная диета с полным исключением всех продуктов, содержащих глютен. Однако если учесть, что глютен содержится в большинстве продуктов промышленного производства, то диета становится постоянным напоминанием о болезни и не каждый ребенок может выдержать психологический прессинг постоянного запрета на вкусную и разнообразную пищу. Поэтому одной из серьезнейших проблем в целиакии детей является медико-социальная адаптация больного к диете и новому образу жизни.

Отсутствие в России единого подхода к определению и классификации целиакии, отсутствие единых диагностических критериев, особенно в отношении субклинических форм, вызывающих наибольшее количество осложнений, отсутствие унифицированных лабораторно-инструментальных алгоритмов, отсутствие единого подхода к провокации глютеном, не разработанность вопросов медико-социальной адаптации детей, больных целиакией, предопределили актуальность данного исследования.

Цель исследования

На основании сравнительного анализа клинико-лабораторных и инструментальных исследований разработать основные принципы распознавания, лечения и реабилитации детей с целиакией с учетом периода и варианта течения болезни.

Задачи исследования

1. Выявить факторы, влияющие или определяющие манифестацию заболевания.

2. Провести сравнительный анализ клинических симптомов в группах детей с легким, средней тяжести и тяжелым течением целиакии.

3. Обосновать критерии диагностики целиакии у детей на основе частоты встречаемости клинических симптомов. Разработать правила провокации глютеном.

4,Оптимизировать алгоритм лабораторно-морфологических критериев распознавания целиакии у детей.

5. Провести сравнительную характеристику клинических, лабораторных и морфометрических показателей при целиакии у детей.

6. Сформулировать «критерии включения» в группу риска детей по заболеванию целиакией.

7,Определить эффективность безглютеновой диеты, провести анализ причин неэффективности безглютеновой диеты.

8. Предложить план медико-социальной реабилитации детей с целиакией.

Научная новизна исследования

На основании данных анамнеза, объективного и инструментального обследования, а также сопоставления данных с группой сравнения впервые создана модель прогноза развития форм целиакии по степени тяжести течения, а также проведен сравнительный групповой анализ анамнестических и клинических данных детей, больных целиакией. Проведен корреляционный анализ тяжести течения болезни с анамнестическими данными и клиническими проявлениями.

Впервые проведено комплексное обследование больных целиакией детей с применением методик определения АГА IgA, IgG, tTG, морфометрического исследования биоптатов слизистой оболочки 12-перстной кишки и на этом основании определены диагностические критерии целиакии.

Впервые в России для подтверждения диагноза целиакии предпринято исследование HLA-системы II класса с определением DQ2 и DQ8 молекул.

Впервые на большом клиническом материале рассчитаны диагностические коэффициенты, которые надлежит использовать при установлении диагноза целиакии, а также проведено формирование групп риска по развитию целиакии. Подверглись пересмотру предложенные нами в 1998 году основные и дополнительные симптомы заболевания, играющие ведущую роль в распознавании малосимптомных форм целиакии у детей.

Впервые проанализирован посимптомный эффект безглютеновой диеты при вовлечении в процесс желудочно-кишечного тракта, костной системы, нервной системы и других систем. Впервые проанализированы случаи неэффективности безглютеновой диеты (так называемая ранее «торпидная целиакия»), выявлена роль длительно текущих инфекций, паразитозов, нарушений вегетативной нервной системы. Проведен анализ причин сознательного нарушения ребенком диеты.

Определены правила проведения провокации глютеном в случаях, когда диагноз целиакии вызывает сомнение.

Впервые разработан план медико-социальной реабилитации детей, больных целиакией и организовано Санкт-Петербургское общество больных целиакией «Эмилия» (зарегистрировано в Главном Управлении Министерства юстиции РФ по СПб и JIO 30.11.98 № 2908-ЮР за основным гос.регистрационным № 1037858013467).

Теоретическое и практическое значение работы

Полученные в процессе настоящего исследования результаты свидетельствуют о том, что целиакия - хроническое заболевание, протекающее с поражением практически всех органов и систем, что значительно затрудняет диагностику. Целиакия наследуется по аутосомно-доминантному типу и является полигенным заболеванием. В этой связи термин «вторичная целиакия» или «синдром целиакии» неприемлемы.

Обобщая литературные и собственные данные, мы представляем целиакию как наследственное полисиндромное хроническое прогрессирующее заболевание, характеризующееся неспецифическими повреждениями слизистой оболочки тонкой кишки глютеном, нарушающими пищевую абсорбцию на поврежденном участке, и исчезновением морфологических изменений и клинических проявлений при устранении из пищи глиадина пшеницы и аналогичных ему фракций ржи, ячменя, овса.

Клиническая манифестация заболевания может происходить не только в возрасте первого года - двух лет, но также и в любом другом возрасте, что должно ориентировать педиатров на возможность позднего начала болезни.

Обычно целиакия начинается с определенных симптомов поражения желудочно-кишечного тракта и нервной системы, однако, в некоторых случаях заболевание может начинаться без нарушений стула, что также необходимо учитывать в диагностике при наличии прочих симптомов.

С целью упрощения диагностического процесса мы предлагаем этапное формирование диагноза с постепенным усложнением обследования — от клинико-лабораторного до инструментального с морфометрическим исследованием биоптата слизистой оболочки 12-перстной кишки. Клинический этап диагностики включает использование суммы диагностических коэффициентов, облегчающих установление диагноза при манифестной форме заболевания и основных и дополнительных критериев — при малосимптомных формах с дальнейшим использованием предложенного нами алгоритма.

Для улучшения качества оказания медицинской помощи детям с целиакией наибольшее значение имеют:

• предлагаемые терминологические подходы при первом обращении пациента;

• выделенные группы риска, позволяющие проводить целенаправленный диагностический поиск;

• использование для верификации диагноза ряда последовательных этапов обследования пациента;

• разработка индивидуального плана реабилитации и диспансерного наблюдения до передачи ребенка во взрослую сеть.

Полученные результаты могут быть использованы в работе специализированных (гастроэнтерологических) и соматических отделений детских больниц, детских консультативно-диагностических центров, детских поликлиник.

Соблюдение предложенных пищевых режимов и диспансеризации детей позволит избежать осложнений и будет содействовать повышению качества жизни пациентов.

Теоретические результаты работы и апробированные методы диагностики и лечения больных целиакией нашли применение в учебном процессе на кафедре поликлинической педиатрии, факультетской педиатрии и госпитальной педиатрии СПбГПМА. Материалы диссертации и разработанные методики внедрены в практику работы ряда лечебных учреждений Санкт-Петербурга.

Основные положения диссертации, пыносимые на защиту.

1. Целиакия является полисиндромным заболеванием, что затрудняет ее своевременную диагностику на догоспитальном этапе, в связи с чем врачу необходимо опираться на основные, дополнительные симптомы и диагностические коэффициенты.

2. Диагноз целиакии должен быть установлен на основании комплексного обследования ребенка. План обследования включает следующие этапы: I -клинико-лабораторный, II - биохимический, III -инструментальный, IV - дополнительный (определение генетических маркеров HLA II класса или провокационную пробу с глютсном). Провокацию плетеном, являющуюся стрессовым фактором для организма ребенка, больного целиакией, необходимо проводить по определенным правилам.

3. Единственным методом этиотропной терапии является строгая безглютеновая диета, назначаемая пожизненно, причиной отсутствия эффекта строго соблюдаемой диеты могут быть длительно текущие инфекции, паразитозы, нарушения вегетативной нервной системы, заболевания щитовидной железы по типу аутоиммунного тиреоидита. 4. В отношении граждан любых возрастных групп, больных целиакией, должны быть разработаны государственные гарантии для поддержания их здоровья, направленные на предупреждение осложнений (прежде всего оказание помощи на приобретение продуктов питания как заместительной диетотерапии при этом заболевании).

Личный вклад автора в проведенное исследование

Автором самостоятельно проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, составлена программа исследования, разработана формализованная карта обследования пациентов, проведено клиническое обследование (опрос больных в динамике, разработка первичной медицинской документации, физикальное обследование в динамике, доля личного участия 100%). Ведение больных в специализированном отделении (доля личного участия 100%), наблюдение больных в катамнезе (доля личного участия 100%). Составление программы математико-статистической обработки полученного материала и обработка материала проведены с участием автора (доля личного участия 50%). Анализ данных, интерпретация, изложение полученных данных, формулирование выводов и практических рекомендаций выполнены автором лично.

Апробация работы

Основные положения диссертации заслушаны и одобрены на заседаниях: Международной конференции «Целиакия у детей», СПб, 1998; Международного семинара «Антигомотоксическая терапия заболеваний органов пищеварения» СПб, 2000; X Международного симпозиума "Coeliac disease", Париж, 2002; Международного Симпозиума «Врачи мира - пациентам» СПб, 2003; 5-ого СлавяноБалтийского научного Форума «Санкт-Петербург — Гастро 2003»; семинаре «Целиакия у детей», г. Тампере, Финляндия, 2004; 6-го Славяно-Балтийского научного Форума «Санкт-Петербург - Гастро 2004»; научно-практической конференции ДИБ №5 1999; 2-го Российского научного Форума «Санкт-Петербург - Гастро-2000»; 3-го Российского научного Форума «Санкт-Петербург - Гастро-2001»; 1

Межрегиональной конференции МСЭ и реабилитации в педиатрии 2001; 4-го Российского научного Форума «Санкт-Петербург - Гастро-2002»; IX Конгресса детских гастроэнтерологов, Москва,2002; Юбилейной сессии ЦНИИГ, Москва, 2002; VII Конгресса педиатров, Москва,2002; Ассоциации детских гастроэнтерологов, СПб, 2003; X Юбилейного Конгресса детских гастроэнтерологов России «Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей», Москва, 2003; Логиновских чтений ЦНИИГ, Москва, 2003.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в практику работы педиатрического отделения №4 Клиники Педиатрической Академии, Медико-генетического центра Санкт-Петербурга, детской городской больницы №5 Санкт-Петербурга. Результаты исследования используются в учебном процессе при подготовке студентов на кафедре поликлинической педиатрии СПбГПМА.

Материалы диссертации представлены в монографии «Семиотика детских болезней» (руководство для врачей).-СПб: СОТИС, 2002.-368 с. (соавтор - О.Ф.Тарасов).

Изданы методические рекомендации для студентов и врачей: «Целиакия», 1998, «Целиакия у детей»,2001, «Синдром мальабсорбции у детей», 2001, «Вопросник для диагностики целиакии», 2001, «Целиакия», 2003, «Синдром мальабсорбции у детей», 2003, «Лабораторная диагностика целиакии» (методические рекомендации МЗ РФ), 2004.

Осуществляла научное консультирование при подготовке диссертации Х.Б.Лайла «Диагностика и лечение целиакии у детей» на соискание ученой степени кандидата медицинских наук (Санкт-Петербург, 2000).

Осуществляла научное руководство совместно с профессором И.А.Горлановым при подготовке диссертации Д.А.Древаля «Хронические дерматозы и глютеновая энтеропатия у детей» на соискание ученой степени кандидата медицинских наук (Санкт-Петербург, 2002).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 350 страницах машинописного текста и состоит из введения, 7 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 22 рисунками и 74 таблицами. Библиография включает 431 источник, из них 326 - на иностранных языках.

283 ВЫВОДЫ

I. Манифестация симптомов целиакии произошла у 29,3% обследованных детей в возрасте до 1 года жизни; у 33,3% - в возрасте от 1 года до 2 лет; обращает на себя внимание, что у 21,8% детей заболевание развилось в возрасте 9 лет и старше.

Наиболее значимым фактором, содействующим развитию целиакии, следует признать раннее введение глютенсодержащих продуктов (манифестация целиакии произошла у 29,3% обследованных в возрасте до 1 года). Острая кишечная инфекция, верифицированная посевами, перенесенная в возрасте до года (9,7% пациентов) может явиться провоцирующим фактором манифестации целиакии и, возможно, влияет на развитие тяжелой формы заболевания.

II. Диагностически значимой совокупностью клинико-морфологических признаков, определяющих тяжесть течения целиакии, являются: частота стула в сутки, количество стула, наличие вздутия живота, рвота, боль в костях, морфометрический показатель соотношения «длина ворсинки/глубина крипты» в биоптате слизистой оболочки 12-перстной кишки.

III. В связи со сложностью установления диагноза целиакии необходима этапность в формировании диагноза с использованием клинико-лабораторного этапа (I), биохимического (определение АГА IgA, IgG, tTG) (II), инструментального (биопсия слизистой оболочки 12-перстной кишки и морфометрия биоптата) (III) и дополнительного (определение генетической предрасположенности по данным HLA DQ2, DQ8) и глютеновой провокации (IV).

IV. Клинико-лабораторный этап диагностики малосимптомных форм заболевания предполагает наличие 3 основных симптомов и 2 основных и 2 и более дополнительных, помогая заподозрить целиакию. В случае манифестных форм заболевания требуется сумма диагностических коэффициентов 30 и более, что указывает на вероятность целиакии и предполагает обращение ко II, III и IV этапу алгоритма обследования.

Определенной группе детей требуется проведение провокации глютеном. С целью ужесточения показаний к проведению провокации мы выработали правила нагрузочных проб глютеном, что, по нашему мнению, снизит необоснованность данного мероприятия у больных целиакией и вред, им наносимый.

V. Группа риска, подлежащая обследованию для исключения целиакии, включает в себя детей с сочетанной патологией ЖКТ, костной, нервной систем, проявлениями белково-витаминно-минеральной недостаточности.

VI. При строгом соблюдении безглютеновой диеты в течение 1 года происходит купирование практически всех патологических проявлений заболевания, определяемых клинически, а также биохимическими и инструментальными методами: нормализация стула в 72,8%, исчезновение болей в животе в 80%, рвоты в 93%, улучшение аппетита в 90%, исчезновение болей в костях и суставах в 93%, купирование головной боли в 88%, раздражительности и агрессивности в 92% наблюдений. Уровень антиглиадиновых антител (IgA и IgG) нормализуется в 85% и 65% соответственно. Улучшение показателей морфометрического исследования биоптата слизистой 12-перстной кишки, детей с I стадией по Marsh становится 39,8%, II - 31,4% и III - 2,5%.

VII. В генезе сохраняющихся патологических симптомов целиакии при условии строгого соблюдения безглютеновой диеты играют роль длительно текущие инфекции, паразитозы, нарушения вегетативной нервной системы и заболевания щитовидной железы по типу аутоиммунного тиреоидита с развитием гипотиреоза. Однако у определенной группы больных имеется вероятность длительного восстановления нарушенных функций, которая растягивается на долгие годы.

VIII. Вопросы медико-социальной адаптации детей с целиакией могут быть решены в Обществе больных целиакией. Основными задачами этого объединения являются помощь больному, его социальная адаптация, психологическая поддержка, улучшение качества жизни больного.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Первично выявленные пациенты с подозрением на целиакию должны сразу направляться в специализированное гастроэнтерологическое отделение, где накоплен достаточный опыт по диагностике и терапии данной категории больных. Это позволит провести необходимую дифференциальную диагностику и индивидуально подобрать терапию, адекватную типу заболевания и его тяжести, а также определить режим контроля после выписки в амбулаторных условиях.

2. Региональный автоматизированный регистр детей, больных целиакией, позволит проводить диспансеризацию и обеспечит устойчивую обратную связь с участковыми педиатрами и терапевтами.

3. Все дети с целиакией, вне зависимости от стадии заболевания, должны передаваться для дальнейшего наблюдения во взрослую сеть.

4. При планировании органами здравоохранения объемов оказания медицинской помощи и обеспечения бесплатным питанием детей, больных целиакией, в амбулаторных условиях существенную помощь окажут результаты региональных эпидемиологических исследований заболеваемости и распространенности целиакии.

5. Применение в практической деятельности участковых и семейных врачей выделенных клинико-инструментальных критериев целиакии у детей, а также семейного подхода к диагностике заболевания сократит сроки верификации диагноза.

6. Ранняя диагностика целиакии у детей и прогнозирование тяжести течения заболевания возможны только на основе комплексного подхода, включающего семейный анамнез и обследование по единой программе.