Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Тромбоцитарные нарушения у больных хроническим гломерулонефритом во время беременности

гз м

- и ^¡Ь!'

на правах рукописи УДК: 616.611-002.2:618.2:616.155.291

КРЫЛОВА Марина Юрьевна

ТРОМБОЦИТАРНЫЕ НАРУШЕНИЯ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТОМ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ.

14.00.05- внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА -1997

Работа выполнена в Московской медицинской академии им.И.М. Сеченова

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:

чл.-корр.РАМН, доктор медицинских наук, профессор И.Е.Тареева

НАУЧНЫЙ КОНСУЛЬТАНТ: доктор медицинских наук, профессор И.С.Сидорова

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: чл.-корр.РАЕН, доктор медицинских наук, профессор И.Н.Бокарев доктор медицинских наук, профессор В.В.Сура

ВЕДУЩЕЕ УЧРЕЖДЕНИЕ: Российская Академия постдипломного обучения.

Защита состоится "_"_1997 г. в_часов

на заседании диссертационного Совета Д 074.05.01 Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова по адресу:

Москва, ул.Б.Пироговская, д.2/6 С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова по адресу: Москва, Зубовская площадь, д.1. Автореферат разослан "_"_1997 г.

Ученый секретарь диссертационного Совета, д.м.н. В.И.Подзолков

Актуальность исследования.

В исследованиях последних лет показано участие тромбоцитов как в процессах гемостаза, так и в воспалительных и иммунных реакциях организма. Доказано, что тромбоциты играют важную роль в патогенезе хронического гломерулонефрита. [Шилов Е.М. и соавт., 1984; Page С.Р., 1989; Johnson R.J., 1991; Тареева И.Е., 1995]. У больных ХГН отмечается усиление метаболической и функциональной активности тромбоцитов [Tomura и соавт, 1982; Артемьева и соавт., 1988;Мухин Н.А.и соавт., 1988;Абрамова Э.С., 1991], что может способствовать прогрессированию нефрита и склерозированию клубочков через внутрисосудистую коагуляцию, образование местных тромбов и отложение фибрина [Takemura Т. и соавт, 1987; Тареева И.Е, 1988]. Выявлена четкая взаимосвязь гиперфункции тромбоцитов с такими клиническими проявлениями нефрита, как нефротический синдром и почечная недостаточность а также с обострением ХГН [Tomura S и соавт., 1982; Tisher С.С. и соавт., 1994].

При беременности активация тромбоцитов является физиологической, компенсаторно-приспособительной реакцией [Серов В.Н.и соавт., 1987; Абдурахманов Ф.М., 1989; Louden К.А. и соавт.,1990; Rinder Н.М., 1994], но эти изменения могут приобретать патологический характер у женщин с ХГН [Kincaid-Smith Р. и соавт., 1987] и быть причиной фетоплацентарной недостаточности и связанных с ней осложнений беременности, с одной стороны, и приводить к ухудшению течения почечного заболевания, с другой стороны. Однако механизмы такого взаимного влияния беременности и почечного заболевания на тромбоцитарные функции изучены недостаточно.

Оценка характера тромбоцитарных нарушений и определение возможных факторов их развития у женщин с хроническим гломерулонефритом во время беременности может способствовать расширению представлений о гемокоагу-ляционных механизмах прогрессирования нефрита и возникновения осложнений гестационного процесса, а также позволит выработать критерии их прогноза и определить пути лекарственной коррекции этих нарушений.

Цель исследования :

Изучить роль тромбоцитарных нарушений в неблагоприятном течении нефрита и беременности у женщин с ХГН и определить возможности лекарственной коррекции этих нарушений.

Задачи исследования :

1. Оценить характер тромбоцитарных нарушений у беременных женщин с хроническим гломерулонефритом на основании изучения метаболической и функциональной активности тромбоцитов.

2. Оценить связь тромбоцитарных нарушений с развитием гестационных осложнений и ухудшением течения почечного заболевания.

3. Выявить критерии прогноза неблагоприятных исходов беременности при гломерулонефрите по метаболическому и функциональному состоянию тромбоцитов.

4. Оценить возможность лекарственной коррекции функции тромбоцитов у беременных женщин с ХГН.

Научная новизна:

Впервые на большом клиническом материале проведена комплексная оценка метаболического и функционального состояния тромбоцитов у беременных женщин с хроническим гломерулонефритом. Установлено важное значение артериальной гипертонии и нефротического синдрома в развитии тромбоцитарных нарушений, выявлена корреляция степени этих нарушений с уровнем систолического и диастолического артериального давления, с концентрацией альбумина сыворотки и величиной суточной протеинурии.

Впервые определено значение метаболических и функциональных тромбоцитарных нарушений как маркеров гестационного обострения нефрита.

Впервые у беременных женщин с ХГН показана важная роль гиперфункции тромбоцитов в развитии плацентарной недостаточности и связанных с ней осложнений беременности -внутриутробной задержки развития или гибели плода, гипотрофии новорожденного или преждевременных родов.

Впервые в отечественной практике выработаны патогенетические обоснования для назначения антитромбоцитарных препаратов с целью профилактики осложнений беременности у больных ХГН.

Практическая ценность:

Исследование метаболического и функционального состояния тромбоцитов у беременных женщин с ХГН может быть использовано для диагностики гестационного обострения нефрита и для прогнозирования неблагоприятных исходов беременности. Выявление роли гиперфункции тромбоцитов в развитии фетоплацентарной недостаточности у беременных женщин с ХГН определяет пути лекарственной коррекции тромбоцитарных нарушений с целью профилактики осложнений беременности.

Внедрение результатов исследования.

Исследование тромбоцитарного гемостаза (агрегационная и метаболическая активность тромбоцитов) включено в план обследования больных хроническим гломерулонефритом во время беременности в клинике терапии и профзаболеваний ММА им. И.М.Сеченова. Результаты работы используются в материалах лекционных курсов для курсантов кафедры нефрологии факультета послевузовского профессионального образования ММА им. И.М.Сеченова.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, которые отражают сущность диссертации, а также изложенные в ней результаты, положения и выводы.

Апробация работы.

Апробация диссертации была проведена на совместном заседании кафедры нефрологии и гемодиализа факультета послевузовского профессионального образования, отдела нефрологии НИЦ, кафедры терапии и профессиональных заболеваний медико-профилактического факультета ММА им. И.М.Сеченова. Результаты исследования представлены на II научной конференции "Тромбозы, геморрагии, ДВС-синдром: современное состояние проблемы" (г. Москва, 1995), на XXXIII Международном конгрессе Европейской Ассоциации по диализу и трансплантации (г. Амстердам, 1996), на 13-ом Дунайском Симпозиуме по нефрологии (г. Краков,1996).

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 102 страницах машинописи и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 4 глав собственных результатов исследования, обсуждения полученных результатов, выводов и библиографии, включающей 52 отечественных и 132 зарубежных источника. Диссертация иллюстрирована 33 таблицами и 13 рисунками.

Основной базой выполнения работы явились кафедра и отдел нефрологии (зав.- член.-корр. РАМН и член.-корр. РАЕН проф. И.Е.Тареева), клиника терапии и профессиональных заболеваний им. Е.М.Тареева Московской медицинской Академии им. И.М.Сеченова (директор клиники - член-корр. РАМН, професор Н.А.Мухин), кафедра акушерства и гинекологии ММА (зав. - профессор И.С.Сидорова), специализированный роддом при городской клинической больнице N 20 (главный врач - А.В.Журавлев), кафедра гистологии (зав. - проф. Ю.И.Афанасьев), лаборатория коагулогии ММА им. И.М.Сеченова (зав.- А.Я.Смоляницкий), межклиническая радиоизотопная лаборатория (совместно с А.В.Тациевским), кафедра патологической анатомии ММА (зав. -акад. РАМН, профессор М.А.Пальцев), сотрудникам которых автор выражает глубокую благодарность за помощь в работе.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Характеристика обследованных больных и методы исследования.

Обследовано 116 женщин детородного возраста, из них основную группу составили 56 беременных больных ХГН, группу сравнения — 27 беременных с ГБ, контрольная группа была представлена 19 здоровыми беременными женщинами и 14 небеременными больными ХГН. Все группы были сопоставимы по возрасту, срокам беременности и длительности заболевания.

У 32 больных основной группы (57,1%) диагностирован латентный ХГН, у 16 (28,6%) - гипертонический, у 5 (8,9%) -нефротический, и у 3 (5,4%) - смешанный (по классификации Е.М.Тареева).

Морфологическое исследование ткани почки проведено у 10 больных. Были выявлены различные морфологические варианты ХГН по классификации В.В.Серова. У 7 больных определен мезангиопролиферативный ГН (из них у 3 с фибропластической трансформацией, у 2 - с тубулоинтер-стициальным компонентом), у 3 больных — мезангио-капиллярный ГН.

Возраст обследованных женщин составлял от 19 до 41 года, в среднем 27,5 ± 0,7 лет. Большинство женщин были первородящими (49 (87,5%) больных), 7 — повторнородящими (12,5%), у 32 женщин (57,1%) настоящая беременность была первой, у 24 (42,9%) — повторной.

Средняя длительность нефрита составляла 9 лет (от 1 года до 24 лет). Заболевание почек характеризовалось мочевым синдромом : протеинурия колебалась от умеренных значений у больных с латентным ХГН (от 0,03 г/сут и до нефротического уровня у больных со смешанным и нефротическим вариантами нефрита (до 5,48 г/сут), у 25 больных протеинурия сочеталась с эритроцитурией (у 8 из них — выраженной). У 25 больных отмечалось повышение АД до 140-240/80-160 мм.рт.ст. (в среднем по подгруппе - до 150,6 ± 93,8 мм.рт.ст.). У 11 больных выявлены признаки нарушения функции почек (креатинин сыворотки - 1,4-2,0 мг%), из них у 7 женщин повышение уровня креатинина выявлено впервые во время

настоящей беременности и через несколько недель после родов функция почек у них полностью нормализовалась, а у 4 женщин беременность наступила уже на фоне хронической почечной недостаточности.

Для оценки ухудшения течения ХГН во время беременности использовали традиционные для нефрологии понятия — обострение ХГН, присоединение артериальной гипертонии, присоединение и прогрессирование почечной недостаточности. Среди неблагоприятных исходов беременности у женщин с ХГН учитывали гипотрофию плода, внутриутробную задержку развития (ВУЗР) и гибель плода, преждевременные роды, ОПТ- гестоз.

Эффективность раннего назначения ацетилсалициловой кислоты в дозе 125 мг/с и курантила в дозе 225 мг/с оценивалась в клиническом контролируемом исследовании, в которое были включены 83 беременные женщины (56 - с ХГН и 27 - с ГБ).

Специальные методы исследования проводились однократно во II-III триместре беременности и сопоставлялись с клиническими данными на момент исследования.

Методы исследования.

Исследование тромбоцитов периферической крови включало в себя определение их количества (тромбоцитарный счетчик 'Trombocounter"); оценку активности тромбоцитарной лактатдегидрогеназы (ЛДГ), выявленной гистохимическим методом Z.Lojda; определение содержания в плазме ß-тромбоглобулина (ß-ТГ) радиоиммунным методом; исследование агрегационной способности тромбоцитов с использованием различных индукторов агрегации (АДФ в концентрации 3,3 мкмоль, стандартизованная суспензия коллагена и ристомицин в концентрации 5 мкмоль).

Статистический анализ полученных данных проводился на персональном компьютере методами вариационной статистики с использованием пакета компьютерных программ "Statgraph". Вычислялись средняя арифметическая, среднее квадратическое отклонение, средняя ошибка средней величины с последующим сравнением статистических выборок по критерию Стьюдента (t), коэффициенты корреляции рангов Спирмена. Результаты считались достоверными при р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

/.Количество тромбоцитов и частота тромбоцитопении у беременных сХГН.

Количество тромбоцитов у беременных с ХГН колебалось от 100,0 тыс/мкл до 462,0 тыс/мкл. (табл.1). Отмечено достоверное уменьшение количества тромбоцитов и повышение частоты тромбоцитопении (количество тромбоцитов менее 150 тыс/мкл) у беременных с нефритом по сравнению со здоровыми беременными женщинами, причем эти изменения были особенно выражены у больных с гипертоническим и нефротическим вариантами нефрита. По сравнению с небеременными женщинами с ХГН различия были незначительными.

Табл.1

Количество тромбоцитов и частота тромбоцитопении у беременных с ХГН.

ГРУППЫ БОЛЬНЫХ п Количество тромбоцитов (тыс/мкл) Частота тромбоцитопении п (%)

I. Беременные с ХГН 53 227,9 ± 8,8* 7 (13,2%)

1. ХГН лат. 31 245,7 ± 10,5 1 (14,3%)

Pi ,2 0,015

Pl,3 нд

Pi ,4 2. ХГН гиперт. 14 нд 203,4+ 17,3* 4 (57,1%)

З.ХГНнсфр. 5 196,2+31,2 1 (14,3%)

4. XI Н смеш. 3 210,7 ±48,6 1 (14,3%)

II. Контроль 1. Здоровые беременные 2.Небеременные с ХГН 15 14 267,8 ±21,7 214,8 + 21,2 0 4 (28,6%)

*- р<0,05 по сравнению со здоровыми беременными

При проведении корреляционного анализа обнаружена достоверная обратная связь количества тромбоцитов и величины систолического АД у беременных с ХГН (г = - 0,3, р = 0,03).

В связи с этим, для уточнения связи артериальной гипертонии и количества тромбоцитов, мы разделили всех беременных с ХГН на две подгруппы — 1-ю составили женщины, у которых заболевание протекало без повышения АД, а 2-ю — больные с синдромом артериальной гипертонии. Для сравнения взяли группу беременных женщин с гипертонической болезнью без поражения почек. Выявлено, что у беременных с ХГН с АГ, так же, как у беременных с ГБ, количество тромбоцитов было значимо ниже, чем у беременных с ХГН без АГ (202,8 ± 12,7 и 213,0 ± 13,4 тыс/мкл против 245,6 ± 11,2 тыс/мкл соответственно, р<0,005). Тромбоцитопения у беременных с ХГН встречалась в 9 раз чаще при наличии артериальной гипертонии по сравнению с беременными женщинами с ХГН с нормальным уровнем АД, и частота ее была близкой по значениям к частоте тромбоцитопении у беременных с гипертонической болезнью.

При наличии у беременных женщин с ХГН нефротического синдрома отмечены аналогичные закономерности : снижение количества тромбоцитов, хотя и недостоверное, по сравнению с беременными женщинами с ХГН без НС и со здоровыми беременными (201,6 ± 24,7 тыс/мкл против 232,5 ± 9,4 и 267,8 ± 21,7 тыс/мкл соотв.). Тромбоцитопения в этой группе больных встречалась в 2 раза чаще, чем у беременных женщин с ХГН без нефротического синдрома.

Выявлено снижение количества тромбоцитов при обострении нефрита у беременных женщин по сравнению с женщинами со стабильным течением заболевания (198,1 ± 15,9 тыс/мкл против 239,6 ± 10,1 тыс/мкл, р > 0,05).

Выявлено значительное снижение количества тромбоцитов у женщин с ХГН, у которых беременность осложнилась внутриутробной гибелью плода по сравнению с женщинами, родившими живого ребенка (182,4 ± 23,9 тыс/мкл, п = 8 против 235,9 ±9,1 тыс/мкл соотв., р = 0,03). Во время беременностей, завершившихся преждевременными родами или рождением ребенка с гипотрофией и ВУЗР у женщин с ХГН также отмечается относительное снижение количества тромбоцитов, хотя и недостоверное.

Таким образом, выявлено снижение количества тромбоцитов у беременных женщин с ХГН при наличии артериальной гипертонии или нефротического синдрома, при гестационном обострении нефрита, а также при неблагоприятных исходах беременности. По нашему мнению, наиболее существенной причиной снижения количества тромбоцитов у беременных женщин с гломерулонефритом является сокращение продолжительности жизни тромбоцитов в кровотоке в связи с повышенным их потреблением в процессах локального внутрипочечного и внутриплацентарного свертывания крови с отложением агрегатов тромбоцитов в сосудах клубочков почек и плаценты.

2. Секреторная активность тромбоцитов. Уровень 0-тромбоглобулина у беременных женщин с хроническим гломерулонефритом.

Выявлено значительное повышение уровня Р-тромбоглобулина у беременных с ХГН по сравнению со здоровыми беременными женщинами и небеременными с ХГН (табл.2). Наивысшие значения этого показателя отмечены у больных с гипертоническим и смешанным вариантами нефрита.

Табл.2

Уровень р-тромбоглобулина у беременных с ХГН.

ГРУППЫ БОЛЬНЫХ п Р-ТГ(нг/мл)

1. Беременные с ХГН 35 93,6 ± 6,5*

Риг нд

1. ХГН лат. 18 76,6 ± 7,2

Р1.2 0,02

Р1.3 нд

Р1,4 0,001

2. ХГН гиперт. 11 105,4 ±8,7*

3. ХГН нефр. 4 74,4 ±11,3

4. ХГН смеш. 2 168,5 ±39,5*

II. Контроль

1. Здоровые беременные 17 71,0 + 1,7

2.Небеременные с ХГН 11 70,1 ±7,4

*- р<0,05 по сравнению с контролем

При проведении корреляционного анализа обнаружена достоверная прямая связь уровня р-тромбоглобулина и величины систолического и диастолического АД у беременных с ХГН (г = 0,4, р = 0,01 и г - 0,4, р = 0,02 соответственно).

В связи с этим, для уточнения связи артериальной гипертонии и секреторной активности тромбоцитов, мы проанализировали различия между уровнем р ^громбоглобулина в двух группах беременных с ХГН: без артериальной гипертонии и с синдромом артериальной гипертонии. Группу сравнения составили 19 беременных женщин с гипертонической болезнью без поражения почек (табл.3). Выявлено значительное повышение уровня р-тромбоглобулина у беременных с ХГН с АГ и у беременных с ГБ по сравнению с беременными с ХГН без АГ.

Табл.3

Уровень р-тромбоглобулнна у беременных женщин с ХГН в зависимости от наличия или отсутствия

ГРУППЫ БОЛЬНЫХ п р-ТГ(нг/мл)

I. Беременные с ХГН 35 93,6 ± 6,5

Рцн ВД

1. ХГН без АГ 19 76,6 ± 4,2

Р 1,2 0,001

Pl.ll 0,0009

2. ХГН с АГ 16 113,9 ± 10,3

P2.II нд

II. Беременные с ГБ 19 109,0 + 7,8

При наличии тромбоцитопении у беременных женщин с ХГН отмечена тенденция к повышению уровня Р-тромбоглобулина по сравнению с группой беременных с ХГН без тромбоцитопении (116,3 ± 5,1 и 92,1 ± 7,3 нг/мл, р>0,05), также как у беременных женщин с ГБ (133,0 ± 16,4 и 107,9 ± 10,0 нг/мл, р>0,05), что отражает активацию тромбоцитов с потреблением их в процессах внутрисосудистой коагуляции.

При обострении ХГН у беременных отмечалось достоверное повышение уровня р-тромбоглобулина по сравнению с группой беременных со стабильным течением ХГН, так же как и у беременных с ГБ при прогрессировании гипертонии по сравнению с беременными со стабильной АГ (табл.4).

Табл.4.

Уровень Р-ТГ у беременных с ХГН и ГБ при гестационном обострении заболевания.

Обострение Без обострения

ГРУППЫ БОЛЬНЫХ п р-ТГ(нг/мл) п р-ТГ(нг/мл) Р

I. Беременные с ХГН И 117,1 ±11,3 24 82,9+6,1 0,001

П. Беременные с ГБ 6 113,6 ±6,1 13 99,0 ±5,1 0,04

При проведении корреляционного анализа в группе беременных с ХГН выявлена сильная обратная связь с уровнем альбумина сыворотки (г = - 0,4, р = 0,01) и величиной клубочковой фильтрации (г = -0,61, р = 0,0034), а также сильная прямая связь с величиной суточной протеинурии (г = 0,5, р = 0,003) и с уровнем креатинина сыворотки (г = 0,56, р = 0,0049). При использовании пошагового отброса переменных первичным фактором признана величина КФ, что объясняется особенностями метаболизма р-ТГ в почках.

Была изучена взаимосвязь уровня р-ТГ и различных исходов беременности у женщин с ХГН. Выявлено значительное повышение уровня во время беременностей, завершившихся преждевременными родами по сравнению с родами в срок (122,4 ± 14,8 нг/мл, п = 2 против 91,9 ± 6,2 нг/мл, п = 33, р = 0,008), а также при наличии у новорожденного гипотрофии по сравнению с женщинами, родившими ребенка без гипотрофии (114,1 ± 14,3нг/мл, п = 9 против 86,6 ± 6,0нг/мл, п = 26, р = 0,04 ). При беременностях, осложненных ОПГ-гестозом, внутриутробной задержкой развития или гибелью плода также отмечалось повышение данного показателя, но оно было недостоверным.

При проведении корреляционного анализа выявлена тесная обратная связь между уровнем р-ТГ и весом новорожденного (г = - 0,6, р =0,001) и длиной тела новорожденного (г = -0,5, р = 0,01), а также сроком родов (г = -0,5, р = 0,004).

Для изучения влияния аспирина и курантила на секреторную активность тромбоцитов у беременных с ХГН и ГБ в рамках контролируемого клинического исследования проведено определение уровня р-тромбоглобулина у 21 больной (12 - с ХГН и 9 - с ГБ). Выявлено достоверное снижение показателя в группе больных, получавших эти препараты по сравнению с неле-ченными больными (80,8 ± 8,7 нг/мл, п = 9, и 114,4 ± 11,0 нг/мл, п = 13 соответственно, р = 0,04).

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о повышении секреторной активности тромбоцитов у беременных с артериальной гипертонией, как эссенциальной, так и в рамках ХГН, а также у беременных с ХГН с НС по сравнению со здоровыми беременными и небеременными с ХГН. У беременных с ХГН без АГ и без НС данные нарушения были незначительными. Выявлена связь повышения уровня Р-тромбоглобулина с гестационным обострением нефрита, а также с развитием гипотрофии плода или преждевременных родов, что обосновывает применение данного метода для дополнительной диагностики обострения нефрита во время беременности и прогнозирования неблагоприятных исходов беременности. Выявленное снижение уровня р-тромбоглобулина при лечении аспирином и курантилом обосновывает применение этих препаратов для профилактики акушерских осложнений и обострения основного заболевания во время беременности у больных с нефритом и гипертонической болезнью.

3. Метаболизм тромбоцитов. Активность внутритромбоцитарной лактатдегидрогеназы у беременных сХГН.

Отмечено повышение активности ЛДГ у беременных женщин с ХГН по сравнению со здоровыми беременными и небеременными с ХГН, особенно у женщин с гипертоническим и нефротическим вариантами нефрита, а при сочетании двух указанных синдромов активность фермента была наивысшей (табл.5).

Табл.5.

Активность ЛДГ у беременных с ХГН.

ЛДГ

ГРУППЫ БОЛЬНЫХ п (ед.опт.пл.)

I. Беременные с ХГН 48 13,9 ± 0,5*

1. ХГН лат. 27 12,8 ± 0,5**

Р 1,2 0,008

Р1.3 нд

Р1Д 0,001

2. ХГН гиперт. 13 15,7 ± 1,1*

3. ХГН нефр. 5 14,1 ± 1,5**

4. ХГН смеш. 3 18,4 + 0,5*

II. Контроль

1.Здоровые беременные 14 12,3 ±0,9**

2.Небеременные с ХГН 14 8,7 ± 1,0

*- р<0,05 по сравнению с контролем

**- р<0,05 по сравнению с группой небеременных с ХГН.

Так же, как и при анализе уровня (З-тромбоглобулина, была обнаружена сильная прямая корреляция между активностью ЛДГ и уровнем систолического АД (г = 0,4, р = 0,005) и диастолического АД (г = 0,4, р = 0,02).

Для подтверждения выявленной закономерности мы разделили группу беременных с ХГН на подгруппы в зависимости от наличия или отсутствия артериальной гипертонии и провели сравнение с группой беременных с ГБ. Выявлено значительное увеличение активности ЛДГ у больных при наличии АГ, как эссенциальной, так и в рамках нефрита, по сравнению с больными без нее (табл.6).

Табл.6.

Активность ЛДГ у беременных с ХГН.

ГРУППЫ БОЛЬНЫХ п ЛДГ (ед.опт.пл.)

I. Беременные с ХГН 48 13,9 + 0,5*

Ри нд

1. ХГН без АГ 27 12,0 + 0,5*

Р 1>2 0,0001

Р1,П 0,00005

2.ХГНс АГ 21 16,2 ±0,7*

Р2Л1 нд

II. Беременные с ГБ 21 15,9 ±0,8*

III. Контроль 1 .Здоровые беременные 14 12,3 ± 0,9

*- р<0,05 по сравнению с контролем

Активность ЛДГ у беременных женщин с ХГН при наличии тромбоцитопении была значительно выше, чем у женщин с нормальным количеством тромбоцитов (16,9 ± 1,3 ед.опт.пл., л = 6 против 13,3 ± 0,6 ед.опт.пл., п = 40, р = 0,01).

При обострении ХГН у беременных женщин активность ЛДГ была достоверно выше, чем у беременных со стабильным течением ХГН (16,1 ± 0,8ед.опт.пл, п = 14 против 13,0 ± 0,6 ед.опт.пл., п = 34, р = 0,005).

Была изучена активность ЛДГ в группах с различными исходами и осложнениями беременности у женщин с ХГН (табл.7). Выявлено значительное повышение активности ЛДГ у беременных при наличии у новорожденного гипотрофии или внутриутробной задержки развития плода по сравнению с женщинами, родившими ребенка без гипотрофии и ВУЗР, а также во время беременностей, завершившихся преждевременными родами по сравнению с родами в срок. Во время беременностей, закончившихся внутриутробной гибелью плода, активность ЛДГ была более выражена, чем при рождении живого ребенка. При наличии ОПГ-гестоза отмечалось некоторое повышение данного показателя, но оно было недостоверным.

Табл.7

Активность ЛДГ у больных с ХГН при наличии или отсутствии различных неблагоприятных исходов беременности.

+ —

Осложнения п ЛДГ п ЛДГ Р

беременности ед.опт.пл ед.опт.пл

ВУЗР 29 12,6 ± 0,6 19 15,8 ± 0,7 0,0015

Гипотрофия плода 31 13,1 ±0.6 17 15,3 + 0,8 0,04

Внутриутробная

гибель плода 42 13,5 ±0,5 6 16,6 ± 1,3 0,04

ОПГ-гестоз 47 13,8 ±0,5 1 16,0 нд

Преждевременные 37 13,2 11 15,9 ±0,9 0,03

роды

п - количество обследованных женщин.

Для сравнения метаболической и секреторной активности проведен корреляционный анализ между активностью ЛДГ и уровнем Р-ТГ, выявлена тесная прямая связь этих показателей (г = 0,46, р = 0,03).

Оценивалось влияние лекарственных препаратов на метаболическую активность тромбоцитов у беременных с ХГН и ГБ. Не выявлено различий в активности ЛДГ у женщин, получавших аспирин с курантилом и не получавших эти препараты (15,2 ± 0,6 ед.опт.пл.,п = 35, и 14,8 ± 0,6 ед.опт.пл., п = 30 соответственно).

Таким образом, результаты изучения активности ЛДГ свидетельствуют об усилении метаболической активности тромбоцитов у беременных с ХГН по сравнению со здоровыми беременными и небеременными с ХГН, при этом основную роль в развитии этих нарушений играет наличие артериальной гипертензии и/или нефротического синдрома. Выявлено повышение активности ЛДГ при гестационном обострении и нефрита, и гипертонии, а также при беременностях с неблагоприятными исходами. Это обосновывает применение цитохимического метода определения ЛДГ для диагностики гестационного обострения нефрита, а также для прогнозирования исходов беременности у больных с ХГН. Высокая корреляция активности ЛДГ и уровня р-тромбоглобулина позволяет использовать определение ЛДГ для оценки как метаболической, так и секреторной активности тромбоцитов.

4. Агрегационная функция тромбоцитов у беременных с хроническим гломерулонефритом.

У беременных с ХГН отмечена тенденция к повышению интенсивности максимальной агрегации при стимуляции АДФ и коллагеном по сравнению со здоровыми беременными (табл.8). У беременных с гипертоническим вариантом нефрита ИМА была достоверно выше, чем у беременных с латентным ГН в ответ на все индукторы. При стимуляции ристомицином агрегация тромбоцитов оказалась повышенной также у беременных с нефротическим вариантом нефрита. Влияние беременности на агрегационные показатели было незначительным — ИМА была практически одинаковой как у беременных, так и небеременных женщин с ХГН.

Табл.7.

Агрегация тромбоцитов у беременных с ХГН в ответ на различные индукторы.

п АДФ Коллаген Коллаген Ристомицин

ГРУППЫ БОЛЬНЫХ ИМА (%) ИМА (%) Латентный период (сек) ИМА (%)

I. Беременные с ХГН 40 70,2 ± 3,3 75,6 ±2,6 58,4 ±3,4 82,1 ±2,7

1. ХГН лат. 22 63,6 ±4,4 70,1 ±3,3 63,5± 3,9 74,8 ± 3,7

Pi,2 0,03 0,004 нд 0,03

Pl,3 нд нд нд 0,015

Pl,4 нд нд нд нд

2. ХГН гиперт. 10 81,9 ±6,9* 88,0 ± 4,0* 52,7 ± 9,2 89,1 ±4,0

3. ХГН нефр. 5 76,5 ± 10,2 72,6 ± 7,7 55,2 ±10,5 96,4 ± 1,7*

4. ХГН смеш. 3 77,0 ± 7,4 79,0 ± 10,6 42,3 ± 8,3 88,3 ± 1,4

11. Контроль 1 .Здоровые беременные 9 59,4 + 4,4 69,3 ± 4,2 62,2 ±5,9 81,5 ±2,1

2.Небеременные с ХГН 9 67,8 ±5,5 74,8 ±3,8 41,2 ±6,9 88,3 ±4,9

* - р<0,05 по сравнению со здоровыми беременными.

При проведении корреляционного анализа выявлена достоверная прямая связь интенсивности максимальной агрегации при стимуляции АДФ и коллагеном с величиной систолического и диастолического АД. В связи с этим, для уточнения влияния артериальной гипертонии на агрегацию тромбоцитов, мы провели анализ агрегационных показателей у беременных женщин с ХГН в зависимости от наличия или отсутствия артериальной гипертонии, в сравнении с беременными с ГБ, что ранее использовалось для исследования метаболической и секреторной активности тромбоцитов.

Мы обнаружили повышение ИМА в ответ на все индукторы с одновременным укорочением латентного периода на коллаген у беременных женщин с ГБ и с ХГН при наличии артериальной гипертонии по сравнению со здоровыми беременными женщинами (табл.9).

Табл.9

Агрегация тромбоцитов у беременных с ХГН с АГ и без АГ в ответ на различные индукторы.

ГРУППЫ БОЛЬНЫХ и АДФ ИМЛ(%) Коллаген ИМА (%) Коллаген Латентный период (сек) Ристомнцнн ИМА(%)

I. Беременные с ХГН 40 70,2 ±3,3 75,6 ±2,6 58,4 ±3,4 82,1 ±2,7

Рт 1. ХГН без АГ Р1.2 Pl.ll 2. ХПГсАГ Ргп 23 17 0,003 63,2 ±4,4 0,01 0,0002 81,1 ±4,5* ВД нд 67,8 ±2,9 0,0002 0,0005 86,0 ±3,4* ВД 0,003 65,2±3,9 0,0003 0,0002 48,7 + 5,7* ВД нд 72,2 ±3,9 0,01 0,005 90,0 ±2,4* нд

II. Беременные с ГБ 18 86,4 ±2,9* 85,2 ±3,1* 41,2 ±2,3* 90,6 ±2,1*

П1. Контроль Здоровые беременные 9 59,4 ±4,4 69,3 ±4,2 62,2 ±5,9 81,5 ±2,1

* - р<0,05 по сравнению со здоровыми беременными.

При стимуляции тромбоцитов коллагеном и ристомицином агрегация является необратимой. При анализе АДФ-агрегации проводилась также оценка характера агрегатограмм в зависимости от вида кривой — обратимая, необратимая, двухфазная, нулевая,— по которым можно судить о нарушениях на отдельных стадиях агрегации.

При оценке характера агрегатограмм отсутствие ответа на стимуляцию АДФ отмечено у 6 женщин: у 3 беременных с ХГН с АГ , у 2 - с ХГН без АГ и у одной беременной с ГБ. Выявлено повышение частоты необратимой агрегации у беременных с ХГН с АГ и у беременных с ГБ (58,9% и 66,7%) по сравнению с беременными с ХГН без АГ и здоровыми беременными (39,1% и 22,2% соответственно).

У беременных женщин с ХГН с нефротическим синдромом отмечалось повышение интенсивности АДФ- и ристомицин-агрегации по сравнению со здоровыми беременными женщинами с беременными с ХГН без НС.

При наличии тромбоцитопении у беременных с ХГН наблюдалось тенденция к снижению агрегации по сравнению с группой больных без тромбоцитопении.

У женщин с гестационным обострением нефрита отмечено повышение агрегации тромбоцитов по сравнению с больными со стабильным течением ХГН во время беременности (табл.10).

Табл.10

Агрегация тромбоцитов у больных ХГН при обострении заболевания во время беременности.

ИНДУКТОРЫ АГРЕГАЦИИ Без обострения Обострение Р

п ИМА (%) п ИМА (%)

АДФ 27 65,8 ±4,1 13 81,1 ±5,1 0,03

Коллаген 27 71,6 ±3,3 13 83,7 ± 4,4 0,03

Ристомицнн 27 78,6 ± 3,5 13 89,4 ± 3,0 0,06

п - количество обследованных больных

При анализе исходов беременности у больных ХГН достоверное повышение агрегации отмечено лишь при стимуляции АДФ в группе женщин с внутриутробной гибелью плода по сравнению с группой женщин, родивших живого ребенка; при преждевременных родах по сравнению с женщинами, родившими в срок и у женщин, родивших ребенка с ВУЗР по сравнению с женщинами с нормальным весом ребенка. Выявлена также сильная обратная связь между сроком родов и ИМА с использованием в качестве индуктора АДФ (г = - 0,4, р = 0,045). При стимуляции коллагеном выявлена лишь тенденция к усилению агрегации при неблагоприятных исходах беременности, а при стимуляции ристомицином различия были недостоверны.

Обнаружена сильная прямая связь величины ИМА и уровня р-тромбоглобулина при стимуляции АДФ и ристомицином.

При анализе АДФ-агрегации тромбоцитов у беременных женщин с ХГН и ГБ, вошедших в группы контролируемого клинического исследования по лечению аспирином и курантилом, обнаружено снижение ИМА в группе леченных больных по сравнению с группой больных, не получавших этих препаратов, хотя различия были недостоверны (72,7 ± 3,3%, п = 16 и 83,6 ± 5,5%, п = 10 соответственно, р = 0,08), так же, как и при изучении коллаген-агрегации в группе леченных больных ХГН и ГБ по сравнению с нелеченными со снижением ИМА (76,8 ±3,1%, п = 17 против 84,6 ±5,6%,п = 10,р > 0,05) и удлинением латентного периода (53,4 ± 4,9 сек, п = 17 против 50,4 ± 5,8 сек,п = 10, р > 0,05). При анализе ристомицин-агрегации тромбоцитов у беременных женщин с ХГН и ГБ также обнаружено снижение ИМА в группе леченных больных по сравнению с группой больных, не получавших этих препаратов, хотя различия были недостоверны (86,2 ± 3,1%, п = 16 и 88,5 ± 3,1%, п = 10 соответственно).

При анализе параметров агрегационной активности тромбоцитов у беременных с ХГН в ответ на различные индукторы выявлена тесная корреляционная связь между ними.

Таким образом, результаты изучения агрегационной активности тромбоцитов свидетельствуют о гиперагрегации у беременных с ХГН и ГБ по сравнению со здоровыми беременными, при этом основную роль в развитии этих нарушений играет наличие артериальной гипертензии, как эссенциальной, так и в рамках нефрита. При наличии нефротического синдрома у беременных женщин с ХГН также наблюдалось повышение агрегации тромбоцитов, особенно с использованием в качестве индуктора ристомицина.

Выявлено повышение функциональной активности тромбоцитов у беременных женщин с ХГН при обострении заболевания, что обосновывает применение агрегационных тестов для дополнительной диагностики гестационного обострения нефрита.

При наличии тромбоцитопении отмечалась тенденция к снижению агрегации тромбоцитов у беременных с ХГН, особенно при синдроме артериальной гипертонии Это подтверждает высказанное нами предположение об активации и истощении тромбоцитов в процессах внутрисосудистой коагуляции.

Выявлена тенденция к нормализации функциональной активности тромбоцитов у беременных с ХГН и ГБ при лечении аспирином и курантилом.

ВЫВОДЫ.

1. У беременных женщин с хроническим гломерулонефритом, наряду с тенденцией к тромбоцитопении, выявляются метаболические и функциональные нарушения, свидетельствующие об активации тромбоцитов.

2. Тромбоцитарные нарушения включают в себя повышение уровня р-тромбоглобулина, отражающего активацию тромбоцитов in vivo, увеличение активности внутритромбоцитарной лактатдегидрогеназы, свидетельствующее о напряженности клеточного метаболизма, и усиление агрегационной способности тромбоцитов в ответ на стимуляцию АДФ, коллагеном и ристомицином.

3. Метаболические и функциональные расстройства тромбоцитов особенно выражены у беременных с ХГН с артериальной гипертонией и/или нефротическим синдромом, а также при развитии обострения нефрита во время беременности. При латентном течении ХГН показатели функции тромбоцитов аналогичны таковым у здоровых беременных. У беременных с гипертонической болезнью отмечаются те же закономерности, что и у беременных с ХГН с артериальной гипертонией.

4. Гиперфункция тромбоцитов у беременных женщин с ХГН является неблагоприятным прогностическим признаком, свидетельствующим о возможности развития плацентарной недостаточности и связанных с ней осложнений беременности - внутриутробной задержки развития или гибели плода, гипотрофии новорожденного или преждевременных родов. Уровень Р-тромбоглобулина четко коррелирует с весом и длиной тела новорожденного и со сроком родов, активность лактатдегидрогеназы - с весом и длиной тела новорожденного, а интенсивность АДФ-агрегации - со сроком родов.

5. При профилактическом назначении с ранних сроков беременности аспирина в малых дозах и курантила у женщин с ХГН и ГБ отмечается тенденция к нормализации тромбоцитарных нарушений с уменьшением частоты развития осложнений беременности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. У беременных женщин с ХГН повышение уровня р-тромбо-глобулина в сочетании с увеличением активности внутритромбоцитарной ЛДГ и гиперагрегацией тромбоцитов при использовании в качестве индукторов АДФ, коллагена и ристомицина являются показателем гестационного обострения нефрита.

2. Гиперфункция тромбоцитов у беременных женщин с ХГН является неблагоприятным прогностическим признаком, свидетельствующим о возможности развития плацентарной недостаточности и связанных с ней осложнений беременности - внутриутробной задержки развития или гибели плода, гипотрофии новорожденного или преждевременных родов.

3. Для профилактики осложнений беременности у женщин с ХГН и ГБ можно рекомендовать назначение курантила и малых доз аспирина с ранних сроков гестации после комплексного исследования тромбоцитарных функций и выявления гиперактивности тромбоцитов.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. "Тромбоцитарные нарушения у беременных с хроническим гломерулонефритом и гипертонической болезнью".-Терапевтический архив,- 1996,- №10.- с.52-55.(в соавт. с Тареевой И.Е., Козловской Н.Л., Роговым В.А.и др.)

2. "Состояние тромбоцитарного звена гемостаза у беременных с хроническим гломерулонефритом",- Тезисы доклада на клинической конференции молодых ученых ФППО ММ А им. И.М.Сеченова.- Москва,- Декабрь 1995,- с. 19.

3. "Тромбоцитарные нарушения у беременных с хроническим гломерулонфритом"- Тезисы доклада на II научной конференции "Тромбозы, геморрагии, ДВС-синдром - современное состояние проблемы"- Декабрь 1995,- Москва,- Патология гемокоагуляции (Сборник статей) - ч.Ш,- с.82-83. (в соавт. с Козловской Н.Л., Пономаренко И.Н., Смоляницким А.Я., Шипковой Т.И.).

4. "Platelet/endothelium disorder in patients with glomerulonephritis and essential hypertension within pregnancy"- Materials of XIII International Congress of Nephrology.- Madrid.- 1995.-p. 145 (в соавт. с Пономаренко И.Н., Козловской Н.Л., Артемьевой В.Б.).

5. 'The role of hypertension in platelet disorders in gravidae with glomerulonephritis.- Nephrology Dialysis Transplantation - 1996,-Vol.ll. N 6.- p. 148. (Matherials of XXXIII European Renal Assotiation - European Dialysis and Transrlantation Assotiation (EDTA-ERA) Congress.- Amsterdam.) (в соавт. с Козловской Н.Л., Тареевой И.Е., Роговым В.А., Зозулей О.В., Пономаренко И.Н.)

6. "Ацетилсалициловая кислота и курантил в профилактике осложнений беременности при хроническом нефрите"- Тезисы доклада на III Российском Конгрессе "Человек и лекарство".-1996,- Москва. - с.287 (в соавт. с .Роговым В.А, Тареевой И.Е., Зозулей О.В., Никифоровой О.В.).

7. "The predictive role of platelet disfunction for some pregnancy outcomes in gravidae with chronic glomerulonephritis and essential hypertension'- Przeglad Lekarski.- 1996,- T.53. S.2.-p.88. (Matherials of 13-th Danube Symposium on Nephrology.- Cracow - 1996)(в соавт. с Тареевой И.Е., Роговым В.А., Зозулей О.В. и др.)

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

АГ - артериальная гипертония АД - артериальное давление АДФ - аденозиндифосфат р-ТГ - р- тромбоглобулин ВУЗР - внутриутробная задержка развития плода

ГБ - гипертоническая болезнь ГН - гломерулонефрит ИМА - интенсивность максимальной агрегации

КФ - скорость клубочковой фильтрации ЛДГ - лактатдегидрогеназа НС - нефротический синдром Тлат - время латентного периода ХГН - хронический гломерулонефрит

Подписано к печати 24.03.97 г. Заказ № 27 Тираж 100 экз.

ТОО "Фирма БЛОК" 107140 г. Москва, ул. Русаковская, д.1 т. 264 - 30 - 73