Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Течение хронического гломерулонефрита у беременных

На правах рукописи УДК: 616.61.-002.-036-08-084:618.3-006

РГБ Ой

РОГОВ Виталий Аркадьевич

1 8 ОКТ Ш

ТЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТА У БЕРЕМЕННЫХ

14.00.05 - внутренние болезни 14.00.48 - нефрология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва -1999

Работа выполнена в Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова

Научные консультанты:

доктор медицинских наук

член-корреспондент РАМН, профессор И.Е.Тареева доктор медицинских наук

член-корреспондент РАМН, профессор И.С.Сидорова Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, чпен-корр. РАМН, профессор В.С.Моисеев доктор медицинских наук, профессор В.М.Ермоленко доктор медицинских наук, профессор М.М.Шехтман

Ведущее учреждение: Учебно-научный центр Правительственного медицинского центра Российской Федерации

Защита состоится « // 999 г. в _часов на

заседании диссертационного совета Д Cf74.05.01 Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова (Москва, Б.Пироговская, 2/6).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова

Автореферат разослан «_»_1999 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук В.И.Подзолков

АГ АД АСК ВУЗР

д

ИМА ЛДГ

мк

НБ

ПОНРП

ПУ ПН

Ра2

сдо

СКФ

Сг

Тпат

ТхВ2

Р-ТГ

ФРП

Фн

ХГН

хпн

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

• артериальная гипертония артериальное давление ■ ацетилсалициловая кислота внутриутробная задержка развития пг.ода дипиридамол

индекс максимальной агрегации лактатдегидрогеназа мочевая кислота кроэи нефропзтия беременных

преждевременная отслойка нормально расположенной

плаценты

протеинурия

почечная недостаточность простациклин

систоло-диастолическое отношение

скорость клубочковой фильтрации

креатинин крови

время латентного периода

тромбоксан

р-тромбоглобулин

функциональный резерв почек

фибронектин

хронический гломерулонефрит хроническая почечная недостаточность

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

ХГН является наиболее серьезным заболеванием почек у беременных (Мартин Ф.И. и др. 1986). Распространенность ХГН у беременных составляет 0,1-0,2% (Шехтман М.М. 1997), а по данным Серова В.Н. и соавт. имеет тенденцию к увеличению в последние годы до 0,5-0,8%. ХГН - болезнь преимущественно молодых лиц, для которых важна не только медицинская, но также социальная и семейная реабилитация, позволяющая иметь детей. Влияние беременности на течение ХГН и, напротив, ХГН на течение беременности - проблемы, которые остаются недостаточно изученными.

Несмотря на значительные различия данных литературы о частоте тех или иных осложнений ХГН во время беременности, считается в целом, что беременность и роды могут ухудшить ближайшее течение ХГН (Дядык А.И. и др. 1990; Undheimer M.D., Katz A.I. 1994; Jungers Р., Chauveaü D. 1997; Packham D.K. et al. 1989; Barcelo P. et al. 1986). Нередко развиваются гестационное обострение ХГН, усиление артериальной гипертонии, прогрессирование почечной недостаточности. С другой стороны, ХГН способен ухудшить течение беременности (Шехтман М.М. 1980, 1997; Katz A.I. et al. 1980; Koido S. et al 1998; Jüngers P., Chauveau D. 1997; Packham D.K. et al. 1989). У таких женщин повышен риск задержки развития и гибели плода, преждевременных родов и присоединения нефропатии беременных. Патогенез неблагоприятных нефрологических и акушерских исходов у данной категории больных не ясен, что уменьшает возможности для их прогноза, профилактики и лечения. Распространенность и характер осложнений беременности при ХГН позволяют предположить, что их наиболее вероятной причиной является плацентарная циркуляторная недостаточность. Как показали исследования последних лет, плацентарная недостаточность ассоциирована с нарушением структуры и функции сосудистого эндотелия и тромбоцитов (Воронин К.В. и др. 1993; Wang Z.H. et al. 1992; de Groot C.J., Taylor R.N. 1993; Yoshimura T. et al. 1992; McCarthy A.L. et al. 1993; McMahon L.P. et al. 1993). Повреждение эндотелия регистрируется как в плаценте, так и в других сосудистых

регионах. Причинно-следственная связь поражения почек при ХГН, плацентарной гемодинамической недостаточности и эндотелиально-тромбоцитарной дисфункции не ясна. Справедливо предположение об общности механизма гестационного ухудшения ХГН и осложнений беременности у больных ХГН. Экспериментальные исследования показывают, что беременность ухудшает течение ХГН за счет именно эндотелиально-тромбоцитарных нарушений (Bemheim J. et al. 1994; Bernheim J. 1997; Podjarny E. et al. 1992, 1994, 1995; Pomeranz M. et ai. 1995; Rathaus M. et al. 1995). С другой стороны, повреждение эндотелия, имеющееся при ХГН (Козловская Л.В. и др, 1991, 1994; Шестакова М.В. и др. 1994), особенно при его гипертензивных формах, могут способствовать развитию плацентарной циркуляторной недостаточности и осложнений беременности. Следовательно, у беременных с ХГН представляется целесообразным изучение связи почечного повреждения с плацентарными нарушениями и эндотелиально-тромбоцитарной дисфункцией, также как изучение возможностей коррекции плацентарных и эндотелиально-тромбоцитарных нарушений с целью профилактики и лечения нефрологических и акушерских осложнений. Среди способов фармакологического воздействия на плацентарное кровообращение, структуру и функции эндотелия, связанных с ним тромбоцитов, может обсуждаться применение таких средств как ацетилсалициловая кислота в малых дозах и дипиридамол (Курантил) (Wallenburg Н.С. 1986, 1987, 1988, 1990, 1997; Elder M.G. et al 1958; Viinikka L. et al. 1993; CLASP, 1994; Beaufils M. et al. 1985). ACK в малых дозах блокирует синтез ТхВ2 в тромбоцитах и снижает, таким образом, функциональную активность этих клеток крови. Дипиридамол также снижает способность тромбоцитов к агрегации, и, вероятно, способствует синтезу простациклина в эндотелии сосудов. Перечисленные фармакологические эффекты могут привести к нормализации эндотелиально-тромбоцитарного равновесия, восстановить плацентарную и почечную гемодинамику, улучшить исходы беременности при ХГН. Однако эффективность ацетилсалициловой кислоты и курантила у беременных с ХГН не изучалась.

Таким образом, актуальность проведенного исследования состоит в комплексной оценке у беременных с ХГН почечных, маточно-

плацентарных и зндотелиально-тромбоцитарных механизмов развития гестационного ухудшения ХГН, перинатальных и акушерских осложнений беременности. Актуальна также разработка методов фармакологического воздействия на эти механизмы с целью профилактики неблагоприятных исходов беременности.

Цель исследования

Разработка методов прогноза и профилактики неблагоприятных исходов беременности при ХГН (гестационное обострение и прогрессирование ХГН, осложнения беременности для матери и плода) на основе изучение их патогенеза.

Задачи исследования

1. Изучить клинические особенности течения ХГН во время беременности и оценить частоту и структуру нефрологических осложнений;

2. Изучить особенности течения беременности у больных ХГН, оценить частоту и структуру акушерских и перинатальных осложнений;

3. Определить значение состояния почек в исходах беременности при ХГН (клинический вариант ХГН, внутрипочечная гемодинамика);

4. Определить значение состояния плаценты в исходах беременности при ХГН (морфология плаценты, маточное и фетоапацентарное кровообращение, а-фетопротеин крови);

5. Определить значение эндотелиально-тромбоцитарного состояния в исходах беременности при ХГН (сыворрточные уровни простаноидов, фибронектина, эндотелина, р-тромбоглобулина, активность внутритромбоцитарной лактатдегидрогеназы, агрегационная способность тромбоцитов и их абсолютное количество);

6. Разработать критерии прогноза неблагоприятных исходов беременности при ХГН на основе оценки состояния почек, плаценты, эндотелиально-тромбоцитарной функции;

7. Оценить возможности фармакологической регуляции эндотелиально-тромбоцитарного равновесия в профилактике

неблагоприятных исходов беременности у больных ХГН (контролируемое клиническое испытание эффективности и безопасности ацетилсалициловой кислоты в малых дозах и дипиридамопа).

Научная новизна

Впервые выдвинута и подтверждена фактами гипотеза о взаимосвязи (взаимообусловленности) почечных, плацентарных и эндотелиально-тромбоцитарных механизмов развития гестационных почечных осложнений и осложнений беременности у больных ХГН. Впервые показана эффективность мер, направленных на коррекцию эндотелиально-тромбоцитарного взаимодействия (ацетилсалициловая кислота в малых дозах и дипиридамол) в профилактике неблагоприятных исходов беременности у этой категории больных. В частности, новыми являются следующие полученные факты:

1. В ряде случаев (3,3% больных) беременность не только не ухудшала течение ХГН, но даже приводила к уменьшению проявлений заболевания (снижение протеинурии и/или нормализации АД);

2. У больных ХГН одним из непосредственных механизмов повреждения почек во время беременности могут быть нарушения внутрипочечной гемодинамики (гиперфильтрация и снижение кровотока), клиническими маркерами которых являются снижение функционального резерва почек и гиперурикемия. Ухудшение внутрипочечного кровообращения чаще всего обусловлены гестационным обострением ХГН, нефропатией беременных, артериальной гипертонией и почечной недостаточностью;

3. При ХГН практически всегда обнаруживаются признаки плацентарной недостаточности, которые могут проявляться клинически или определяться с помощью специальных методов исследования (гистологических, доппперометрических, биохимических);

4. У беременных с ХГН обнаружено нарушение эндотелиально-тромбоцитарного равновесия, которое проявляется повышением циркулирующих в крови фибронектина, эндотелина, тромбоксана В2, р-тромбоглобулина, снижением плазменной концентрации простациклина ¡2, увеличением активности внутритромбоцитарной яакгатдегидрогеназы,

повышением агрегации тромбоцитов;

5. У беременных с ХГН имеется прямая взаимосвязь поражения почек, плацентарной недостаточности и эндотелиально-тромбоцитарной дисфункции. Именно эти три механизма отвечают за развитие нефрологических, акушерских и перинатальных осложнений. Различные клинико-лабораторные проявления поражения почек, плаценты, эндотелия и тромбоцитов могут служить для оценки прогноза исходов беременности у этого контингента больных.

6. Ацетилсалициловая кислота в малых дозах в сочетании с дипиридамолом (Курантилом) является эффективным средством профилактики осложнений беременности, что подтвердилось в результате контролируемого клинического испытания.

Практическая значимость

Результаты работы, основанной на наблюдении и комплексном обследовании более 150 больных, показывают принципиальную возможность беременности при ХГН. Нередко беременность не ухудшает течение ХГН, а больные женщины вполне могут родить здорового ребенка. Нефрологические, акушерские или перинатальные осложнения возможны только при наличии определенных факторов риска. Такими факторами являются* АГ, почечная недостаточность, высокая активность ХГН, нарушения внутрипочечной гемодинамики, признаки эндотелиально-тромбоцитарной дисфункции. В то же время нарушения маточно-ллацентарной гемодинамики, повышение уровня а-фетолротеина крови не имели существенного значения для прогноза ближайших осложнений беременности при ХГН. Результаты исследования позволили определить принципы и схему рационального нефрологически-акушерского наблюдения больных ХГН во время беременности. Доказана целесообразность назначения таким больным препаратов, нормализующих эндотелиально-тромбоцитарное взаимодействие, с целью профилактики перинатальных осложнений, в частности ацетилсалициловой кислоты в дозе 125 мгАгут и/или дипиридамола (Курантила) в дозе 150-225 мг/сут с 16-20 нед. беременности. Показана возможность (безопасность) и в ряде случаев эффективность проведения

активного противорецидивного лечения ХГН в период беременности с помощью глкжокортикоидов (преднизолон 40-60 мг/сут). Определены медицинские показания для досрочного родоразрешения (ранее 37 недель) беременных с ХГН. Установлены принципы диагностики присоединившейся нефропатии беременных у таких женщин, вьщелены ее принципиальные отличия от гестационного обострения ХГН.

Внедрение результатов в практику

Результаты работы применяются при обследовании и лечении больных, наблюдающихся в клинике терапии и профессиональных заболеваний ММАим. И.М.Сеченова, роддома № 17 и роддома при ГКБ № 20. По результатам исследования в 199В г. изданы Методические рекомендации № 21 Комитета Здравоохранения Москвы на тему «ХГН и беременность» для нефрологов и терапевтов женских консультаций и роддомов. Материалы исследований постоянно используются при занятиях с курсантами кафедр нефрологии и гемодиализа, а также кафедры акушерства и гинекологии ФППО ММА им. И.М.Сеченова.

Положения, выносимые на защиту

1. О допустимости беременности у женщин с ХГН, основанного на данных о том, что в ряде случаев такие больные способны без ущерба для своего состояния родить полноцененного ребенка, что имеются возможности для прогноза осложнений, их ранней диагностики, профилактики и активного лечения (применение ацетилсалициловой кислоты, дипиридамола, глкжокортикоидов);

2. Об участии гемодинамических факторов в развитии почечных и плацентарных нарушений (гиперфильтрация, снижение внутрипочечного кровотока, уменьшение кровотока в системе маточных артерий) у больных ХГН во время беременности;

3. О роли эндотелиально-тромбоцитарного повреждения у беременных с ХГН как связующего звена между поражением почек и плацентарной недостаточностью, что определяет взаимосвязь трех основных механизмов развития гестационных нефрологических, акушерских и перинатальных осложнений;

4. О целесообразности (эффективности и безопасности) применения фармакологических средств, регулирующих эндотелиально-тромбоцитарное взаимодействие, для улучшения исходов беременности, как для матери, так и плода.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 60 печатных работ, которые отражают сущность диссертации, а также изложенные в ней результаты, положения и выводы.

Апробация работы

Апробация диссертации была проведена на совместной конференции кафедры терапии и профессиональных заболеваний медико-профилактического факультета, кафедр нефрологии и гемодиализа, акушерства и гинекологии, семейной медицины факультета профессионального последипломного образования и отдела нефрологии научно-исследовательского центра ММА им. И.М.Сеченова.

Основные положения диссертации доложены на заседаниях нефрологической секции МГНОТ (октябрь 1993, март 1996); I съезде нефрологов России (Казань, 1994); Пленуме научного общества нефрологов России (Оренбург, 1996); Пленуме межведомственного научного совета по акушерству и гинекологии РАМН (Чебоксары, 1996); 3 и 4 Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, март. 1996 и апрель 1997); VI Совещании Европейской ассоциации гинекологов и акушеров (Москва, 1991); VIII и IX Всемирных Конгрессах Международного Общества по изучению гипертонии при беременности (Буэнос-Айрес, 1992; Сидней, 1994); XXX, XXXII, XXXIII, XXXIV и XXXV Конгрессах Европейской почечной ассоциации и ассоциации диализа и трансплантации (Глазго, 1993; Афины, 1995; Амстердам, 1996; Женева, 1997; Мадрид, 1999); XIII и XIV Международных нефрологических конгрессах (Мадрид, 1995; Сидней 1997); I Европейском конгрессе фармакологов (Милан, 1995); Международном симпозиуме по проблемам сосудистой резистентности (Кембридж, 1996), XI и ХШ Дунайских конгрессах нефрологов (Вена, 1992; Краков, 1996).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на_страницах машинописного текста и

включает следующие главы: введение, обзор литературы, клиническая характеристика больных и методы исследования, результаты исследования, обсуждение результатов исследования, выводы и

практические рекомендации. Диссертация иллюстрирована _

рисунками и _таблицами. Библиографический указатель включает

__ отечественных и_зарубежных источников.

Благодарности

Автор выражает глубокую благодарность члену-корреспонденту РАМН, профессору И.Е.Тареевой за доброжелательное консультирование и постоянную помощь в работе, члену-корреспонденту РАМН, профессору И.С.Сидоровой за содействие, касающееся акушерских аспектов работы. Автор также признателен многим другим людям, создававшим условия для выполнения данной работы или непосредственно принимавших участие в ней, а именно академику РАМН, профессору Н.А.Мухину, профессорам А.П.Милованову, В.П.Масенко, доцентам О.В.Зозуле и И.О.Макарову, старшему научному сотруднику Л.С.Ежовой, научному сотруднику В.Б.Артемьевой, врачам Н.Г.Мирошниченко, Т.И.Шипковой, А.В.Журавлеву, Н.М.Кудряшовой, В.А.Тациевскому, А.Я.Смоляницкому, аспирантам М.Ю. Крыловой, И.Н.Лономаренко, О.В.Никифоровой и К.Т.Катамадзе.

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиническая характеристика больных

Обследованы 156 больных ХГН в период беременности и в течение от 3 до 24 месяцев после родоразрешения. 54 больных были обследованы в клинике до беременности. Возраст женщин составлял от 16 до 44 лет. Длительность ХГН варьировала от 2 мес. до 26 пет. К моменту наступления беременности у обследованных больных выявляли различные клинические варианты ХГН (табл.1).

Табл. 1 Клинические варианты ХГН у обследованных больных к

началу беременности.

Клинические варианты Общее число больных, Число больных

ХГН п (%) с ХПН, л

Латентный 115 (73,7) 7

Г ипертонический 31 (19,9) 2

Нефротический 4 (2,6) 1

Смешанный 6 (3,8) 2

Всего 156(100) 12

Больные латентным ХГН составляли основную массу обследованных - более 70%, 20% больных страдали гипертонической формой ХГН, нефротический и смешанный варианты отмечались значительно реже. К началу беременности ХПН выявлена у 12 больных. Креатинин крови у них варьировал от 1,7 мг% до 3,4 мг%. У 5 больных латентным ХГН развитие ХПН сопровождалось появлением артериальной гипертонии. Таким образом, перед беременностью АГ выявлена у 42 больных. У 33 больных диагноз ХГН подтвержден при биопсии почки. Доминировал мезангиопролиферативный вариант (18 больных). Остальные морфологические типы отмечались значительно реже: меззнгиокапиллярный (6 набл.), мембранозный (4 набл.), минимальные изменения (3 набл.) и фибропластический (2 набл.).

Среди обследованных беременных было 109 первородящих женщин (70%) и 47 - повторнородящих (30%).

Методы исследования

Систематически проводили общеклиническое обследование с

обязательным определением суточной протеинурии, СКФ, урикемии, ферментов крови, а-фетопротеина. Регулярное акушерское наблюдение включало в себя повторные УЗИ плода. ЭКГ, офтальмоскопию, УЗИ почек, резус-антитела в крови и другие обследования проводили по показаниям.

Выраженность основных клинико-лабораторных симптомов ХГН до зачатия, во время беременности и на протяжении 6 месяцев после родоразрешения определяли с помощью специальной балльной шкалы. Это позволило полуколичественно оценить изменения симптомов ХГН под влиянием беременности и их обратное развитие после родов. Для оценки влияния беременности на течение ХГН использовали следующие критерии; обострение ХГН, недифференцированное увеличение

протеинурии, присоединение или прогрессировзние почечной недостаточности, относительное увеличение креатининемии, присоединение или прогрессирование АГ.

Влияние ХГН на перинатальные и акушерские исходы беременности оценивали по следующим критериям: ранние, поздние и перинатальные потери плода, внутриутробная задержка развития и гипотрофия плода, преждевременные роды и преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, нефропатия беременных.

Из специальных исследований беременных с ХГН, соответствующих поставленным задачам, применяли 3 группы методов. Первая - направленная на оценку' состояния почек (функциональный резерв почек, урикемия), вторая - маточно-плацентарно-ллодного комплекса (морфология плацент, допплерометрия маточных и пупоаинных артерий, а-фетопротеин крови), третья - для изучения состояния эндотелия и тромбоцитов (фибронектин, эндотелии, простаноицы, тромбоглобулин, ЛДГ тромбоцитов и их агрегация).

Функциональный резерв почек (ФРП) изучали методом мясобелковой пищевой нагрузки у 40 больных в сроки от 12 до 36 нед. ФРП определяли как степень увеличения базальной СКФ в ответ на пищевую нагрузку мясным белком. Прирост СКФ более 10% расценивали как сохраненный ФРП, прирост от 5 до 10% - как сниженный ФРП, а прирост СКФ менее 5% в ответ на белковую нагрузку расценивали как отсутствие ФРП (Рогов В.А. и др. 1990).

Послеродовое морфологическое исследование плацент проведено у 38 беременных с ХГН по стандартизованной схеме (Милованов А.П., Бруселовский А. И. 1986), включающей морфометрига. Оценивали структурные повреждения и компенсаторные реакции. Определяли степень морфологической незрелости плаценты с учетом классификации вариантов незрелости этого органа (Милованов А.П., Захарова О.Ю. 1988; Милованов А.П. 1991). Проводили совокупную морфологическую оценку (по 5-балльной шкале) степени плацентарной недостаточности.

Допплерометрия маточных артерий, артерии пуповины и аорты плода проведена с помощью аппарата "Шгатагк-Э" (США) у 44 больных во вторую половину беременности. Число исследований у одной больной

варьировало ог 1 до 6. Всего проведено 100 исследований. Для оценки кровотока в указанных сосудистых регионах использовали общепринятый показатель систолодиастолического отношения (СДО). В качестве нормативных величин СДО использовали данные А.Н.Стрижакова и соавт. (1987, 1989,1990).

а-фетопротеин крови был определен иммуноферментным методом у 34 больных в динамике в различные сроки беременности. Всего проведено 44 определения. В качестве нормативных значений а-фетопротеина использовали данные И.П.Ларичевой и С.А.Витушко.

Для оценки состояния эндотелия использовали определение в крови таких маркеров как Фн, эндотелин-1,2, стабильный метаболит простациклина ¡2 - б-кеЬ-РОР^. Активность тромбоцитов определяли по уровню в крови тромбоксана секреторного р-тромбоглобулина, активности внутритромбоцитарной ЛДГ, а также путем прямой оценки агрегационной способности тромбоцитов в ответ на различные стимулы (коллаген, ристомицин, АДФ). Данные показатели были определены у 118 женщин, из них большую часть - 74 человека - составляли беременные с ХГН. Еще 44 женщины были включены в контрольную группу здоровых беременных и группы сравнения больных ХГН вне беременности и беременных с НБ. Табл. 2. показывает общее число исследований среди обследованных всех групп.

Уровни фибронектина и тромбоксана В2 определяли методом иммуноферментного анализа с использованием отечественных наборов (НИИ вакцин и сывороток им. И.И.Мечникоэа и НИИ медицинской биотехнологии МЗ РФ, соответственно). Уровни 6-ке(о-РСР-|а и эндотелина-1,2 определяли методом радиоиммунологического анализа после предварительной хроматографической экстракции с использованием отечественных и импортных наборов (НИИ медицинской биотехнологии МЗ РФ и фирма «АтегеИат», Англия, соответственно), р-Тромбоглобулин в крови также определялся радиоиммунологически с помощью наборов фирмы «АтегеГшт» (Англия). Активность ЛДГ тромбоцитов исследовалась гистохимически (Лойда 3. и соавт. 1982). Агрегационная способность тромбоцитов оценивалась с помощью

агрегометра ТЪготМе" (Россия) с использованием различных индукторов агрегации (АДФ в концентрации 3,3 мкмоль, стандартизованная суспензия коллагена и ристомицин в концентрации 5 мкмоль). Количественная .оценка агрегатограмм проводилась с помощью вычисления индекса максимальной агрегации (ИМА) и времени латентного периода агрегации, вызванной коллагеном (Тлат.).

Табл. 2 Число женщин, у которых проведены исследования

состояния эндотелия и тромбоцитов различными методами.

Исследуемый показатель Основная группа -беременные с ХГН <П = 74) Контрольная группа -здоровые беременные. (п=19) Группы сравнения ВСЕГО

Небеременные С ХГН <п = 14) Беременные сНБ (л = 11)

Фн 60 1Э 10 11 100

Эндо телин-1 so 19 10 - 89

8-keto PGF1ct 60 19 10 - 89

TxB2 60 19 10 10 99

ß-ТГ 35 17 11 11 74

ЛДГ 48 13 12 7 80

Агрегация 40 10 10 5 65

У 65 беременных с ХГН в открытом контролируемом клиническом исследовании изучали эффективность АСК в малой дозе в сочетании с дипиридамолом в профилактике нефрологических, акушерских и перинатальных осложнений. В основную группу были включены с помощью метода стратификационной блоковой рандомизации (Двойрин В.В., Климентов A.A. 1985) 33 больных, а в контрольную - 32 больных. В основной и контрольной группе соотношение больных с различными клиническими типами ХГН было одинаковым. Лечение в основной группе состояло из АСК 125 мг/день и дипиридамола (Курантила) от 150 до 225 мг/день. Препараты назначались в сроки от 12 до 19 нед, их прием продолжался до родоразрешения. Больные контрольной группы не получали указанного лечения. В остальном, тактика ведения и родоразрешения беременных в обеих группах была одинаковой. Эффективность профилактики оценивалась путем сравнения в обеих группах числа неблагоприятных исходов для матери и плода.

Статистический анализ полученных данных проводили методами вариационной статистики с вычислением для изучаемых параметров средней величины (М) и ее средней ошибки (гл). Оценка достоверности

различия средних величин независимых выборок осуществлялась по критерию Стьюдента (t). Различия считали достоверными при уровне значимости (р) s 0,05. Сравнение независимых выборок по накоплению альтернативных признаков проводили методом у?-. Расчеты проводили на PC с помощью статистической программы Statistica для Windows.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Влияние беременности на течение ХГН

Y половины больных беременность не привела к увеличению АД, протеинурии или креатининемии. У другой половины наиболее часто отмечалось повышение протеинурии - 54 женщины (35%). Нередким было увеличение АД - 46 больных (30%). Реже наблюдалось повышение уровня креатинина крови -24 женщины (15%).

По срокам возникновения данные изменения приходились в основном на конец второго (41 % всех случаев) и третий триместр (42%). Значительно реже повышение АД, протеинурии или креатининемии приходилось на первый триместр (8,5%) или постродовый период (8,5%).

Около 60% всех случаев повышения протеинурии (59,3%), так же как повышения креатинина крови (58,3%) или АД (56,5%) были транзиторными и примерно 40% - стойкими и сохранялись не менее 6 месяцев после родоразрешения.

Обострение ХГН во время беременности или в послеродовой период отмечено у 15% больных (табл.3). Обострение характеризовалось развитием нефротического (5 больных) или остронефритического (19 больных) синдромов. Недифференцированное увеличение протеинурии выявлено еще у 15% больных. Данным термином определяли умеренное увеличение протеинурии (например, от 0,3 г/л до 1,0 г/л), которое не рассматривалось как признак обострения ХГН или НБ. Прогрессирование почечной недостаточности было у каждой третьей больной из тех, у которых беременность наступила на фоне ХПН. Присоединение почечной недостаточности, т.е. развитие впервые креатининемии более 1,4 мг% было нечастым - около 6% среди женщин с нормальной функцией почек до беременности. Верхней границей нормального уровня сывороточного

креатинина у беременных является 0,8 мг%, а значения в диапазоне от 0,9 мг% до 1,4 мг% мы считали относительным увеличением креатининемии. Таких больных было около 8%. У каждой пятой ранее нормотензивной женщины отмечено присоединение АГ. Прогрессирование уже существующей АГ выявлялось чаще - у каждой второй больной. У 10 больных отмечалось снижение протеинурии, у 3 - нормализация АД.

Табл.3. Течение ХГН у 156 больных во время беременности

Варианты течения ХГН Число наблюдений, п Частота, %

Обострение ХГН 24 15,4

Недифференцированное увеличение протеинурии 23 14,7

Прогрессирование ХПН 4 33,3

Присоединение почечной недостаточности 8 5,6

Относительная гиперкреатининемия 12 7,7

Присоединение АГ 26 22,8

Прогрессирование АГ 20 47,6

Снижение протеинурии 10 6,4

Нормализация АД 3 7,1

Осложнения беременности у больных ХГН

Акушерские и перинатальные осложнения (табл. 4) развились у половины из всех беременных. Совокупные потери плода отмечены в 24 случаях (примерно 15%). ВУЗР плода была наиболее частым осложнением и встречалась при каждой четвертой беременности. Преждевременные роды в связи с различными причинами имели место более чем у 17% больных. НБ диагностирована у 7,7% больных, а преждевременная отслойка плаценты - всего в 3 наблюдениях (1,9%). В целом, у беременных с ХГН частота акушерских осложнений была в 2-4 раза выше, чем в целой популяции.

Табл.4. Осложнения беременности у 156 больных ХГН

Осложнения Число Частота у беременных с Частота в целой

беременности наблюдений, л ХГН, % популяции, %*

Совокупные потери 24 15,4 0,6-6,3

плода

ВУЗР 39 25 4.1-7,8

Преждевременные 27 17,3 1,0-10,3

роды

НБ 12 7,7 0,9-3,0

ПОНРП 3 1,9 0,1-0,5

* - данные литературы (Шехтман М.М. 1980, 1987, 1997; Двдык А.И. и др.1990; Fitzpatrick С. et at. 1987; Pollak V.E. 1976; Campbell D.M., MacGill'wray I 1985; Katz A.I. el at. 1980; Jüngers P., Chauveau D. 1997; Packham O.K. et al. 1989; Barcelo P. et at. 1986; Kincaid-Smith P. et al 1992)

Состояние почек и течение ХГН во время беременности

Прогностическое значение синдромов поражения почек. Мы оценили влияние основных нефрологических синдромов на прогноз ХГН у беременных (табл.5). Артериальная гипертония способствовала присоединению или лрогрессированию почечной недостаточности, которая у больных с повышенным АД отмечалось в 8,5 раза чаще, чем при нормальном АД, 17% и 2%, соответственно (р<0,001). Гипертония была также прогностическим фактором относительной гиперкреатининемии, повышая вероятность ее развития (14% больных) почти в 5 раз (р<0,02). Почечная недостаточность в 2,8 раз повышала риск развития у беременной с ХГН гипертонии (р<0,001) и в 2,4 раза - риск гестационного обострения нефрита (р<0,05), которые отмечались у 52,6% и 31,6% беременных, соответственно. При активных формах ХГН (нефротический и остронефритический синдромы) у беременных в 2,4 раза возрастала вероятность развития артериальной гипертонии (р<0,05) и в 4-5 раз увеличивался риск снижения функции почек в виде явной почечной недостаточности (р<0,001) или относительной гиперкреатининемии (р<0,02).

Табл. 5. Нефрологические синдромы и течение ХГН во время беременности_

Наличие/ Частота гестационных осложнений ХГН, %

Нефрологи- отсутствие Недифферен- Прогрес- Относитель- Присоеди-

ческии синдрома Обостре- цированное сирование/ ная гипер- нение и

синдром во время ние ХГН увеличение присоеди- креатинин- прогрес-

беремен- протеинурии нение ПН емия сирование

ности АГ

АГ есть 20,7 10,3 17,2 13,8

нет 12,2 15,3 2,0 4,1

Р нд нд < 0,001 <0,02

ПН есть 31,6 5,3 52,6

нет 13,2 13,3 18,8

Р <0.05 нд « 0,001

Активность ХГН есть 22,2 18,5 44,4

нет 4,6 5,4 18,5

Р < 0,001 <0,02 < 0,05

Прогностическое значение неФоопатии беременных. Сильное влияние на гестационное течение ХГН оказывало также поражение почек при специфической для беременности нефропатии. Клинически НБ проявлялась высокой прогрессирующей протеинурией и АГ. Эти

изменения были обратимы и исчезали после родоразрешения. Однако в ряде случаев НБ имела влияние на постродовое течение ХГН. Мы оценили отдаленный (до 6 месяцев и более) прогноз ХГН у больных, перенесших НБ. Установили, что НБ была значимым фактором постродового обострения ХГН. Оно развивалось у каждой четвертой больной, в то время как у больных без НБ обострение развивалось значительно реже, только в 4% случаев (р<0,01). Имелась тенденция к более частому присоединению почечной недостаточности у больных, перенесших НБ, 25% наблюдений против 6,3% (р<0,1). В то же время мы не выявили значимого влияния НБ на развитие необратимой АГ в постродовый период или ее устойчивое прогрессирование.

Прогностическое значение (Ьункиионального резерва почек. СКФ при нормальной беременности возрастает на 35-50% (Шрайер Р.В. 1997), однако не достигает уровня гиперфильтрации, т.е. максимально возможной СКФ (Ronco С. et al 1988). Не исключено, что физиологическое увеличение СКФ может приводить у беременных с ХГН к гиперфильтрации, которая является одним из непосредственных механизмов профессирования заболевания (Brenner В.М. et al 1982; Rentz В. et al 1986) во время беременности. Гиперфильтрацию диагностировали, определяя величину ФРП. Отсутствие или снижение ФРГ! означает, что почка работает в режиме гиперфильтрации.

Мы определили ФРП у 40 больных ХГН во время беременности и оценили частоту различных неблагоприятных исходов ХГН в зависимости от состояния ФРП. ФРП оказался сниженным или отсутствовал у 14 больных (35%) и был сохранным у 26 больных. Выявлена тенденция к увеличению тяжести гестационного течения ХГН у больных с нарушенным ФРП. Однако лишь риск относительной креатининемии оказался статистически значимым (р<0,01), регистрируясь только у больных с истощенным ФРП (21 % наблюдений).

Таким образом, развитие гиперфильтрации во время беременности возможно у ряда больных ХГН, в первую очередь у больных с уже компрометированной функцией почек. Беременность у них является своего рода нагрузочным тестом, который проявляет скрытые нарушения

функции почек. У таких больных гиперфильтрация действительно может быть ответственна за гестационное прогрессирование ХГН.

График I. Гыаерурикеикя и гесгацвонные осложнения ХГН Сп=Ш)

35'/. 3»% 15% 20 е/. 15"/. 10% 5% 0%

I---1

) I

] р<0,001 )

ЗЦ.6И

,5*/.

г|мк>6,0мг% амк^б.о мг%

о

г0

1|б,:

I I

¡6,3'Л

I

1

I—1 I I

1р<в,02|

_| р<о,Р11 _ | |к1),»г |

Обострение Недиф. ПрисТПрогр. Опюс-ХГН ¡ПУ ПН Тег

ПрисЛТрогр. АГ

Прогностическое значение гиперуоикемии. В связи с увеличением СКФ верхняя граница нормального уровня урикемии у беременных снижается до 4,5 мг%. Умеренное повышение уровня мочевой кислоты крови (4,6-6,0 мг%) отмечается у подавляющего числа беременных с ХГН, даже при неосложненном гестационном течении нефрита. Поэтому под гиперурикемией в данном исследовании понимали уровень мочевой кислоты крови выше 6,0 мг%. Гиперурикемия является маркером нарушения почечного кровообращения. Мы сопоставили гиперурикемию с частотой развития неблагоприятных нефрологических исходов. Мочевая кислота определялась в крови повторно в общей сложности у 132 больных. Гиперурикемия выявлена у 49 больных (37%). График 1 показывает, что у больных с гиперурикемией достоверно чаще, чем у больных с нормоурикемией, развивались обострение ХГН (в 3,6 раза), снижение функции почек (3-7 раз) и прогрессирование АГ (более чем в 2 раза).

Данные о прогностической значимости гиперурикемии и истощенного ФРП указывают на определенную роль ранних доклинических нарушений функции почек в неблагоприятном течении ХГН у беременных. Приведенные данные также косвенно подтверждают

участие гемодинамических механизмов в развитии гестационных осложнений нефрита.

Состояние почек и течение беременности у больных ХГН

Прогностическое значение синдромов поражения почек (табп.6). При тяжелых формах ХГН значительно увеличивалось число акушерских и перинатальных осложнений беременности. У больных гипертензивными формами ХГН, по сравнению с нормотензивными больными, в 3,4 раза чаще отмечены потери плода, в 27,6% и 8,1% наблюдений, соответственно (р<0,001). Преждевременные роды регистрировались в 2,9 раз (р<0,002), а ВУЗР и гипотрофия плода в 1,8 раз (р<0,02) чаще при повышенном АД, чем при нормальном АД. Почти у половины больных с почечной недостаточностью (47,4%) зарегестрированны потери плода преимущественно в первые 2 триместра беременности. У больных ХГН с нормальной функцией почек данный исход был отмечен в 4,3 раза реже, в 11% случаев (р<0,00001). Активность нефрита (наличие нефротического или остронефритического синдромов) была прогностически значимым фактором преждевременных родов, которые имели место у 63% таких больных, против 7,8% случаев у больных без клинических признаков активности ХГН (р<0,00001). При активных формах нефрита также почти в 2 раза чаще отмечались ВУЗР и гипотрофия плода (р<0,01).

Табл. 6. Нефрологические синдромы и течение беременности у больных ХГН

Наличие/ Частота осложнений беременности, %

Нефрологи- отсутствие Совокуп- Преждевре- ВУЗР и Нефропа- Првхадевре-

ческии синдрома ные менные роды гипотрофия тия менная

синдром во время потери плода беремен- отспойка

беремен- плода и ных плаценты

ности новорож-

денного

АГ есть 27,6 29,3 43,1 5,2 3,5

нет 8,1 10,1 23,9 8,7 0,7

Р <0,001 < 0,002 < 0,02 нд нд

ПН есть 47,4 31,6 31,6 10,5 5,3

нет 11,0 15,0 31,6 7,5 1,5

Р < 0,00001 <0,1 нд НД нд

Активность ХГН есть 22,2 63,0 51,9 7,4 3,7

нет 13,9 7,8 27,3 7,4 1,5

Р НД < 0,00001 <0,01 Hfl НД

Прогностическое значение сЬункиионального резерва почек. У женщин с истощенным резервом в 3,7 раза чаще, чем у больных ХГН с сохранным ФРГ) регистрировались преждевременные роды, 42,9% наблюдений против 11,6%, соответственно (р<0,02). Имелась тенденция (р<0,1) к аналогичным различиям в частоте ВУЗР и гипотрофии плода, которые выявлялись у больных со сниженным ФРП в 35,7% наблюдений, а у больных с сохранным резервом - в 11,5% случаев.

График 2. Гяперурике.чия и осложнения беременности у больных ХГН (п=*132)

50»/.

40*/.

30% •

20'/,

10%

1 ¡9,4

0% ■

р<0,001 |

30,6Р/. I

\ Р<0,011 | Г|МК >6,0 мг% □ МК 56,0 кг%

46,9*/.

24,7

I р<0.01 |

1ДУ. 2,0»/. и%

Совокупи. Преждевр. ВУЗР в ЦБ Вреждевр. потерн роды гвпотрофвв отел, плацевты

Прогностическое значение гиперурикети. Гиперурикемия была значимым прогностическим фактором различных акушерских и перинатальных осложнений. На графике 2 видно, что у больных с уровнем мочевой кислоты крови, превышающим 6 мг%, достоверно чаще, чем у больных с более низкой концентрацией мочевой кислоты, были преждевременные роды (3,6 раза), ВУЗР и гипотрофия плода (1,9 раза) и такое серьезное осложнение беременности как нефропатия (почти 12 раз).

Данные о прогностическом значении истощенного ФРП и гиперурикемии свидетельствуют о том, что даже начальные нарушения функции почек и почечной гемодинамики связаны с развитием различных осложнений беременности.

Состояние плаценты у беременных с ХГН

В наших исследованиях осложнения беременности имели место у

каждой второй больной. Характер этик осложнений свидетельствует о том, что при ХГН развивается плацентарная недостаточность [Савельева Г.М. и соавт. 1991; Wallenburg H.C.S. 1990). Тяжесть плацентарной недостаточности можно оценить дополнительными морфологическими [Милованов А.П. и соавт. 1986, 1988, 1991], гемодинамическими [Стрижаков А.Н. и соавт. 1987, 1989, 1990] и биохимическими [Савельева Г.М. и соавт. 1991] методами исследования.

Морфологическое исследование плацент. Мы изучили морфологическую картину 33 плацент у 33 родильниц, страдающих ХГН и наблюдавшихся нами во время беременности. Средняя масса плацент составила 332+87 г, что было значительно ниже нормы {430-600 г). Однако, учитывая, что срок родоразрешения составлял 36+2,6 нед., а вес новорожденных был 2695±699 г, дефицит массы плацент представляется умеренным. Действительно, соотношение массы плаценты и массы плода составило 0,136+0,026, т.е. находилось на нижней границе нормальных значений (0,13-0,19).

Табл. 7. Морфологическая характеристика 38 плацент у родильниц с ХГН

Морфологические признаки Частота выявления признака, % плацент Выраженность признака, баллы (М ± т)

Межворсинчатый фибриноид 100 2,9 ±1,0

Склеенные (сближенные) ворсины 44,7 1,8 ±0,6

Инфаркты 31,6 2,5 ±0,8

Тромбоз межворсинчатого пространства 39,5 3,2 + 1,0

Кальцификаты 52,6 2,3 ±0,8

Ангиоматоз (гиперплазия капилляров) 26,3 1.7 ±0,7

Синцитиальные узелки (почки) 55,3 2,1 ±0,7

Патологическая незрелость плаценты -вариант хаотических склерозированных ворсин 55,3

Патологическая незрелость плацент -вариант промежуточных дифференцированных ворсин 13,2

Совокупные морфологические признаки плацентарной недостаточности 92,1 2,7±0,9

Табл. 7 показывает частоту выявления и тяжесть различных микроскопических изменений в плацентах. Структурные повреждения, такие как накопление межворсинчатого фмбриноида, сближение (или склеивание) ворсин, инфаркты, тромбозы и кальцификаты

межворсинчатого пространства обнаруживались в большем числе плацент (микропрепаратов), чем компенсаторные реакции - ангиоматоз и синцитиальные узелки. Структурные повреждения по выраженности (распространенности в микропрепарате), при ее оценке в баллах, также имели относительное преобладание над компенсаторными реакциями. В 68,5% плацент выявлялись различные типы нарушения созревания. Макро- и микроскопические признаки плацентарной недостаточности выявлены в подавляющем числе плацент (более 90%), а их совокупная тяжесть по 5 балльной шкале составила, в среднем, 2,7+0,9 балла. В норме это значение не превышает 1 балла.

При клинико-морфологических сопоставлениях выявили наличие связи артериальной гипертонии с частотой обнаружения межворсинчатых тромбов, которые обнаруживались в 60% плацент у гипертензивных женщин и в 17% плацент нормотензивных больных (р<0,02). Степень плацентарной недостаточности по совокупным морфологическим признакам была значимо выше у больных с осложненным течением беременности, в сравнении с больными без акушерских и перинатальных осложнений, 3,2±0,2 бал против 2,0+0,3 бал, соответственно (р<0,001).

Исследования маточно-плаиентаоного кровообращения. Анализ кривых скоростей кровотока в маточных артериях, артерии пуповины и аорте плода (табл. 8) выявил, что у беременных с ХГН наиболее значимое

Табл. 8. Показатели систолодиастолического отношения в маточных артериях и в артерии пуповины у беременных с ХГН._

Срок беременности, нед С ДО в маточных артериях СДО в артерии пуповины

Больные ХГН. М±лп Здоровые беременные * М ±т Р Больные ХГН, М ± т Здоровые беременные * М±т Р

26-28 2.22 + 0.11 (п = 25) 1.83 ±0.02 <0,00001 3 54 ±0 13 (п = 26) 3.19 ±0.08 <0,1

29-31 2.45 ±0.12 (п=18) 1.78 ±0.02 <0,00001 3.40 ±0.22 (п = 17) 2.88 ±0.06 <0,01

32-34 2.09 ±0 08 (п = 21) 1.73 ±0.03 <0,0001 3.05 ±0.17 (л = 22) 2.52 ±0.04 <0,00001

35-37 1.95 ±0.05 (Л = 24) 1.68 ±0.02 <0,00001 2.59 ± 0.08 (п = 25) 2.40 ±0.05 нд

38-41 2.03 ± 0.08 (п = 9) 1.69 ±0.02 <0,0001 2.58 ± 0.07 (п = 9) 2.19 ±0.03 <0,005

* - Стрижаков А.н. и соавт. 1987,1990

повышение средней величины СДО отмечалось а маточных артериях, по сравнению со средними показателями нормы.

Повышение СДО было достоверно в течение всего третьего триместра беременности. Изменения этого допплерометрического индекса связывают с увеличением сосудистого сопротивления. Аналогичные изменения имелись и в системе пуповинной артерии, о чем свидетельствует повышение средних величин СДО при исследовании кровотока в этом сосудистом регионе. Однако увеличение СДО было достоверным только в трех из пяти временных интервалах измерения. Данные по кровотоку в аорте плода достоверно не отличались от показателей нормы. Таким образом, допплерометрические исследования, также как морфологические, подтверждают наличие циркуляторных нарушений в маточно-плацентарной системе.

Исследование а-сЬетопоотеина ксови. Умеренное повышение а-фетопротеина является биохимическим маркером плацентарной недостаточности. Мы провели исследование а-ФП в крови у 34 больных в различные периоды беременности. Полученные данные (график 3) сравнивались с показателями нормы. На протяжении всех сроков беременности показатели у больных превышали таковые у здоровых женщин. Небольшое число наблюдений не позволяет говорить о достоверности этих различий. Однако тенденция прослеживается отчетливо и скорее подтверждает наличие плацентарной недостаточности, чем ее отсутствие.

Таким образом, морфологические, допплерометрические и биохимические методы исследования плаценты подтверждают, что плацентарная недостаточность является характерной особенностью беременности у больных ХГН. Она объясняет развитие многих акушерских и перинатальных осложнений у этого контингента больных.

Эндотелий и тромбоциты у беременных с ХГН: роль в гестационных осложнениях нефрита и осложнениях беременности.

В последние годы появились сообщения о том, что Плацентарная недостаточность сопровождается повреждением сосудистого эндотелия и активацией тромбоцитов. В то же время хорошо известна большая роль

График 3. а-Фетопрогени кровиуМ беременных с ХГН

этих клеток в повреждении клубочков при ХГН. Возможно, именно эндотелий и тромбоциты являются связующим звеном между повреждением почек и плаценты у беременных с ХГН.

Состояние эндотелия у беременных с ХГН (табл. 9). Уровень фибронектина и эндотелина в плазме крови у беременных с ХГН достоверно превышал показатели у здоровых беременных, а плазменный уровень стабильного метаболита простациклина, б-кеЬ РСР-|а, напротив, был значимо меньше. Аналогичные соотношения выявлены при сравнении уровней зндотелиальных факторов у больных ХГН во время беременности и вне беременности. Полученные данные свидетельствуют о повреждении эндотелия у беременных с ХГН, которое обусловлено вкладом, как нефрита, так и самой беременности. Т.е. нефрит и беременность однонаправлено влияли на состояние сосудистого эндотелия..

Табл. 9. Показатели состояния эндотелия у беременных с ХГН (М±т)

Беременные с ХГН, (п=60) Здоровые беременные, (п=19) Небеременные с ХГН, (п=10)

Фибронектин, нг/мл 1,62 ±0,03 1,53 ±0,02""* 1,53 ±0,02*"

Эндотелин-1. пмоль/л 16.5 ±0,5 12,0 ± 1,0* 13,7 ±1,3***"

6-keio PGF-ja , пг/мл 126 ±5,4 170 ± 5,6* 160 ±7,4*

* - р <, 0,001; *** - р £ 0,02; - р <. 0,05 по сравнению с группой беременных с ХГН

Состояние тромбоиитов у беременных с ХГН (табл. 10). Влияние нефрита и сопутствующих ему синдромов проявлялось в увеличении

уровня ТхВ2, Р-ТГ, ИМА с АДФ. У 13% беременных с ХГН отмечено развитие тромбоцитопении, т.е. снижение числа тромбоцитов в капиллярной крови ниже 150 тыс. в мкл. Таких случаев не было среди здоровых беременных женщин. Одновременно имелась тенденция к более низкому содержанию тромбоцитов у беременных с ХГН, по сравнению со здоровыми беременными (р<0,1).

Табл. 10. Показатели состояния тромбоцитов у беременных с ХГН (М±т)__'__

Беременные с ХГН Здоровые беременные Небеременные с ХГН

Тромбоксан 82. пг/мл 227 ± 14,2 п=60 129 ±1,3* п-19 180 ±12,1*** п=10

(J-Тромбоглобулин, нг/мл 93,6 ±6,5 п=35 71,0 ±1,7** п=17 70,1 ±7,4*** П=11

ЛДГ, ед.опт.плотности 13,9 ±0.5 п=48 12,3 ±0,9 п=14 8,7 ±1,0" п=14

Число тромбоцитов, ТЫС./МКЛ 228 ± 8,8 (п=53 268 ±21,7*—* П=15 215 ± 21,2 Л=14

Частота тромбоцитопении (менее 150тыс/мш), п(%) 7(13,2%) 0 4 (28,6%)

ИМА, % АДФ 70,2 ± 3,3 59,4±4,4**** 67,8 ± 5,5

Рисгомицин 82,1 ±2,7 81,5 ±2,1 88,3 ±4,9

Коллаген 75,6 ± 2,6 69,3 ±4,2 74,8 ±3,8

* - р £ 0.001; " ■ р 5 0,01; "* ■ р 5 0,02; "" - р 5 0,05; ***** - р 5 0,1 (тенденция) по

сравнению с группой беременных с ХГН

При сравнении средних показателей в группах больных ХГН

беременных и небеременных можно оценить вклад беременности в состояние тромбоцитов. Результаты показывают, что беременность также была причиной активации тромбоцитов, которая проявлялась в достоверном увеличении уровня ТхВ2, р-ТГ и активности внутритромбоцитарной ЛДГ.

Эндотелиально-тромбоиитасное состояние. гестаиионные осложнения несЬоитэ и осложнения беременности у больных ХГН. Связь активности тромбоцитов и эндотелия с тяжестью гестационного течения нефрита и осложнениями беременности отражается достоверной корреляцией между соответствующими показателями. Так уровень тромбоглобулина крови прямо коррелировал с величиной систолического (г = 0,4; р < 0,01) и диастолического (г = 0,4; р < 0,02) АД, суточной

протеинурией (г = 0,5; р < 0,01) и концентрацией креатинина крови (г = 0,56; р < 0,01). Выявлена обратная связь тромбоглобулина с уровнем альбумина крови (г = -0,4; р < 0,01), СКФ (г = -0,61; р < 0,01), весом новорожденного (г = -0,6; р < 0,01) и сроком родов (г = -0,5; р < 0,01). Приведенные данные свидетельствуют о том, что секреторная активность тромбоцитов нарастала при увеличении АД, активности ХГН и снижении функции почек. Кроме того, чем выше была функциональная активность тромбоцитов, тем меньше был вес плода и тем раньше наступали роды. Обнаружена также прямая связь между активностью внутритромбоцитарной ЛДГ и уровнем систолического (г = 0,4; р < 0,01) и диастолического (г = 0,4; р < 0,02) АД, слабая обратная связь между количеством тромбоцитов в капиллярной крови и систолическим АД (г = -0,3; р < 0,05), ИМА с АДФ и сроком родов (г = -0,4; р < 0,05).

Активация тромбоцитов и эндотелия у беременных с ХГН была связана с неблагоприятным нефрологическим и перинатальным прогнозом. Это можно видеть при сравнении средних величин тромбоцитарно-эндотелиальных показателей у больных с наличием или отсутствием соответствующих осложнений (табл.11). Так у беременных с артериальной гипертонией, по сравнению с нормотензивными больными ХГН, был значимо более высокий уровень фибронектина и тромбоглобулина крови, аетивность тромбоцитарной ЛДГ, ИМА со всеми индукторами. У них короче был латентный период агрегации с коллагеном, меньше число тромбоцитов периферической крови и чаще обнаруживалась тромбоцитопения.

При активных формах ХГН, по сравнению с неактивными, отмечался более высокий уровень тромбоглобулина крови, активность ЛДГ, величина ИМА в ответ на АДФ и ристомицин, меньшее число тромбоцитов. При потерях плода и новорожденного выявлялись повышение активности ЛДГ, ИМА с АДФ и снижение тромбоцитов в периферической крови. При ВУЗР и гипотрофии плода, также как при досрочных родах, повышались уровень тромбоглобулина, активность ЛДГ, ИМА с АДФ.

Табл. 11. Нефрологические синдромы, осложнения беременности и тромбоцитарно-эндотелиальное состояние

Нефрологи- Наличие/ Показатели активности тромбоцитов и эндотелия (М±т)

ческие отсутствие Р- лдг, ИМА, % Тлат Тромбоци- Частота

синдромы и осложнения беременности синдрома во время беременности Фн, нг/мл Тромбогло-булин, нг/мл ед. опт. плотности АДФ Ристо-мицин Коллаген (коллаген), сен ты крови, тыс/мкл тромбо- цитопении, %

есть 1,73±0,07 113,9±10,3 16,2±0,7 81,1±4,5 90,0±2.4 8б,0±3,4 48,7±5,7 203±12,7 27,3

АГ нет 1,49±0,05 76,6±4,2 12,0±0,5 63,2±4,4 72,2±3,9 67,8±2,9 65,2±3,9 246±11,2 3.2

Р <0,01 <0,01 <0,001 <0,01 <0,001 <0,001 <0,02 <0,02 <0,05

есть 117,1±11,3 16,1±0,8 81,1±5,1 93,4±1.9 198,1±15,9

Активность ХГН нет 82,9±6,1 13,0±0,в 65,8±4,1 79,3±3,1 239,6±10,1

Р <0,01 <0,01 <0,02 <0,001 <0,05

Совокупные потери плода и новорожденного есть 16,6±1,3 81,1±5,1 182,4±23,9

нет 13,5±0,5 65,8±4,1 235,919,1

Р <0,05 <0,02 <0,05

ВУЗР и гипотрофия плода есть 114,1±14,3 15,8±0,7 86,1 ±6,0

нет 86,6±6,0 12,в±0,6 68,1±3,6

Р <0,1 <0,01 <0,02

Преждевременные роды есть 122.4±14,8 15,9±0,9 78,7±4,7

нет 85,1±5,7 13,2±0,9 67,7±4,1

Р <0.02 <0,05 <0,1

Мы обследовали также 11 ранее здоровых женщин, у которых беременность осложнилась присоединением нефропатии. Нефропатия беременных в стадии развернутой клинической картины сопровождалась наиболее высокими значениями фибронектина (1,73±0,07 нг/мл), тромбоксана (276±6,6 пг/мл) и тромбоглобулина (126,3±12,6 нг/мл) крови, активностью ЛДГ (16,7±1,4 ед.опт. плотности). В то же время функциональная способность тромбоцитов к агрегации была резко ослаблена, что отражалось в снижении ИМА под воздействием АДФ до 8,0±4,9%. Такое несоответствие между высоким содержанием секреторных продуктов тромбоцитов в плазме крови и их низкой агрегационной функцией in vitro при нефропатии беременных свидетельствовало о переходе гиперактивации тромбоцитов в фазу функционального истощения (феномен потребления факторов свертывания крови).Таким образом, у беременных с тромбоцитарно-эндотелиальной дисфункцией (активацией) повышается вероятность гестационного обострения ХГН, присоединения АГ, преждевременных родов, ВУЗР и потерь плода. По нашим данным, наиболее значимой была связь тромбоцитарно-эндотелиальной активации с артериальной гипертонией. Среди различных тромбоцитарных показателей наибольшей прогностической значимостью обладали p-тромбоглобулин, активность внутритромбоцитарной ЛДГ, а также ИМА при использовании АДФ в качестве индуктора агрегации тромбоцитов. Из показателей состояния эндотелия наибольшее клиническое значение имел уровень фибронектина крови.

Клиническое контролируемое исследование эффективности ацетилсалициловой кислоты и дилиридамола в профилактике осложнений у беременных с ХГН.

Мы оценивали профилактическую эффективность ацетилсалициловой кислоты и дипиридамола (АСК+Д) в открытом контролируемом исследовании. Оценку эффективности проводили путем сравнения частоты осложнений в основной и контрольной группе. АСК+Д не влияли существенно на течение ХГН во время беременности. Мы не

выявили значимых различий в группах по количеству нефрологических осложнений беременности (табл.12). Возможно, что это было связано с немногочисленностью изучаемой группы.

Табл. 12. Течение ХГН во время беременности у больных основной и контрольной групп._____

Осложнения ХГН во время беременности Основная группа, п Контрольная группа, п Р

Гестационное обострение ХГН 7 7 НД

Недифференцированное увеличение протеинурии 5 3 НД

Прогрессироаание и присоединение почечной недостаточности 1 1 НД

Относительная гиперкреатининемия 4 3 НД

Лрогрессировэние и присоединение гипертонии 5 9 НД

Общее число беременностей, протекавших с нефрологическими осложнениями 15 15 НД

п - число беременностей; НД- различие недостоверно

Более отчетливые результаты получены при анализе перинатальных и акушерских исходов беременности (табл.13). АСК в малых дозах и дипиридамол достоверно уменьшали число случаев ВУЗР и гипотрофии плода (8 в основной группе и 16 - в контрольной), а также общее число беременностей, протекавших с осложнениями (11 против 19).

Эффективность АСК и дипиридамола выявляется также при сравнении общего числа осложнений при текущих и прошлых беременностях у повторнородящих больных основной и контрольной групп. У 17 больных основной группы в прошлом было 19 беременностей, а у 11 больных контрольной группы -14 беременностей.

Табл. 13. Осложнения беременности у больных основной и контрольной групп. __ ■

Осложнения беременности Основная группа, п Контрольная группа, п Р

Потери плода и новорожценного 1 2 НД

Преждевременные роды 5 8 НД

ВУЗР и гипотрофия 8 16 < 0,05

Нефропатия беременных 2 1 НД

ПОНРП 1 1 НД

Общее число беременностей, протекавших с осложнениями 11 19 < 0,05

п • число беременностей; НД - различия недостоверны

У повторнобеременных женщин контрольной группы при текущей беременности, когда они получали АСК+Д, частота перинатальных потерь была значимо меньше, чем при прошлых беременностях, когда данное

лечение не проводилось (табл. 14). Общее число беременностей, протекавших с перинатальными и акушерскими осложнениями, также было значимо меньше при текущем наблюдении, чем в анамнезе. У больных контрольной группы не наблюдалось достоверного различия в потерях плода, также как в общем числе осложненных беременностей в настоящем и прошлом.

Табл. 14. Осложнения прошлых и текущей беременности у повторнобеременных женщин основной и контрольной группы.

Основная группа Контрольная группа

Осложнения беременности Прошлые Текущие Прошлые Текущие

беремен- беремен- Р беремен- беремен- Р

ности, ности, ности, ности,

п= 19 л = 17 п = U п = 11

Поздние потери плода 6 1 нд 5 0 - НД

Перинатальные потери 7 0 <0,02 2 0 нд

Преждевременные роды 6 3 нд 2 6 нд

ВУЗР и гипотрофия 9 5 нд 6 6 нд

Нефропатия беременных 2 1 НД 1 0 нд

ПОНРП 0 1 НД 1 0 НД

Общее число беременностей, 14 7 <0,05 10 7 нд

протекавших с осложнениями

Таким образом, результаты контролируемого исследования свидетельствуют о том, что АСК+Д способны уменьшать число осложненных беременностей у больных ХГН. В первую очередь это происходит за счет уменьшения частоты ВУЗР и гипотрофии плода, а также за счет уменьшения перинатальных потерь.

Лечение активных форм ХГН во время беременности: опыт неконтролируемого клинического применения глюкокортикоидов.

Данные о применения глюкокортикоидов для лечения обострения ХГН во время беременности единичны (Packham D. et al 1988; Komatsuda A. et al 1994; Nguen Tan Lung R. et al 1995). Мы применяли с этой целью глкжокортикоиды у 6 беременных. Длительность течения ХГН до наступления беременности у них варьировала от 0,5 года до 23 лет. Клинически латентная форма ХГН была у 4 и гипертензивная форма - у 2 больных. Функция почек была сохранна у всех женщин. В 4 случаях диагноз был подтвержден морфологически: у 3 больных выявлен мезангиопролиферативный тип ХГН, и у 1 больной - мезангиокапиллярный тип. Гестационное обострение проявлялось в сроки от 20 до 27 недели

развитием нефротического (у 4 больных) или остронефритического (2 больных) синдромов. В 4 случаях обострение сопровождалось снижением функции почек - явной почечной недостаточностью (2 больных) или относительной гиперкреатининемией (2 больных). Преднизолон назначался внутрь в дозе от 40 до 60 мг/сут. Длительность лечения во время беременности составила от 5 до 13 недель.

Ремиссии удалось добиться у 2 больных, неполной ремиссии - у 2 больных. Еще у 2 больных эффекта от лечения не было: сохранялись или нарастали протеинурия и креатининемия, что потребовало родоразрешения в 29 и 35 нед. У остальных 4 больных лечение позволило выиграть время до планового родоразрешения, которое последовало в сроки от 35 до 39 недель. Новорожденные у всех 6 больных были жизнеспособны, у них не обнаруживалось каких-либо ближайших побочных эффектов преднизолона.

Складывается впечатление, что эффективность преднизолона в дозе 40-60 мг/сут для лечения гестационного обострения ХГН мало отличалась от его эффективности при обострении ХГН вне беременности и зависела от общих факторов: длительности ХГН, морфологической формы. Так наиболее отчетливый эффект был у больных с небольшой длительностью нефрита 0,5 лет - 2 года. Наличие фибропластических и тубулоинтерстициальных изменений было причиной неполной ремиссии у больных с мезангиопролиферативным вариантом ХГН. У больной с мезангиокапиллярным ХГН назначение преднизолона было отчаянной попыткой повлиять на течение заболевания, которая не оправдала себя.

Таким образом, лечение глюкокортикоидами активных форм ХГН во время беременности принципиально возможно и позволяет в ряде случаев (в наших исследованиях у 4 из 6 больных) улучшить прогноз у матери и плода.

ВЫВОДЫ

1. Анализ течения ХГН у 156 женщин позволил установить ухудшение заболевания в связи с беременностью у половины всех больных: у 34,6% - увеличение протеинурии; у 29,5% - прогрессирование гипертонии; у 15,4% - ухудшение функции почек. Чаще ухудшение состояния больных имело место в конце второго и третьем триместрах беременности и в 60% случаев было обратимым в сроки до 6 месяцев после родоразрешения. Основными причинами ухудшения клинико-лабораторных показателей были гестационное обострение ХГН (15,4% случаев) и нефропатия беременных (7,7% случаев). Клиническая активность ХГН, почечная недостаточность, артериальная гипертония и нефропатия беременных являлись самостоятельными факторами, ухудшающими гестационное и постродовое течение ХГН. Одним из непосредственных механизмов повреждения почек при этих синдромах может бьпъ гиперфильтрация (истощение почечного функционального резерва).

2. Почти у каждой второй больной ХГН (49%) во время беременности отмечались различные акушерские и перинатальные проблемы: 15,4% - потери плода и новорожденного; 25% - задержка развития'плода; 17,3% - преждевременные роды; 7,7% - нефропатия беременных; 1,9% - преждевременная отслойка плаценты. Эти осложнения были проявлениями плацентарной недостаточности, наличие которой подтверждалось также морфологическими данными (относительное преобладание структурных повреждений плаценты над компенсаторными реакциями в ней), допплерометрическими признаками нарушений кровообращения в маточных и пуповинной артериях, повышением сывороточной концентрации а-фетопротеина. Активность ХГН, гипертония и почечная недостаточность, также как нарушения почечной'гемодинамики (истощение почечного функционального резерва и гиперурикемия), способствовали развитию акушерских и перинатальных осложнений. В то же время у 85% больных беременность завершилась рождением живых детей, среди которых более 60% были доношенными (рожденными в срок) и имели нормальную массу тела.

3. У беременных с ХГН имеются лабораторные признаки системного повреждения эндотелия и активации тромбоцитов, а именно: повышение уровня циркулирующих в крови фибронектина, зндотелина, тромбоксана Вз, р-тромбоглобулина; снижение плазменной концентрации простациклина; увеличение активности внутритромбоцитарной лактатдегидрогеназы; повышение способности тромбоцитов к агрегации; уменьшение общего числа тромбоцитов крови. Перечисленные изменения были обусловлены однонаправленным влиянием как ХГН, так и беременности.

4. Анализ показал существование связи между поражением почек, плацентарной недостаточностью и эндотелиально-тромбоцитраной дисфункцией. Эти изменения усиливали друг друга. Вероятнее всего, именно эндотелиально-тромбоцитарная дисфункция является основным связующим звеном между поражением почек и плацентарной недостаточностью у беременных с ХГН, способствуя развитию как нефрологических, так и акушерских осложнений.

5. Коррекция эндотелиально-тромбоцитарного состояния с помощью ацетилсалициловой кислоты (в малых дозах) и дипиридамола является эффективным методом патогенетической профилактики осложнений беременности при ХГН. Указанная мера улучшает, прежде всего, перинатальный прогноз у данного контингента больных.

6. Лечение глкжокортмкоидами гестационного обострения ХГН позволяет у части больных (в наших исследованиях у 4 из 6 больных) добиться ремиссии или улучшения ХГН не прерывая беременности. Данная терапия улучшала также перинатальный прогноз за счет существенного (до 12 недель) удлинения сроков вынашивания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При решении вопроса о возможности беременности или её сохранении у больной ХГН следует учитывать факторы риска и оценивать прогноз нефрологических и акушерских осложнений. В ряде случаев такие больные вполне могут без ущерба для своего здоровья родить полноценного ребенка.

2. Значимыми факторами риска гестационного ухудшения ХГН или развития осложнений беременности для матери и плода являются артериальная гипертония; почечная недостаточность; высокая активность ХГН (нефротический или остронефритический синдромы); истощение почечного функционального резерва, гиперурикемия, признаки тромбоцитарной функциональной гиперактивности. Данные ультразвуковой допплерометрии маточных и пуповинной артерий, а также показатели содержания а-фетопротеина в крови имеют меньшее значение для оценки ближайшего прогноза беременности у больных ХГН.

3. Во время беременности больные ХГН, безусловно, должны находиться под пристальным врачебным наблюдением. Рациональное наблюдение включает ежедневный самоконтроль АД, еженедельный контроль протеинурии {при подозрении на нефропатию беременных -ежедневный), ежемесячный контроль биохимических показателей крови, включающий определение креатинина, мочевой кислоты, общего белка и альбумина. Следует также учитывать соответствие размеров плода календарным срокам беременности при повторных (не реже 3 раз в течение второй половины беременности) ультразвуковых исследованиях.

4. У больных ХГН оправдано профилактическое назначение внутрь ацетилсалициловой кислоты а дозе 125 мг/суг и/или дипиридамола в дозе 150-225 мг/сут с 16-20 нед беременности постоянно до родоразрешения. Данное воздействие снижает риск развития перинатальных осложнений беременности.

5. При необходимости, поддерживающее противорецидивное лечение ХГН должно продолжаться во время беременности. При выявлении гесгационного обострения ХГН активная терапия во время беременности является принципиально возможной. Назначение гпкжокортикоидов (преднизолон в дозе 40-60 мг/сут) в ряде случаев оказывается эффективным и позволяет сохранить беременность.

6. При определении медицинских показаний для досрочного родораэрешения (ранее 37 недель) беременных с ХГН следует учитывать:

а) некорригируемое обострение ХГН (развитие остронефритического или нефротического синдромов), особенно в ранние сроки беременности;

б) прогрессирующую почечную недостаточность;

в) нарастающую хроническую плацентарную недостаточность (внутриутробную задержку развития плода, достигающую 3 и более недель);

г) подосгрую (нефропатия беременных) и острую (преждевременная отслойка плаценты) плацентарную недостаточность.

7. Учитывая трудности диагностики нефропатии беременных у больных ХГН, имеющих обычно протеинурию и нередко повышенное АД, следует иметь в виду, что присоединение нефропатии характеризуется бурным прогрессирующим нарастанием клинических симптомов (протеинурии, гипертонии, отеков, гиперурикемии), чего нет при гестационном обострении ХГН, когда клинико-лабораторные показатели нарастают постепенно, стабилизируясь затем на более высоком, чем прежде уровне. Часто (65% случаев) нефропатия беременных сопровождается внутриутробной задержкой развития плода.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Новые механизмы положительного действия курантила при хроническом нефрите. Тер. архив, 1988, N 8, с.85-89. (Тареева И.Е., Некрасова А.А., Кутырина И.М., Александровская Т.Н.).

2. Нефропатия беременных. Тер. архив, 1989, N 6, с.129-135. (Николаев А.Ю).

3. Acute effect of dipyridamole on urinary prostaglandin excretion. Nephron, 1989, v.53, N 4, p.386. (Кутырина И.М., Тареева И.Е.).

4. Excretion of PGE2 in urine in the toxemia pregnancy. Abstr. Yl-th Meeting of the European Association of Gynaecologists and obstetricians. Moscow, 1991, p.73. (Катамадзе K.T.).

5. Prevention of pregnancy complications with acetylsalicylic acid and dipyridamol in women with chronic glomerulonephritis. Abstr. П-th Danube symposium on nephrology. Austria, Vienna, 1992. Abstr. N 16. (Тареева И.Е., Сидорова И.С., Катамадзе К.Т.).

6. Acetylsalicylic acid and dipyridamol for prevention of uteroplacental and fetoplacental circulatory insufficiency. Clinical and Experimental Hypertension. Part В - Hypertension in Pregnancy (November), 1992 (Abstracts of the Vlll-th World Congress on Hypertension in Pregnancy, abst. N 2). (Катамадзе K.T., Сидорова И.С., Тареева И.Е., Мипованов А.П.).

7. Благоприятное течение беременности у больной хроническим гломерулонефритом нефротического типа. Тер. архив, 1993, N 6, с.86-88. (Шзецов М.Ю., Андросова С.О., Никифорова О.В.).

8. Ацетилсалициловая кислота и курантил в профилактике осложнений беременности при гломерулонефрите и гипертонической болезни. Тер. архив, 1993, N 6, с.65-68. (Тареева И.Е., Сидорова И.С., Андросова С.О., Катамадзе К.Т., Никифорова О.В.).

9. Acetylsalicylic acid and dipyridamol for prevention of pregnancy complications in women with chronic glomerulonephritis and essential hypertension. Abstracts. XXX-th Congress ERA/EDTA, Glasgow, 1993. Abstr. N 221. (Тареева И.Е., Сидорова И.С., Андросова C.O.).

10. Комплексное акушерско-нефрологическое обследование беременных с заболеваниями почек и артериальной гипертензией. Акушерство и гинекология, 1993, N 5, с.15-17. (Андросова С.О., Сидорова И.О., Мирошниченко Н.Г., Журавлев А.В., Шипкова Т.И., Катамадзе К.Т., Никифорова О. В.).

11. Prevention of pregnancy complications with acetylsalicylic acid and dipyridamol in women with chronic glomerulonephritis and essential hypertension. Abstracts. IX-th International Congress of Internationa! Society for the study of Hypertension in Pregnancy. Australia, Sydney, 1994, abstr. N 250. (Тареева И.Е., Сидорова И.С., Андросова С.О.).

12. Часто ли встречается нефропатия беременных как клинический вариант "чистого" гестоза. I Съезд нефрологов России (тезисы докладов), 1994, Казань, с. 100. (Зозуля О.В., ЗаряЖГ., Поздняк Г.П.).

13. Диагностика позднего токсикоза у беременных с хроническими заболеваниями почек и гипертонической болезнью. Там же, с.104-105. (Тареева И.Е., Андросова С.О., Зозуля О.В.).

14. Механизмы развития осложнений беременности при гипертонической болезни и гломерулонефрите. Тер. архив, 1994, N10,

с.35-39. (Тареева И.Е., Сидорова И.С., Милованов А.П., Козинец Г.И., Макаров И.О., Козловская Н.Л., Артемьева В.Б., Пономаренко И.Н., Мякина З.Е.).

15. Беременность и почки. В кн.: Нефрология. Руководство для врачей в 2 томах. Ред. И.Е.Тареева, М, Медицина, 1995, том 2, с.203-218 (глава 5). (Николаев АЮ.).

16. Значение динамики протеинурии и АД для выявления позднего токсикоза у беременных с хроническими заболеваниями почек и гипертонической болезнью. Тер. архив, 1995, N 5, с.24-27. (Зозуля О.В., Тареева И.Е., Сидорова И.С., Макаров И.О., Журавлев А.В., Шипкова Т.И., Гертнер Л.К., Бейлин А.Л., Белицкая С.Г.).

17. Types of proteinuria changes in gravidae with chronic glomerulonephritis. Abstracts of XXXII Congr. ERA\EDTA, Athens, 1995, p.145. (Zozulja O., Tareyeva I., Androsova S.).

18. Evaluation of nitric oxide (NO) in pregnant women with preexisting essential hypertension, chronic glomerulonephritis and in pregnancies with eclampsia. Ibid, p.145. (Zozulja O., Tareyeva I., Dzgoeva F.).

19. Significance of proteinuria and BP changes for revealing of late toxemia in gravidae with renal diseases and essential hypertension

20. Nitric oxide - cGMP pathway in pregnancies with hypertension. Ibid, p. 125. (Zozulja O., Tareyeva I., Severina I., Kozlovskaya N.. Dzgoeva F.)

21. Результаты нефрологического обследования женщин, перенесших нефропатию беременных. Клиническая медицина, 1995, N 3, с.83-85. (Зозуля О.В., Цой Т.Т., Заря Ж.Г., Дзгоева Ф.У.).

22. Особенности диагностики позднего токсикоза у беременных с гипертонической болезнью и хроническими заболеваниями почек. Тер. Архив, 1995, N 10, с.65-69. (Тареева И.Е., Зозуля О.В., Мирошниченко Н.Г., Сидорова И.С. и др.).

23. Успешная терапия обострения мезангиопролиферативного нефрита во время беременности. Тер. Архив, N 10, с.69-70. (Никифорова О.В., Козловская Н.Л., Зозуля О.В., Мирошниченко Н.Г.).

24. Nitric oxide in hypertensive pregnancy, pilot research. Abstracts of I Eur. Congress of Pharmacology, Milan, 1995, p.65. (Zozulja 0., Tareyeva I., Severina I.).

25. Предварительные результаты изучения роли эндогенного оксида азота у беременных с хроническим гломерулонефритом, гипертонической болезнью, родовой эклампсией. Урология и нефрология, 1995, N 5, с.23-25. (Зозуля О.В., Белушкина Н.Н., Ряпосова И.К., Бейлин А.Л., Дзгоева Ф.У.).

26. Нефрит и беременность. Новый медицинский журнал, 1996, N 1(2), с.24-27. (Тареева И.Е.).

27. Тромбоцитарные нарушения у беременных с хроническим гломерулонефритом и гипертонической болезнью. Тер. архив, 1996, N 10, с.52-55. (Тареева И.Е., Козловская Н.Л., Крылова М.Ю. и др.).

28. Ацетилсалициловая кислота и курантил в профилактике осложнений беременности при хроническом гломерулонефрите. Человек и лекарство. Ш Российский национальный конгресс. Москва, 1996. Тезисы, с.219. (Тареева И.Е., Никифорова О.В., Крылова М.Ю.).

29. The role of hypertension in platelet disorder in gravidae with glomerulonephritis. Nephrology Dialysis Transplantation, 1996, v.11, N 6,

p.A148. (Kozlovskaja N., Krylova M., Tareyeva I. et al.).

30. Renal functional reserve in pregnant women with glomerulonephritis. Ibid, p.A149. (Nikiforova 0., Kutyrina I., et al).

31. The role of hypertension in platelet disorders in gravidae with glomerulonephritis. XXXIII-rd Congress EDTA/ERA, Amsterdam, 1996, Abstracts, p.200. (Kozlovskaya N„ Krylova M., Tareyeva I., et al.).

32. Prevention of pregnancy complications with nitrate plaster in women with essential hypertension and chronic glomerulonephritis. Ibid, p.92. (Zozulya O., Tareyeva I., Rogova E.).

33. Maternal and fetal complications in pregnant patients with chronic glomerulonephritis. Ibid, p.197. (Tareyeva I., Zozulya O., Nikiforova O.).

34. Renal functional reserve in pregnant women with glomerulonephritis. Ibid, p.201. (Nikiforova 0., Kutyrina I., et al).

35. The hypertensive disorders of pregnancy. Xlll-th Danube Symposium on Nephrology, Cracow 1996. Przeglad Lekarski, 1996, v.53, sup/.2, p.85. (Tareyeva I., Zozulya 0.).

36. Pregnancy complications in women with essential hypertension. Ibid, p.86. (Zozulya 0., Rogova E.).

37. Low-dose acetylsalicylic acid and dipyridamole for the prevention of pregnancy complications in chronic glomerulonephritis. Ibid, p.88. (Nikiforova O., Zozulya 0.).

38. The predictive role of platelet dysfunction for some pregnancy outcomes in gravidae with chronic glomerulonephritis and essential hypertension. Ibid, p.88. (Krylova M., Tareyeva I., et al.).

39. Platelet disorders in gravidae with glomerulonephritis and essential hypertension. Ibid, p.89. (Kozlovskaya N.. Krylova M., Tareyeva I., et al.).

40. Nifedipine in the treatment of chronic hypertension in gravidae. Ibid, p.92. (Zozulya 0., Rogova E.).

41. Renal functional reserve as a predictor of premature delivery in women with chronic glomerulonephritis. Ibid, p.94. (Nikiforova 0., Kutyrina 1., et al).

42. Сердечная, почечная и маточная гемодинамика у беременных с хронической гипертонией. Актуальные проблемы нефрологии. Почечная гипертония. Материалы 1 Пленума правления научного общества нефрологов России и Российской научно-практической конференции. Оренбург, 1996. Тезисы, с.54-55. (Рогова Е., Погромов А., Зозуля О.).

43. Гипертония беременных: формы и распространенность. Там же, с.54. (Тареева И., Зозуля О.).

44. Роль артериальной гипертонии в развитии тромбоцитарных нарушений у беременных с хроническим гломерулонефритом и гипертонической болезнью. Там же, с.21-22. (Козловская Н., Крылова М., и ДР-)-

45. Осложнения беременности у женщин с хронической гипертензией. Там же, с.42-43. (Зозуля О., Тареева И., и др.).

46. Причины артериальной гипертонии и протеинурии у больных, перенесших нефропатию беременных. Там же, с. 19. (Зозуля О., Козловская Н., Заря Ж.).

47. Роль оксида азота (N0) при гипертонической болезни у беременных. Проблемы ОПГ-гесгозов. Пленум межведомственного научного совета по акушерству и гинекологии РАМН. Всероссийская

научно-практическая конференция Российской ассоциации акушеров и гинекологов. Тезисы докладов. Чебоксары, 1996, с.41. (Зозуля О., Тареева И., и др.).

48. Анализ осложнений беременности у женщин с гипертонической болезнью и хроническим гломерулонефритом. Там же, с.42. (Зозуля О., Тареева И., и др.).

49. Структура толертензианых и протеинурических состояний у беременных. Там же, с.76. (Тареева П., Сидорова П., Зозуля О.).

50. The role of hypertension in endothelium disfunction in pregnant women with glomerulonephritis. J. Vascular Research, 1995, V.33S2, p.20 (Abstracts of 5-th IntSimpos. on resistance arteries, Cambridge, 1996). (Ponomarenko I., Sydorova I., Krylova M.).

51. Оксид азота: роль в патогенезе осложнений беременности и в их профилактике у женщин с эссенциальной гипертонией. IV Национальный конгресс «Человек и лекарство», Москва, 8-12 апреля 1997 г. Тезисы докладов, стр. 126. (Тареева И.Е., Зозуля О.В., Северина И.С.).

52. Оксид азота: роль в развитии осложнений беременности и в их профилактике у женщин с гипертонической болезнью и хроническим гломерулонефритом. Тер. Архив, 1997, № 6, с.17-20. (Зозуля О.В., Пятакова Н.В., Тареева И.Е.).

53. Nitric oxide (NO) in essential hypertension and pregnancy: the effect of exogenous NO (transdermal nitroglycerine). 34-th ERA/EDTA Congress, Geneva, 21-24 September, 1S97. Abstract book, p.58. (Zozulya O.V., Tareyeva I.E.).

54. Plasma level of fibronectin in pregnant women with essential hypertension during nifedipine therapy. Ibid, p.64. (Zozulya O.V., Tareyeva I.E.).

55. Platelet activation as a predictor for pregnancy outcomes in women with glomerulonephritis. Ibid, p.137. (Krylova M.Y., Tareeva I.E. et al.).

56. Endogenous NO synthesis and guanilatcyclase (GC) activity in gravidae with essential hypertension (EH). The effect of exogenous NO. XIV Intern. Congress of Nephrology. Sydney 1997. p.A.154. (Zozulya O.V., Tareeva I.E., Severina I.S.).

57. Хронический гломерулонефрит и беременность. Методические рекомендации №21 Комитета здравоохранения Москвы, 1998. (Тареева И. Е.).

58. Почки и беременность. Руководство по нефрологии, 2-е издание (Ред.: И.Е.Тареева) Том 2. В печати. (Гордовская Н.Б.).

59. Волчаночный нефрит и беременность. Тер. Архив, 1999, Na 6. В печати. (Гордовская Н.Б., Тареева И.Е., Панфиленок Н.С., Мирошниченко Н.Г., Хпопянникова АВ.).

60. Lupus nephritis and pregnancy. XXXVI-th ERA-EDTA Congress, Madrid, October 1999. Abstract. In press. (Panfilenok N.S., Gordovskaya N.B., Tareyeva I.E., Chlopianinikova A.V.).