Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Репродуктивный статус пациенток с первичным и вторичным гломерулонефритом, получавших глюкокортикоидную и цитостатическую терапию

На правах рукописи

ШИКОВА ИННА ВАЛЕРЬЕВНА

РЕПРОДУКТИВНЫЙ СТАТУС ПАЦИЕНТОК С ПЕРВИЧНЫМ И

ВТОРИЧНЫМ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТОМ, ПОЛУЧАВШИХ ГЛЮКОКОРТИКОИДНУЮ И ЦИТОСТАТИЧЕСКУЮ ТЕРАПИЮ

14.01.08 - педиатрия 14.01.01 - акушерство и гинекология

1 9 МАЙ 2011

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

..у'1 " • , '

Санкт-Петербург 2011

4847253

Работа выполнена на кафедре детской гинекологии и женской репродуктологии ФГЖ и ПП, кафедре факультетской педиатрии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

З.Д.Н. РФ, доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Савенкова Надежда Дмитриевна Катушева Г алия Феттяховна

Сергеева Клара Михайловна Кустаров Виталий Николаевич

Ведущее учреждение: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Оренбургская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита состоится 30 мая 2011 года на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.087.03 при ГОУ ВПО СПбГПМА Минздравсоцразвития России по адресу: 194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, 2.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ВПО СПбГПМА Минздравсоцразвития России по адресу: 194100, Санкт-Петербург, ул. Кантемировская, 16.

Автореферат разослан « » апреля 2011 года.

Ученый секретарь Диссертационного совета Д 208.087.03

доктор медицинских наук, профессор

М.Л. Чухловина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

В настоящее время сохранение репродуктивного потенциала у девочек является серьезной и сложной задачей здравоохранения. Доля детей, относимых к 1 группе здоровья, составляет около 30%. По данным профилактических осмотров, частота гинекологической патологии в популяции подростков увеличилась в среднем в 1,5 раза. Как будет развиваться демографическая ситуация в России в большой степени зависит от соматического и гинекологического здоровья подрастающего поколения (ЮНИСЕФ, 2010).

В стране доля бесплодных браков около 17,5%, причем в 40-60% случаев бесплодие обусловлено нарушением репродуктивной функции женщины (Кулаков В.И., Прилепская В.Е., Радзинский В.Е., 2007). Репродуктивный потенциал современных девочек-подростков низок вследствие высокой общей заболеваемости (Гуркин Ю.А., 2003; Кустаров В.Н., Линде В.А., Ильяшевич В.И., 2008; Ялфимова Е.А., Кутушева Г.Ф., Булатова Е.М., 2009).

Серьезную проблему для репродуктивного здоровья девочек и девушек представляет гломерулонефрит, в терапии которого применяют глюкокортикоидные и цитостатические препараты (Настаушева Т.А., соавт., 2000; Сукало A.B., Жидко Л.Б., 1999; Сергеева K.M., 2007; Папаян A.B., Савенкова Н.Д., 1997, 2008). Репродуктивная функция у пациенток может быть нарушена как самим гломерулярным заболеванием, так и вследствие глюкокортикоидной и цитостатической терапии.

Опубликованы сообщения о том, что назначение глюкокортикоидных гормонов и цитостатиков девочкам в периоды формирования репродуктивной системы (нейтральный, препубертат, пубертат) оказывает влияние на половое развитие и становление менструальной функции (Калиничева Е.О., 1988; Калиничева Е.О., Папаян A.B., 1996; Жидко Л.Б., 2002).

Чаще предметом исследований являлись особенности течения беременности и родов у пациенток с гломерулонефригом (Папаян A.B., соавт., 1993; Галлери Е.Д., Браун М.А., 2000; Захарова Е.В., 2007; Imbasciati Е., Ponticelli С., 1991) и нефритом при СКВ (Moroni G., Ponticelli С., 2005; Carmona F., Font J., Moga I., 2005; Clowse M.E., 2007; Spiegel J., 2007).

По данным P. August, M.D. Lindbeimer (2005), при МПГН, ФСГС, Ig-A нефропатии беременность провоцирует развитие обострений, артериальной гипертензии, коагуляционных нарушений, при люпус-нефрите беременность сопровождается обратимым нарушением функции почек. Е.В. Захарова (2007) считает, что способность к зачатию и благополучному вынашиванию беременности зависит главным образом от наличия артериальной гипертензии и нарушения функции почек, а не от характера заболевания почек. Этот вопрос носит дискуссионный характер.

Исходы беременностей у женщин в зависимости от морфологических вариантов гломерулонефрига приведены В. Imbasciatini, С. Ponticelli (1991). Авторы выявили большой процент преждевременных родов и перинатальных

потерь плода у пациенток с ФСГС, мемранозной нефропатией, 1§-А нефропатией. Согласно публикации б.Н МаИк (2002), рождение здоровых детей в срок наблюдается в 90% у женщин с мембранозным ГН.

В педиатрической нефрологии предметом специального исследования редко являлась комплексная оценка репродуктивного статуса (полового развития, менструальной функции, способности к зачатию, течения беременности и родов) у пациенток с НСМИ, первичным и вторичным ГН, получавших в детском возрасте глюкокортикоидную и цитостатическую терапию.

Цель исследования

Оценить формирование репродуктивной системы девочек и репродуктивный статус женщин с НСМИ, первичным и вторичным гломерулонефритом, в детском возрасте получавших глюкокортикоидную и цитостатическую терапию.

Задачи исследования

1. Оценить становление репродуктивной системы девочек в зависимости от клинико-морфологической формы гломерулонефрига и возраста к началу заболевания.

2. Выявить влияние режима и продолжительности глюкокортикоидной и цитостатической терапии (стандартные дозы и пульсовые дозы) на половое развитие и формирование менструальной функции девочек с различными клинико-морфологическими вариантами гломерулонефрига.

3. Оценить в отдаленном катамнезе способность к зачатию, течение беременности и родов у пациенток с НСМИ, первичным и вторичным гломерулонефритом, получавших глюкокортикоидную и цитостатическую терапию в детском и подростковом возрасте.

4. Провести сравнительное исследование формирования репродуктивной системы девочек и репродуктивного статуса женщин с НСМИ, первичным и вторичным гломерулонефритом при системных васкулитах, в детском возрасте получавших глюкокортикоидную и цитостатическую терапию.

Научная новизна

Впервые проведена комплексная оценка особенностей формирования репродуктивной функции девочек и репродуктивного статуса женщин с НСМИ, первичным и вторичным гломерулонефритом при системных васкулитах. Выявлена зависимость темпов полового развития и менструальной функции от клинико-морфологического варианта, режима проводимой глюкокортикоидной и цитостатической терапии, возраста больных к моменту терапии.

При сравнительном исследовании показаны особенности формирования репродуктивной системы девочек с НСМИ, заболевших в нейтральном периоде, получавших глюкокортикоидную и цитостатическую терапию в стандартных дозах, и девочек с первичным, вторичным ГН, получавших терапию в стандартных и пульсовых дозах в препубертате, пубертате. Замедление темпов полового развития и нарушения менструальной функции достоверно чаще выявлены у пациенток с первичным и вторичным ГН, в

отличие от пациенток с НСМИ, имеющих соответствующие возрасту темпы полового развития и нормальный менструальный цикл.

В результате сравнительного исследования репродуктивного статуса пациенток с НСМИ, первичным ГН и вторичным ГН при васкулите Шенлейна-Геноха получены новые данные, показывающие сохранную способность к зачатию, но различные течение и исходы беременностей, родов.

Практическая значимость

Результаты исследования восполняют сведения о характере формирования репродуктивной системы девочек и репродуктивном статусе женщин с НСМИ, первичным ГН и вторичным ГН при системных васкулитах. Показано, что способность к зачатию у пациенток репродуктивного возраста с нефротическим синдромом с минимальными изменениями, первичным и вторичным гломерулонефритом сохранна, но исходы беременностей различны в зависимости от клинико-морфологического варианта, что требует дифференцированной тактики ведения таких пациенток акушерско-гинекологической службой.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Темпы полового развития, менструальная функция пациенток с НСМИ, первичным и вторичным гломерулонефритом зависят от клинико-морфологического варианта, режима проводимой глюкокортикоидной и цитостатической терапии, возраста к моменту терапии.

2. Отставание полового развития, нарушения менструальной функции у пациенток с первичным и вторичным ГН, получающих глюкокортикоидную и цитостатическую терапию (в стандартных и пульсовых дозах), возникают чаще, чем у пациенток с НСМИ.

3. Способность к зачатию у пациенток репродуктивного возраста с нефротическим синдромом с минимальными изменениями, первичным и вторичным гломерулонефритом, получавших глюкокортикоидную и цитостатическую терапию в детском возрасте, сохранна.

4. Течение и исход беременностей у пациенток с НСМИ благополучные. У пациенток с первичным ГН прогноз течения и исхода беременностей серьезен для матери и плода.

Личный вклад автора

Автором самостоятельно проведены: аналитический сбор отечественных и зарубежных источников литературы по изучаемой проблеме, составление программы исследования и карт больных с НСМИ, первичным и вторичным гломерулонефритом, работа с архивными медицинскими документами, выкопировка данных из медицинской документации, создание списка пациенток, согласно которому пациентки приглашались на обследование, сбор катамнестических сведений и клиническое обследование 70 пациенток с НСМИ, первичным и вторичным гломерулонефритом, математико-статистическая обработка и анализ полученных результатов исследования. Апробация работы

Основные положения и результаты работы доложены и обсуждены на Российских и международных конгрессах: IX Европейском конгрессе детских

и подростковых гинекологов «Репродуктивное здоровье молодежи - здоровье следующих поколений», Санкт-Петербург (2008); Всероссийском конгрессе нефрологов, Санкт-Петербург (2009); научно-практической конференции «Высокотехнологическая медицинская помощь в клинике педиатрической академии. Особенности ведения новорожденных», Санкт-Петербург (2010); конференции педиатров-нефрологов Северо-Западного федерального округа, Санкт-Петербург (2011).

Внедрение результатов в практику

Результаты исследования применены в учебном процессе на кафедре факультетской педиатрии; на кафедре детской гинекологии и женской репродуктологии ФПК и ПП; на курсе нефрологии кафедры ФПК и ПП им. И. М. Воронцова СПбГПМА; внедрены в практику нефрологического отделения клиники и дневного стационара КДЦ Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии; СПб ГУЗ «Городская поликлиника №74»; подросткового центра Выборгского района СПб; СПб ГУЗ «Женская консультация №22».

По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, из них 1 - в рецензируемом научном журнале, определенном Высшей аттестационной комиссией.

Объем н структура диссертации

Текст диссертации изложен на 140 страницах машинописного текста и состоит из введения, б глав, включающих обзор литературы,материалы и методы, 4 глав с описанием собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка. Работа иллюстрирована 29 таблицами и 3 рисунками. Библиография включает 142 источника, из которых 86 - иностранных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Общая характеристика обследованных пациенток

Настоящая работа выполнена на кафедре факультетской педиатрии, кафедре детской гинекологии и женской репродуктологии ФПК и ПП ГОУ ВПО СПбГПМА. Базой исследования явилось педиатрическое нефрологическое отделение клиники СПбГПМА, Родильный дом №6, Родильный дом №16. Исследование проводилось на основе изучения официальных учетных медицинских документов: история развития ребенка (ф. 112/у), медицинская карта амбулаторного больного (ф. 025/у), история болезни (ф. 003/у), история родов (ф. 096/у). В ходе исследования проанализированы 200 историй болезни и 26 историй родов.

Для получения сведений об особенностях дебюта, течения, лечения у 70 пациенток с НСМИ, первичным и вторичным ГН осуществлено проспективное и ретроспективное исследование с анализом документов архивного материала (истории развития, истории болезни, истории родов, выписки).

В исследование репродуктивного статуса включено 70 пациенток с уже установленным клинико-морфологическим диагнозом НСМИ, первичного и

вторичного ГН в специализированном нефрологическом стационаре клиники ГОУ ВПО СПбГПМА. Давность от начала заболевания к моменту катамнеза пациенток с НСМИ, первичным и вторичным ГН составляла от 2 лет до 33 лет.

Согласно положениям международной и отечественной педиатрических нефрологических школ диагноз первичного и вторичного гломерулонефрита основывался на результатах клинического, иммуносерологического и морфологического (по результатам биопсии почки) исследования в соответствии с общепринятыми классификациями по МКБ-10.

Согласно рекомендациям APN (1981, 1988, 1990), ISKDC (1979, 1981) и отечественной школы педиатров-нефрологов диагноз нефротического синдрома с минимальными изменениями у девочек 1-14 лет ставился на основании чистого нефротического синдрома, сохранной функции почек, гормоночувствительности, не прибегая к биопсии почек.

Оценка репродуктивного статуса проведена у 70 девочек и женщин, из них 30 с нефротическим синдромом с минимальными изменениями, 24 с клинико-морфологическими вариантами первичного ГН, 16 с вторичным ГН при системных васкулитах.

Методы исследования

1. Катамнестический метод для выяснения возраста к началу заболевания, особенностей дебюта, течения, лечения и исхода НСМИ, первичного ГН и вторичного ГН у пациенток.

2.0ценка результатов клинико-функционального, иммунно-серологического, морфологического (по результатам прижизненной биопсии почки) исследований у пациенток с первичным и вторичным ГН.

3. Оценка проводимой глюкокортикоидной и цитостатической терапии НСМИ, первичного ГН и вторичного ГН (в стандартных и пульсовых дозах).

4. Исследование формирования репродуктивной системы девочек и репродуктивного статуса женщин: оценка темпов полового развития, менструальной функции (относительно стандартов), фертильности (способность к зачатию, течение, исход беременности и родов), гинекологический осмотр, эхографическое исследование органов малого таза.

Развитие формирования репродуктивной системы девочек оценивалось по степени выраженности вторичных половых признаков и полового созревания. Оценка степени развития вторичных половых признаков у девочек до 16-ти лет включительно производилась по методике Tanner (1962). Оценка полового развития девушек производилась по стандартам М.В. Максимовой (1956), Л.Г. Тумилович (1975), включающим в себя оценку развития молочных желез, лобкового оволосения, подмышечного оволосения, менструации. Согласно методике Л.Г. Тумилович (1975), подсчитывали суммарный «балл полового развития» с учетом коэффициентов по формуле: 1,2 Ма + 0,4 Ах + 0,3 Р + 2,1 Me. Полученные данные сравнивали со стандартами, предложенными М.В. Максимовой (1956).

Изучали характер менструальной функции у девочек в динамике.

Проведен анализ репродуктивной функции женщин в катамнезе, заболевших различными формами первичного и вторичного гломерулонефрита в детском и подростковом возрасте, получавших глюкокортикоидную и цитостатическую терапию в стандартизированных и пульсовых дозах.

Фертильность оценивали в отдаленном катамнезе пациенток, изучали способность к зачатию, течение, исходы беременности и родов, здоровье новорожденных (весо-ростовые показатели, оценка по шкале Апгар).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты хатамнеза больных нефритическим синдромом с минимальными изменениями

Обследовано 30 пациенток с НСМИ в возрасте от 15 до 35 лет, получавших глюкокортикоидную и цитостатическую терапию, имеющих сохранную функцию почек. В исследование включено 9 пациенток в возрасте 15-17 лет, 21 пациентка в возрасте 18-35 лет.

Из 30 пациенток с НСМИ 25 обследовано в стойкой ремиссии длительностью 5-30 лет (ремиссия более 5 лег, отсутствие нарушения функции почек свидетельствуют о клиническом выздоровлении), 5 в ремиссии от 6 месяцев до 4 лет. Длительность ремиссии у пациенток с НСМИ на момент обследования составляет в среднем 13,6 ± 3,3 лет. Из 30 пациенток дебют НСМИ установлен до 6-летнего возраста у 26 (86,6%), с 7 до 12 лет у 2, после 13 лет у 2. Возраст пациенток к началу заболевания составил 4,3 ± 1,3 года.

В дебюте симптомокомплекс НС с сохранной функцией почек диагностирован у 30 больных. Суточная протеинурия в среднем составила от 2,03 до 7,64 г/сут (4,13 ± 1,64 г/сут). СОЭ увеличена в среднем до 48,4 ± 1,2 мм/час у детей с НСМИ. Уровень сывороточного белка снижен в среднем до 48,9 ± 0,69 г/л. Гипоальбуминемия достигала уровня 19,0 ± 0,67 г/л. Уровни глобулиновых фракций составляли: а1 - 7,28 ± 0,29%, а2 - 27,16 ± 0,6%, р -18,26 ± 0,32%, у - 18,49 ± 0,56%. Выявлено повышение сывороточного холестерина до 10,92 ± 0,27 ммоль/л; (3 - липопротеидов до 139,11 ± 7,03 ед.

Лечение дебюта НСМИ у 30 детей проводилось глюкокортикоидными гормонами (преднизолон) в стандартизированной максимальной дозе 2 мг/кг/сут или 60 мг/м2/сут, продолжительностью 4-6, реже 8 нед, затем 40 мг/м2 или 1,0 мг/кг в альтернирующем режиме (через день), продолжительностью 4-6 нед. У 9 пациенток с НСМИ первоначальная терапия преднизолоном проводилась 6 мес, у одной 24 мес.

После первоначальной глюкокортикоидной терапии из 30 пациенток с НСМИ полная клинико-лабораторная ремиссия без последующих рецидивов сохранилась у 3 (10%). Рецидивирующее (менее 2-х рецидивов в 6 мес или 3-х в год) и часто рецидивирующее течение (2 и более рецидива в 6 мес или более 3-х рецидивов в год) НСМИ отмечено у 27 (90%).

Развитие стероидной зависимости у 5 пациенток (16,7%) и стероидной токсичности у 2 (6,7%) (стероидная катаракта, диабет, стероидная энцефалопатия) явилось показанием для назначения этим пациенткам комбинированной глюкокортикоидной и цитостатической терапии хлорбутином (5), эндоксаном (1), хлорбутином и циклоспорином А (1).

Оценка формирования репродуктивной системы девочек и репродуктивного статуса женщин с НСМИ.

Оценка полового развития и менструальной функции

У 30 пациенток с НСМИ не выявлено нарушений последовательности развития вторичных половых признаков. Изучение полового развития показало, что у пациенток с НСМИ, получавших глюкокортикоидную и цитостатическую терапию, лобковое оволосение, подмышечное оволосение и развитие молочных желез соответствуют возрасту.

У 5 девочек формула полового развития по достижении 15-16 лет - Ма4 АхЗ РЗ МаЗ, у 25 девочек - МаЗ АхЗ РЗ МаЗ, в соответствии с оценкой полового развития по Л.Г. Тумилович балл полового развития равен 12, что соответствует нормальному половому развитию для этого возраста.

Средний возраст наступления менархе у пациенток с НСМИ составляет 13,0 ± 0,3 лет. Срок менархе у пациенток с НСМИ соответствует физиологической норме: средний возраст менархе в Российской Федерации составляет 13,3 лет (Баранов A.A., Кучма В.Р., Скоблина H.A., 2008).

Среди 30 пациенток, обследованных в стойкой ремиссии НСМИ от 6 мес до 33 лет, установился нормальный менструальный цикл в 100%. Длительность менструации у пациенток составляет 5,2 ± 0,2 дней. Продолжительность менструального цикла составляет 29,6 ± 0,4 дней.

У 3 пациенток с НСМИ отмечено временное нарушение менструального цикла на фоне терапии циклоспорином (НМЦ по типу опсоменореи) (1), преднизодоном (НМЦ по типу гиперменореи) (1), хлорбутином (аменорея продолжительностью 3 месяца) (1), с восстановлением нормального менструального цикла после отмены терапии. Наши результаты соответствуют данным Е.О.Калиничевой (1988), свидетельствующим о том, что прием алкилирующих цитостатиков при часто рецидивирующем НСМИ у девочек в пубертате может привести к временному нарушению менструального цикла

Оценка фертильности женщин с ремиссией НСМИ

Анализ показал, что из 9 пациенток 15 -17 лет 2 живут половой жизнью, из 21 пациентки фертильного возраста - 19, из них 9 женщин находятся в браке. Половой дебют у 19 пациенток с НСМИ репродуктивного возраста отмечен в возрасте 17-23 года и составил 19,2 ±1,0 лет.

Из 9 женщин, находящихся в браке, у 8 . женщин наступила запланированная беременность в течение 6 месяцев после отмены средств контрацепции, 1 женщина использует барьерный метод контрацепции (презерватив). Из 21 женщины фертильного возраста 10 в ближайшее время не

планируют беременность, в качестве метода контрацепции используют барьерные методы.

Нами установлено, что способность к зачатию у 8 женщин, перенесших НСМИ и получавших в детском возрасте изолированную глюкокортикоидную (7) и комбинированную глюкокортикоидную и цитостатическую терапию хлорбутином (1), сохранна.

Благополучное течение беременности, родов и рождение 11 детей отмечены у всех 8 женщин репродуктивного возраста (18 - 35 лет) планировавших беременность. Из них у 3 пациенток по 2-е родов. Возраст пациенток к моменту наступления первой беременности у 8 пациенток с НСМИ был от 19 до 29 лет и составлял в среднем 23,1 ± 2,8 лет.

Длительность ремиссии НСМИ к моменту наступления первой беременности у женщин фертильного возраста достигала 5-23 лет, и составляла в среднем 14,9 ± 4,4 года. Возраст 8 женщин к моменту рождения первого ребенка составлял 24,1 ± 2,8 года У женщин отмечено благополучное вынашивание беременности и рождение живых доношенных детей при отсутствии обострений нефротического синдрома. Масса тела новорожденных находилась в пределах нормы и составляла в среднем 3370,9 ± 164,3 г, длина тела новорожденных находилась в пределах нормы, составляя в среднем 51,4 ± 1,1 см. Оценка по шкале Апгар была 7/8-8/9 баллов.

Результаты катамнеза больных с различными клинико-морфологнческимн вариантами первичного гломерулонефрита

В исследование включены 24 девочки и женщины в возрасте от 15 до 35 лет с различными клинико-морфологическими вариантами первичного гломерулонефрита, получавших глюкокортикоидную и цитостатическую терапию. Диагностированы клинико-морфологические варианты первичного ГН:

мезангиопролиферативный ГН с гематурией, гематурией и лротеииурией, с сохранной функцией почек- Ig-A нефропатия (6);

мезангиопролиферативный ГН (МезГН) с нефротическим синдромом, гематурией (3);

мембранозно-пролиферативный ГН (МПГН) с экстракапиллярным компонентом (с эпителиальными полулуниями) с нефротическим синдромом, гематурией, артериальной гипертензией с ОПН и эклампсией в дебюте (1); мембранозно-пролиферативный ГН (МПГН) с нефротическим синдромом, гематурией, с сохранной функцией почек (7), с нарушением функции почек (2);

мембранозно-пролиферативный ГН (МПГН) с нефротическим синдромом, гематурией и гипертензией, с сохранной функцией почек (2); ГН с неполным нефротическим синдромом, гематурией с ФСГС с тубулоинтерстициальным компонентом (2);

ГН с гематурией, протеинурией, не подтвержденный морфологическим исследованием при биопсии почки, с сохранной функцией почек (1).

Из 24 пациенток с первичным ГН 14 находятся в полной клинико-лабораторной ремиссии, неполной клинико-лабораторной ремиссии - 2, в активной стадии - 8, из них 2-е нарушением функции почек. Возраст к началу заболевания составил 11,1 ± 1,7 лет. В исследование включено 9 пациенток в возрасте 15-17 лет, 15 пациенток в возрасте 18-35 лет. В Давность заболевания составляет 9,5 ± 3,0 лет.

Из 24 пациенток с первичным ГН у 10 выявлена ассоциация с вирусной инфекцией (цитомегаловирусная инфекция, вирус Эпштейн-Барр, вирус простого герпеса). У 10 пациенток с ГН с подтвержденной вирусной ассоциацией применялась глюкокортикоидная и противовирусная, иммуностимулирующая терапия, при отсутствии активности вирусной инфекции пациентам назначалась цитостатическая терапия.

При мезангиопролиферативном ГН с депозитами Ig-A с гематурией, гематурией и протеинурией, с сохранной функцией почек у 6 пациенток проводилась изолированная глюкокортикоидная терапия 1-2мг мг/кг/сут 4-8 нед, затем 0,5мг/кг/сут или через день 0,5-1,0мг/кг/сут продолжительностью 36 и более месяцев до достижения ремиссии.

При мезангиопролиферативном ГН (МезГН) с нефротическим синдромом, гематурией 3 пациентки получали глюкокортикоидную терапию 1-2мг мг/кг/сут 4-8 нед, затем поддерживающую ежедневно 0,5мг/кг/сут или 0,5-1,0мг/кг/48час и цитостатическую хлорбутином (2) продолжительностью 6 мес и азатиоприном (1)12 мес.

Терапия мембранозно-пролиферативного ГН (МПГН) с экстракапиллярным компонентом (с эпителиальными полулуниями) с НС, гематурией, артериальной гипертензией с ОПН и эклампсией проводилась преднизолоном в максимальной дозе 80 мг/сут 9 нед, затем 40 мг через день 21 мес, и азатиоприном 2мг/кг/сут 6 нед, и в Vi дозе 21 мес. В результате терапии достигнута ремиссия.

У 5 пациенток с МПГН применялась изолированная глюкокортикоидная терапия 1-2мг мг/кг/сут 4-8 нед, затем 0,5мг/кг/сут или 0,5-1,0мг/кг/48час продолжительностью 12 мес; у 4 пациенток глюкокортикоидная и цитостатическая терапия азатиоприном 2мг/кг/сут 4-8 нед, затем в Vi дозе до 12мес; у 1 пациентки комбинированная глюкокортикоидная и цитостатическая терапия циклофосфаном 750мг/м2/сут ежемесячно по схеме Balow - 6 мес, у 1 пациентки применялась глюкокортикоидная и цитостатическая терапия циклофосфаном в дозе 200мг х 2р/нед в течение 8 мес.

ГН с неполным НС, гематурией с ФСГС и тубулоингерстициалышм компонентом диагностирован у 2 пациенток. Назначалась 1 пациентке изолированная глюкокортикоидная терапия 1 мг/кг/сут длительностью 6 нед, которая отменена в связи с развитием стероидного диабета. Одной пациентке с ГН, ассоциированном с цитомегаловирусной инфекцией, проводилась противовирусная терапия (цимевен), затем комбинированная глюкокортикоидная 1 мг/кг/сут - 6 нед, затем 0,5 мг/кг/48час 6 мес и цитостатическая терапия циклоспорином в максимальной дозе 150мг/сут в течение 6 мес, в результате терапии достигнута ремиссия.

При ГН с гематурией, протеииурией, с сохранной функцией почек у 1 пациентки применялась изолированная глюкокортикоидная терапия 1 мг мг/кг/сут 8 нед, затем 0,5мг/кг/48час продолжительностью 6 мес.

Оценка формировання репродуктивной системы девочек и репродуктивного статуса женщин с первичным гломерулопефрнтом.

Оценка полового развития и менструальной функция

Возраст пациенток к моменту наступления менархе у пациенток с первичным ГН составляет 12,8 ± 0,5 лет, что соответствует физиологической норме.

У 15 пациенток формула полового развития в балльном выражении равнялась 12, что соответствует нормальному половому развитию.

У 1 пациентки (МезГН) формула полового развития по достижении 16 лет МаЗ РЗ АхЗ Ме2. Балл полового развития по Л.Г. Тумилович равен 9,9, что свидетельствует об отставании полового развития.

У 2 пациенток с ГН (без биопсии - 1, МезГН - 1), формула полового развития по достижении 15 лет МаЗ Р2 Ах2 МеЗ, балл полового развития равен 11,3, (замедление темпов полового развития).

У 3 пациенток (МПГН - 2, ФСГС - 1) формула полового развития по достижении 15 лет, что соответствовала нормальному половому развитию.

У 1 пациентки (МПГН) формула полового развития по достижении 16_лет МаЗ Р2 Ах2 Ме2, балл полового развития равен 9,2, что свидетельствует об отставании полового развития.

У 1 пациентки 16-ти лет (ФСГС) формула полового развития - МаЗ РЗ Ах2 Ме2, балл полового развития равен 9,5, что свидетельствует об отставании полового развития.

У 1 пациентки 16-ти лет (МПГН) формула полового развития - Ма2 Р2 Ах2 Ме2, балл полового развития равен 8, что свидетельствует об отставании полового развития.

Таким образом, в соответствии со стандартами полового развития девочек, из 24 пациенток с первичным ГН отмечено отставание темпов полового развитая у 6 (25%) пациенток по достижении ими 15-16 летнего возраста.

У 7 из 24 (29,2%) пациенток проводимая терапия привела к нарушению менструального цикла. Из них у 3 пациенток произошло восстановление менструального цикла в течение 1-6 месяцев после отмены терапии хлорбутином (1) или азатиоприном (2) в возрасте 14-15 лет, у 1 пациентки в возрасте 19 лет проведена надвлагалшцная ампутация матки без придатков в связи с длительными, обильными маточными кровотечениями на фоне длительной глюкокортикоидной терапии (МПГН с нарушением функции почек). У 3 пациенток на момент обследования выявлено нарушение менструального цикла по типу опсоменореи. Из них 1 пациентка начала получать преднизолон менее чем через год после начала менархе; 1 пациентка получила комбинированную глюкокортикоидную и цитостатическую терапию

азатиоприном в возрасте 10-11 лет; 1 пациентка получила комбинированную глюкокортикоидную и цигостатическую пульс-терапию по схеме Balow (1996) в возрасте 13 лет, менархе у пациентки отмечено в возрасте 15 лет, у пациентки 16-ти лет отмечено уменьшение размеров матки по результатам УЗИ: 4,4x3,1x1,6 см.

У 4 пациенток, у которых менструальный цикл не восстановился после окончания терапии, отмечено замедление темпов полового развития в соответствии со стандартами полового развития по М.В. Максимовой (1956), по Л.Г. Тумилович (1975). Также замедление темпов полового развития отмечено у 2 пациенток с нормальным менструальным циклом: у 1 пациентки, начавшей получать изолированную глюкокортикоидную терапию одновременно с началом менархе; у 1 пациентки, получившей в возрасте 2-3 лет комбинированную глюкокортикоидную и цитостатическую терапию хлорбутином, а затем во время рецидивов получающую изолированную глюкокортикоидную терапию.

Оценка фертильности пациенток с первичным гломерулонефритом

Из 24 пациенток с первичным ГН 15 ведут половую жизнь (пациентки фертильного возраста). Половой дебют отмечен в возрасте 15-22 лет, и составил в среднем 17,1 ± 1,2 года. Девять девочек 15-17 лет не ведут половую жизнь. При эхоскопическом исследовании гениталий у 23 из 24 пациенток патологии органов малого таза не выявлено.

Из 15 пациенток репродуктивного возраста с ремиссией первичного ГН: 7 женщин не планируют беременность, используют различные методы контрацепции, 1 женщина инфертильна. У 7 женщин с ремиссией первичного ГН, получавших изолированную глюкокортикоидную терапию (5), комбинированную глюкокортикоидную и цитостатическую терапию хлорбутином в пубертате (1), комбинированную глюкокортикоидную и цитостатическую терапию азатиоприном в пубертате (1), установлена сохранная способность к зачатию. У 7 пациенток репродуктивного возраста с первичным ГН зарегистрировано 17 беременностей, 11 родов.

Первая беременность наступила у пациенток в возрасте 17-29 лет. Возраст пациенток к моменту наступления первой беременности составил 18,3 ± 1,8 лет.

Анализ течения 17 беременностей и 11 родов у 7 женщин фертильного возраста с различными клинико-морфологическими вариантами первичного ГН (у 5 Ig-A-нефропатия, у 1 МПГН с НС, гематурией, артериальной гипертензией, с экстракапиллярным компонентом, у 1 мезангиопрлиферативный ГН с НС и гематурией), заболевших и получавших глюкокортикоидную и цитостатическую терапию в детском возрасте, показал, что прогноз течения и исхода беременности серьезный.

У 5 пациенток имели место срочные роды в 8 из 11 случаев. У 2-х женщин констатировано отягощенное течение беременности и родов, связанное с основным заболеванием. В трех случаях произошли преждевременные роды на сроке 25 - 29 недель (в 1 случае - тяжелая преэклампсия, в 2 случаях -

обострение гломерулонефрига во время беременности). Еще в 1 случае возникло обострение гломерулонефрита после искусственного аборта.

В таблице 1 представлены исходы 17 беременностей у 7 пациенток с первичным гломерулонефритом.

Таблица I

Исходы 17 беременностей у 7 пациенток с первичным гломерулонефритом

Исход беременности Количество случаев Клинико-морфологический вариант ГН

Искусственное прерывание беременности по желанию 4 3 - Ig-A-нефропатия 1 1 тт^тт 1 - 1VUU п

Самопроизвольный выкидыш на сроке 8 недель, затем замершая беременность на сроке 8 недель 1 1 - Ig-A-нефропатия

Малое кесарево сечение на сроке 25 нед по мед. показаниям (тяжелая преэклампсия), затем преждевременные роды на сроке 29 нед.(ХФПН, нарушение фето-плацентарного кровообращения) 1 Ig-A-нефропатия

Преждевременные роды на сроке 27 нед (обострение ГН, ХФТШ) 1 МПГН с экстракапиллярным компонентом

Срочные роды 8 7 - Ig-A-нефропатия 1 - МезГН с НС, гематурией

Результаты катамнеза больных с вторичным гломерулонефритом при системных васкулитах

Обследовано 16 девочек и женщин в возрасте от 15 до 32 лет с различными клинико-морфологяческими вариантами вторичного гломерулонефрита при системных васкулитах, получавших глюкокортикоидную и цитостатическую терапию, из них 11 пациенток в возрасте от 15 до 17 лет и 5 в возрасте 18-32 лет.

Из 7 пациенток с нефритом при СКВ клинико-морфологические варианты ГН определены при биопсии почки (согласно классификации ISN/RPS (2003): IV класс, диффузный пролиферативный люпус-нефрит (1), IV класс, МПГН с тубулоингерстициальным и экстракапиллярным компонентом (1), 1 класс минимальный мезангиальный люпус-нефрит (1), МПГН (1).

Из 4 пациенток с ANCA-ассоциированным васкулитом клинико-морфологические варианты ГН определены при биопсии почки: фокально-сегментарный гломерулосклероз (1), МПГН с сегментарным тотальным склерозом при гранулематозе Вегенера (1), МПГН (1), быстро прогрессирующий ГН с почечной недостаточностью с дебюта, с исходом в терминальную ХПН при ANCA-ассоциированном микроскопическим полиангиите (1).

Из 5 пациенток с нефритом при васкулите Шенлейн-Геноха при биопсии почки у 1 пациентки МПГН с экстракапиллярным компонентом.

Из 16 пациенток с вторичным гломерулонефритом при системных васкулигах 6 находятся в полной клинико-лабораторной ремиссии, 3 пациентки - в неполной ремиссии; 1 пациентка в ремиссии ANCA-ассоциированного микроскопического полиангиита, но с утратой гомеостатических почечных функций, получающая заместительную почечную терапию гемодиализом; 6 пациенток в активной стадии.

Возраст пациенток к началу заболевания составил 11,9 ± 1,9 лет. Давность заболевания вторичным ГН при системных васкулитах у пациенток к моменту катамнеза составила 6,9 ± 3,6 лет.

При волчаночном нефрите у 7 пациенток применяли в пубертате: у 5 пациенток пульс-терапию метилпреднизолоном №3-5 внутривенно и глюкокортикоидные препараты через рот в стандартных дозах, затем цитостатическая пульс-терапия циклофосфаном в дозе 750мг/м2 1 раз в 4 лед по протоколу Balow (1996) 3-12 мес, антикоагулянты, антиагреганты (5); стандартную глюкокортикоидную и цигостатическую терапию циклофосфаном в дозе 400 мг 1раз в нед - 4 мес, затем 1раз в 2 нед - 2 мес (1); комбинированная глюкокортикоидная и цитостатическая терапия азатиоприном 2 мг/кг 6 мес (1). У 1 пациентки после пульс-терапии циклофосфаном применен ингибитор синтеза нуклеотидов - майфортик в дозе 450 мг/м2/сут.

Терапия ANCA-ассоцнированного васкулита из 4 у 2 пациенток (микроскопический полиангиит и гранулематоз Вегенера) проводилась в пубертате по международным протоколам, включала пульс-терапию метшшреднизолоном №3-5 внутривенно и глюкокортикоидную в стандартизированных дозах, цитостатическую пульс-терапию в дозе 750мг/м2 однократно по протоколу Balow (1996) у пациентки с гранулематозом Вегенера (отменен в связи с активной цитомегаловирусной инфекцией), пульс-терапию циклофосфаном 750мг/м2 однократно у пациентки с микроскопическим полиангиитом (в связи с развитием вирусных, бактериальных, микотических осложнений). У 2 пациенток с ANCA-ассоциированным васкулитом в пубертате назначалась пульс-терапия метилпреднизолоном №3, затем глюкокортикоидная терапия в стандартизированных дозах 2-1 мг/кг/сут с постепенным снижением в течение 12-24 месяцев.

Заместительная почечная терапия гемодиализом потребовалась пациентке с микроскопическим полиангиитом с быстро прогрессирующим гломерулонефритом.

Терапия нефрита при васкулите Шенлейн-Геноха из 5 у 4 пациенток проводилась преднизолоном в стандартизированных дозах в нейтральном периоде и пубертате, у одной пациентки комбинированной глюкокортикоидной и цитостатической терапией азатиоприном 2мг/кг/сут 8 нед, затем Vi дозы - 6 мес. В результате терапии ремиссия достигнута у всех,

но из 5 у 1 пациентки возникали гормоночувствителъные рецидивы.

Оценка формирования репродуктивной системы девочек и репродуктивного статуса женщин с различными клинико-морфологическнми вариантами вторичного ГН при системных васкулитах.

Оценка полового развития и менструальной функции

Анализ показал, что возраст пациенток к моменту наступления менархе у 16 пациенток с вторичным ГН составил 12,4 ± 0,7 лет, что соответствует физиологической норме.

У пациенток с вторичным ГН не выявлено нарушений последовательности развития вторичных половых признаков.

При ультразвуковом исследовании органов малого таза у 1 пациентки с гранулематозом Вегенера в возрасте 17 лет, получавшей комбинированную пульс-терапию преднизолоном и пульс-терапию циклофосфаном №1 в пубертате, отмечено уменьшение размеров матки (4,1 см х 3,9 см х 1,5 см).

Из 7 пациенток с нефритом при СКВ у 4 пациенток формула полового развития по достижении 15 лет соответствует нормальному половому развитию. У 1 пациентки формула полового развития МаЗ Р2 Ах2 МеЗ, балл полового развития по Л.Г. Тумилович равен 11,3, что свидетельствует об отставании темпов полового развития. У 2 пациенток формула полового развития МаЗ Р2 Ах2 Ме2, балл полового развития равен 9,2, что свидетельствует об отставании полового развития.

Таким образом, из 7 пациенток с нефритом при СКВ отставание темпов полового развития выявлено у 3.

Из 4 пациенток с ГН при ANCA - ассоциированном васкулите У 1 пациентки формула полового развития Ма2 Р2 Ах2 МеЗ, балл полового развития равен 10,1, что свидетельствует об отставании полового развития. У остальных без отклонений от стандартного.

У 5 пациенток с ГН при васкулите Шенлейн-Геноха формула полового развития по достижении 15 лет МаЗ РЗ АхЗ МеЗ, балл полового развития равен 12, что соответствует нормальному половому развитию.

Таким образом, в соответствии со стандартами полового развития девочек, из 16 пациенток отмечено отставание темпов полового развития у 4 (25%) по достижении ими 15-16 летнего возраста. Из 4 пациенток с отставанием темпов полового развития у 2 пациенток отмечен нерегулярный менструальный цикл.

Анализ оценки менструальной функции демонстрирует, что у 11 из 16 (68,8%) пациенток с вторичными ГН при системных васкулитах (из них 7 пациенток с ГН при СКВ, 3 пациентки с ГН при ANCA - ассоциированных васкулитах, 1 пациентка с ГН при васкулите Шенлейн-Геноха) выявлены нарушения менструального цикла по типу опсоменореи и аменореи. Нарушения менструального цикла у 9 пациенток возникали на фоне и в

течение 12 месяцев после пульс-терапии метилпреднизолоном и алкилирующим цитостатиком циклофосфаном, комбинированной терапии преднизолоном и антиметаболитами (азатиоприном). У 2 пациенток с волчаночным нефритом не произошло нормализации менструального цикла после окончания терапии, сохраняется нарушение менструального цикла по типу опсоменореи.

Оценка фертильностн пациенток с вторичным гломерулонефритом при системных васкулитах

Из 16 пациенток с вторичным ГН при системных васкулитах половую жизнь ведут 7, из них 5 фертильного возраста (18 - 32 лет) и 2 пациентки, которым на момент обследования по 17 лет.

Половой дебют у пациенток репродуктивного возраста отмечен в возрасте от 14 до 21 года, и составил в среднем 17,2 ± 3,2 года. Одна пациентка 20-ти лет предохраняется барьерными методами контрацепции. Из 5 пациенток в возрасте 18 - 32 лет беременности и роды зарегистрированы у 4 пациенток с ремиссией ГН при васкулите Шенлейн-Геноха. У 4 пациенток отмечено 7 беременностей, из них 3 - прерывание беременности по желанию, 4 -закончились родами. Способность к зачатию у пациенток с нефритом при васкулите Шенлейн-Геноха, получавшим изолированную глюкокортикоидную терапию, сохранна. Длительность ремиссии к моменту наступления первой беременности у 4 пациенток с ГН при васкулите Шенлейн-Геноха составляла 4 - 12 лет, и составляла в среднем 8,8 ± 5,4 года Возраст пациенток с ремиссией ГН при васкулите Шенлейн-Геноха к моменту наступления первой беременности составил 21,8 ± 9,1 лет.

Течение беременности у 4 пациенток не осложнилось обострением нефрита, отмечено благополучное вынашивание беременности и рождение живых доношенных детей.

В таблице 2 отражены особенности течения беременностей, завершившихся родами, у 4 пациенток с вторичным ГН при васкулите Шенлейн-Геноха.

Таблица 2

Особенности течения беременностей и родов у 4 пациенток с вторичным гломерулонефритом при васкулите Шенлейн-Геноха

Особенности течения беременности Число случаев

Угроза прерывания беременности 8/9 нед 1

Угроза прерывания беременности 18/19 нед, затем угроза преждевременных родов 34 нед 1

Легкая преэклампсия 4

Многоводие 1

Изолированная протеинурия 0,165 г/л 1

Варикозная болезнь 1

Анемия I 1

ОРЗ 1

Результаты сравнительного исследования формирования репродуктивной системы девочек и репродуктивного статуса женщин с НСМИ, первичным и вторичным гломерулонефритом

Сравнительное исследование полового развития, менструальной функции, фертильности в трех группах пациенток с НСМИ, первичным и вторичным ГН, получавших в детском возрасте глюкокортикоидную и цитостатическую терапию, выявило различия.

Частота отставания темпов полового развития в трех группах (в %) представлена на рисунке 1.

НСМИ Первичный ГН Вторичный ГН п=30 п=24 п=16

0Замедление темпов полового развития

Рис. 1. Отставание темпов полового развития (в %) у пациенток с НСМИ, первичным и вторичным гломерулонефритом, получающим глюкокортикоидную и цитостатическую терапию.

Как видно из рисунка 1, у 30 пациенток с НСМИ отставания темпов полового развития не зарегистрировано. В группе пациенток с первичным ГН отставание темпов полового развития установлено у 6 из 24 (25%), в группе пациенток с вторичным ГН отставание темпов полового развития выявлено у 4 из 16 (25%).

Достоверно чаще выявлено отставание темпов полового развития пациенток с первичным и вторичным (в 25% и 25% соответственно) по сравнению с темпами полового развития пациенток с НСМИ (0%) (р<0,001).

Сравнительное исследование менструальной функции у пациенток с НСМИ, первичным и вторичным ГН, получавших в детском возрасте глюкокортикоидную и цитостатическую терапию, также демонстрирует различия (рисунок 2).

В стойкие нарушения менструального цикла

В Нарушения менструального цикла на фоне и в течение 1-12 месяцев после терапии

НСМИ Первичный Вторичный п=30 ГН п=24 ГН п=16

Рис. 2. Нарушения менструального цикла (в %) у пациенток с НСМИ, первичным и вторичным гломерулонефригом, получающих глюкокортикоидную и цитостатическую терапию.

Как видно из рисунка, у 30 пациенток с НСМИ (возраст пациенток к началу заболевания 4,3 ± 1,3 года), получавших в детском возрасте глюкокортикоидную и цитостатическую терапию, не выявлено значимых нарушений менструальной функции. У 3 из 30 (10%) пациенток с НСМИ выявлены временные нарушения менструального цикла на фоне проводимой терапии, с восстановлением нормального менструального цикла после окончания терапии.

У 7 из 24 (29,2%) пациенток с первичным ГН (возраст пациенток к началу заболевания 11,1 ± 1,7 лет), и у 11 из 16 (68,8%) пациенток с вторичным ГН (возраст к началу заболевания 11,9 ± 1,9 лет) выявлены нарушения менструальной функции при глюкокортикоидной и цитостатической терапии. Стойкое нарушение менструального цикла по типу опсоменореи (3) и гиперполименореи(1) выявлены у 4 (16,7%) пациенток с первичным ГН. Стойкое нарушение менструального цикла по типу опсоменореи после окончания терапии сохранилось у 2 (12,5%) пациенток.

Установлено, что у 24 пациенток с первичным ГН и 16 пациенток с вторичным ГН нарушения менструального цикла в результате терапии встречаются достоверно чаще (29,2% и 68,8% соответственно), в отличие от пациенток с НСМИ (10%), (р<0,01 и р<0,001). Стойкие нарушения менструального цикла достоверно чаще встречались у пациенток с первичным и вторичным ГН, в отличие от пациенток с НСМИ (р<0,001). Однако, достоверных различий в частоте стойких нарушений менструального цикла среди пациенток с первичным ГН и вторичным ГН не выявлено (р>0,1). Сравнительное исследование фертильности пациенток с НСМИ, первичным и вторичным ГН

Нами установлено, что у 41 пациентки репродуктивного возраста с

НСМИ, первичным ГН и вторичным ГН при системных васкулитах, получавших глюкокортикоидную и цитостатическую терапию в детском возрасте, способность к зачатию сохранна. Из 70 обследованных пациенток находится в фертильном возрасте 41 (58,6%). Из 41 пациентки фертильного возраста 39 ведут половую жизнь, из них 19 (46,3%) беременность не планируют, предохраняясь различными методами контрацепции, 1 пациентка инфертильна. У 19 (46,3%) пациенток зарегистрировано от 1 до 5 беременностей, из них у 8 женщин с НСМИ 11 беременностей, у 7 женщин с первичным ГН 17 беременностей, у 4 женщин с вторичным ГН 7 беременностей (таблица 3).

Исследование демонстрирует, что способность к зачатию сохранна у пациенток фертильного возраста с НСМИ, первичным и вторичным ГН.

Таблица 3

Фертильность пациенток с нефротическим синдромом с минимальными изменениями, первичным и вторичным гломерулонефригом

Нозологическая форма Количество женщин фертильного возраста Количество женщин фертильного возраста, живущих | половой жизнью Количество женщин фертильного возраста, у которых зарегистрированы беременности Количество беременностей Количество родов Количество женщин фертильного возраста, не 1 планирующих | беременность

НСМИ 21 19 8 11 И 11

Первичный * ГН 15 15 7 17 И 7

Вторичный ГН 5 5 4 7 4 1

Всего 41 (100%) 39 (95,1%) 19(46,3%) 35 26 19(46,3%)

Примечание: * 1 инфертильная женщина.

Как видно из таблицы, у 8 женщин с НСМИ 11 беременностей завершились родами. У 7 женщин с первичным ГН зарегистрировано 4 прерывания беременности по желанию, из них в одном случае возникло обострение ГН. У 4 женщин с вторичным ГН при васкулите Шенлейн-Геноха зарегистрировано 3 прерывания беременности по желанию.

У 8 женщин фертильного возраста со стойкой ремиссией НСМИ, получавших глюкокортикоидную и цитостатическую терапию в детском возрасте, зарегистрировано 11 нормально протекавших беременностей и родов, рождение 11 живых доношенных детей при отсутствии рецидивов НС.

В течение 17 беременностей у 7 пациенток с первичным ГН возникли: тяжелая преэклампсия (1), хроническая фето-плацентарная недостаточность (2), перинатальная потеря плода (2), преждевременные роды (3), обострение

ГН во время беременности (2).

Из 5 женщин фертильного возраста с вторичным ГН при васкулите Шенлейн-Геноха у 4 зарегистрировано 7 беременностей, из них 4 завершились срочными родами с рождением живых доношенных детей при отсутствии обострений нефрита.

Установлено, что у 17 пациенток с первичным ГН беременность часто протекает с осложнениями, преждевременными родами, в отличие от пациенток с НСМИ (р<0,001).

Результаты исследования демонстрируют особенности становления репродуктивной функции девочек, репродуктивного статуса женщин с НСМИ, заболевших в нейтральном периоде, и пациенток с первичным и вторичным ГН, заболевших в препубертате и пубертате, в зависимости от клинико-морфологического варианта, проводимой глюкокортикоидной, комбинированной глюкокортикоидной и цитостатической терапии в стандартных и пульсовых дозах.

ВЫВОДЫ

1. Результаты исследования формирования репродуктивной системы девочек с НСМИ, первичным и вторичным ГН показали, что темпы полового развития, менструальная функция различны в зависимости от клинико-морфологического варианта, режима проводимой глюкокортикоидной и цитостатической терапии, возраста к моменту терапии. Отставание полового развития и нарушения менструальной функции у пациенток с первичным и вторичным ГН установлены достоверно чаще, чем у пациенток с НСМИ.

2. У пациенток с нефротическим синдромом с минимальными изменениями и сохранной функцией почек (возраст к началу заболевания 4,3 ±1,3 года), получавших глюкокортикоидную в 100% и цитостатическую в 23,3% терапию в стандартных дозах, установлено соответствующее возрасту половое развитие, нормальный менструальный цикл.

3. У девочек с первичным гломерулонефритом (возраст к началу заболевания 11,1 ± 1,7 года), получавших в препубертате и пубертате в стандартных дозах глюкокортикоидную в 100% и цитостатическую терапию в 45,8 %, выявлены отставание полового развития (25%) и длительные нарушения менструального цикла по типу опсоменореи и аменореи (29,2%).

4. У пациенток с вторичным гломерулонефритом (возраст к началу заболевания 11,9 ± 1,9 года), получавших пульс-терапию метилпреднизолоном и циклофосфаном в препубертате и пубертате, выявлены отставание полового развития (25%), длительные нарушения менструального цикла по типу опсоменореи и аменореи (68,8%).

5. Сравнительное исследование репродуктивного статуса пациенток с НСМИ, первичным и вторичным ГН демонстрирует сохранную способность к зачатию, но различные течение и исход беременности.

6. У женщин фертильного возраста со стойкой ремиссией НСМИ, получавших глюкокортикоидную и цитостатическую терапию в детском возрасте, прогноз течения беременности и родов благоприятный.

7. Прогноз течения и исхода беременностей у пациенток с ремиссией первичного гломерулонефрита, в детском возрасте получавших глюкокортикоидную и цитостатическую терапию, серьезен для матери и плода в связи с риском преждевременных родов, перинатальных потерь плода, обострения основного заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С учетом высокого риска возможных нарушений репродуктивной функции у девочек с первичным и вторичным гломерулонефритом в препубертатном и пубертатном периоде целесообразно не назначать алкилирующие цитостатики (хлорбутин, циклофосфан в стандартных и пульсовых дозах).

2. Учитывая высокий риск формирования нарушений репродуктивной функции у девочкек с первичным и вторичным гломерулонефритом, получающим глюкокортикоидную, цитостатическую терапию в стандартных и пульсовых дозах, показано их обследование у гинеколога в пубертатном периоде.

3. Рекомендовано осуществлять диспансерное наблюдение девочек с первичным и вторичным ГН гинекологом детского, затем взрослого амбулаторного звена.

4. С учетом сохранного репродуктивного статуса пациенток со стойкой ремиссией НСМИ, благоприятным течением беременности и родов, рекомендовано информировать акушерско-гинекологическую и нефрологическую службу об отсутствии противопоказаний к сохранению беременности.

5. Акушерам-гинекологам следует проводить обязательную работу с пациентками в ремиссии первичного ГН по планированию беременности и предгравидарной подготовке, учитывая частоту осложнений беременности, родов, риск обострений.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Шикова (Иващенко) И.В., Кутушева Г.Ф., Савенкова Н. Д. Репродуктивная функция девушек с гломерулонефритом, получавших иммуносупрессивную терапию // Материалы VII Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». М., 2008. С.226.

2. Шикова (Иващенко) И.В., Кутушева Г.Ф., Савенкова Н.Д. Репродуктивное здоровье девушек с гломерулонефритом, получавших

глюкокортикоидную и цитостатическую терапию // XII Европейский конгресс детских и подростковых гинекологов «Репродуктивное здоровье молодежи - здоровье следующих поколений». СПб, 2008. С. 11.

3. Шикова (Иващенхо) И.В., Кутушева Г.Ф., Савенкова Н.Д. Влияние проводимой глюкокортикоидной и цитостатической терапии гломерулонефрита на половое созревание девочек и их репродуктивную систему // Актуальные вопросы родовспоможения и репродуктивное здоровье женщин. Материалы научно-практической конференции, посвященной 70-летию родильного дома №9 Санкт-Петербурга. СПб., 2008. С. 59-61.

4. Шикова (Иващенко) И.В. Половое развитие девушек с различными вариантами гломерулонефрита, получавших глюкокортикоидную и цитостатическую терапию // Материалы всероссийского конгресса нефрологов. Нефрология. 2009. Том 13. № 3.

5. Особенности полового развития девушек, страдающих гломерулонефригом / Шикова (Иващенко) И.В., Силенко О.Н., Кутушева Г.Ф., Савенкова Н.Д. // Вестник Педиатрической академии. Научно-практический журнал. СПб.: Издание СПбГПМА, 2009. Выпуск 8. С. 6467.

6. Шикова (Иващенко) И.В., Кутушева Г.Ф., Савенкова Н.Д. Оценка репродуктивного здоровья пациенток с НСМИ // Высокотехнологическая медицинская помощь в клинике педиатрической академии. Особенности ведения новорожденных. Материалы научно-практической конференции. Издание СПбГПМА, 2010. С. 35-36.

7. Шикова (Иващенко) И.В. Репродуктивная система пациенток с гормоночувствительным нефротическим синдромом с минимальными изменениями при глюкокортикоидной и цитостатической терапии // Актуальные проблемы детской нефрологии. Материалы Международной школы и научно-практической конференции по детской нефрологии. Оренбург. 2010. С. 261-262.

8. Шикова (Иващенко) И.В., Кутушева Г.Ф., Савенкова Н.Д. Репродуктивное здоровье пациенток с гормоночувствительным нефротическим синдромом, получавших терапию преднизолоном и цигостатиками // Нефрология. 2011. Т. 15. № 1. С. 71-75. (ведущий рецензируемый научный журнал, определенный ВАК Минобрнауки России).

9. Шикова И.В., Кутушева Г.Ф. Репродуктивное здоровье пациенток с гормоночувствительным нефротическим синдромом // Педиатр. Материалы конференции педиатров-нефрологов Северо-Западного федерального округа. 2011. Т. 2. Выпуск 1. С. 96-97.

10. Shikova (Ivashchenko) I.V., Kutusheva G.F., Savenkova N.D. Reproductive health of girls with glomerulonephritis who received glucocorticoid and cytostatic therapy // Reproductive health of youth today - the health of forthcoming generation. XI European congress of pediatric and adolescent gynecology. Saint-Petersburg, 2008. P. 4-5.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ГН - гломерулонефриг

МКБ - Международная классификация болезней

МезГН - мезангиопролиферативный ГН

МПГН - мембранозно-пролиферативный ГН

НМЦ - нарушение менструального цикла

НСМИ - нефротический синдром с минимальными изменениями

ОПН - острая почечная недостаточность

СКВ - системная красная волчанка

ФСГС — фокально-сегментарный гломерулоскяероз

ХПН - хроническая почечная недостаточность

ANCA - anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibodies

APN - Arbeitsgemeinschaft für Pädiatrische Nephrologie

ISKDC - International Study of Kidney Disease in Children

Лицензия № 020383 от 14 апреля 1998г.

Подписановпечать18.04.2011.Ф-т 60x84 ^6 ■ Бумага офсетная. Гарншура Тайме. _Объем 1,0 п. л. Тираж 100 экз. Зап. № 28_

Отпечатано в ЦМТ СПбГПМА. 194100, Санкт-Петербург, Литовская ул., д. 2.

Актуальность проблемы

B-настоящее время сохранение репродуктивного потенциала у девочек является серьезной и сложной задачей здравоохранения. Доля детей, относимых к 1 группе здоровья, составляет около 30%. По данным профилактических осмотров, частота гинекологической патологии в популяции подростков увеличилась в среднем в 1,5 раза. Как будет развиваться демографическая ситуация в России в большой степени^ зависит от соматического и гинекологического здоровья подрастающего поколения (ЮНИСЕФ, 2010).

В стране доля бесплодных браков около 17,5%, причем, в 40-60% случаев бесплодие обусловлено нарушением репродуктивной функции женщины (Кулаков В.И., соавт., 2007). Репродуктивный потенциал современных девочек-подростков низок вследствие высокой общей заболеваемости (Гуркин Ю.А., 2003; Кустаров В.Н., Линде В.А., Ильяшевич В.И., 2008; Ялфимова Е.А., Кутушева Г.Ф., Булатова Е.М., 2009).

Серьезную проблему для репродуктивного здоровья девочек и девушек представляет гломерулонефрит, в терапии которого применяют глюкокортикоидные и цитостатические препараты (Сукало A.B., Жидко Л.Б., 1999; Настаушева Т.А., соавт., 2000; Сергеева K.M., 2007; Папаян A.B., Савенкова Н.Д., 1997, 2008). Репродуктивная функция у пациенток может быть нарушена как самим гломерулярным заболеванием, так и вследствие глюкокортикоидной и цитостатической терапии.

Опубликованы сообщения о том, что назначение глюкокортикоидных гормонов и цитостатиков девочкам в периоды формирования репродуктивной системы (нейтральный, препубертат, пубертат) оказывает влияние на половое развитие и становление менструальной функции (Калиничева Е.О., 1988; Калиничева Е.О., Папаян A.B., 1996; Жидко Л.Б., 2002).

Чаще предметом исследований являлись особенности течения беременности и родов у пациенток с гломерулонефритом (Папаян A.B., соавт., 1993; Галлери Е.Д., Браун М.А., 2000; Захарова Е.В., 2007; Imbasciati Е., Ponticelli С., 1991) и нефритом при СКВ (Moroni G., Ponticelli С., 2005; Carmona F., Font J., Moga I., 2005; Clowse M.E., 2007; Spiegel Ji, 2007).

По данным P. August, M.D. Lindbeimer (2005), при МПГН, ФСГС, Ig-A нефропатии беременностьпровоцирует развитие обострений, артериальной гипертензии, коагуляционных нарушений, при люпус-нефрите беременность сопровождается обратимым нарушением функции почек. Е.В. Захарова (2007) считает, что способность к зачатию и благополучному вынашиванию беременности1 зависит главным образом от наличия артериальной гипертензии и нарушения функции почек, а не от характера заболевания почек. Этот вопрос носит дискуссионный характер.

Исходы беременностей у женщин в зависимости от морфологических вариантов гломерулонефрита приведены В. Imbasciatini, С. Ponticelli (1991). Авторы выявили большой процент преждевременных родов и перинатальных потерь плода у пациенток с ФСГС, мемранозной нефропатией, Ig-A нефропатией. Согласно публикации G.H Malik (2002), рождение здоровых детей в срок наблюдается в 90% у женщин с мембранозным ГН.

В педиатрической нефрологии предметом специального исследования редко являлась комплексная оценка репродуктивного статуса (полового развития, менструальной функции, способности к зачатию, течения беременности и родов) у пациенток с НСМИ, первичным и вторичным ГН, получавших в детском возрасте глюкокортикоидную и цитостатическую терапию.

Цель исследования

Оценить формирование репродуктивной системы девочек и репродуктивный статус женщин с НСМИ, первичным и вторичным гломерулонефритом, в детском возрасте получавших глюкокортикоидную и цитостатическую терапию.

Задачи исследования

1. Оценить становление репродуктивной системы девочек в зависимости от клинико-морфологической формы гломерулонефрита и возраста к началу заболевания.

2. Выявить влияние режима и продолжительности глюкокортикоидной и цитостатической терапии (стандартные дозы и пульсовые дозы) на половое развитие и формирование менструальной функции девочек с различными клинико-морфологическими вариантами гломерулонефрита.

3. Оценить в отдаленном катамнезе способность к зачатию, течение беременности и родов у пациенток с НСМИ, первичным и вторичным гломерулонефритом, получавших глюкокортикоидную и цитостатическую терапию в детском и подростковом возрасте.

4. Провести сравнительное исследование формирования репродуктивной системы девочек и репродуктивного статуса женщин с НСМИ, первичным и вторичным гломерулонефритом при системных васкулитах, в детском возрасте получавших глюкокортикоидную и цитостатическую терапию.

Научная новизна

Впервые проведена комплексная оценка особенностей формирования репродуктивной функции девочек и репродуктивного статуса женщин с НСМИ, первичным и вторичным гломерулонефритом при системных васкулитах. Выявлена зависимость темпов полового развития и менструальной функции от клинико-морфологического варианта, режима проводимой глюкокортикоидной и цитостатической терапии, возраста больных к моменту терапии.

При сравнительном исследовании показаны особенности формирования репродуктивной системы девочек с НСМИ, заболевших в нейтральном периоде, получавших глюкокортикоидную и цитостатическую терапию в стандартных дозах, и девочек с первичным, вторичным ГН, получавших терапию в стандартных и пульсовых дозах в препубертате, пубертате. Отставание полового развития и нарушения менструальной функции достоверно- чаще выявлены у пациенток с первичным- и вторичным ГН, в отличие от пациенток с НСМИ, имеющих соответствующие возрасту темпы полового развития и нормальный' менструальный цикл.

В результате сравнительного исследования репродуктивного статуса пациенток с НСМИ, первичным ГН и вторичным ГН при васкулите Шенлейна-Геноха получены новые данные, показывающие сохранную способность к зачатию, но различные течение и исходы беременностей, родов.

Практическая значимость

Результаты исследования восполняют сведения о характере формирования репродуктивной системы девочек и репродуктивном статусе женщин с НСМИ, первичным ГН и вторичным ГН при системных васкулитах. Показано, что способность к зачатию у пациенток репродуктивного возраста с нефротическим синдромом с минимальными изменениями, первичным и вторичным гломерулонефритом сохранна, но исходы беременностей различны в зависимости от клинико-морфологического варианта, что требует дифференцированной тактики ведения таких пациенток акушерско-гинекологической службой.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Темпы полового развития, менструальная функция пациенток с НСМИ, первичным и вторичным гломерулонефритом зависят от клинико-морфологического варианта, режима проводимой глюкокортикоидной и цитостатической терапии, возраста к моменту терапии'.

2. Отставание полового развития, нарушения менструальной функции у пациенток с первичным и вторичным ГН, получающих глюкокортикоидную и цитостатическую терапию (в стандартных и пульсовых дозах), возникают чаще, чем у пациенток с НСМИ.

3. Способность к зачатию у пациенток репродуктивного возраста с нефротическим синдромом с минимальными изменениями, первичным и вторичным гломерулонефритом, получавших глюкокортикоидную и цитостатическую терапию в детском возрасте, сохранна.

4. Течение и исход беременностей .у пациенток с НСМИ благополучные. У пациенток с первичным ГН прогноз течения и исхода беременностей серьезен для матери и плода.

Личный вклад автора

Автором самостоятельно проведены: аналитический сбор отечественных и зарубежных источников литературы по изучаемой проблеме, составление программы исследования и карт больных с НСМИ, первичным и вторичным гломерулонефритом, работа с архивными медицинскими документами, выкопировка данных из медицинской документации, создание списка пациенток, согласно которому пациентки приглашались на обследование, сбор катамнестических сведений и клиническое обследование 70 пациенток с НСМИ, первичным и вторичным гломерулонефритом, математико-статистическая обработка и анализ полученных результатов исследования.

Апробация работы

Основные положения и результаты-работы доложены и обсуждены на Российских и международных конгрессах: IX Европейском конгрессе детских и подростковых гинекологов «Репродуктивное здоровье молодежи - здоровье следующих поколений», Санкт-Петербург (2008); Всероссийском конгрессе нефрологов, Санкт-Петербург (2009); научно-практической конференции «Высокотехнологическая медицинская помощь в клинике педиатрической академии. Особенности ведения новорожденных», Санкт-Петербург (2010); конференции педиатров-нефрологов Северо-Западного федерального округа, посвященной 7510 летию со дня рождения ЗДН РФ, академика РАЕН A.B. Папаяна, Санкт-Петербург (2011).

Внедрение результатов в практику

Результаты исследования применены в учебном процессе на кафедре факультетской педиатрии; на кафедре детской гинекологии и женской репродуктологии ФПК и ПП; на курсе нефрологии кафедры ФПК и 1111 им. И. М. Воронцова СПбГПМА; внедрены в практику нефрологического отделения клиники и дневного стационара КДЦ Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии; СПб ГУЗ «Городская поликлиника №74»; подросткового центра Выборгского района СПб ГУЗ «Женская консультация №22».

По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, из них 1 - в рецензируемом научном журнале, определенном Высшей аттестационной комиссией Минобрнауки России.

Объем и структура диссертации

1. Результаты исследования формирования репродуктивной системы девочек с НСМИ, первичным и вторичным ГН показали, что темпы полового развития, менструальная функция различны в зависимости' от клинико-морфологического варианта; режима проводимой глюкокортикоидной и цитостатической терапии, возраста к моменту терапии. Отставание полового развития и нарушения менструальной функции у пациенток с первичным и вторичным ГН установлены достоверно чаще, чем у пациенток с НСМИ.

2. У пациенток с нефротическим синдромом с минимальными изменениями и сохранной функцией почек (возраст к началу заболевания 4,3 ±1,3 года), получавших глюкокортикоидную в 100% и цитостатическую в 23,3% терапию в стандартных дозах, установлено соответствующее возрасту половое развитие, нормальный менструальный цикл.

3. У девочек с первичным гломерулонефритом (возраст к началу заболевания 11,1 ± 1,7 года), получавших в препубертате и пубертате в стандартных дозах глюкокортикоидную в 100% и цитостатическую терапию в 45,8 %, выявлены отставание полового развития (25%) и длительные нарушения менструального цикла по типу опсоменореи и аменореи (29,2%).

4. У пациенток с вторичным гломерулонефритом (возраст к началу заболевания 11,9 ± 1,9 года), получавших пульс-терапию метилпреднизолоном и циклофосфаном в препубертате и пубертате, выявлены отставание полового развития (25%), длительные нарушения менструального цикла по типу опсоменореи и аменореи (68,8%).

5. Сравнительное исследование репродуктивного статуса пациенток с НСМИ, первичным и вторичным ГН демонстрирует сохранную способность к зачатию, но различные течение и исход беременности.

6. У женщин фертильного возраста со стойкой ремиссией НСМИ, получавших глюкокортикоидную и цитостатическую терапию в детском возрасте, прогноз течения беременности и родов благоприятный.

7. Прогноз течения и исхода беременностей у пациенток с ремиссией первичного гломерулонефрита, в детском возрасте получавших глюкокортикоидную и цитостатическую терапию, серьезен для матери и плода в связи с риском преждевременных родов, перинатальных потерь плода, обострения основного заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С учетом высокого риска возможных нарушений репродуктивной функции у девочек с первичным и вторичным гломерулонефритом в препубертатном и пубертатном периоде целесообразно не назначать алкилирующие цитостатики (хлорбутин, циклофосфан в стандартных и пульсовых дозах).

2. Учитывая высокий риск формирования нарушений репродуктивной функции у девочек с первичным и вторичным гломерулонефритом, получающим глюкокортикоидную, цитостатическую терапию в стандартных и пульсовых дозах, показано их обследование у гинеколога в пубертатном периоде.

3. Рекомендовано осуществлять диспансерное наблюдение девочек с первичным и вторичным ГН гинекологом детского, затем взрослого амбулаторного звена.

4. С учетом сохранного репродуктивного статуса пациенток со стойкой ремиссией НСМИ, благоприятным течением беременности и родов, рекомендовано информировать акушерско-гинекологическую и нефрологическую службу об отсутствии противопоказаний ю сохранению беременности.

5. Акушерам-гинекологам следует проводить обязательную работу с пациентками в ремиссии первичного ГН по планированию беременности и предгравидарной подготовке, учитывая частоту осложнений беременности, родов, риск обострений.