Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Факторы риска развития и хронизации гломерулонефрита у детей

На правах рукописи

ИМАЕВА ЛИЛИЯ РАЗИФОВНА

ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ И ХРОНИЗАЦИИ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТА У ДЕТЕЙ

14.01.08- педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 "'"4 21)13

005540425

Самара - 2013

005540425

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Официальные оппоненты:

Маковецкая Галина Андреевна, заслуженный деятель науки Российской Федерации, доктор медицинских наук, профессор, государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, профессор кафедры госпитальной педиатрии.

Вялкова Альбина Александровна, доктор медицинских наук, профессор, государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Оренбургская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации, заведующий кафедрой факультетской педиатрии.

Ведущая организация: государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Южно-Уральский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита диссертации состоится «_»_2013 г.

в 1_.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.085._при государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (443079, г. Самара, пр. К. Маркса, 165 Б).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (443001, г. Самара, ул. Арцыбушевская,

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Еннкеева Зария Мусиновна

171).

Автореферат разослан «.

»

2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Е.С. Гасилина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В последние годы увеличивается заболеваемость детей гломерулонефритом. Гломерулонефрит - одно из наиболее тяжелых поражений почек, характеризующееся прогрессирующим течением с нарушением функции почек и ранней инвалидизацией детей и подростков (Папа-ян A.B., Савенкова Н.Д., 2008; Вялкова A.A., 2011; Игнатова М.С., 2011; Мако-вецкая Г.А. с соавт., 2012). Гломерулонефрит занимает ведущее место в структуре хронической почечной недостаточности (Eison Т.М., 2010; Игнатова М.С., 2011; Nast С.С., 2012).

В этиологии острого гломерулонефрита доказана роль инфекции (Rodri-gues-Itube В., 2008; Wong W. и et al., 2009; Цыгин A.H., 2010; Eison T.M., 2011). Предрасполагающими факторами развития гломерулонефрита являются: отягощенная наследственность в отношении инфекционно-аллергических заболеваний, повышенная восприимчивость к стрептококковой инфекции и другие (Османов И.М., Полищук JI.A., 2005). Остается недостаточно изученным значение отдельных генетических и медико-биологических факторов формирования хронического гломерулонефрита (Bakr A. et al., 2007; Corchado J.C., 2011).

Обсуждается роль в хронизации гломерулонефрита наследственной отя-гощенности, осложнений беременности и родов у матери, искусственного вскармливания, хронического тонзиллита, частых острых респираторных инфекций, длительного сохранения артериальной гипертензии, осложнений в дебюте заболевания (Ни А., Лучанинова В.Н., 2009; Сергеева K.M., 2011). Большое значение имеют морфологические варианты, определяющие клинические особенности хронического гломерулонефрита (Alchi В., 2010; Menon S., 2010; Paripovic D., 2012; Yin X.L. et al., 2013).

Несмотря на имеющиеся фундаментальные исследования по изучению этиологии и патогенеза гломерулонефрита, остаются недостаточно изученными факторы, влияющие на развитие гломерулонефрита, тяжесть его клинических проявлений в дебюте болезни, развитие осложнений и хронизации заболевания.

Цель исследования - разработать критерии прогнозирования развития и хронизации гломерулонефрита у детей на основании выявления отягощающих факторов риска.

Задачи исследования

1. Установить роль факторов риска в развитии острого гломерулонефри-та, его клинических проявлений в дебюте болезни.

2. Определить значение факторов риска в развитии осложнений при остром гломерулонефрите у детей.

3. Установить роль факторов риска в хронизации гломерулонефрита и их взаимосвязь с клиническими и морфологическими вариантами гломерулонефрита у детей.

4. Разработать диагностические алгоритмы прогнозирования риска развития и хронизации гломерулонефрита.

Научная новизна. Установлена роль сочетанных факторов риска развития острого гломерулонефрита, их влияние на степень активности клинических проявлений в дебюте болезни и развитие осложнений.

Научно доказана роль степени активности дебюта почечного процесса в хронизации гломерулонефрита.

Установлено, что гематурическая форма хронического гломерулонефрита более чем в половине случаев начинается с минимального мочевого синдрома и при нарастании гематурии и протеинурии трансформируется в ^А-нефропатию.

На основании выявления ведущих факторов риска разработан диагностический алгоритм по Вальду для прогнозирования развития и хронизации гломерулонефрита.

Практическая значимость. Установлено сочетание факторов риска, определяющих развитие острого гломерулонефрита и его осложнений. На основании выявления ведущих факторов риска разработаны диагностические алгоритмы прогнозирования развития острого гломерулонефрита, степени активности почечного процесса и хронизации гломерулонефрита. Доказана их высокая чувствительность, специфичность, прогностическая ценность (индекс точности до 92%).

Положения, выносимые на защиту:

1. Сочетание факторов риска: перинатальные факторы, отягощенная наследственность, частые интеркуррентные заболевания, наличие хронических очагов инфекции, сенсибилизация к стрептококку ассоциируется с развитием острого гломерулонефрита и определяет активность заболевания.

2. Переход острого в хронический гломерулонефрит наблюдается в 9,4% случаев. Более чем в половине случаев дебют гематурической формы хронического гломерулонефрита характеризуется минимальным мочевым синдромом и морфологически проявляется мезангиопролиферативным гломерулонефритом и трансформацией в IgA-нефропатию.

3. Разработанные диагностические алгоритмы позволяют прогнозировать развитие острого гломерулонефрита, степень активности в дебюте болезни, хронизацию гломерулонефрита (индекс точности до 92%).

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на: Республиканской конференции молодых ученых Республики Башкортостан с международным участием «Медицинская наука — 2009», посвященной Году поддержки и развития молодежных инициатив, Дню медицинского работника (г. Уфа, 2009); Международной научно-практической конференции по детской нефрологии «Актуальные проблемы детской нефрологии» (г. Оренбург, 2010); VII съезде научного общества нефрологов России (г. Москва, 2010); Всероссийской конференции педиатров-нефрологов, посвященной 75-летию со дня рождения A.B. Папаяна (г. Санкт-Петербург, 2011); Всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых ученых, посвященной 80-летию БГМУ «Итоги и перспективы молодежной и фармацевтической науки» (г. Уфа, 2012).

Внедрение результатов исследования в практику. Работа выполнена на кафедре госпитальной педиатрии государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (зав. кафедрой - д.м.н., профессор Э.Н. Ахмадеева) на базе государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Республиканская детская клиническая больница» г. Уфы (главный врач - к.м.н., доцент Р.З. Ах-метшин).

Разработанный и апробированный метод «Диагностический алгоритм прогнозирования риска развития острого гломерулонефрита и хронизации болезни» используется в работе нефрологического отделения и нефрологического кабинета консультативной поликлиники ГБУЗ РДКБ г. Уфы.

Основные теоретические положения и практические рекомендации включены в учебный процесс, используются при обучении студентов, врачей-

интернов на кафедре госпитальной педиатрии ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 работ, из них - 3 в изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации.

Объем и структура работы. Диссертация представляет собой рукопись на русском языке объемом 160 страниц машинописного текста, иллюстрирована 17 рисунками, 36 таблицами. Работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, двух глав собственных исследований, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций. Список литературы включает 214 источников (154 отечественных и 60 иностранных авторов).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В клиническое исследование включены 150 пациентов в возрасте 2-17 лет, из них 100 детей с нефритическим синдромом при остром гломерулонефрите и 50 детей с гематурической формой хронического гломерулонефрита. Среди 150 обследованных больных было 94 мальчика (63%), 56 девочек (37%), преобладали дети школьного возраста (76,7%). Группу контроля составили 30 практически здоровых детей в возрасте 3-17 лет.

Критерии включения в исследование: в группу с острым гломерулонефри-том вошли дети с типичным нефритическим синдромом, проявлявшимся отеками, артериальной гипертензией, гематурией; критерии исключения: больные с изолированным мочевым синдромом, смешанной формой гломерулонефрита, нефротическим синдромом, с вторичным хроническим гломерулонефритом.

Проведение научного исследования согласовано с этическим комитетом. Все дополнительные исследования, анкетирование, включение результатов исследования в настоящую работу проведены с согласия родителей и детей.

Для оценки характера клинических проявлений ОГН в дебюте дети были подразделены на 3 группы: с минимальной (21%), среднетяжелой (39%) и максимальной (40%) степенями активности заболевания в зависимости от выраженности, длительности сохранения отечного синдрома, артериальной гипер-тензии, мочевого синдрома и наличия осложнений.

Минимальная активность ОГН у детей характеризовалась пастозностью лица в течение 2-5 дней, умеренным повышением АД в течение 2-3 дней и ге-

6

матурией. При умеренной степени активности гломерулонефрита отеки, повышение АД до 130/80 - 145/90 мм рт.ст. сохранялись в течение 7-10 дней, макрогематурия - в течение одной недели. При максимальной активности заболевания наблюдались распространенные отеки в течение 10 суток, артериальная ги-пертензия в пределах 160/95 мм рт.ст., длительная макрогематурия. Средние показатели общего белка, альбумина, холестерина сыворотки крови оставались в пределах нормы.

Всем больным с гематурической формой хронического гломерулонефрита проведена пункционная биопсия почки с гистологическим и иммуногистохи-мическим исследованиями нефробиоптата.

Начало заболевания у 14 (28%) детей с хроническим гломерулонефритом проявлялось в виде ОГН с нефритическим синдромом. В дальнейшем заболевание приняло рецидивирующий характер с макрогематурией на фоне острых респираторных инфекций и обострения хронических заболеваний. У 36 (72%) пациентов с ХГН дебют болезни характеризовался появлением микрогематурии в сочетании с минимальной протеинурией на фоне интеркуррентных инфекций. У 22,2% больных в дальнейшем на фоне присоединения интеркуррентных инфекций наблюдалась рецидивирующая макрогематурия, у 77,8% заболевание проявлялось персистирующей микрогематурией и протеинурией (рис. 1).

II Персистирующая микрогематурия и протеинурия

□ Рецидивирующая макрогематурия:

□ с частыми рецидивами

11 с редкими рецидивами

Рис. 1. Клинические особенности течения гематурической формы хронического гломерулонефрита у детей

При гистологическом исследовании биоптата почечной ткани у 46 (92%) из 50 больных с гематурической формой хронического гломерулонефрита был выявлен мезангиопролиферативный, у 8% - мембранознопролиферативный гломерулонефрит. Изменения в канальцах и интерстициальной ткани почек проявлялись тубуло-васкулярным компонентом у 36%, тубуло-васкулярно-интерстициальным компонентом - у 10% больных. При иммуногистохимиче-ском исследовании у 22 (44%) детей выявлена IgA-нефропатия, у 1 ребенка (2%) - нефрит «full-house». У пациентов с гематурией в сочетании с протеину-рией выражен тубуло-васкулярный компонент, проявлявшийся умеренной ди-латацией проксимальных и дистальных канальцев, уплощением нефроцитов, белковой дистрофией эпителия канальцев с явлениями продуктивного воспаления в сосудах.

Функция почек у всех больных с хроническим гломерулонефритом была сохранна при скорости клубочковой фильтрации по Шварцу 124,5±12,1 мл/мин.

Нами разработана специальная анкета, содержащая 37 вопросов для детей и их родителей, отражающих перинатальные и постнатальные факторы риска, отягощенную по почечной патологии наследственность, медико-социальные факторы.

Методы исследования включали общий анализ мочи на анализаторе «Ми-дитрон» с тест-полосками (Корея) и с микроскопией осадка мочи, соотношение белка мочи к креатинину мочи. Оценка процесса кристаллообразования в моче проводилась методом «Литос-система».

Клинический анализ крови определялся на гематологических анализаторах МЕК-6410К (Япония), Sysmex КХ-21 (Япония) и лейкоформула крови - микроскопически. Биохимический анализ крови: общий белок, белковые фракции, мочевина, креатинин, билирубин, холестерин, аланинаминотрансфераза (AJIT), аспартатаминотрансфераза (ACT), кальций, калий, натрий - проводился на анализаторах «COBAS MIRA PLUS» (Швейцария) и «Olympus серии AU» (Германия). Гемостазиограмма исследовалась на анализаторе STA Compact (Швейцария).

Функциональное состояние почек - скорость клубочковой фильтрации -оценивали по клиренсу эндогенного креатинина (проба Реберга) с расчетом по Шварцу. Концентрационную функцию почек оценивали по показателям относительной плотности мочи в пробе Зимницкого. Проводились копрологическое исследование и анализ кала на цисты лямблий.

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости и почек больным осуществлялось на аппарате «Siemens» (Германия), ЭКГ - на аппаратах FCP-4101 (Япония), МАС600 (США), мониторнрование ЭКГ и АД по методу Холте-ра, эхокардиография на аппарате «Philips» (Нидерланды), исследование состояния сосудов глазного дна методом офтальмоскопии.

Определение уровня сывороточных иммуноглобулинов классов М, G, А, общей гемолитической активности комплемента проводилось с помощью радиальной иммунодиффузии по Манчини; уровня циркулирующих иммунных комплексов - в тесте с полиэтиленгликолем на ФЭК, титра ACJIO - методом иммунотурбидиметрии на биохимическом анализаторе (Испания), иммунофер-ментный анализ крови на цитомегаловирусную инфекцию (ЦМВИ) и токсо-плазмоз - с помощью хемолюминисценции крови, иммуноферментный анализ крови на вирус Эпштейна-Барра, хламидиоз с помощью диагностической тест-системы «Вектор-Бест» (Россия). Методом проточной цитометрии (прибор Fas-calibur) с использованием моноклональных антител фирмы Becton Dickinson определялось иммунофенотипирование лимфоцитов (CD3+, CD4+, CD8+, CD 16+, CD 19+, маркеры активации CD25+, CD95+, HLA-DR+). По результатам ДНК-цитометрии крови оценивали такие параметры, как плоидность ДНК им-мунокомпетентных клеток, пролиферативная активность, распределение клеток по фазам клеточного цикла.

Пункционная нефробиопсия проводилась под контролем УЗИ с использованием аппарата «Sonoline Si-400» (фирма «Siemens», Германия) с последующим гистологическим исследованием почечной ткани. Иммуногистохимиче-ское исследование осуществлялось с использованием антисывороток к иммуноглобулинам А, М, G.

Статистическая обработка результатов проводилась в операционной среде Windows ХР с использованием статистической программы «Statistica 6.0». Характер распределения количественных признаков оценивался по критерию Колмогорова - Смирнова. При нормальном распределении показателей применялись методы параметрической статистики (средняя арифметическая и ее стандартная ошибка - критерий Стьюдента, коэффициент линейной корреляции Пирсона). Для показателей, не имеющих нормального распределения, вычислялась медиана. Достоверность различий количественных показателей оценивалась по критерию Манна-Уитни, а относительных показателей по у2 - критерию Пирсона.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Развитию нефритического синдрома при остром гломерулонефрите различной степени активности предшествовали стрептодермия и ангина (43%), острые респираторные инфекции (31%), острый бронхит, острый лимфаденит и острый риносинусит (26%) (рис. 2). У 79% детей, перенесших инфекцию, было обнаружено повышение титра АСЛО. В 37% случаев стрептококковая этиология заболевания была подтверждена высевом гемолитического стрептококка со слизистой зева или с кожи. Статистически достоверных различий в частоте перенесенных заболеваний до развития острого гломерулонефрита в зависимости от степени активности клинических проявлений не выявлено.

В Ангина ■ ОРИ

□ Стрептодермия

□ О .лимфаденит

□ О.бронхит

□ О. риносинусит

Рис. 2. Заболевания, предшествовавшие развитию ОГН

У всех детей с различной степенью активности ОГН выявлялось повышение уровня антистрептолизина-О. Установлены достоверные различия уровня АСЛО в зависимости от степени активности гломерулонефрита (г„=+0,515; р<0,001). Выявлена положительная достоверная корреляция между титром АСЛО и уровнем артериальной гипертензии (гп=+0,34; р=0,0005), выраженностью отеков (г„=+0,39; р=0,0055), уровнем показателей мочевины (г„=+0,25; р=0,012) и креатинина сыворотки крови (гп=+0,23; р=0,019) в дебюте острого гломерулонефрита. Полученные данные подтверждают роль стрептококковой сенсибилизации в развитии ОГН и ее влияние на степень активности гломерулонефрита.

У пациентов с гломерулонефритом обнаружены вирус Эпштейна-Барра в 2% случаев, цитомегаловирусная инфекция - в 1 % случаев, что подтверждает роль вирусов в развитии гломерулонефрита. У матерей пациентов с острым

гломерулонефритом по сравнению с контрольной группой статистически достоверно чаще (р<0,01) наблюдались патологические состояния в период беременности и родов. У 60 (60%) детей с ОГН в анамнезе имелись указания на патологические состояния при рождении: раннее излитие околоплодных вод в 20% случаев, обвитие плода пуповиной и асфиксия новорожденного в 22% случаев. 18% детей родились путем кесарева сечения. Доказана тесная корреляционная взаимосвязь между частотой перинатальной патологии и количеством эритроцитов (г„=+0,474; р=0,01) и белка в моче (г„=+0,325; р=0,05), обнаруженных до манифестации гломерулонефрита. Отягощенная наследственность по патологии почек выявлена у 21% детей с острым гломерулонефритом, по патологии желудочно-кишечного тракта - у 38%. Хронические очаги инфекции у детей с ОГН (52%) встречались статистически достоверно чаще (р<0,05) по сравнению с группой контроля (6,7%).

В дебюте острого гломерулонефрита с нефритическим синдромом состояние гуморального звена иммунитета отличалось повышением уровня иммуноглобулинов всех трех классов (А, М, С), циркулирующих иммунных комплексов и гипокомплементемией (рис. 3).

Гипокомплементемия Повышение ЦИК Повышение 1дй Повышение 1дМ Повышение 1дА

0% 20% 40% 60% 80% 100% Частота, %

Рис. 3. Характеристика показателей гуморального звена иммунитета у детей при остром гломерулоиефрите с нефритическим синдромом

Клеточное звено системы иммунитета при остром гломерулонефрите в период клинических проявлений по сравнению с контролем характеризовалось достоверным повышением процентного содержания Т-лимфоцитов (СОЗ+клеток), а также СО-НЬА ГЖ+лимфоцнтов - маркеров поздней актива-

ции, что свидетельствует о тяжести воспалительного процесса в почках. Выявлялось подавление маркеров противовирусного иммунитета - СБ 16+56+клеток (табл. 1).

Таблица 1

Характеристика иммунологических показателей по данным проточной цитометрни крови у больных ОГН в период клинических проявлений

Показатели Дети с ОГН (п=21), Контрольная группа (п=30),

медиана (25-75 квартиль) медиана (25-75 квартиль)

СБЗ+, % 69,5 (62,0-73,0) 62,0 (58,00-67,00)

СЭ4+, % 38,0 (33,0-43,0) 38,00 (33,00-39,00)

С08+, % 38,0 (32,0-42,0) 37,00 (31,00-41,00)

СБ 19+, % 16,0(11,0-22,5) 15,00(12,00-17,00)

С016+, 56+,% 11,5(11,0-16,0) 22,00(18,00-28,00)

НЬА-БЯ+, % 17,0 (9,0-24,0) 9,00 (7,00-12,00)

СБ25+, % 16,0(15,0-24,0) 17,00 (15,00-20,00)

Индекс С04+/С08+ 0,99(0,87-1,95) 1,00(0,85-1,20)

Таким образом, у детей в дебюте острого гломерулонефрита с нефритическим синдромом наблюдаются нарушения как гуморального, так и клеточного звена иммунитета. Наиболее выраженные изменения иммунного ответа ассоциированы с максимальной степенью активности клинических проявлений заболевания.

У большей части детей с острым гломерулонефритом имели место неблагополучные социальные факторы: курение одного из родителей в 51% случаев, неудовлетворительные жилищно-бытовые условия в 34%, профессиональные вредности родителей в 25%, злоупотребление алкоголем в 9% случаев.

Частым осложнением острого гломерулонефрита в дебюте являлась почечная недостаточность острого периода (31% случаев), несколько реже встречались острая сердечная недостаточность (6% случаев) и ангиоспастическая энцефалопатия (2% случаев). Осложнения у детей с максимальной активностью острого гломерулонефрита развивались на высоте отечного синдрома, артериальной гипертензии, макрогематурии и снижения диуреза. У детей с осложненным течением острого гломерулонефрита с нефритическим синдромом (100%) в отличие от детей без осложнений (10%) статистически достоверно чаще

(р<0,001) выявлялись 6-7 факторов риска. Наиболее частыми из них были перинатальная патология, отягощенная наследственность по патологии почек и заболеваниям желудочно-кишечного тракта, хронические очаги инфекции, частые интеркуррентные заболевания, социально неблагополучные факторы. Сочетание факторов риска тесно коррелировало с уровнем мочевины (гп=+0,561; р=0,013), креатинина сыворотки крови (г„=+0,463; р=0,018) с суточным диурезом (гп=+0,32; р=0,021) в дебюте болезни.

На основании выявления ведущих факторов риска нами разработан диагностический алгоритм прогнозирования развития острого гломерулонефрита по Вальду (табл. 2).

Таблица 2

Диагностический алгоритм прогнозирования риска развития острого

гломерулонефрита у детей (по Вальду)

Признаки Характеристика Диагностические Информа-

признака коэффициенты тивность

признака

Антенатальные Есть + 3,7 1,25

факторы риска Нет - 1,7

Перинатальные фак- Есть + 2,5 1,28

торы риска Нет -2,5

Энцефалопатия в Есть + 3,5 1,38

анамнезе Нет -2,3

Изменения в анализах Есть + 4,5 2,41

мочи до развития ОГН Нет -2,5

Частые интеркуррент- Есть +6,2 3,54

ные заболевания Нет -3,5

Хронические очаги Есть + 4,7 2,47

инфекции Нет - 1,3

Отягощенная наслед- Есть + 3,5 1,38

ственность Нет - 1,2

Стрептодермия Есть + 3,5 2,32

Нет -2,0

Множественный Есть + 3,2 1,30

кариес Нет - 1,6

Способ применения диагностического алгоритма: найти диагностические коэффициенты соответственно имеющимся у ребенка признакам, суммировать их. При сумме баллов, равной +13 и более, наблюдается высокий риск развития острого гломерулонефрита, при сумме менее +13 баллов - риск развития гло-мерулонефрита минимальный.

Для доказательства достоверности прогностической таблицы (Гринхальк Г.) нами проведен расчет показателей ценности у 100 детей с острым гломеру-лонефритом. Проведенный расчет по оценке развития ОГН с нефритическим синдромом различной степени активности показал высокую чувствительность (89,8%), специфичность (91,2%), прогностическую ценность положительного результата (95,5%), прогностическую ценность отрицательного результата (72,4%), индекс точности (92%).

При катамнестическом наблюдении детей с острым гломерулонефритом была установлена стойкая нормализация клинико-лабораторных показателей в 88,25% случаев. Затяжное течение гломерулонефрита отмечалось в 2 (2,4%) случаях при минимальной активности ОГН: у обоих детей через год после дебюта заболевания в анализах мочи констатировано увеличение микрогематурии (эритроциты в большом количестве) на фоне присоединения острой респираторной инфекции. У 7 из 8 детей с исходом острого в хронический гломеруло-нефрит заболевание проявлялось рецидивами макрогематурии (до 2-4 раз) в течение года на фоне острой респираторной инфекции. У всех 8 детей (9,4%) с переходом острого в хронический гломерулонефрит имелось несколько факторов риска: частые интеркуррентные инфекции, отягощенный анамнез по антенатальной и перинатальной патологиям, у 2 из них диагностирована активная цитомсгаловирусная инфекция, у 1 — герпес, у 2 - обострение заболевания желудочно-кишечного тракта и лямблиоз. Длительность сохранения повышенного артериального давления в дебюте острого гломерулонефрита составляла 8-12 дней, отеков - 5-12 дней. На фоне проводимой терапии сохранялся повышенный титр АСЛО (313-1250 МЕ/мл).

Таким образом, у пациентов с затяжным течением острого гломерулонефрита и переходом в хронический гломерулонефрит дебют ГН характеризовался максимальной и умеренной степенями активности. При проведении корреляционного анализа выявлены достоверная положительная корреляция между количеством эритроцитов в моче через 1 год от начала болезни с уровнем мочевины (г„ =+0,23; р=0,031) и креатинина крови (гп=+0,28; р=0,028) в дебюте острого

гломерулонефрита, с показателем комплемента крови (гп=0,23; р=0,033), титром антистрептолизина-О (гп=0,24; р=0,019), отрицательная корреляция с уровнем фибриногена (г„=-0,25; р=0,014). Наблюдалась положительная достоверная корреляция между уровнем ^А в крови через 1 год от начала заболевания и уровнем мочевины (гп=+0,608, р=0,021) и креатинина сыворотки крови (г„=+0,504, р=0,019) в дебюте ОГН.

Результаты проведенного корреляционного анализа свидетельствуют о корреляционной взаимосвязи ОГН с показателями высокой активности заболевания в дебюте, наличием осложнений (острая сердечная недостаточность, почечная недостаточность острого периода, ангиоспастическая энцефалопатия), состоянием гуморального и клеточного звеньев иммунитета, повышенной сенсибилизацией к стрептококковой инфекции (по показателям титра АСЛО).

У детей с хроническим гломерулонефритом ведущими факторами риска являлись перинатальная и антенатальная патологии в анамнезе. У 10,9% матерей - гестозы, 32,8% матерей в период беременности перенесли грипп или острую респираторную инфекцию, 17,6% - пиелонефрит, 16,2% - анемию. 6,2% детей родились в асфиксии, 6,7% - с внутриутробной дистрофией, 2,4% - с крупной массой тела, 7,1% родились недоношенными, 33,3% детей с рождения до года наблюдались по поводу перинатальной энцефалопатии.

Хронические очаги инфекции имелись у 27 (54%) детей. У 15 (30%) выявлен хронический тонзиллит с частыми обострениями. Титр АСЛО был повышен в сыворотке крови до 1:625 - 1:1250. Болезни кожи, такие как стрептодер-мия, отрубевидный лишай, вульгарные угри, псориаз, наблюдались в 26% случаев. У 24% детей выявлены хронические очаги инфекции в виде множественного кариеса в сочетании с лимфаденопатией. У детей с ХГН в отличие от группы контроля достоверно чаще отмечались хроническая патология ЛОР-органов, заболевания кожи (р<0,01), хроническая патология желудочно-кишечного тракта, лямблиоз, множественный кариес (р<0,05). Частые острые респираторные инфекции, ангины, рецидивирующие бронхиты наблюдались у 33 (66%) детей с гематурической формой хронического гломерулонефрита.

Заболевания органов желудочно-кишечного тракта были обнаружены у 24 (48%) детей с ХГН. При проведении ФЭГДС у 10 (20%) из 50 детей с ХГН был выявлен поверхностный гастродуоденит, у 11 (22%) - гипертрофический гаст-родуоденит, у 1 (2%) - эрозивный гастрит. У 5 (10%) был диагностирован гаст-роэзофагальный рефлюкс. Лямблиоз выявлен в 52% случаев. Синдром Жильбе-

ра с помощью ДНК-диагностики был подтвержден у 3 пациентов с гематуриче-ской формой хронического гломерулонефрита.

У 12 (24%) отмечались жалобы на периодические головные боли при нормальном уровне артериального давления. Выявленные изменения по данным электроэнцефалографии и реэнцефалографии расценивались неврологом как проявления резидуальной энцефалопатии. Ангиоретинопатия обнаружена у 7 (14%) пациентов с хроническим гломерулонефритом. У более половины детей с ХГН по данным эхокардиографии выявлялись признаки дисплазии соединительной ткани сердца (дополнительная хорда, пролапс митрального клапана, митральная регургитация). У 8% детей с ХГН имели место миокардиодистро-фия с нарушением сердечного ритма, у 1 ребенка (2%) - врожденный порок сердца.

У 2 детей хронический гломерулонефрит, проявлявшийся гематурией и минимальной или умеренной протеинурией, был ассоциирован с активной ци-томегаловирусной инфекцией, у 1 ребенка - с активной инфекцией вируса Эп-штейна-Барра и у 3 - с активным хламидиозом.

При иммунологическом обследовании детей с гематурической формой хронического гломерулонефрита отмечалось достоверное повышение уровня ^А до 1,56 (0,96-2,57) г/л. У детей с хроническим гломерулонефритом наблюдалось повышение уровня иммуноглобулинов классов М, О, титра АСЛО. У некоторых детей с рецидивирующей макрогематурией с отложением ^А в клубочках (^А-нефропатия) заболевание протекало без повышения уровня ^А в крови.

Клеточное звено иммунитета при хроническом гломерулонефрите характеризовалось повышением процентного содержания общих Т-лимфоцитов (СОЗ+клеток). Выявлялись высокий уровень растворимых рецепторов к интер-лейкину-2 (С025+), подавление маркеров противовирусного иммунитета -СБ 16+, 56+клеток. Повышение процентного содержания СО-НЬА-БЯ+лимфоцитов - маркеров поздней активации - свидетельствовало о значительной степени выраженности воспалительного процесса в почках. По данным ДНК-цитометрии периферической крови у детей с ХГН отмечалось увеличение доли клеток в Б- и 02-фазах пролиферации, причем особенно выраженным было это изменение у детей с ^А-нефропатией. Медиана содержания клеток периферической крови в Б-фазе при ^А-нефропатии составила 0,64%, а при ХГН без отложения 1§А - 0,31 %. Полученные данные свидетельствуют о повышении

пролиферативной активности клеток у больных с гематурической формой хронического гломерулонефрита, что патогномично для активной стадии воспалительного процесса.

На основании выявления ведущих факторов риска нами разработана диагностическая таблица прогнозирования хронизации острого гломерулонефрита с нефритическим синдромом у детей (табл. 3).

Таблица 3

Диагностический алгоритм прогнозирования риска хронизации гломерулонефрита у детей (по Вальду)

Признаки Характеристика Диагностиче- Инфор-

признака ские коэффи- матив-

циенты ность

признака

Длительность сохранения 3-4 недели + 2,7

артериальной гипертензии в 1-3 недели + 1,5 0,67

дебюте ОГН Менее 1 недели + 0,7

Длительность сохранения 3-4 недели + 3,0

макрогематурии в дебюте 1-3 недели + 2,5 1,38

ОГН Менее 1 недели + 1,5

Длительность сохранения 3-4 недели + 4,5

протеинурии в дебюте ОГН 1-3 недели + 3,2 2,36

Менее 1 недели -2,0

Почечная недостаточность в Есть + 3,5 1,25

дебюте ОГН Нет + 1,5

Титр АСЛО в сыворотке 625 и выше +4,2

крови в дебюте ОГН 313-500 +2.7 2,41

Менее 200 - 1,0

Отягощенная наследствен- Есть + 3,5 1,37

ность по патологии почек Нет - 1,1

Структурные изменения по- Есть + 4,5 2,38

чек Нет -1,5

Малые аномалии развития Есть + 3,4 1,27

сердца Нет - 1,1

Заболевания органов ЖКТ Есть + 3,6 0,36

Нет - 1,6

Хронические очаги инфек- Есть + 3,2 1,28

ции Нет - 1,2

Перинатальная и антена- Есть + 3.8 1,25

тальная патологии в анам- Нет - 1,5

незе

Способ применения алгоритма: найти диагностические коэффициенты, соответственно имеющимся у ребенка признакам, суммировать их. При сумме баллов, равной +13 и более, имеется высокая вероятность хронизации ОГН, при сумме менее +13 баллов - риск хронизации минимальный.

Проведенный расчет у 50 детей с хроническим гломерулонефритом достоверности алгоритма доказал высокую чувствительность (91,2%), специфичность (91,3%), прогностическую ценность положительного результата (98,0%), прогностическую ценность отрицательного результата (76,7%), индекс точности (92%).

Таким образом, в развитии острого гломерулонефрита играет роль множество факторов риска. Сочетание различных факторов определяет степень активности почечного процесса в дебюте болезни. Переход острого в хронический гломерулонефрит наблюдается в 9,4% случаев. У 72% детей дебют гема-турической формы хронического гломерулонефрита начинается с минимального мочевого синдрома с постепенным нарастанием симптомов болезни, с развитием ^А-нефропатии. Наиболее частыми морфологическими вариантами хронического гломерулонефрита являются мезангиопролиферативный, реже -мембранознопролиферативный. Изменения канальцев и интерстициальной ткани почек проявляются тубуло-васкулярным компонентом. Ведущими факторами развития и хронизации гломерулонефрита являются нарушения гуморального и клеточного звеньев иммунитета, сенсибилизация организма ребенка к стрептококковой инфекции (по показателям повышенного титра АСЛО).

ВЫВОДЫ

1. Развитие гломерулонефрита у детей ассоциировано с влиянием анте- и перинатальных факторов, отягощенной по почечной патологии наследственности, частых интеркуррентных заболеваний, наличием хронических очагов инфекции, социально неблагополучными факторами в семье. Сочетание факторов риска определяет степень активности дебюта гломерулонефрита.

2. Развитие осложнений при остром гломерулонефрите (почечная недостаточность острого периода, острая сердечная недостаточность и ангиоспасти-ческая энцефалопатия) ассоциировано с сочетанием комплекса факторов риска (частые интеркуррентные заболевания в анамнезе, хронические очаги инфекции, стрептодермия, отягощенная наследственность по патологии почек и органов желудочно-кишечного тракта, гипоксия в перинатальном периоде, степень

выраженности отечного синдрома, артериальной гипертензии, макрогематурии в дебюте болезни).

3. У 30% больных гематурическая форма хронического гломерулонефри-та ассоциирована с перенесенным острым гломерулонефритом с типичным нефритическим синдромом, проявляющимся в дебюте максимальной или умеренной степенью активности. У 60% больных хронический гломерулонефрит начинается с минимального мочевого синдрома с постепенным нарастанием симптомов заболевания и трансформируется в ^А-нефропатию. Морфологическим вариантом хронического гломерулонефрита у большинства больных является мезангиопролиферативный гломерулонефрит, реже - мембранознопроли-феративный гломерулонефрит с тубуловаскулярным компонентом. К факторам риска развития хронического гломерулонефрита наряду с отягощающими факторами относится нарушение гуморального и клеточного звеньев иммунитета.

4. Разработанные диагностические алгоритмы (по Вальду) позволяют прогнозировать риск развития острого гломерулонефрита, его хронизацию и характеризуются высокой чувствительностью, специфичностью, прогностической ценностью и высоким индексом точности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Детям с сочетанными факторами риска: анте- и перинатальная патологии, частые интеркуррентные заболевания, наличие хронических очагов инфекции, отягощенная по почечной патологии наследственность - как пациентам группы риска по развитию острого гломерулонефрита показано проведение профилактических и превентивных мероприятий.

2. Детям с сочетанными факторами риска развития гломерулонефрита необходимы определение титра АСЛО для диагностики сенсибилизации к стрептококку и проведение профилактических мероприятий.

3. Детям с длительно персистирующей микрогематурией и протеинурией целесообразно проведение нефробиопсии для уточнения морфологических изменений почечной ткани и подтверждения гломерулонефрита.

4. Разработанные нами алгоритмы (по Вальду) рекомендуется использовать для прогнозирования развития острого гломерулонефрита и его хрониза-ции.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Имаева JI.P. Сопутствующая соматическая патология у детей с гломе-рулонефритом / Л.Р. Имаева // Материалы Республиканской конференции молодых ученых Республики Башкортостан с международным участием «Медицинская наука - 2009», посвященной Году поддержки и развития молодежных инициатив, Дню медицинского работника. - Уфа, 2009. - С. 141-144.

2. Галиева Г.М. Диспансерное наблюдение и катамнез детей с острым гломерулонефритом / Г.М. Галиева, З.М. Еникеева, Ф.З. Сакаева, Л.Р. Имаева // Здравоохранение и социальное развитие Башкортостана. Спецвыпуск. - 2009. -с. 90-92.

3. Еникеева З.М. Факторы риска развития хронического гломерулонефри-та у детей / З.М. Еникеева, Л.Р. Имаева // Актуальные проблемы детской нефрологии: материалы Международной школы и научно-практической конференции по детской нефрологии. - Оренбург, 2010. - С. 260-261.

4. Еникеева З.М. Клинико-морфологические параллели при гематурии у детей / З.М. Еникеева, А.Г. Арзамасцев, Л.Р. Имаева, Ш.С. Смаков // Медицинский вестник Башкортостана (приложение). «Актуальные вопросы патологической анатомии», материалы научно-практической конференции, посвященной 100-летию основания патологоанатомической службы Республики Башкортостан.-2010. - С. 139-141.

5. Еникеева З.М. Роль патологии желудочно-кишечного тракта в хрони-зации гломерулонефрита / З.М. Еникеева, Л.Р. Имаева // Материалы 2-й Российской научной конференции «Педиатрия: из XIX в XXI век», посвященной 125-летию со дня рождения Михаила Степановича Маслова. - СПб., 2010. - С. 26-27.

6. Еникеева З.М. Морфологические изменения почечной ткани у детей с гематурией / З.М. Еникеева, Э.Н. Ахмадеева, Л.Р. Имаева, А.Г. Арзамасцев, Т. А. Сираева // VII съезд научного общества нефрологов России: сборник тезисов. - М„ 2010. - С. 46-48.

7. Имаева Л.Р. Значение факторов риска в развитии и хронизации гломерулонефрита у детей / Л.Р. Имаева, З.М. Еникеева // «Актуальные проблемы педиатрии»: материалы XV конгресса педиатров России. - М., 2010. - С. 349, 350.

8. Еникеева З.М. Прогнозирование риска хронизации гломерулонефрита у детей / З.М. Еникеева, Э.Н. Ахмадеева, Л.Р. Имаева // Практическая медицина. - 2010.-№ 6. - С. 102-105.

9. Имаева Л.Р. Факторы риска хронизации гломерулонефрита у детей / Л.Р. Имаева, З.М. Еникеева, Э.Н. Ахмадеева, Т.А. Сираева // Медицинский вестник Башкортостана. - 2011. - Т. 6, № 5. - С. 67-70.

10. Еникеева З.М. Острый гломерулонефрит у детей: факторы риска, течение, исходы / З.М. Еникеева, Э.Н. Ахмадеева, Л.Р. Имаева // Педиатрия. -2012.-Т. 91, №6.-С. 17-21.

11. Еникеева З.М. Процессы камнеобразования как фактор риска хронизации гломерулонефрита у детей / З.М. Еникеева, Л.Р. Имаева, А.Р. Еникеев, С.Н. Куликова, И.З. Усманова // Проблема кардиоренальных взаимоотношений в современной нефрологии: сборник тезисов Пленума правления научного общества нефрологов России. - Ульяновск, 2012. - С. 47-49.

12. Имаева Л.Р. Исходы острого гломерулонефрита у детей / Л.Р. Имаева // Материалы Всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых ученых, посвященной 80-летию БГМУ «Итоги и перспективы молодежной и фармацевтической науки». - Уфа, 2012. - С. 187-193.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АД - артериальное давление АСЛО - антистрептолизин-О

БГМУ - Башкирский государственный медицинский университет

ВПО - высшее профессиональное образование

ГБОУ - государственное бюджетное образовательное учреждение

ГБУЗ - государственное бюджетное учреждение здравоохранения

ГН - гломерулонефрит

ОГН - острый гломерулонефрит

РДКБ - Республиканская детская клиническая больница

ФЭГДС - фиброэзофагогастродуоденоскопия

ХГН - хронический гломерулонефрит

ЭКГ - электрокардиографическое исследование

^ - иммуноглобулин

^А-нефропатия - иммуноглобулин А-нефропатия

Имаева Лилия Разифовна

Факторы риска развития и хронизации гломерулонефрита у детей

14.01.08- педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Лицензия № 0177 от 10.06.96 г.

Подписано к печати 08.11.2013 г.

Отпечатано на цифровом оборудовании с готового оригинал-макета, представленного авторами.

Формат 60x84 */Усл.-печ. л. 1,4. Тираж 120 экз. Заказ № 89

450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3, Тел.: (347)272-86-31 ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России