Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Трофобластическая болезнь в Грузии (эпидемиология, профилактика, лечение)

Министерство Здровоохранения Грузни Онкологический Научный Центр им. проф. А.Гвамичава

на правах рукописи

ХАРАИШВИЛИ ЦИЦО НИКОЛАЕВНА

ТРОФОБЛАСТИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ В ГРУЗИИ

(Эпидемиология, профилактика, лечение) 14.00.14 — онкология

Автореферат на соискание ученной степени доктора медицинских наук

Тбилиси, 1997

Работа выполнена в Гинекологической клинике Онкологического Научного Центра Министерства Здровоохранения Грузии им. проф. А.Гвамичава

. Научные консультанты: академик АМН Грузии, заслуженный деятель науки, лауреат государственной премии, проф. Л.Чарквиани академик МБА Грузии, заслуженный деятель науки, проф. Г.Герсамия

Експерт: академик АМН Грузии, заслуженный деятель науки, проф. Р.Вепхвадзе

Официальные опоненты: Член —кор. АН Грузии, академик АМН Грузии,

заслуженный деятель науки, проф. Т.Деканосидзе, Доктор медицинских наук Г.Немсадзе, • Доктор медицинских наук В.Ткешелашвили

Ведущая организация: Научно— исследовательский институт перинатологии и акушерство —гинекологии им. ахад. К.Чачава

Защита диссертации состоится "_"_;_1997г

на заседании диссертационного совета Онкологического Научного Центра М 14. 14 С N4; Тбилиси, Озеро Лиси

Ознакомление с диссертацией возможно в библиотеке ОНЦ МЗ Грузии Автореферат разослан "_"_1997г

Ученый секретарь диссертационного совета,

професозр: Г.Герсамия

Актуальность проблемы: Трофобластическая болезнь (неинвазивный и инвазивный пузырный занос (ПЗ), хориокарцинома) является сравнительно редким заболеванием. Особенно редко (в среднем одна на 200 ООО женщин) встречается хориокарцинома — злокачественная форма трофобластической болезни, которая характеризуется агрессивным течением болезни. До введения химиотерапии фатальный исход был неизбежен.

Медикаментозное лечение Трофобластической болезни (ТБ) в корне изменило представление о методах профилактики и лечения данного заболевания. Редкость заболевания не позволяет провести научные исследования для разработки оптимальных методов профилактики, диагностики и лечения трофобластической болезни.

В 1985г. эксперты Всемирной Международной Организации защиты здоровья (ВОЗ) предложили рекомендации, касающиеся оптимальных методов лечения трофобластической болезни, но глубокое научное изучение особенностей распространения трофобластической болезни в различных географических регионах и вызывающих болезни факторов риска до сих пор не проводилось. Неоднозначно мнение о том, который из них нуждается в профилактике и с какой продолжительностью; пока еще не уточнены оптимальные масштабы лечения отдельных форм трофобластической болезни.

Таким образом, изучение эпидемиологии трофобластической болезни и разработка оптимальных методов профилактики и лечения заболевания является актуальной проблемой современной онкологии и имеет большое теоретическое и практическое значение.

Цель и задачи исследования: Целью диссертационной работы является изучение эпидемиологии трофобластической болезни в Грузии; разработка и внедрение оптимальных методов профилактики, ранней диагностики, лечения и реабилитации простого пузырного заноса, инвазивного пузырного заноса и хориокарциномы (ХК).

Для осуществления этой задачи мы сочли целесообразным:

1) Изучить особенности географического распространения хориокарциномы в Грузии за 28 лет (1965— 1992).

2) Установить особенности распространения трофобластической болезни (неипвазивного и инвазивного пузырного заноса, хориокарциномы) в течение 1977— 1992гг на материале Гинекологической Клиники Онкологического Научного Центра Грузии.

3) Выявить факторы риска развития трофобластической болезни путем сравнительного эпидемиологического изучения здоровых и больных женщин и разработать профилактические меры и методы ранней диагностики этого заболевания.

4) Изучить итога лечения трофобластической болезни (неинвазивного и инвазивного пузырного заноса, хориокарциномы) разными методами (масштаб хирургического вмешательства, химиотерапия, их последовательность) на ретроспективном материале. Предложить и внедрить в Гинекологической Клинике ОНЦ Грузии новые оптимальные пути лечения трофобластической болезни в проспективном периоде (1990—1992).

5) Предложить новую классификацию неинвазивного пузырного заноса, установить и рекомендовать оптимальные сроки реабилитации на основе определения биологической реакции (титр хорионического гонадотропина в моче), морфологического строения и морфометрического исследования (определение площадей клеток и ядер).

Научная новизна исследования: Впервые в Грузии в динамике изучены особенности распространения

трофобластической болезни (неинвазивного и инвазивного пузырного заноса, хориокарциномы) в зависимости от возраста, национальности больных и местожительства. Определяя относительные показатели риска, путем сравнительного эпидемиологического исследования большого контингента здоровых и больных женщин, выявлены факторы риска возникновения трофобластической болезни. Для профилактики и ранней диагностики ХК, выделения и диспансерного наблюдения группы риска была составлена синоптическая таблица и предложена новая организационная форма.

На основе данных морфологического и морфометрического исследования и биологической реакции (хорионический гонадотропин) предложена новая оригинальная классификация неинвазивного пузырного заноса, которая дала нам возможность разработать щадящую, оптимальную схему лечения этой болезни и сроков реабилитации.

Учитывая особенности организма (возраст, генерационная функция, факторы риска заболевания) и опухоли (распространение процесса), разработан и внедрен новый оптимальный масштаб

лечения и реабилитации больных хориокарциномой, в результате чего в проспективном периоде исследования отдаленные результаты лечения повысились на 31,7%.

Практическое значение исследования: Для разработки

мер выздоровления населения со стороны органов здровоохранения i

необходимо и значительно знание особенностей распространеия трофобластической болезни. Выделение групп риска больных хориокарциномой и диспансерное наблюдение больных по месту жительства будет способствовать профилактике и ранней диагностике заболевания.

Разделение простого пузырного заноса на подгруппы уменьшает необходимость проведения профилактического лечения больных и сроки запрета беременности; способствует уменьшению частоты измерения хорионического гонадотропина и своевременной реабилитации больных.

Рекомендация оптимальных методов лечения хориокарциномы повысит эффективность лечения заболевания и будет способствовать психологической и физической реабилитации больных.

И наконец, результаты проведенного исследования и рекомендованные методы лечения способствуют профилактике и ранней диагностике трофобластической болезни, улучшению результатов лечения и уменьшению смертности.

Основные положения диссертационной работы были представлены: — На VIII международной встрече онкогинекологов Европы, Венеция (Италия), 1991г.

— На VI международном конгрессе GTD, Сидней (Австралия), 1992г.

— На IX международной встрече онкогинекологов Европы, Кноккэ (Белгия), 1994г.

— На VII международном конгрессе GTD, Гонк—Конг, 1994г.

— На Российском симпозюме "Скрининг и новые подходы к лечению начального гинекологического рака", Новгород, 1994г.

— На Международной встрече онкогинекологов, Батуми, 1996г.

— На Vir международном конгрессе GTD, Сеул (Южная Коррея), 1996г.

— На объединенном заседании общества онкологов Тбилиси и Грузии N323 и общества гинекологов онкологов Грузии N13, 1996г.

— На I съезде онкологов стран СНГ, Москва, 1996г.

Работа апробирована 27 декабря 1996г. на объединенной конференции отделений ОНЦ Грузии.

Публикации: Основные результаты диссертационной работы опубликованы в 20 научных статьях.

Структура и объем диссертации: диссертация состоит из введения, 4 глав (обзор литературы, материал и методы исследования, результаты и обсуждения), выводов и списка литературы, состающийся из 239 источников. Диссертация написана на 222 странице; в работе 30 иллюстрации, 61 таблица, 3 рисунка, 14 диаграмм и приложение.

Автор благодарит за оказанную помощь в ходе работы научным консультантам: академику Л.Чарквиани и академику Г.Герсамия; руководителю биохимической лаборатории, к.м.н. Д.Пирадашвили, руководителю лаборатории контроля дозиметрических стандартов Ю.Каркашадзе.

Содержание работы Материал и методы исследования: Первая часть работы организационно — эпидемиологического характера и ставит перед собой цель разработать новые пути профилактики и ранней диагностики трофобластической болезни путем выявления особенностей распространения этой болезни в Грузии и факторов риска развития хориокарциномы.

С целью изучения особенностей распространения хориокарциномы в Грузии был проанализирован первичный материал (1965—1992гг.) Национального Эпидемиологического Центра заболеваний женских половых органов при Гинекологической Клинике ОНЦ (руководитель акад. Л.Чарквиани), касающийся заболеваемости населения гинекологическими злокачественными опухолями.

По исторически принятым традициям, Грузию разделили на 12 этнико — географических регионов (учитывая климат, обычай и др.) полагая, что эти факторы в значительной мере определяют частоту развития трофобластической болезни. Абсолютные данные болезни переводились в экстенсивные, интенсивные и стандартизованные показатели заболеваемости. По экстенсивным показателям определяли место хориокарциномы в струкруре заболеваемости

злокачественными опухолями женских половых органов, по интенсивным и стандартизованным показателям — особенности возрастногЬ, национального и регионального распределения заболевания в динамике и т.д.

Для выявления факторов риска, вызывающих хориокарциному, мы изучили анамнез 121 больной хориокарциномой (1977— 1992гт) и практически здоровых 100 женщин. Выбор здоровых женщин осуществлялся аналогично возраста, национальности и места жительства больного контингента, что исключало влияние этих факторов на отдельные группы. Выявление и определение факторов риска осуществлялось путем сравнительного изучения частоты этих факторов в группах больного и здорового контингента. Для установления удельного веса отдельных факторов риска были вычислены показатели относительного риска, достоверность которых изучалась по 95% —ым интервалом и X2. Все данные эпидкарт вводились в базу данных персонального компьютера IBM AT. Для создания баз и обработки данных употреблялся программный пакет FoxPro, а для составления графиков и таблиц — программный пакет Word.

Во второй, клинической, части работы проанализированы истории болезни 457 больных ТБ, которые лечились в Гинекологической Клинике ОНЦ в 1977 —1992гг. Первый, ретроспективный, период включает в себя 1977—1989гг., второй, проспективный — 1990 — 1992гг.

Разделение материала на две части обусловлено тем, что, детально анализируя методы и результаты лечения трофобластической болезни в первом периоде, выявить и

разработать новые оптимальные методы лечения и реабилитации больных этой болезнью, а во втором периоде внедрить их в нашей клинике и, в случае эффективности, предложить для широкого пользования. Для установления дозировки лечебных средств и сроков реабилитации мы сочли целесообразным выявить морфологически характерные нюансы пузырного заноса (простого, пролиферативного), определить ступенчатую разницу между ними и установить существование корреляционной связи с биологической реакцией (хорионический гонадотропин).

Известно, что с помощью метода математического моделирования можно определить взаимоотношение между функциональными и структурными показателями патологического процесса. С целью функциональной и количественной оценки клетки было осуществлено морфометрическое изучение (распределение площадей клеток и ядер по классам) разных форм трофобластической болезни (неинвазивного пузырного заноса, инвазивного пузырного заноса и хориокарциномы) на клеточном уровне.

Для определения биологической реакции больных трофобластической болезню пользовались общепринятым методом определения уровня титра хорионического гонадотропина (ХГ) в утренней моче больной. Титр ХГ измерялся в международных единицах — МЕ/л. Титр ХГ до 1000МЕ/л считался нормой, от 1000 МЕ/л до ЗОООМЕ/л — легкой степенью повышения, от ЗОООМЕ/л до 5000 МЕ/л — средней и свыше 5000 МЕ/л — тяжелой.

В международной классификации трофобластической болезни пузырный занос делится на две группы: простой пузырный занос и

инвазивный пузырный зайос. Простой пузырный занос, в свою очередь, делится на простой и пролиферативный. Анализ ретроспективного материала убедил нас, что такое деление не является совершенным, так как исключает дифференцированный, индивидуальный подход к лечению и часто становится причиной лечения лишних масштабов и необоснованного продления сроков реабилитации.

Для уточнения оптимального объема лечения больных пузырным заносом, на основе данных уровня титра ХГ в моче и морфологического исследования, мы модифицировали классификацию пузырного заноса.

Схема модифицированной классификации пузырного заноса

ПУЗЫРНЫЙ ЗАНОС__

неинвазивныи__иваэивныи

II 11

простой пролиферативный

II 11 II II

с нормальным ХГ ¡| с нормальным ХГ ||

с повышенным ХГ с повышенным ХГ

Простой пузырный занос, в общем, мы назвали неинвазивным и его подгруппы — простой пузырный занос и пролиферативный

пузырный занос — разделили еще на две подгруппы каждый, соответственно уровню титра ХГ (норма, повышенный).

Кроме вышеуказанного, мы проанализировали отдаленные результаты лечения инвазивного пузырного заноса и хориокарциномы в ретроспективном периоде н, на основе полученных данных, определили оптимальный объем лечения трофобластаческой болезни (неинвазивного пузырного заноса, инвазивного пузырного заноса и хориокарциномы) и сроки реабилитации. Результаты изображены на синоптической схеме (таб.8).

Исходя из вышесказанного, с 1990г. в Гинекологической Клинике ОНЦ лечение больных трофобластаческой болезню проводилось с учетом новых нюансов.

Эпидемиология трофобластаческой болезни.

Особенности распространения хориокарциномы. За последние 28 лет (1965—1992гг), в Грузии, в среднем, по интенсивным показателям у 27,2, а по стандартизованным показательям у 26,9 (таб.1) из 100 ООО женщин возникала злокачес —

твенная опухоль женских половых органов. На первом месте — рак шейки матки, на втором — рак яйчников), на третьем — рак тела матки и т.д. Хориокарцинома вместе с раком влагалища занимает 5-6 место (0,3%000).

Таблица 1

Заболеваемость злокачественными опухолями женских половых органов в Грузии на . 100 ООО женщин (1965 — 1992гг)

показатель на юоооо женшин и том числе

всего рак шейки матки рак яйчников рак тела матки рак вульвы рак влагалища хк саркома

интенсив нып 27.2 14.6 6.2 4.8 0.8 0.3 0.3 0.2

стандар тизован ный 26.9 12.9 5.3 4.1 0.6 0.3 0.3 0.1

Интерес вызывает динамика заболеваемости хориокарциномой в Грузии (таб.2). В течении 28 лет частота заболеваемости

Таблица 2

Динамика заболеваемости хориокарциномой в Грузии в 1965 — 1992гг на 100000 женщин (интенсивный показатель)

всего 19651992 в том числе по пятилеткам

19651969 19701974 19751979 19801984 19851989 19901992

0,3 0,3 0,3 0,4 0,2 0,3 0,2

хориокарциномой не испытывает ощутимых изменений. Максимум заболеваемости (0,4%ооо) был зафиксирован в конце 70—х годов. В течении следующей пятилетки частота заболеваемости

уменьшилась в двое (О,2%000), затем опять увеличилась (0,3%000), а за последний период (1990— 1992гг) стала 0,2%ооо-

В Грузии среди населения до 30—летнего возраста заболеваемость хориокарциномой встречалась редко (0,2%ооо). Максимум заболеваемости (0,6%0оо) был зафиксирован в возрастной группе 30 — 50 лет. После 50 лет частота заболеваемости уменьшается до 0,2%000, хотя бывают случаи заболеваемости хориокарциномой и после 70 лет (0,1%0оо)- Заболеваемость хориокарциномой в Грузии чаще среди женщин русской национальности (0,5%ооо). показатель заболеваемости у грузинок — 0,3%ооо, у армянок - 0,2%ооо-

Распространение заболеваемости хориокарциномой по различным этнико — географическим регионам показано на таблице 3: максимальный показатель заболеваемости хориокарциномой (0.5%ооо) был зафиксирован в Рача—Лечхуми в 1985—1989гг. Этот показатель также высоким (0,7—0,6%ооо) был в Абхазии, Гурии (Западная Грузия) я в Кахетий (Восточная Грузия) в 1975— 1979гг. В

динамике в Абхазии отмечалось уменьшение заболеваемости (0,7 — * •

0,6—О,5%000). Такая же картина была в Имерети и Гурии (0,7—0,4 — 0,2%ооо). а в Самегрело и Ачара показатель заболеваемости повысился (0,1 — 0,4—0,5%ооо). В Тбилиси показатель заболеваемости колебался от 0,1ооо% до 0,3%ооо.

Таблица 3

Заболеваемость хориокарциномой в Грузии (1975—1992) по регионам' в динамике на 10000 женщин (интенсивный показатель)

Грузия среднее значение 1975-1992 в том числе

1975-1979 1980-1984 1985-1989 1990-1992

Восточная 0,4 0,4 0,3 0,3 0,3

Хартли 0,3 0,3 0,3 0,4 0,1

Кахети 0,5 0,6 0,5 0,2 0,5

Пшав — Хевсурети - - - - 0,3

Самачабло 0,4 0,4 0,4 - -

Месхет — Джавахети 0,4 0,4 0,4 - -

Западная 0,3 0,4 0,2 од од

Абхазия 0,4 0,7 - 0,6 0,5

Ачара 0,4 0,4 0,5 - 0,5

Самогрело 0,1 0,1 - 0,4 . -

Имерети 0,3 0,4 ОД од -

Сванети - - - - -

Рача—Лечхуми 0,3 0,6 - 0,8 -

Гурия 0,4 0.7 - 0,2 -

Тбилиси 0,2 од 0,1 0,3 од

Итого 0,4 0,4 0,2 0,3 од

Абсолютное множество больных трофобластической болезнью в Грузии для лечения помещается в Гинекологической Клинике ОНЦ. Из —за отсутствия всеобщей государственной исчисляемости доброкачественных заболеваний (пузырный занос, инвазивный пузырный занос), для изучения особенностей их распространения, мы были вынуждены опираться на материал нашей клиники.

Таблица 4

Трофобластическая болезнь в Гинекологической Клинике ОНЦ в 1977 -1992гг.

Форма трофобластической болезни всего

неинвазивный пузырный занос простой ПЗ пролиферативный ПЗ 261-57,1% 139-53,2% 122-46,7%

инвазивный ПЗ 75-16,4%

хориокарцинома 121-26,5%

итого 457

В 1977—1992гг. в Гинекологической Клинике ОНЦ лечилась 7341 больная различными формами злокачественной опухоли. Из них у 457 (6,2%) был поставлен диагноз трофобластической болезни. В большенстве случаев (57,1%) встречался неинвазивный пузырный занос, в 26,5% случаев — хориокарцинома, в 16,4% случаев — инвазивный пузырный занос.

Частота заболеваемости трофобластической болезню в республике по возрасту, национальности и регионам следующее: максимум заболеваемости пузырного заноса (43,1%)'встречается в возрастной группе с 20 до 29 лет; чаще (77,2%) заболевают грузинки (среди армянок и азербайжданок, проживающих в республике, заболеваемость трофобластической болезнью одинаковое: 6,8 — 6,6%). Заболеваемость Трофобластической болезню выше среди населения Восточной Грузии.

Факторы риска развития хориокарциномы. Из факторов, вызывающих злокачественную опухоль, полностью изучена роль возраста. Это обусловлено тем, что производится всеобщее описание населения и исчисление больных. Анализ распространения хориокарциномы в Грузии показал, что 30 — 49 лет является возрастом повышенного риска возникновения хориокарциномы. Анализируя результаты по методу эпидемиологического исследования "случай — контроль" мы пришли к выводу, что определенный возраст статистически достоверно является риском для возникновения хориокарциномы. В частности, в возрастных группах 26 — 30 и 41—49 лет относительный риск развития хориокарциномы повышается в 2,3 и 2,2 раза соответственно.

Затем было рассмотрено влияние на развитие болезни возраста полового созревания, возраста начала половой жизни и таких характеристических показателей генеративной функции женщины, какими являются: беременность, роды, аборты и их осложнения

(кровотечение и кровяные выделения), перенесенный пузырный занос.

Выяснилось, что раннее и запоздалое менархе является фактором риска развития хориокарциномы. Ранняя половая жизнь в 5,3 раза повышает риск развития болезни, многочисленная беременность — в 7,9 раз, многократные роды — в 7,7 раз. Исключительным фактором риска (9,2) являются ранние первые роды.

Таким образом, выявились 7 факторов риска, которые создают определенный фон для возникновения хориокарциномы. Обосновываясь на них, мы составили синоптическую таблицу (таб.5).

Таблица 5

Синоптическая таблица фактороп риска развития хориокарциномы.

N факторы риска

1. Возраст от 30 до 49 лет

2. Запоздалое менархе после 16 лет-

3. Ранняя сексуальная жизнь — до 16 лет

4. Беременность — 10 и более

5. Роды — 6 и более. Ранние первые роды

6. Перенесенный пузырный занос

7. Кровяные выделения или кровотечение после перенесенного пузирного заноса, аборта или родов

Факторы риска мы разделили на две — факультативные и облигатные — группы. Такие факторы риска, какими являются запоздалое менархе, ранняя сексуальная жизнь, многократная беременность, многочисленные роды, ранние первые роды, перенесенный пузырный занос вошли в первую группу, а кровяные выделения или кровотечение после перенесенного пузырного заноса, аборта или родов (что является высоким риском развития хориокарциномы) — во вторую.

Организация профилактики и ранней диагностики хориокарциномы.

Для профилактики и ранней диагностики хориокарциномы, с учетом особенностей развития болезни и факторов риска, надо выделить группы женщин с повышенным риском развития хориокарциномы. Формируются эти группы в женскик консультациях (параллельно выделения групп риска в соответствии с основными локализациями рака женских половых органов). Врач гинеколог женской консультации проводит профилактическое обследование женского населения участка, приглашая пациентов в консультацию. После изучения анамнеза (синоптические таблицы) и гинекологического обследования составляются 3 группы:

I. Женщины, подозреваемые на хориокарциному, у которых обнаружен облигатный фактор риска.

II.Женщины повышенного риска, имеющие 3 — 4 факультативных факторов риска.

III. Практически здоровые женщины — без факторов риска.

В первой группе женщинам проводится немедленное медицинское обследование (определение титра хориогонина, рентгенологические, ультразвуковые, морфологические

исследования и т.д.) и, в случае необходимости, госпитализируются. Женщины с повышенным риском берутся на диспансерный учет и подвергаются ежегодному профилактическому обследованию. Практически здоровые женщины нуждаются в профилактической проверке на четвертый год.

Таким образом, предложенная форма профилактики и ранней диагностики хориокарциномы рациональная, комплексная и экономичная.

Лечение трофобластической болезни и отдаленные результаты.

Неинвазивный пузырный зайос. В 1977 —1992гг в Гинекологической Клинике ОНЦ лечилась 261 больная неинвазивным пузырным заносом. Из них 139 (53,3%) больных простым и 122 (46,7%) пролиферативным пузырным заносом. Титр хориогонина был определен в 40,2% случаев (таб.б). В

ретроспективном периоде (1977 — 1989гг) этот метод применялся у 24,6% больных, а в проспективном периоде — у всех (100%). При простом пузырном заносе повышение уровня титра хориогонина имело место' у 67,6%, а при пролиферативном пузырном заносе — у 70,6% больных. Надо отметить, что при простом пузырном заносе повышение тяжелой степени титра хориогонина (свыше 5000МЕ/л) не имело места, а при пролиферативной форме встречалось в 4,4% случаев. Этот факт еще раз подтверждает, что пролиферативный пузырный занос является более тяжелой патологией трофобластической болезни, чем простой пузырный занос.

Таблица 6

Частота изучения ХГ и его титр в моче при неинвазивном пузырном заносе в Гинекологической Клинике ОНЦ (1977— 1992гг)

Форма пз всего в том числе

1977-1989 1990-1992

кол. ич. боль ных изучен титр ХГ титр повы. шен количество больных изучен ХГ титр повы шен изучен ХГ титр пови. шен

простой ПЗ % 139 37 26,7 25 67,6 120 18 15,0 11 61,1 19 100 14 73,5

пролифе ративный % 122 68 55,7 48 70,6 87 33 37,9 21 63,6 35 100 27 77,1

всего % 261 105 40,2 73 69,5 207 51 24,6 32 62,7 54 100 41 75,9

Морфологическим исследованием было установлено (диаграмма 1,2), что с углублением патологии трофобласта

Диаграмма 1

Средняя площадь клеток при разной форме трофобластической болезни

1.Простой пузырный занос с нормальным ХГ

2.Простой пузырный занос с повышенным ХГ

3.Пролиферативный пузырный занос с нормальным ХГ

4.Пролиферативгый пузырный занос с повышенным ХГ

5.Инвазивный пузырный занос

6.Хориокарцинома

Диаграмма 2

Средняя площадь ядер при различной форме трофобластической болезни

1 .Простой пузырный занос с нормальным ХГ

2.Простой пузырный занос с повышенным ХГ

3.Пролиферативный пузырный занос с нормальным ХГ

4.Пролиферативгый пузырный занос с повышенным ХГ б.Инвазивный пузырный занос б.Хориокарцинома

Диаграмма 3

Частота форм неинвазивного пузырного заноса в гинекологической клинике ОНЦ (1977 - 1989гг).

^Простой пузырный занос с нормальным ХГ (11,4%)

аШростой пузырный занос с повышенным ХГ (19,0%) в'

»^Пролиферативный пузырный занос с нормальным ХГ (23,8%) а

~Л|Пролиферативгый пузырный занос с повышенным ХГ (45,7%)

увеличивается как площадь клетки в целом, так и площадь ядра. Этот процесс находится в корреляционной связи с данными биологической реакции. В частности, прямопропорционально повышению титра увеличиваются средние площади клеток и ядер.

Выяснилось, что простой пузырный занос с нормальным ХГ встречается в 11,4% случаев, а с повышенным ХГ— в 19,0% случаев; при пролиферативном пузырном заносе эти показатели встречаются в 23% и 45,7% случаев соответственно (диаграмма 3).

В ретроспективном периоде, в случае неинвазивного пузырного заноса (простой, пролиферативный) проводилось эмпирическое лечение, назначались курсы полихимиотерапии и комплексное лечение (операция + химиотерапия). Изучение отдаленных результатов лечения (таб.7) выявило, что среди больных, прослеженных в течение 5 лет после лечения, метастазы отсутствовали у 95,2%, рецидивы развились у 3,45% больных, а 0,9% больных умерли.

Анализируя ретроспективный материал, на основе особенностей, выявленных путем биологического и морфологического исследования,. мы определили оптимальный объем дифференцированного лечения и сроков реабилитации неинвазивного пузырного заноса и трофобластической болезни вообще (таб.8). Методы лечения, соответствующие предложенной нами классификации больных неинвазивным пузырным заносом, мы внедрили в клинику в проспективном периоде (1990—1992гг). У 9,2% из 54 больных простым пузырным заносом с нормальным уровнем титра ХГ лечение не проводилось; из 14 больных с

повышенным уровнем титра ХГ всем (100%) была проведена монохимиотерапия, а при пролмферативной форме в основном

Таблица 7

Результаты 5 —летнего лечения неинвазивного пузырного заноса в Гинекологической Клинике ОНЦ в ретроспективном периоде

форма пузырного заноса количество больных в том числе

здоровых с рецидивом умерли

простой 'Л 109 106 97,2 3 2,7 -

простой с повышенным КГ % 11 9 81,8 1 9,1 1 9,1

пролиферативный X 66* 64 96,6 1 1,5 -

пролиферативный с повышенным ХГ % 21 18 85,7 2 9,5 1 4,8

всего % 207* 197 95,2 7 3,4 2 0,9

♦состояние 1 больной неизвестно

проводилась монохимиотерапия (с нормальным ХГ — у 100%, а с повышенным ХГ— у 93%).

Оптимизация методов лечения и исследования больных неинвазивным пузырным заносом и анализ отдаленных результатов лечения показали, что дифференцирование пузырного заноса очень эффективно и -рационально. Такой подход является единственным

путем определения оптимального масштаба лечения и, исходя из этого, улучшения отдаленных результатов неинвазивного пузырного заноса.

Нюансам, выявленным путем морфологического изучения отдельных форм пузырного заноса, надо уделить внимание во время планирования лечения и определения сроков реабилитации. В частности, при простом пузырном заносе, который встречается приблизительно в 11,4% случаев, можно обойтись без проведения лечения, а срок запрета беременности можно уменьшить до б месяцев; при простом и пролиферативном пузырном заносе с повышенным ХГ, а также при пролиферативном пузырном заносе с нормальным титром ХГ надо провести один курс монохимиотерапии (сроки реабилитации — от 6 до 15 месяцев). При неинвазивном пузырном заносе оперативное вмешательство используется только в исключительных показаниях.

Анализ проспективного материала убедил нас в высокоэффективности дифференцированного подхода к лечению больных пузырным заносом: все больные здоровы, рецидивы отсутствуют.

Таблица 8

Синоптическая схема лечения и реабилитации больных

трофобласгической болезшо

форма болезни лечение реабилитация

метод химиотерапия (преперат, курсы, доза) запрет беременности (в месяца*) контроль ХГ в моче (в • месяцах)

неинвазивныи простой ПЗ не нуждается - 6 6*

простой с повы шейным ХГ монохимио — терапия метотрексат 1курс— 100мг 9 9*

пролифера — тнвный монохимио — терапия метотрексат 1 курс - 125мг 12 12*

пролифера — тивный монохимио — терапия метотрексат [курс — 150мг*** 15 15*

инвазивний ПЗ MOHO или полихимио — терапия 2- 18 18*

хориокарцинома I (а,Ь,с) стадия MOHO или полихимио — терапия 2-3*** 21 21*

хориокарцинома II-III-IV (а,Ь,с) стадия MOHO или полихимио — терапия" 3 и больее *** 24 24*

• в течение первых 6 месяцев — ежемесячно, в течение года — через каждые 2 месяца, далее — раз в 3 месяца.

" при сопутствующей болезни (фибромиома матки, истинные опухоли придатков), химиорезистентности, интенсивном кровотечении, угрожающем

разрыве матки— экстирпация матки, оставление яйчников с учетом возраста. "' до нормализации яйчников, матки и уровня титра ХГ в моче

Инвазивный пузырный занос. Из 75 больных инвазивным пузырным заносом 54 вошли в ретроспективную группу (1977—1989); уровень титра ХГ в моче был определен у 25.9%, и у 71,4% из них был повышен; у 79,6% была проведена химиотерапия, у 20,3% — комплексное лечение. В течение 5 лет после лечения 94,4% больных были здоровы, у 3,7% развился рецидив, а 1,8% больных умерли.

В проспективном периоде обследования (1990—1992) у 21 больной инвазивным пузырным заносом, кроме клинического изучения, до начала лечения и в динамике, был определен титр ХГ в моче и у 66,7% отмечалось повышение. Во всех случаях лечение началось с химиотерапии и у 19 больных закончилось тем же. В большинстве случаев (84,2%) проводилась монохимиотерапия. У двух больных, из —за неэффективности медикаментозного лечения, понадобилось неотложное хирургическое вмешательство (экстирпация матки с придатками).

Все больные, излеченные в проспективном периоде, были взяты на диспансерное наблюдение. Соответственно со сроками реабилитации (таб.8) в динамике проводился контроль титра ХГ и определялся генитальный статус ежемесячно — в течение первых 6 месяцев, раз в два месяца — в течение следующих 6 месяцев и раз в 3-месяца — через год после окончания лечения. Через 1,5 года пациентам было позволено забеременеть. По истечение 5 —летнего срока после лечения все были здоровы, без проявления рецидивов.

Хориокарцинома. В 1977 —1992гг. в Гинекологической Клинике ОНЦ лечилась 121 больная хориокарциномой. Анализ

истории болезни 104 пациенток был проведен на основе архивного материала, а 17 больных были изучены проспективно.

Развитию Хориокарциномы у 50,4% больных предшествовал аборт, у 13,2% — роды, у 28,1% — пузырный занос, у 1,6% — эктопическая беременность, а 8 женщин (6,6%) никогда не были беременны.

Хориокарцинома в основном (62,7%) развивалась в течение 1 гбда после последней беременности (в течение 6 месяцев — у 42,9%, с 6 до 12 месяцев — у 19,8% больных). Развитие Хориокарциномы через 2 — 5 лет после последней беременности встречалось в 8,3% случаев, через 6—10 лет — в 4,9%, а через 10 и больше — в 17% случаев. Мы полагаем, что латентным периодом развития Хориокарциномы можно считать 10 лет после последней беременности, а болезнь, развившаяся позже 10 лет, не должна иметь отношение к беременности. Полагаем, что в этих случаях патогенез Хориокарциномы аналогичен механизму ее развития у женщин, никогда не бывших беременными. Это спорный вопрос и нуждается в дальнейшем глубоком научном изучении. Таким образом, на основе нашего материала, мы можем полагать, что развитие Хориокарциномы связано с последней беременностью только у 92 (76%) женщин.

Из 104 больных Хориокарциномой выписанных из Гинекологической Клиники в 1977—1989гг. (таб.9) половина (50,9%) была в первой стадии, 18,3% — во второй, 28,8% — в третьей, а 1,9% — в четвертой стадии заболевания. 66,3% больных первичное лечение прошли в нашей клинике, л 37,7% были госпитализированы в других клиниках и только после первичного лечения были

переведены в нашу клинику. Уровень титра ХГ был определен только у 33,6% больных.

Тактика лечения больных Хориокарциномой в ретроспективном периоде приведена в 9 —ой таблице. В лечении Хориокарциномы ведущим являлся комплексный метод (62,5%); только химиотерапия была проведена у 32,7% больных, а оперативное лечение — у 3,8%.

Выявление каких нибудь закономерностей в лечение Хориокарциномы в зависимости от стадии не удается. При I стадий комплексное лечение проводилось у 62,3% больных, оперативное вмешательство — у 7,5%; при II стадии число комплексного лечения уменьшилось (47,3%); в III стадии показатель комплексного лечения достиг максимального значения (73,3%) в результате резкого спада числа проведения химиотерапии (26,7%).

Проанализировав масштабы лечения больных

Хориокарциномой в первом периоде, мы пришли к выводу, что в других клиниках мало внимания уделялось химиотерапии — щадящим, органосохраняющим методом и лечение, в основном, начиналось оперативным вмешательством (экстирпация матки). Применение хирургического метода лечения также неоправдано в случае метастазирования процесса в легких.

таблица 9

Методы лечения больных ХК в ретроспективном периоде (1997— 1989) в зависимости

от стадий заболевания

количес лечение методы лечен и я

тво не только химиотерапия комплексный

стадия боль провод & том числе только химиотер. + операция операция + химиотерапия

ных илось всего моно ПОЛИ операция всего всего химиотерапия всего химиотерапия

моно поли моно поли

1 53 - 16 13 3 4 33 7 4 3 26 20 6

% 30,2 7,5 62,3

11 19 1 9 5 4 - 9 5 3 2 4 1 3

% 5,3 47.3 47,3

ш 30 - 8 5 3 - 22 7 1 6 15 3 12

О/ /0 26,7 73,3

IV 2 1 1 ~ ■ ~~ ~

Итого 104 1 34 24 10 4 65 19 8 11 46 24 22

% 0,9 32,7 3,8 62,5 29,2 70,8

Из 104 больных Хориокарциномой, лечившихся в ретроспективном периоде в Гинекологической Клинике ОНЦ, 77(74,1%) пережили 5 —летние сроки наблюдения (таб.10), у 5,8%

Таблица 10

. Отдаленные результаты лечения Хориокарциномы в гинекологической Клинике ОНЦ (1977— 1989гг)

количество в том числе

стадия больных живы

здоровы с рецидивом умерли

I 53 45 4 4

% 84,9 7,5 7,5

11 19 15 • 4

% 78,9 21,1

III 30 10 2 18

% 33,3 6,6 60,0

IV 2 1 - 1

% 50,0 50,0

итого 104 71 6 27

% 68,3 5,8 25,9

больных развился рецидив, 25,9% больных умерли от прогрессирования трофобластической неоплазии.

. Следует отметить, что по мере увеличения распространения опухолевого процесса резко снижается излечение и повышается смертность. В частности, 5—летняя выживаемость при I стадии заболевания составила 92,3%, а смертность — 7,5%; при-III стадии эти показатели равны 40,0% и 60,0% соответственно. Анализируя полученные результаты, мы пришли к выводу, что при

хориокарциноме показатель выздоровления прямопропорционален стадийности, что статистически достоверно (р<0,05). Анализ данных по возрасту больных показал, что самый высокий показатель выздоровления больных Хориокарциномой (87,5%) встречается в возрастной группе 50 — 59 лет, а самый низкий (63,6%) — в группе 20 — 39 лет. По результатам 5 —летнего наблюдения выявлена определенная корреляционная связь с показателем титра ХГ в моче до начала лечения (таб.11).

Таблица 11

Результаты 5 —летнего лечения Хориокарциномы в зависимости от начального уровня титра ХГ в моче в Гинекологической Клинике

ОНЦ (1977-1989).

уровень титра ХГ в моче количество больных в том числе %

здоровых с рецидивом | умерли

< 1000 10 9-90,0 - 1-10,0

1000-3000 13 7-53,8 1-7,6 5-38,5

3000-5000 9 7-77,8 - 2-22,2

5000> 3 2-66,7 - 1-33,3

итого 35 25-71,4 1-2,8 9-25,7

Наше мнение о том, что латентным периодом Хориокарциномы можно считать 10 лет после последней беременности, подтвержлается и анализом отдаленных результатов в зависимости от латентного периода (таб.12). При коротком латентном периоде (до 6 месяцев) 5 —летняя выживаемость больных Хориокарциномой равна 76,6%, до 1 года — 55,6%, с 2 до 5 лет - 71,4%, с 6 до 10 лет - 83,3%, а свыше 10 лет - 57,8%. Уменьшение выживаемости, вероятно, можно объяснить тем, что

возникновение Хориокарциномы не связано с беременностью, или, другими словами, в этом случае беременность не является причиной возникновения Хориокарциномы.

Таблица 12

Результаты лечения Хориокарциномы в течение 5 лет в зависимости от латентного периода в Гинекологической Клинике ОНЦ (1977-1989гг)

количество больных излечение % всего латентный период (годы)

не известно 6 мес. 1-2 2-5 6-10 10 >

104 7 47 18 7 6 19

71 68,3 57,1 76,6 55,6 71,4 83,3 57,8

Результаты лечения Хориокарциномы в зависимости от прогностического фактора риска — исхода последней беременности — таковы: 5—летняя выживаемость более высокий (78,5%), когда развитию Хориокарциномы предшествует пузырный занос и сравнительно низкий (60,0%) в том случае, когда предыдущая беременность закончилась родами.

В 13 —ой таблице проанализированы 5—летние результаты лечения больных хориокарциномой в зависимости от тактики первичного лечения. Абсолютное (100%) излечение было достигнуто только у оперированных больных, хотя они были лишены генеративной функции, кроме того, трудно судить об оптимальности тактики из—за малочисленности (4 больных) наблюдений.

Малоэффективным оказалось хирургическое вмешательство после химиотерапии (5 —летнее излечение — 42,1%). При анализе результатов лечения больных в группах, где проводили только химиотерапию, или послеоперационную химиотерапию, оказалось, что разницы в полученных результатах не существует — излечение больных почти одинаковое (73,5% и 73,9% соответственно). Трудно также судить об эффективности моно — или полихимиотерапии, или о том, какому из этих методов следует отдать предпочтение в лечении больных хориокарциномой. В случае предопрерационной химиотерапии результаты моно— и полихимиотерапии были почти одинакого низкими — колебались между 50,4% и 35%. Только полихимнотерапия дала немного лучшие результаты (80,0%), чем монохимиотерапия (70,8%). Послеоперационная монохимиотерапия оказалась более эффективной (87,5%) по сравнению с полихимиотерапией (59,1%).

На основе ретроспективного материала нами была разработана оптимальная тактика лечения больных хориокарциномой (синоптическая схема) с учетом сохранения генеративной функции у молодых женщин и повышения эффективности лечения; в проспектном периоде (1990—1992) эти методы были внедрены в Гинекологической Клинике ОНЦ.

Таблица 13

Результаты 5 —летнего лечения ХК в зависимости от метода лечения в Гинекологической Клинике ОНЦ (1977-1989).

метод лечения количество больных в том числе

здоровых с рецидивом умерли

лечение не роводилось 1 1

химиотерапия 34 25-73,5%

монохимиотерапия с 24 17 70,8% 1 4,2% 6 25,0%

полихимиотерапия 10 8 80,0% — 2 20,0%

операция 4 •4 100% —" —

химиотерапия + опера ция монохимиотерапия 19 8 8-42,1% 4 50,0% - 4 50,0%

полихимиотерапия 11 4 36,4% 1 9,1% 6 54,5%

операция+ химиотерапия 46 34-73,9%

монохимиотерапия 24 21 87,5% 2 8,3% 1 4,7%

полихимиотерапия 22 13 59,1% 2 ' 9,1% 7 31.8%

итого 104 71 68,3% 6 5,8% 27 25,9%

В проспективном периоде (таб.14) в нашей клинике лечились 17 больных; из них 12 (70,6%) —первичных и 5 (29,4%) — вторичных; 91,7% первичных больных были в I —II стадии заболевания, 8,3% — в III стадии, а IV стадия не была, констатирована. У всех больных был определен и в динамике проверялся уровень титра ХГ в моче.

Таблица 14

Методы лечения хориокарциномы в Гинекологической Клинике ОНЦ в проспективном периоде (1990— 1992гг)

контингент количество больных в том числе

I II III

первичных 12-70,6;- 7-58,3;: 4-33,3 X, 1-8,3%

вторичных 5-29,4/, 3-40,0% 1-20,0% 1-20,0%

итого 17 10-58,8/ 5-29,4% 2— 11,8'/о

Методы лечения больных ХК в проспективном периоде показаны в 15 —ой таблице. У 83,3% первичных больных лечение начиналось химиотерапией, а у 16,7% — оператинным вмешательством ( В случае вторичных больных эти показатели равны 40,0% и 60,0% соответственно). Лечение планировалось с учетом прогностических факторов риска. Период реабилитации больных хориокарциномой — 2 года. Контроль титра ХГ и определение генитального статуса надо обязательно вести через каждые 2 месяца в течение первого года, через каждые 3 месяца в течение второго года; после этого молодым женщинам позволяется забеременеть и они снимаются с диспансерного наблюдения.

Все больные хориокарциномой, находящиеся под нашим наблюдением в проспективном периоде, пережили 5 —летные сроки без каких нибудь признаков заболевания. Поэтому мы считаем лишним проанализировать результаты в зависимости от вышеприведенных параметров (стадийность, возраст, латентный период, уровень титра ХГ, тактика лечения и т.д.).

Таблица 15

Методы лечения больных хориокарциномой в Гинекологической Клинике ОНЦ в проспективном периоде

в том числе метод лечения

стадия количество больных химиотерапия комплексный

ХИМИО + операция операция +ХИМИО

I 10 6 2' 2*1

II 5 1 2 2*1

III 2 т* Г Г

ВСЕГО 17 7 5-2 5"3

* — вторичные больные

Таким образом, в результате недостатков, выявленных при анализе ретроспективного материала и путем внедрения оптимальных методов лечения в проспективном периоде, пс сравнению с ретроспективным, эффективность лечения больньга хориокарциномой повысилась на 31,7% и было достигнуто абсолютное излечение.

ВЫВОДЫ:

1. По интенсивным показателям, в 1965— 1992гг в Грузии в среднем у 27,2 из 100 ООО женщин возникала злокачественная опухоль женских половых органов. Среди этих заболеваний хориокарцинома занимала шестое место (0,3%0оо) после рака шейки матки, яичников, тела матки, вульвы и влагалища. В динамике максимальный показатель заболеваемости хориокарциномой (0,4%{хх)) был зафиксирован в 1975—1979гг., а за следующие пятилетия отмечается уменьшение заболеваемости хориокарциномой до 0,2%ооо- Максимальный показатель заболеваемости хориокарциномой (0',6%ооо) был выявлен в возрастных группах 30 — 39 и 40 — 49 лет, среди населения русской национальности (0,5%ооо) и среди регионов в Рача —Лечхуми (0,8%ооо). Грузия входит в число государств с низкой заболеваемостью хориокарциномой.

2. Из 457 больных, лечившихся в Гинекологической Клинике ОНЦ МЗ Грузии в 1977 — 1992гг, у 261 (57,9%) был поставлен диагноз неинвазивного пузырного заноса, у 75 (16,4%) — инвазивного пузырного заноса, а у 121 (26,5%) — хориокарциномы. В динамике заболеваемость хориокарциномой уменьшилось в двое, а заболеваемость неинвазивным пузырным заносом и инвазивным пузырным заносом стабилизировалась. Уменьшение заболеваемости хориокарциномой надо объяснить проведенными профилактическими мерами. Возрастное распределение отдельных форм трофобластической болезни заставляет думать, что

последним этаном этого заболевания является хориокарцинома, для формирования которого требуется минимум 10 лет.

3. Путем сравнительного изучения некоторых анамнестических данных больных хориокарциномой и здорового контингента выявлены 6 факультативных (возраст больной, срок менархе, возраст начала половой жизни, беременность, роды, перенесенный пузырный занос) и 1 облигатный (кровотечение после пузырного заноса, аборта или родов) факторы риска и составлена синоптическая таблица. При наличии 3 — 4 факультативных факторов больная зачисляется в группу повышенного риска и вместе с женщинами с другими локализациями гинекологической опухоли проходит профилактическое обследование, а при наличии облигатного фактора риска немедленно проводится глубокое медицинское обследование и соответствующее лечение.

4. Высокая фертилыюсть имеет большое значение в патогенезе хориокарциномы. Эпидемиологическим исследованием типа "случай —контроль" выявилось, что раннее менархе в 11,9 раз повышает риск возникновения хориокарциномы, запоздалое — 5,9 раз; ранняя половая жизнь в 5,3 раза повышает риск заболеваемости хориокарциномой; 3 и более беременностей, абортов и родов— в 7,9, в 5,5 и 7,7 раз соответственно. Особенно высок риск заболевания хориокарциномой в случае ранних первых родах.

5. Анализом данных титра хориогонина и морфологического изучения опухолевых клеток выявлены особенности, которые легли в основу новой модифицированной классификации простого пузырного заноса, которого назвали неинвазивным пузырным заносом и разделили на 4 подгруппы (простой — 11,4%, простой с

• 80

повышенным хориогонином — 23,8%, пролиферативный — ¡9,5% и пролиферативный с повышенным хориогонином — 45,7%). Это позволило оптимизировать методы лечения и профилактики заболевания, что исключает стандартный подход к трофобластической болезни и эмпирическое лечение.

6. Математическое моделирование дает возможность получить цифровые данные, характеризующие биологические свойства патологического процесса. Для функциональной и количественной оценки клетки было произведено морфометрическое изучение неинвазивного пузырного заноса. Площадь клетки зависит от биологических свойств патологического процесса: с повышением степени анаплазии и атипии увеличивается средняя площадь клетки и ядра.

7. Инвазивный пузырный занос занимает третьее место в структуре трофобластического заболевания. В ретроспективном периоде у 20,3% больных проводилось комплексное лечение и 5 — летнее излечение ровнялось 94,4%. В проспективном периоде проведение комплексного лечения понадобилось только в 9,5% случаев и все больные выздоровили, что было достигнуто путем учета недостатков и оптимизации лечения.

8. Из 121 случаев происхождение хориокарциномы была связана с беременностью и возникала в течение 10 лет после последней беременности у 76%. В 50,4% случаев хориокарциному предшествовал искуственный и спонтанный аборт, в 28,1% случаев — пузырный занос. В 72,8% случаев уровень титра ХГ был повышен. Оптимальным методом лечения хориокарциномы можно считать химиотерапию, который проводится с учетом прогностических факторов риска. Критерием излечения является нормализация биологической реакции и генитального статуса.

9. В ретроспективном периоде показатель излечения больных хориокарциномой был прямопропорционален стадийности (I стадия - 84,9%, II стадия - 78,9%, III стадия - 33,3%) и биологической реакции — уровня титра хориогонина (ХГ< ЮООМЕ/л — 90,0%, ХГ<5000МЕ/л — 77,8%, ХГ>5000МЕ/л-66,7%). В результате недостатков, выявленных в ретроспективном периоде и разработки оптимальных методов лечения показатель обращаемости больных хориокарциномой в I —II стадий с 72,4% в ретроспективном периоде повысился до 91,6% в проспективном периоде. Проведенная первичная химиотерапия увеличилась на 20,7%, число первичных больных увеличилось от 66,3% до 70,6%, а хирургическое вмешательство уменьшилось на 18,7%. Во всех случаях бил использован метод определения уровня титра ХГ. В результате • вышесказанного, отдаленные результаты лечения повысились от 68,3% до 100%.