Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Тактика лечения резистентных форм трофобластической болезни

ГЧ»

яз

О}

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК

^ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР

^ им. Н.Н.БЛОХИНА

На правах рукописи

МЕЩЕРЯКОВА Людмила Александровна

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ РЕЗИСТЕНТНЫХ ФОРМ ТРОФОБЛАСТИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ

14.00.14 - Онкология

Автореферат

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА -1997

Работа выполнена в Онкологическом научном центре РАМН (директор академик Н.Н.Трапезников).

Научный руководитель: профессор В.П.Козаченко

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, М.Б.Бычков

доктор медицинских наук, профессор И.Б.Манухин

Ведущее учреждение: Московский научно-исследовательский инстит^ диагностики и хирургии

Защита диссертации состоится "_"_ 1997 г. на заседани

специализированного Ученого Совета (К.001.17.01.) при ОНЦ РАМН (11547! Москва, Каширское шоссе, 24)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ОНЦ РАМН

Автореферат разослан"_"_1997 г.

Ученый секретарь специализированного Ученого Совета доктс медицинских наук, профессор В.С.Турусов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Лечение трофобластической болезни является одной из наиболее успешных страниц клинической онкологии в настоящее время. Любая больная, вне зависимости от стадии болезни, может быть излечена с помощью химиотерапии. Основным препятствием к излечению всех больных остается резистентность трофобластической опухоли к химиотерапии, встречающаяся у 11%-24% больных.

Накоплен значительный опыт по применению различных комбинаций противоопухолевых препаратов для лечения больных с резистентной трофобластической опухолью (химиотерапия II линии), но результаты лечения до настоящего времени неудовлетворительные - эффективность лечения составляет 20%-50%, что создает необходимость дальнейшего поиска новых подходов к лечению резистентной трофобластической опухоли.

Цель исследования.

Разработать оптимальную тактику лечения резистентной формы трофобластической опухоли.

В соответствии с целью исследования были поставлены следующие задачи:

1. Оценить эффективность химиотерапии резистентной трофобластической опухоли, определить наиболее эффективные режимы (противоопухолевые препараты) химиотерапии II линии.

2. Изучить прогностические факторы, влияющие на эффективность лечения (исход болезни) у больных резистентными формами трофобластической опухоли.

3. Показать роль оперативного вмешательства в комбинированном лечении резистентных форм трофобластической опухоли.

4. Оценить роль лучевой терапии в комбинированном лечении резистентных форм трофобластической опухоли.

5. Проанализировать опыт лечения больных с метастазами резистентной трофобластической опухоли в головной мозг.

Научная новизна. Оценена эффективность различных режимов химиотерапии (противоопухолевых препаратов) в лечении больных с резистентной трофобластической опухолью, выделены наиболее эффективные режимы (противоопухолевые препараты) II линии.

На большом клиническом материале выявлены прогностические факторы для оценки эффективности лечения (исхода болезни) у больны* резистентными формами трофобластической опухоли.

Показано значение хирургического удаления резистентной опухоли в комбинированном лечении резистентных форм трофобластической опухоли.

Выполнен анализ лечения больных с метастазами резистентной трофобластической опухоли в головной мозг.

Научно-практическое значение. На основании оценки эффектив ности различных режимов химиотерапии II линии (противоопухолевы> препаратов) даны рекомендации по лечению больных с резистентнымк формами трофобластической опухоли.

Разработано решающее правило для прогноза эффективности ле чения резистентной трофобластической опухоли, что позволяет опреде пять группы больных с неблагоприятным прогнозом для применения но вых режимов химиотерапии.

Определены показания к оперативному лечению у больных с рези стентной трофобластической опухолью.

Показана высокая эффективность лучевой терапии в лечении боль ных трофобластической опухолью с метастазами в головной мозг и необ ходимость применения данного метода в комбинированном лечении таки) больных.

Апробация диссертации. Диссертация апробирована 30 мая 1991 года на совместной научной конференции отделений гинекологии, клини ческой фармакологии, хирургии опухолей женской репродуктивной систе мы, отделения амбулаторных методов диагностики и лечения, радиоло гии.

Публикации. По теме диссертации опубликованы 2 научные работы.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 159 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, указателя литературы. Список литературы включает 105 работ, в том числе 9 отечественных и 96 зарубежных публикаций.

I. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Проведен ретроспективный анализ 267 историй болезни пациенток с трофобластической опухолью, получавших лечение в ОНЦ РАМН в период с 1975 по 1996 гг.

Для настоящего исследования отобраны 85 историй болезни с достоверными признаками резистентности трофобластической опухоли к проводимому противоопухолевому лечению (химиотерапия I линии).

Проявлениями резистентности опухоли считались:

• стабилизация болезни (отсутствие уменьшения размеров первичной опухоли, количества и размеров метастазов) при постоянно повышенном уровне ХГ (ТБГ);

• рост уровня ХГ (ТБГ) во время лечения;

• увеличение размеров первичной опухоли или метастазов;

• появление новых метастазов.

Отсутствие положительной динамики со стороны первичной опухоли и метастазов в процессе лечения до ОНЦ и смена режима химиотерапии на фоне эффективного лечения не расценивались как резистентность трофобластической опухоли к химиотерапии.

Оценка лечебного эффекта проводилась в соответствии с критериями ВОЗ. Дополнительным фактором оценки течения заболевания служил уровень ХГ - при увеличении уровня ХГ в двух повторных анализах крови (мочи) диагностировалась резистентность опухоли к проводимой химиотерапии.

Средний возраст больных составил 29 лет (от 18 до 57 лет). Средняя длительность анамнеза заболевания - 9,6 месяца (от 1 до 33 месяцев). Исходом предшествующей заболеванию беременности явился: пузырный занос у 26 (30,6%) больных, у 25 (29,4%) больных - искусственный аборт, роды - у 17 (20,0%), самопроизвольный выкидыш - у 16 (18,8%), эктопическая беременность - у 1 (1,2%) больной. Следует отметить, что 15 (17,7%) больных ранее перенесли пузырный занос.

Для распределения больных по стадиям использовалась классификация ФИГО (1992 год).

Диагноз верифицирован при гистологическом исследовании у 84 больных (исследование материала, полученного при диагностическом выскабливании матки, биопсия, операционный материал), у 1 больной диагноз подтвержден на основании роста уровня ХГ). Гистологические формы болезни представлены следующим образом: простой пузырный занос - у 13 (15,3%) больных, инвазивный пузырный занос - у 3 (3,5%), пузырный занос с пролиферацией у 3 (3,5%), хориокарцинома 65 (76,5%).

Общая продолжительность лечения 85 больных, включенных в исследование, варьировала от 3 до 27 месяцев и в среднем составила 12 месяцев.

Лечение всех 85 больных в ОНЦ начато с химиотерапии, включающей различные цитостатические препараты: метотрексат, дактиномицин, винкристин, рубомицин, винбластин, блеомицин, адриамицин, циклофос-фан, цисплатин, карминомицин, 6-меркаптопурин.

У 11 из них лечение проводилось в режиме монохимиотерапии (у 10 - метотрексатом, у 1 больной - дактиномицином).

Комбинированная химиотерапия проведена 74 больным.

Использованные комбинации представлены ниже:

• метотрексат, дактиномицин, винкристин -16 больных,

• метотрексат, винкристин, рубомицин -15 больных,

• метотрексат, дактиномицин, винкристин, рубомицин -14 больных,

• метотрексат, дактиномицин - 5 больных,

• метотрексат, дактиномицин, винбластин - 4 больных,

• метотрексат, винкристин - 2 больных,

• метотрексат, рубомицин - 2 больных,

• метотрексат, винкристин, рубомицин, дактиномицин, цисплатин - 2 больных,

• индивидуальные комбинации - 14 больных.

Наиболее часто применяемыми в комбинациях препаратами были: метотрексат (97,3% режимов), винкристин (75,7%), дактиномицин (66,2%), рубомицин (51,4%).

Количество циклов варьировало от 1 до 10, в среднем - 3 цикла.

Длительность химиотерапии I линии варьировала от 1 до 13 месяцев и составила в среднем 4,5 месяца.

Эффективность химиотерапии I линии в выбранной группе больных представлена в таблице №1.

Таблица №1

Эффективность химиотерапии I линии

Эффективность лечения Число больных/% соотношение

Полный эффект 5 (5,9)

Частичный эффект 57 (67,0)

Стабилизация 9 (10,6)

Прогрессирование 14 (16,5)

Длительность полного эффекта составила от 1 до 4 месяцев, в дальнейшем отмечено прогрессирование заболевания, в связи с чем данные случаи расценены как резистентные и начата химиотерапия II линии.

Факторами резистентности, отмеченными во время проведения химиотерапии I линии, были: рост маркера - у 78 (91,8%) больных, рост первичной опухоли - у 30,6% больных, рост метастазов - у 25,9% больных, появление новых метастазов - у 23,5% больных. Наиболее часто встречались сочетания следующих признаков: рост первичной опухоли и рост маркера - у 20% больных, рост метастазов и рост маркера - у 14,1% больных, появление новых метастазов и рост маркера - у 11,8%, отсутствие динамики со стороны первичной опухоли и рост маркера - у 9,4%.

У всех 85 больных отмечено прогрессирование заболевания, в связи с чем 84 из них проводилась химиотерапия II линии (только у 2 (2,4%) больных монохимиотерапия), а одной пациентке - только дистанционная лучевая терапия на метастазы в головной мозг.

Степень распространения болезни к началу химиотерапии II линии представлена в таблице №2.

Таблица №2

Частота опухолевого поражения различных органов к началу химиотерапии II линии (всего 85 больных)

Проявления болезни Частота встречаемости (абс./%)

Повышение титра ХГ (ТБГ) 83 (97,7)

Поражение органов малого таза 65 (76,5)

Метастазы в легкие 53 (62,4)

Метастазы в головной мозг Метастазы в почку 12 (14,1) 2(2,4)

Метастазы в органы средостения 2(2,4)

Используемые комбинации препаратов были индивидуальными. Количество циклов варьировало от 1 до 10, в среднем - 3 цикла.

Данные об использовании противоопухолевых препаратов в комбинациях, частоте смены препаратов при переходе к проведению химиотерапии II линии представлены в таблице №3.

Наиболее часто использовались цисплатин, метотрексат, дактино-мицин, винкристин, блеомицин, рубомицин, адриамицин, в том числе наиболее часто повторно применялись метотрексат (95,6%), дактиномицин (41,5%), винкристин (41,0%), рубомицин (36,0%).

У 27 (32,1%) больных, при достижении полного эффекта, проводилась профилактическая химиотерапия - от 1 до 7 циклов, в среднем 3 цикла.

Длительность химиотерапии II линии составила в среднем 5 месяцев (от 1 до 21 месяцев).

Таблица №3

Частота использования противоопухолевых препаратов при лечении резистентных форм трофобластической болезни

в схемах химиотерапии II линии

Название препарата Частота использования в комбинациях (84 схемы)

всего (абс./%) впервые (абс./%) повторно (абс./%)

Цисплатин 46 (58,4) 44 (95,7) 2 (4,3)

Карбоплатин 1 (1,2) 1 (100,0) 0 (0,0)

Метотрексат 45 (53,6) 2 (4,4) 43 (95,6)

Дактиномицин 41 (48,8) 24 (58,5) 17 (41,5)

Винбластин 10(11,9) 8 (80,0) 2 (20,0)

Винкристин 39 (46,4) 23 (59,0) 16(41,0)

Блеомицин 30 (35,7) 29 (96,7) 1 (3,3)

Рубомицин 25 (29,8) 16(64,0) 9 (36,0)

Этопозид 11 (13,1) 11 (100,0) 0 (0,0)

Циклофосфан 9(10,7) 9(100,0) 0 (0,0)

Адриамицин 17(20,2) 17 (100,0) О (0,0)

Карминомицин 2 (2,4) 2(100,0) 0(0)

5-фторурацил 6(7,1) 5(83,3) 1 (16,7)

31 больная получили второй режим химиотерапии по поводу резистентной трофобластической опухоли (III линия химиотерапии). К началу химиотерапии III линии у каждой четвертой (25,8%) больной имелись метастазы в головной мозг. Только у 3 больных проводилась монохимиотерапия. Выбор комбинаций противоопухолевых препаратов осуществлялся индивидуально в зависимости от ранее использованных препаратов.

Данные о частоте использования противоопухолевых препаратов в комбинациях химиотерапии III линии представлены в таблице №4.

Первые три места по частоте применения занимают цисплатин, ме-тотрексат, дактиномицин (как и при проведении химиотерапии II линии).

Число циклов варьировало от 1 до 5, составляя в среднем - 2 цикла.

14 больным проведена химиотерапия IV линии, включавшая: в одном наблюдении - монохимиотерапия, в 13 наблюдениях - комбинированная химиотерапия.

У 71,4 % больных имелись метастазы в лёгкие, причём у 43,0 % метастазы в лёгкие сочетались с метастазами в головной мозг, что значительно ухудшало прогноз заболевания.

Таблица №4

Частота использования противоопухолевых препаратов

в комбинациях химиотерапии III линии

Название препарата Частота использования в комбинациях (31 схема), абс./%

Цисплатин 17 (54,8)

Метотрексат 16(51,6)

Дактиномицин 14(45,2)

Адриамицин 10(32,3)

Блеомицин 10(32,3)

Винкристин 9 (29,0)

Рубомицин 8 (25,8)

Циклофосфан 8 (25,8)

Этопозид 3 (9,7)

Винбластин 1 (3,2)

5 фторурацил 1(3,2)

Карминомицин 1(3,2)

В схемах химиотерапии IV линии наиболее часто применялись дак-тиномицин (42,5% режимов), метотрексат, блеомицин и винкристин по (28,6%).

У 2 больных предпринята попытка химиотерапии V линии.

В данном исследовании 85 больным было выполнено 50 оперативных вмешательств: 45 операций - по поводу первичной опухоли и 5 - операций по поводу отдаленных метастазов.

Данные об оперативных вмешательствах в группе больных с резистентной трофобластической опухолью представлены в таблицах №5 и №6.

Из 85 пациенток с резистентными формами трофобластической болезни лучевая терапия в плане комбинированного лечения проводилась 17 больным, 2 пациенткам - попытка лучевой терапии при метастазах хо-риокарциномы в головной мозг и 1 больной - лучевая терапия в связи с метастазами в легкие и попытка лучевой терапии на метастазы в головной мозг.

Характеристика оперативных вмешательств у больных с резистентной

трофобластической опухолью

Показания к операции

кровотечение резистентность

До начала химиотерапии

(всего 17 операций - 20% больных)

• гистерэктомия 15 -

• нефрэктомия и аднексэктомия

• (метастазы опухоли) у 2 больных

В период химиотерапии 1 линии

(всего 12 операций -14,1% больных)

• гистерэктомия 9 1

• лобэктомия 1 -

• клиновидная резекция легкого - 1

В период химиотерапии II линии

(всего 15 операций - 17,9% больных)

• гистерэктомия 9 6

В период химиотерапии III линии

(всего 5 операций -16,1% больных)

• гистерэктомия 2 2

• нефрэктомия - 1

В период химиотерапии IV линии

(1 операция - 7,1% больных)

• гистерэктомия - 1

Таблица №6

Частота оперативных вмешательств на разных этапах лечения

Период лечения По поводу кровотече- По поводу резистент-

ния ности

До начала химиотерапии 88,2% -

I линия химиотерапии 83,3% 16,7%

II линия химиотерапии 60,0% 40,0%

III линия химиотерапии 40,0% 60,0%

IV линия химиотерапии - 100%

Данные о лучевой терапии в группе больных с резистентной трофобластической опухолью представлены в таблице №7.

Метастазы в головной мозг во время лечения 85 больных резистентной трофобластической болезнью диагностированы у 26 (30,6%) больных. Лучевая терапия в связи с метастазами хориокарциномы в головной мозг проведена 13 больным одновременно с химиотерапией: 10

больным - в суммарной очаговой дозе от ЗОГр до 50Гр (1 больной выполнена локальная лучевая терапия), 3 больным - попытка лучевой терапии в суммарной очаговой дозе 1,6Гр, 1,6Гр и 6Гр.

Таблица №7

Лучевая терапия у больных с резистентной трофобластической опухолью

Период лечения/локализация опухоли Число больных

I линия химиотерапии

• легкое 1

II линия химиотерапии

• головной мозг 10

• легкие (одновременно с головным мозгом) 1

III линия химиотерапии • малый таз (влагалище, параметрии) 3

• головной мозг 3

• легкое 1

IV линия химиотерапии • малый таз (влагалище, параметрии) 2

Статистическая обработка цифровых данных.

Обработка данных проводилась с помощью пакета прикладных статистических программ ACTA, разработанного в лаборатории медицинской кибернетики ОНЦ РАМН под руководством д.м.н., проф. Т.Г. Глазковой.

Для определения наиболее информативных признаков вычислялись коэффициенты Вапника - Червоненкиса.

Для проверки достоверности различий значений признаков в группах и некоррелированности признаков, использовались тесты кси-квадрат и точный критерий Фишера.

Многофакторный анализ состоял в статистической обработке данных для построения решающего правила по методу Байеса. В процессе математической обработки определены весовые коэффициенты градаций прогностических признаков по Байесу. Пороговое значение принято равным 0. Индивидуальный прогноз производится путем суммирования весовых коэффициентов градаций прогностических признаков.

II. РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОВЕДЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Сложность лечения больных с резистентной трофобластической опухолью обусловлена несколькими факторами. Кроме резистентности к одному или нескольким противоопухолевым препаратам, отмечено увеличение степени распространения опухоли к началу химиотерапии II линии. Сравнительная характеристика распространения опухолевого процесса у пациенток при первичном обследовании в ОНЦ и к началу химиотерапии II линии представлена в таблице №8.

Таблица №8

Сравнительная характеристика распространенности опухолевого процес-

са до начала первичного лечения и к началу химиотерапии II линии

Степень распространения болезни До начала химиотерапии I линии К началу химиотерапии II линии

Органы малого таза 48,2% 76,5%

Легкие 49,4% 62,4%

Головной мозг 1,2% 14,1%

Почки 1,2% 2,4%

Средостение 0% 2,4%

В исследованной группе больных частота отдаленных метастазов увеличилась в 8,4 раза, что несомненно влияло на результаты лечения и исход заболевания.

Эффективность химиотерапии II линии представлена в таблице №9.

Таблица №9

Эффективность химиотерапии II линии

Эффект Количество больных (абс./%)

Полный 40 (47,6)

Частичный 14(16,7)

Стабилизация 6(7,1)

Прогрессирование 24 (28,6)

Только 8 больных получали комбинированную химиотерапию с включением цисплатина и этопозида, все остальные пациентки получали различные комбинации препаратов. У всех 8 больных, получавших комбинацию цисплатин и этопозид, достигнут полный эффект и последующее излечение.

Эффективность лечения 46 больных, получавших комбинированную химиотерапию с включением цисплатина (химиотерапия II линии), представлена в таблице №10.

Таблица №10 Эффективность комбинаций химиотерапии II линии,

содержащих цисплатин

Комбинации препаратов полный эффект частичный эффект стабилизация прогрессиро-вание

с включением цисплатина (46 больных) 21 (45,7%) 11 (23,9%) 11 (23,9%) 3 (6,5%)

в том числе комбинация цисплатина и этопозида (8 больных) 8 (100%)

Исход заболевания, после проведения химиотерапии II линии, пред-

ставлен в таблице №11.

Таблица №11

Исход болезни после проведения химиотерапии II линии

Исход болезни после проведения химиотерапии II линии Число больных (всего 84 больных) (аб с.1%)

Излечение 40 (47,6)

Переход к химиотерапии III линии 31 (36,9)

Исчезли с прогрессированием 10(11,9)

Погибли в клинике ОНЦ 3 (3,6)

Излечены все пациентки, у которых в процессе проведения химиотерапии II линии достигнут полный эффект (47,6%), что составило 85% от числа всех излеченных больных резистентными формами трофобласти-ческой болезни. Все пациентки, с прогрессированием заболевания на фоне проведения химиотерапии II линии, погибли. Столь же неблагоприятные результаты отмечены и у больных со стабилизацией болезни (погибли две трети больных). Летальность больных, не достигших излечения при проведении химиотерапии II линии, достоверно выше (критерий Стьюдента 5,74).

Математический анализ зависимости эффективности химиотерапии II линии у больных резистентными формами трофобластической болезни от различных факторов выявил следующие закономерности:

1. При увеличении длительности анамнеза болезни снижалась эффективность лечения (при длительности анамнеза менее 6 месяцев эффективность увеличивалась, разница статистически достоверна - критерий Стьюдента 2,83);

2. Эффективность лечения с морфологически подтвержденной хо-риокарциномой ниже, чем в группе больных с пузырным заносом (разница статистически достоверна, критерий Стьюдента 2,89);

3. Эффективность лечения больных с III стадией болезни по ФИГО ниже по сравнении с I стадией (разница статистически достоверна, критерий Стьюдента 2,57);

4. Метастазы в головной мозг явились самостоятельным неблагоприятным фактором прогноза: частота полной ремиссии достоверно выше в группе больных, не имевших метастазов в головной мозг к началу химиотерапии II линии (разница статистически достоверна, критерий Стьюдента 2,46);

5. Рост маркера, рост метастазов, появление метастазов в головной мозг во время химиотерапии I линии были неблагоприятными факторами прогноза (данные статистически достоверны, критерий Стьюдента 2,04; 4,16; 2,21, соответственно);

6. Применение этопозида в комбинациях химиотерапии II линии (применялся впервые в 100% наблюдений) достоверно улучшало эффективность лечения (разница статистически достоверна, критерий Стьюдента 3,08).

Эффективность химиотерапии III линии представлена в таблице

№12.

Только у 4 (12,9%) больных, после проведения химиотерапии III линии, достигнут полный эффект.

Эффективность химиотерапии III линии

Эффект Число больных (всего 31 больная) (абс./%)

Полный 4 (12,9%)

Частичный 3 (9,7%)

Стабилизация 3 (9,7%)

Прогрессирование 21 (67,7%)

Химиотерапия IV линии проведена 14 больным. Эффективность лечения представлена в таблице №13.

Таблица №13

Эффективность химиотерапии IV линии

Эффект Количество больных (всего 14 больных) (абс./%)

Полный 2 (14,3)

Частичный 2(14,3)

Стабилизация 1 (7,1)

Прогрессирование 9 (64,3)

Двое больных излечены, что составило 14,3% больных, получавших химиотерапию IV линии.

Следует отметить, что у 6 больных, излеченных после химиотерапии III и IV линии, метастазы резистентной трофобластической опухоли отмечены: только в пределах малого таза - 4 больных, метастазы в пределах малого таза и легкие - 2 больных. Гистерэктомия у 1 больной и лучевая терапия по поводу метастазов в параметрии и влагалище у 2 больных сыграли важную роль в излечении этих больных.

Сравнительные данные по частоте излечения больных на разных этапах лечение представлены в таблице №14.

Таблица №14

Частота излечения больных резистентными формами трофобластической

опухоли на разных этапах лечения

Период химиотерапии

II линия III линия IV линия V линия

Число больных 84 31 14 2

Излечено больных 40 (47,6%) 4 (12,9%) 2 (14,3%) 0 (0,0%)

Ведущая роль в лечении резистентной трофобластической опухоли принадлежит химиотерапии II линии (относительная частота излечения после химиотерапии II линии - 87,0%, III линии - 8,7%, IV линии - 4,3%).

Общая частота излечения больных с резистентными формами трофобластической болезни составила 55,3%.

Математический анализ зависимости исхода болезни у больных резистентными формами трофобластической болезни от различных факторов выявил следующие закономерности:

1. При увеличении длительности анамнеза заболевания возрастала летальность больных: летальность выше при длительности анамнеза" заболевания более 12 месяцев (разница близка к статистической достоверности, критерий Стьюдента -1,99);

2. Выживаемость больных с морфологически подтвержденной хо-риокарциномой ниже, чем в группе больных с пузырным заносом (критерий Стьюдента - 3,29);

3. Выживаемость больных с III стадией болезни по ФИГО ниже по сравнению с I стадией (разница статистически достоверна, критерий Стьюдента - 5,35);

4. Длительность химиотерапии I линии обратно пропорциональна выживаемости больных: выживаемость достоверно ниже при длительности химиотерапии более 5 месяцев (критерий Стьюдента - 2,57);

5. Рост маркера, рост метастазов, появление метастазов в головной мозг во время химиотерапии были неблагоприятными факторами прогноза (данные статистически достоверны, критерий Стьюдента 2,83; 4,85; 2,55, соответственно);

6. Выживаемость больных ниже при отсутствии объективного эффекта в период химиотерапии II линии (разница статистически достоверна, критерий Стьюдента - 8,87).

На основании полученных при математическом анализе данных выделены оптимальные совокупности признаков и построено решающее

правило для прогноза эффективности химиотерапии и исхода заболевания у больных с резистентной трофобластической опухолью.

Коэффициенты Байесовского решающего правила для прогноза эффективности химиотерапии II линии у больных резистентными формами трофобластической болезни представлены в таблице №15.

Коэффициенты Байесовского решающего правила для прогноза исхода заболевания у больных резистентными формами трофобластической опухоли представлены в таблице №16.

Для определения вероятности достижения полного эффекта для химиотерапии II линии или излечения у больных с резистентной трофобластической опухолью необходимо подсчитать сумму коэффициентов. При сумме коэффициентов больше либо равно 0 вероятность достижения полного эффекта или излечения составляет 74% и 80%, соответственно.

Роль оперативного вмешательства в течении трофобластической опухоли по-прежнему ¡шляется предметом для дискуссий.

47 (55,3%) из 85 больных с резистентной трофобластической опухолью выполнено 50 оперативных вмешательств.

Частота оперативных вмешательств на разных этапах лечения представлена в таблице №17.

Таблица №17

Частота оперативных вмешательств на разных этапах лечения больных

резистентной трофобластической болезнью (всего - 50 операций)

До начала химиотера пии В процессе химиотерапии I линии В процессе химиотерапии II линии В процессе химиотерапии III линии В процессе химиотерапии IV линии

17 (34%) 12 (24%) 15(30%) 5(10%) 1 (2%)

Коэффициенты Байесовского решающего правила для прогноза эффек-

тивности химиотерапии II линии.

Признак Коэффициент

1. Стадия ФИГО 1 102

II III -119 -56

IV -34

2. Гистологическая форма

-пз, ипз 145

- ПЗ с пролиферацией -хк 46 -45

- Без опухоли 76 '

3. Количество препаратов 1 линии не более 2 83

более 2 -26

4. Число циклов химиотерапии 1 линии не более 4 17

более 4 -114

5. Отсутствие динамики первичной опухоли на фоне

химиотерапии 1 линии да 102

нет -25

6. Рост метастазов на фоне химиотерапии 1 линии да -154

нет 48

7. Наличие метастазов в легкие к началу химиотерапии II линии

да нет -41 67

8. Появление метастазов в головной мозг к началу

химиотерапии II линии да - 123

нет 20

9. Количество препаратов II линии не более 3 34

более 3 -42

10. Количество циклов II линии

не более 2 - 76

более 2 60

Коэффициенты Байесовского решающего правила для прогноза исхода

заболевания.

Признак Коэффициент

1. Стадия ФИГО I II III 141 -89 -71

IV -60

2. Гистологическая форма -ПЗ 168

-ипз 120

- ПЗ с пролиферацией -ХК 21 -40

- Без опухоли 51

3. Количество препаратов I линии не более 2 102

более 2 -29

4. Отсутствие динамики первичной опухоли на фоне

химиотерапии I линии Да нет 141 -29

5. Рост метастазов на фоне химиотерапии I линии да нет - 181 61

6. Наличие метастазов в легкие к началу химиотерапии II линии

Да нет -61 115

7. Появление метастазов в головной мозг к началу

химиотерапии II линии Да -150

нет 26

8. Количество циклов II линии не более 2 -58

более 2 51

При анализе частоты отдаленных метастазов (легкие, головной мозг) у больных резистентной трофобластической опухолью установлено более частое появление метастазов в головной мозг при выполнении оперативного вмешательства до начала химиотерапии (41,2% по сравнению с 8,8% на фоне химиотерапии I линии, разница статистически достоверна, критерий Стьюдента 2,25) и в легкие (частота появления метастазов в легкие возросла в 1,6 и 1,1 раза, соответственно).

Данные распространения болезни в момент первичного обследования в ОНЦ и к началу II линии химиотерапии представлены в таблице №18.

Таблица №18

Частота поражения различных органов в процессе лечения в зависимости

от метода первичного лечения (химиотерапия или операция)

С операцией -17 больных Без операции - 68 больных

до начала хи- к началу хи- до начала хи- к началу хи-

Локализация миотерапии миотерапии миотерапии миотерапии

опухоли I линии II линии I линии II линии

(абс./%) (абс./%) (абс./%) (абс./%)

Органы ма- 8 (47,1) 5 (29,4) 68(100) 61 (89,7)

лого таза

Легкие 8(47,1) 13(76,5) 34 (50,0) 40 (58,8)

Головной 0 (0,0) 6 (35,3) 0 (0,0) 6 (8,8)

мозг

Почка 1 (5,9) 1 (5,9) 1 (1,5) 1 (1,5)

Средостение 0 (0,0) 0(0,0) 0 (0,0) 2 (2,9)

Эффективность химиотерапии II линии была ниже в группе больных, лечение которых начато с оперативного вмешательства (таблица №19).

Таблица №19

Эффективность химиотерапии II линии в зависимости от наличия опера-

тивных вмешательств до начала лечения.

Эффективность химиотерапии II линии Выполнение операции до начала химиотерапии

Операция проведена (абс./%) Операции не было (абс./%)

Частичная и полная регрессии 7(41,2) 34 (50,0)

Без эффекта 10 (58,8) 34 (50,0)

Исход болезни пациенток, лечение которых начато с химиотерапии оказался более благоприятным (таблица №20).

Таблица №20

Исход заболевания в зависимости от метода первичного лечения.

Исход болезни С операцией до начала химиотерапии (17 больных) (абс./%) Без операции до начала химиотерапии (68 больных) (абс./%)

Живы 8(47,1) 39 (57,4)

Умерли 9 (52,9) 29 (42,6)

Сравнительные данные по эффективности химиотерапии II линии у больных, оперативные вмешательства которым выполнены в процессе химиотерапии I линии и больных, которым проводилась только химиотерапия, представленные в таблице №21.

Таблица №21

Эффективность химиотерапии II линии в зависимости от наличия опера-

ции в период проведения химиотерапии I линии.

Эффект

полный без эффекта

Оперированные больные (всего 12 больных) • по поводу кровотечения • по поводу резистентности 4 (33,3) 2 (20,0) 2(100) 8 (66,7) 8 (80,0) 0 (0,0)

Больные, получавшие только химиотерапию (всего 56 больных) 30 (53,6) 26 (46,4)

Частота полного эффекта химиотерапии II линии значительно выше в группе больных, у которых не было проведено оперативных вмешательств в период химиотерапии I линии. В то же время, следует отметить достижение полного эффекта у 2 больных, оперированных в связи с резистентностью опухоли. Только у 20% больных, которым выполнена гистерэктомия в период проведения химиотерапии I линии в связи с кровотечением, достигнут полный эффект.

При анализе влияния оперативных вмешательств, выполненных в процессе проведения химиотерапии II линии на эффективностью химиотерапии II линии также выявлено снижение эффективности химиотерапии (таблица №22).

Эффективность химиотерапии II линии в зависимости от наличия операции в процессе химиотерапии II линии.

Эффект

Полный эффект Без эффекта

Оперированные больные (всего 15 больных) • по поводу кровотечения • по поводу резистентности 7 (46,7) 3 (33,3) 4 (66,7) 8 (53,3) 6 (66,7) 2 (33,3)

Больные, без операции в процессе проведения химиотерапии II линии (всего 70 больных) 34 (48,6) 36 (51,4)

Особенностью оперативных вмешательств в период химиотерапии II линии является преобладание операций по поводу резистентности опухоли, эффективность лечения у больных, операция которым выполнена по поводу кровотечения, остается низкой (33,3%). Полученные данные свидетельствуют о целесообразности оперативного удаления резистентной опухоли в период проведения химиотерапии II линии и об ухудшение прогноза заболевания у больных с резистентной трофобластической болезнью, операции которым выполнены по поводу кровотечения.

Сравнение выживаемости больных резистентной трофобластической опухолью в зависимости от выполнения оперативного вмешательства (таблица №23) показало ухудшение течения болезни при выполнении оперативных вмешательств (40,4% и 68,4%, соответственно, разница статистически достоверна).

Таблица №23

Сравнительные данные выживаемости больных резистентной трофобластической болезнью в зависимости от наличия оперативного вмешатель-

ства в процессе лечения **

Исход заболевания Оперированные больные (всего 47 больных)* Не оперированные больные (всего 38 больных)

Излечение 19(40,4%) 26 (68,4%)

Летальный 28(59,6%) \ 12(31,6%)

* - у 47 больных выполнено 50 оперативных вмешательств ** - данные статистически достоверны (р < 0,05)

Из 12 больных, оперированных по поводу резистентности трофобластической опухоли, живы 7 пациенток. Оперативное удаление резистентной трофобластической опухоли позволило излечить дополнительно 8,2% больных.

С 1975 года по 1995 годы у 30 больных трофобластической опухолью выявлены метастазы в головной мозг. В анализ включено 26 пациенток с резистентными формами трофобластической болезни (появление метастазов в головной мозг на фоне проведения химиотерапии).

Химиотерапия II линии по поводу резистентности опухоли проведена 25 больным, а 1 пациентке - только лучевая терапия на головной мозг (единственная локализация опухоли).

Из 10 больных, получивших лучевую терапию по поводу метастазов хориокарциномы в головной мозг в лечебных дозах (суммарная очаговая доза от ЗОГр до 50Гр), у 9 (90%) достигнута полная регрессия метастазов в головной мозг, подтвержденная данными КТ. 2 (20%) больных излечены. Неблагоприятный прогноз заболевания в данной группе больных определялся прогрессированием опухолевого процесса в других органах.

При сравнении особенностей течения болезни у пациенток с метастазами в головной мозг и без метастазов отмечено: в группе больных с метастазами хориокарциномы в головной мозг выше частота оперативных вмешательств до начала химиотерапии, при первичном обследовании в 2,3 раза чаще диагностированы метастазы в легкие, в процессе лечения отмечен рост частоты метастазирования в легкие до 100% (в сравнении с группой без метастазов - 56,3%).

23

ВЫВОДЫ

1. Эффективность лечения больных с резистентной трофобла-стической опухолью в настоящем исследовании составила 55,3%.

2. Ведущая роль в лечении резистентной трофобластической опухоли принадлежит химиотерапии. Частота излечения после химиотерапии II линии - 48,2%, III линии - 4,7%, IV - 2,4%.

3. Наиболее эффективным режимом химиотерапии II линии в настоящем исследовании явилась комбинация цисплатина и этопозида (излечено 100% больных, получавших данный режим).

4. Наиболее эффективным противоопухолевым препаратом химиотерапии II линии явился этопозид, использованный впервые для лечения резистентной трофобластической опухоли (данные статистически достоверны, критерий Стьюдента 2,83).

5. Неблагоприятными прогностическими факторами у больных с резистентной трофобластической опухолью, являются: длительность заболевания более 6 месяцев, гистологическая форма опухоли - хорио-карцинома, наличие отдаленных метастазов опухоли, а также повышение уровня ХГ сыворотки крови, увеличение размеров метастазов, появление метастазов в головной мозг на фоне химиотерапии I линии.

6. Оперативное удаление резистентных очагов трофобластической опухоли позволяет улучшить результаты лечения (дополнитель-но излечено 8,2% больных).

7. Лучевая терапия метастазов резистентной трофобластической опухоли в головной мозг является важным дополнительным методом лечения. Эффективность лечения метастазов хориокарциномы в головной мозг составила 90% с одновременным применением химиотерапии, при этом у 20% больных, получавших лучевую терапию, достигнуто полное излечение.

8. Использование Байесовского решающего правила для прогноза эффективности химиотерапии и исхода заболевания у больных с резистентной трофобластической опухолью позволяет определить прогно-

стически неблагоприятную группу больных (вероятность прогноза -74%).

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

1. Современное лечение трофобластической болезни. Акушерство и гинекология, 1997. (в соавт. с В.П.Козаченко).

2. Факторы прогноза у больных с резистентной трофобластической опухолью. Тезисы съезда онкологов Молдавии, 1997.

Участок множительной техники ОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН

Заказ 11$

Тираж 100 экз.