Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему:Трансплантация почки и бактериальные инфекции: профилактика, диагностика, комплексная терапия и организация лечебного процесса
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.27
Автореферат диссертации по медицине на тему Трансплантация почки и бактериальные инфекции: профилактика, диагностика, комплексная терапия и организация лечебного процесса
На правах рукописи
БУДНИКОВА Наталья Евгеньевна
ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ПОЧКИ И БАКТЕРИАЛЬНЫЕ ИНФЕКЦИИ:
ПРОФИЛАКТИКА, ДИАГНОСТИКА, КОМПЛЕКСНАЯ ТЕРАПИЯ И ОРГАНИЗАЦИЯ ЛЕЧЕБНОГО ПРОЦЕССА
14.00.27 - Хирургия 14.00.41 - Трансплантология и искусственные органы
Автореферат
диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук
Москва-2004 г.
Работа выполнена в Московском областном научно-исследовательском клиническом институте им. М.Ф.Владимирского.
Научные руководители:
Доктор медицинских наук Круглов Евгений Ефимович,
Доктор медицинских наук, профессор Ватазин Андрей Владимирович.
Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук, профессор Мазурин Валентин Сергеевич, Доктор медицинских наук, профессор Мойсюк Ян Геннадьевич. Ведущая организация:
Российский научный центр хирургии РАМН.
Защита диссертации состоится 27 декабря 2004 года в 14.00 час. На заседании диссертационного Совета Д 208.049.01 при МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского (г. Москва, ул. Щепкина, д. 61/2, корп.15, конференц-зал).
ч
С диссертацией можно ознакомиться в научно-медицинской библиотеке МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского.
Автореферат разослан «...» ноября 2004 г.
Ученый секретарь Диссертационного Совета д.м.н., профессор
Астахов П^.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы.
Пересадка почки является наиболее распространенным видом органной трансплантации и одним из эффективных методов лечения больных с терминальной стадией хронической почечной недостаточности (ХПН). Трансплантация почки по сравнению с лечением программным гемодиализом или перитонеальным диализом обеспечивает более полную медицинскую и социальную реабилитацию пациентов, сокращает стоимость лечения больных терминальной ХПН. В США и странах Европейского Союза ежегодно выполняется более 23 тысяч трансплантаций почки. Рост количества трансплантаций почки в России позволил бы оказать специализированную помощь большему числу пациентов с терминальной стадией ХПН в условиях дефицита диализных мест /Шумаков В.И., 2003/.
Ведение больных с почечным трансплантатом является сложной клинической задачей и нередко сопряжено с рядом проблем, одной из которых является проблема инфекционных осложнений. Благодаря совершенствованию методов профилактики, диагностики и лечения инфекций, оптимизации иммуносупрессивной терапии за последние 10 лет количество инфекционных осложнений после трансплантации органов сократилось, но среди причин смертности больных после трансплантации почки эта группа осложнений продолжает занимать одно из основных мест. Частота инфекционных осложнений, приводящих к летальным исходам, составляет в течение первого года после пересадки по разным данным от 2,6 до 51,7% /Белорусов О.С., Горяйнов ВА, 1993, Maraha В. et al., 2001/, а у реципиентов старше 60 лет инфекции являются причиной смерти от 18% до 42,8% /Цветков Д.В., Мойсюк Я.Г., 1999, Saudan P. et al., 2001/.
Внимание трансплантологов в последние годы привлекало в основном изучение вирусных инфекций, поскольку частота бактериальных инфекций (раневой, легочной, инфекций мочевой системы) существенно снизилась в связи с совершенствованием протоколов иммуносупрессии, появлением новых антибиотиков. Однако проблему бактериальных инфекций нельзя считать окончательно решенной. Инфекционно-гнойные осложнения по-прежнему остаются одной из важных причин смерти больных с почечным трансплантатом /Волынчик Е.П. с совт., 2002/. —____
РОС. НАЦИОНАЛЬНА* БИБЛИОТЕКА
Эпизоды бактериальных инфекций у пациентов с пересаженной почкой способствуют ухудшению долгосрочной функции трансплантата, увеличивают риск развития повторных тяжелых инфекций вследствие генерализации процесса /Witzke О., Schmidt С, 2001/. После трансплантации почки риск развития септицемии у больных значимо увеличивается и растет с течением времени, прошедшего после операции /Abbot К. et al., 2000/. У больных с почечным трансплантатом определяется значительно более высокая частота госпитализаций по поводу септицемии в сравнении с общей популяцией /Abbot К. et al., 2000/. Развитие сепсиса у реципиентов почечного трансплантата на фоне иммуносупрессии сопровождается высокой летальностью / Kulkarni S., Naureckas E. et al., 2003/.
Принимая во внимание постоянно изменяющуюся чувствительность возбудителей бактериальных инфекций к антибиотикам с тенденцией к выработке лекарственной устойчивости /Савицкая К.И., 2001/, иммуносупрессивный статус больных, лечение пациентов с раневой, легочной и мочевой инфекцией после трансплантации почки нередко становится сложной задачей. Необходим поиск новых стратегий лечения и профилактики бактериальных осложнений. В доступной литературе нет информации о применении в трансплантологии такого перспективного подхода к лечению инфекционно-гнойных осложнений как применение бактериофагов. В то же время в общехирургической практике, онкологии, педиатрии возродился интерес к фаготерапии /Лахно В.М., Бордуновский В.Н, 2001/.
Сложной проблемой для трансплантологов и нефрологов является ведение реципиентов почечного трансплантата с резистентными к терапии инфекциями мочевой системы (ИМС). Выявление причин стойких ИМС нередко затруднено. Создание алгоритма подготовки к трансплантации больных с факторами риска ИМС, обследования и лечения реципиентов ренального трансплантата с ИМС способно сократить сроки диагностики, повысить качество и снизить стоимость лечения этой группы пациентов.
Цель исследования. Разработка комплекса методов диагностики, тактики лечения и профилактики бактериальных инфекций у реципиентов ренального трансплантата.
Задачи исследования.
1. Установить особенности бактериальных инфекционных осложнений на фоне различных схем иммуносупрессии после трансплантации почки, в том числе с использованием нового препарата мофетила микофенолата (СеллСепта).
2. Исследовать изменения иммунного статуса больных с ренальным трансплантатом на фоне бактериальной легочной инфекции, раневой инфекции и сепсиса.
3. Определить изменения спектра возбудителей бактериальных инфекций у реципиентов ренального трансплантата в 1998 - 2003 гг.
4. Оценить чувствительность к антибактериальным препаратам возбудителей инфекционных осложнений после трансплантации почки.
5. Изучить эффективность сочетания антибактериальных препаратов и бактериофагов в лечении раневой инфекции у больных ХПН до и после трансплантации почки.
6. Исследовать влияние бактериальных инфекций на выживаемость трансплантатов и реципиентов, вклад бактериальных осложнений в структуру летальности больных с функционирующим ренальным трансплантатом.
7. Установить критерии повышенного риска развития бактериальных инфекций у больных с ренальным трансплантатом и разработать алгоритм обследования и лечения реципиентов с инфекциями мочевой системы.
Научная новизна работы»
В результате проведенного исследования определены факторы повышенного риска развития бактериальных инфекций, на основании которых выделены критерии отбора больных в соответствующие группы при наблюдении в посттрансплантационном периоде.
Разработан комплекс мер профилактики бактериальных инфекционных осложнений у реципиентов ренального трансплантата, получающих иммуносупрессивную терапию.
Впервые оценены частота и характер бактериальных инфекций у пациентов после почечной трансплантации на фоне применения нового иммуносупрессивного препарата СеллСепт (мофетила микофенолат).
Исследованы изменения иммунного статуса у реципиентов ренального трансплантата при развитии бактериальной легочной инфекции, раневой инфекции и сепсиса.
Впервые проанализирована клиническая эффективность специфических бактериофагов в лечении раневой инфекции у пациентов с иммуносупрессией после трансплантации почки.
С учетом клинической значимости диагностических методов разработан алгоритм обследования и лечения реципиентов почечного трансплантата со стойкой инфекцией мочевой системы.
Практическая ценность работы.
Выделение больных ХПН в группу риска развития бактериальных и грибковых инфекционных осложнений после трансплантации почки на основании разработанных критериев позволило прицельно осуществлять профилактические мероприятия как до, так и после трансплантации почки, что привело к снижению частоты данных осложнений.
Изучение характера бактериальных инфекционных осложнений при различных схемах иммуносупрессивной терапии позволили установить наиболее щадящие для больного протоколы иммуносупрессии, что обеспечило уменьшение числа инфекций после трансплантации почки.
Анализ чувствительности возбудителей бронхолегочной, раневой инфекции, а также инфекций мочевой системы у реципиентов центра трансплантации почки МОНИКИ за последние годы дал возможность более рационально осуществлять антибактериальную терапию инфекционных осложнений после трансплантации почки, выявил тенденции формирования устойчивости к лекарственным препаратам.
Создание алгоритма обследования и лечения реципиентов почечного трансплантата со стойкой инфекцией мочевой системы позволило в более короткие сроки выявлять очаг инфекции, что способствовало более своевременному осуществлению адекватных мероприятий. Применение данного алгоритма в клинической практике в конечном итоге оказало позитивное влияние на ближайшие результаты терапии и отдаленный прогноз, а также значимо сократило сроки и стоимость стационарного лечения.
Вышеуказанные меры позволили снизить частоту инфекций мочевой системы, легочной и раневой инфекции - на 5-10%, повысить годовую выживаемость трансплантатов и реципиентов на 5%. Сроки обследования и стационарного лечения пациентов с бактериальными инфекционными осложнениями сократились на 20%.
Внедрение результатов работы в практику.
Полученные результаты и разработанные методы внедрены в практическую деятельность в отделении гемодиализа и трансплантации почки МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского.
Апробации работ ы и публикации.
Основные положения работы изложены в 10 опубликованных научных трудах, из них -1 в зарубежной печати.
Основные положения работы изложены и обсуждены на XLI Конгрессе нефрологов ERA-EDTA в Лиссабоне 15-18 мая 2004г.; на совместной научной конференции сотрудников отдела оперативной нефрологии и хирургической гемокоррекции, научно-организационного отдела, курса «Эфферентная медицина и клиническая нефрология» кафедры хирургии ФУВ МОНИКИ 12 ноября 2004г.
Объем и структура работы.
Диссертация изложена на 188 страницах машинописного текста, содержит 39 таблиц, 12 рисунков и фотографий. Работа состоит из введения, обзора литературных данных, 5 глав собственных наблюдений, заключения, выводов и практических рекомендаций. Указатель литературы включает 175 источника, в числе которых 36 отечественных и 139 зарубежных.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы.
Характеристика больных. В исследование включены результаты 139 аллотрансплантаций трупной почки (АТТП), выполненных 134 пациенту с 1998 по 2003 гг. в ОХГиТП МОНИКИ.
В исследуемой группе больных было 92 (68,7%) мужчин, женщин - 42 (31,3%).
Возраст обследованных колебался от 14 до 62,5 лет. Основной причиной развития терминальной стадии хронической почечной недостаточности у пациентов анализируемой группы являлся хронический гломерулонефрит (79,9%). Среди других этиологических факторов отмечались аномалии развития мочевыводящей системы (7,9%), поликистоз почек (5,8%), хронический пиелонефрит (4,3%), мочекаменная болезнь (1,4%) и системный васкулит (0,7%). Кроме того, в ретроспективный анализ были включены 1169 больных терминальной ХПН, которым было выполнено в общей сложности 1268 операций АТТП в ОХГ и ТП МОНИКИ за период 1983-2003 г включительно. Средний возраст больных на момент трансплантации составил 37,13 ± 0,34 лет. Среди них мужчин было 750 (64%), а женщин 419 (36%). Основной причиной развития терминальной ХПН был хронический гломерулонефрит - у 964 пациентов (82,5%).
Характеристика методов исследования.
Первичный посев проб мочи проводили по методу Голда-Родомана на плотные питательные среды: 5% кровяной агар, Эндо, ЖСА, Сабуро. Чувствительность свежевыделенных изолятов к антибактериальным препаратам определяли с помощью диско-диффузионного метода в соответствии с рекомендациями NCCLS.
Первичный посев крови, мокроты и отделяемого из раны осуществляли на плотные питательные среды количественным методом: кровяной агар с 5% кровью барана, среды Эндо, Сабуро, шоколадный агар, желточно-солевой агар с последующей идентификацией выделенной культуры по Bergy. Степень обсемененности образца выражали в колониеобразующих клетках микроба, находившихся в 1 мл среды (КОЕ/мл).
Для идентификации выделенных бактерий при исследовании посевов крови помимо общепринятых методов использовался полуавтоматический анализатор mini API («BioMerieux», Франция).
Определение уровня иммуноглобулинов G, А, М проводилось методом радиальной иммунодиффузии по Манчини. Фенотипирование лимфоцитов проводилось цитофлоуметрическим методом с использованием моноклональных антител производства фирмы Ortho Pharmaceutical Corporation (США) и серии ICO (ОНЦРАМН).
Статистический межгрупповой анализ данных проводился с помощью критерия Стыодента, критериев Манн-Уитни и Колмогорова-Смирнова. Для оценки достоверности различия качественных признаков использовался точный критерий Фишера и х2 - критерий. Сравнение кривых выживаемости проводилось с помощью критериев LogRank; и БгевЬош. В качестве критического уровня достоверности различий был принят уровень 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Мы исследовали частоту различных бактериальных инфекционных осложнений на фоне применения различных протоколов иммуносупрессии, как использовавшихся в прошлом, так и современных (Таб. 1). Как видно из таблицы, схемы иммуносупрессии значимо влияли на частоту практически всех бактериальных инфекций - по мере совершенствования иммуносупрессивной терапии частота инфекционных осложнений снижалась. Наиболее выраженными оказались различия между группами реципиентов по частоте развития сепсиса (р < 0,001), раневой инфекции (р = 0,001), инфекций мочевой системы(р = 0,003) и легочной инфекции (р = 0,017).
Таблица 1.
Влияние схемы иммуносупрессии на частоту бактериальных инфекций у реципиентов
ренального трансплантата
Схема иммуносупрессии Легочная инфекция Инфекции мочевой системы Раневая инфекция Сепсис
Высокие дозы П + Аза 8,2% 71,7% 11,4% 9,8%
Высокие дозы ЦсА + П 7,1% 65,1% 5,2% 3,1%
Средние дозы ЦсА + П + Аза 4,9% 59,0% 2,5% 2,5%
Низкие дозы ЦсА+П +Аза + Кето 2,5% 62,0% 4,9% 3,3%
Низкие дозы ЦсА + П + ММФ + Кето 3,2% 46,8% 4,8% 3,2%
Р 0,017 0,003 0,001 <0,001
Примечание: П - преднизолон, ЦсА - циклоспорин А, Аза - азатиоприн, Кето -кетоконазол, ММФ - мофетила микофенолат
Достоверные межгрупповые различия при различных схемах иммуносупрессии выявлены также и для такого важного показателя, как летальность от бактериальных инфекций (Рис.1). Этот показатель планомерно снижался при снижении доз кортикостероидов, доз циклоспорина А, введения в схему кетоконазола.
Рис. 1. Летальность от бактериальных инфекций после трансплантации почки Особый интерес вызывает проблема возможного влияния бактериальных инфекций на результаты трансплантации почки. Мы проанализировали выживаемость ренальных трансплантатов и реципиентов в зависимости от наличия бактериальных инфекционных осложнений. Оказалось, что выживаемость трансплантатов не различалась у реципиентов с бактериальными инфекциями и без них - р = 0,4623 (по Log Rank) и р = 0,2901 (по Breslow). В то же время, на выживаемость реципиентов бактериальные инфекции оказывали значимое влияние (Рис.2). Выживаемость реципиентов, имеющих бактериальные инфекционные осложнения, была с высокой достоверностью хуже, чем выживаемость больных без бактериальных инфекций (р = 0,0006).
трансплантата
Учитывая важность проблемы смерти пациентов с функционирующим почечным трансплантатом, мы определили структуру причин летальности больных с работающим почечным трансплантатом и вклад в летальность бактериальных инфекций (Рис. 3). На рисунке видно, что основной причиной летальности реципиентов ренального трансплантата были и остаются сердечно-сосудистые заболевания, составляющих от 29,4% до 41,2% всех причин смерти. Инфекционные осложнения, в том числе бактериальные инфекции, являются второй по значимости причиной смерти с функционирующим трансплантатом. Доля бактериальных инфекционных осложнений среди причин смерти с работающим почечным трансплантатом снизилась с 32,1% при использовании схемы иммуносупрессии, включавшей высокие дозы циклоспорина А, до 13,2% на фоне применения схемы с кетоконазолом.
Рис. 3. Причины смерти больных с функционирующим трансплантатом при
различных схемах иммуносупрессии Для характеристики изменений клеточного иммунитета на фоне инфекционных осложнений была исследована экспрессия основных дифференцировочных антигенов на лейкоцитах периферической крови в группах больных с легочной, раневой инфекциями и сепсисом (Таб. 2). Группу сравнения составили пациенты с неосложненным послеоперационным периодом. При развитии бактериальной легочной инфекции содержание СБ3+ (Т-лимфоциты), СБ4+ (Т-хелперы), и СБ8+ лимфоцитов (Т-супрессоры) достоверно не изменялось. В то же время увеличивалось количество клеток, экспрессирующих СБ95 - антиген, являющийся маркером апоптоза(р = 0,006), СБ 16+ клеток - естественных киллеров, СБ11Ъ+, СБ45ИЛ+, и СБ25+лимфоцитов. Выявлено значимое снижение СБ38+ лимфоцитов и ЫЬЛ-БК+ клеток, что в сочетании с ростом субпопуляции СБ95+ клеток является, по-видимому, проявлением гипериммуносупрессии. При развитии раневой инфекции наблюдались аналогичные изменения клеточного иммунитета.
Таблица 2.
Экспрессия дифференцировочных антигенов лейкоцитами периферической крови у реципиентов РТ при развитии инфекционных осложнений
Параметр Больные без осложнений Больные с легочной инфекцией Больные с раневой инфекцией Больные с сепсисом Характер сдвига при инфекции
С07 71,0 ±2,6 76,9 ±2,0 74,7 ±2,9* 72,2 ±3,0* Повышение
СБ11Ь 10,1 ±1,1 16,5 ±1,9 17,4 ±1,5 19,5 ±1^ Повышение
С025 5,8 ± 0,8 9,6 ±0,8 9,8 ±0,9 10,4 ±1,0 Повышение
СШ2 30,7 ±1,6 34,1 ±2,6* 33,2 ±2,1 30,1± 1,6* Повышение
СБ95 38,5 ±2,3 48,0 ±2,3 51,4 ±2,4 58,3 ± 2,2 Повышение
С045ЯА 6,6 ±0,8 12,9 ±1,6 11,8 ± 1,2 12,7± 1,1 Повышение
СШ6 19,5 ± 2,5 24,8 ± 2,2* 27,9 ±2,1 17,6 ±1,2 Разнонаправл.
сш 43,0 ±1,0 39,5 ±2Д* 38,1 ±2,3* 27,5 ±1,1 Снижение
С038 13,0 ±0,8 9,8 ±0,6 9,3 ±0,8 8,8 ±0,6 Снижение
НЬА-ОЯ 9,3 ±1,1 5,9 ±0,5 6,0 ±0,5 5,4 ±0,5 Снижение
* - неразличимо в сравнении с группой пациентов без осложнений
При сепсисе иммунные сдвига были более выражены, чем при раневой инфекции, хотя по ряду параметров имели похожую направленность. Отличия заключались в снижении количества СГИ+лимфоцитов и естественных киллеров, а также в более значительном уменьшении субпопуляций клеток, несущих CD38 и HLA-DR-антигены.
Изменения гуморального иммунитета были менее значимы. Исключение составляли пациенты с сепсисом, у которых было выявлено статистически значимое снижение всех трех классов иммуноглобулинов, повышение С4 компонента комплемента и «острофазовых» белков.
Мы изучили частоту выделения различных возбудителей бактериальных инфекций у больных с почечным трансплантатом. Обращает на себя внимание разнонаправленность тенденций в изменении «бактериального пейзажа». Доля стафилококков в посевах мочи и раневого отделяемого с 1998 по 2003 год уменьшилась, а в посевах мокроты наблюдался их значительный рост. Высеваемость стрептококков при легочной и мочевой инфекциях сократилась более, чем вдвое; в то же время стрептококки значительно чаще стали обнаруживались в раневом отделяемом. Процент высеваемости энтерококков при инфекции мочевой системы резко возрос (с 0,2% до 40%). Чаще стали выявлять энтерококки и при раневой инфекции, а при легочных бактериальных осложнениях энтерококки выделялись
реже. В последние годы обращает на себя внимание усиление роли грамотрицательных палочек как возбудителей легочной инфекции. Процент высеваемости энтеробактерий при легочных бактериальных осложнениях после трансплантации почки вырос с 1998 по 2003 год в 1,5 раза, а в моче и раневом отделяемом уменьшился. Значительно увеличилось число посевов мокроты, из которых были выделены неферментирующие грамотрицательные бактерии (с 0,2% до 11%). Возбудителями инфекции мочевой системы и раневой инфекции НГОБ стали реже. Тенденцией последних лет явилось усиление роли грибов в качестве возбудителей легочной, мочевой и раневой инфекции у реципиентов ренального трансплантата. Если в 1998 г. дрожжеподобные грибы составляли 9,% всех изолятов раневого отделяемого, то в 2003 г. - уже 13%. Процент высеваемости грибов из мокроты вырос за эти годы почти в 17 раз, из мочи - в 14 раз.
При различных бактериальных инфекциях (легочной, раневой, ИМС) имеются определённые особенности чувствительности возбудителей к антибиотикам, но четко прослеживаются общие тенденции. Мы разделили антибактериальные препараты по степени их эффективности на 3 группы: с высокой, средней и низкой эффективностью. Грамположителыше кокки пока сохраняют высокую чувствительность только к ванкомицину. К рифампицину, цефалоспоринам IV поколения, амикацину грамполжительные возбудители показывают среднюю чувствительность. Ни один из антибиотиков не проявил высокой эффективности в отношении грамотрицательных палочек. Карбапенемы, цефалоспорины IV поколения, амикацин и фторхинолоны проявляют лишь среднюю активность в отношении грамотрицательных бактерий. Обращает внимание появление штаммов микроорганизмов, устойчивых к цефалоспоринам последних поколений, карбапенемам, фторхинолонам, а также очень низкая чувствительность большинства бактерий к гентамицину, антибиотикам пенициллинового ряда, цефалоспоринам I и П поколения.
Таблица 3.
Особенности чувствительности к антибиотикам возбудителей бактериальных инфекций у реципиентов РТ
Чувствительность к антибиотикам Грамположительные кокки Грамотрицательные палочки
Высокая Ванкомицин -
Средняя Цефалоспорины IV поколения, карбопенемы, рифампицин, амикацин Цефалоспорины IV поколения, карбопенемы, амикацин, фгорхинолоны
Низкая Пенициллины («незащищённые»), цефалоспорины I и П поколения, генгамицин, тетрациклин, доксициклин, эритромицин, линкомицин
Нами была изучена эффективность местного лечения раневой инфекции у больных ХПН бактериофагами (Рис. 4)
)ЙБояьныв со стандартной терапией Г'Больные с иестньш лркаемвниеи бактериофага !
140
120
100
^ 80 i
а fin а. ш
40 20 0
Сроки очищения раны и Сроки полного аажяапенм раны Общая продолжительность появления грануляций стационарного лечения
Рис 4. Сравнение эффективности местного применения бактериофага и стандартной терапии в лечении раневой инфекции у реципиентов ренального трансплантата и больных на гемодиализе В сравниваемые группы вошли больные хронической почечной недостаточностью на гемодиализе и реципиенты ренального трансплантата, страдавшие раневой инфекцией. Из рисунка 4 видно, что у пациентов, получавших
местное лечение бактериофагами, рана очищалась быстрее, чем у больных группы сравнения, (29,2 ± 1,05 сут против 40,6 ± 2,32 сут, р < 0,001). Более быстрыми темпами происходило и полное заживление раны - в среднем за 92,1 ± 4,79 сут у пациентов, лечившихся бактериофагами, и за 109,5 + 5,07 сут у больных, не получавших бактериофаги, р = 0,019. Сроки стационарного лечения оказались значимо ниже у пациентов, леченных бактериофагами, -101,3 ± 4,44 сут против 120,8 ± 5,07, р = 0,008.
Мы разработали алгоритм обследования и лечения реципиентов ренального трансплантата с рецидивирующими инфекциями мочевой системы (Рис. 5). Как видно из схемы, пациенты с нетяжелыми инфекциями мочевой системы могут обследоваться и лечиться амбулаторно. При тяжёлом течении и частом рецидивировании мочевых инфекций необходима госпитализация. Принципиальными моментами при ведении реципиентов с инфекциями мочевой системы являются исключение урологических осложнений после трансплантации почки, необычных возбудителей инфекций мочевой системы - микобактерий туберкулеза, грибов, а также инфекций, передающихся половым путём. Кроме того, следует исключать такие факторы, поддерживающие воспалительный процесс в мочевой системе, как наличие очагов инфекции в собственных почках, гинекологические и гидрологические заболевания.
Рис. 5. Алгоритм диагностики и лечения инфекций мочевой системы у реципиентов ренального трансплантата
Важной проблемой ведения реципиентов ренального трансплантата с инфекцией мочевой системы является высокая частота рецидивов после окончания терапии. Мы сравнили результаты лечения инфекции мочевой системы у группы реципиентов, получивших только курс антибактериальной терапии, и у группы больных, которым после окончания основного курса лечения антибиотиками проводилась профилактическая терапия (Таб.4). С целью профилактики рецидивов сразу после терапии антибиотиками назначались в течение 2,5 - 3 недель уроантисептики: нитрофураны или препараты налидиксовой кислоты или нитроксолин в обычных дозировках. По окончании курса уроантисептиков пациенты принимали фитопрепараты в течение 4-6 недель.
Таблица 4.
Результаты профилактической терапии при инфекции мочевой системы у реципиентов ренального трансплантата
Параметр Число больных с рецидивами в течение 6 мес. Число больных с рецидивами в течение 12 мес. Ухудшение функции трансплантата в течение 12 мес. Продолжительность стационарного лечения в течение года, дней
Пациенты без профилактической терапии (п=22) 11(50,0%) 14(68,5%) 4(18,2%) 56,43 ±4,605
Пациенты с профилактической терапией (п=24) 4 (16,7%) 10(50,8%) 1 (4,2%) 41,96 ±2,748
Р 0,036 0,232 0,293 0,012
Из таблицы видно, что доля больных с рецидивами инфекции мочевой системы в течение 6 мес. после курса антибактериальной терапии была достоверно ниже в группе больных, которым проводилась профилактическая терапия, по сравнению с пациентами, получившими только основной курс антибактериальной терапии -16,6% против 50,0% соответственно (р = 0,036). Профилактическое лечение позволило статистически значимо снизить среднюю продолжительность пребывания в стационаре в течение года с
Для профилактики развития бактериальных инфекционных осложнений после ренальной трансплантации необходимо было установить факторы риска развития этих осложнений. Мы обнаружили, что частота бактериальной легочной инфекции в первые 30 суток после операции была достоверно выше в группе пациентов, у которых использовался эндотрахеальный наркоз - 15,1% против 4,1% в группе больных с регионарной анестезией, р = 0,044. У больных не старше 55 лет к моменту операции частота бактериальной пневмонии и бронхита после трансплантации почки составила 5,05%, а у пациентов, чей возраст превысил 55 лет - 11,36% (р = 0,077, показатель относительного риска (ОР) - 2,41). При наличии заболеваний легких в анамнезе риск развития бактериальной легочной инфекции после трансплантации почки повышался в 2,34 раза, р = 0,015. Выявлена тесная связь между герпесвирусными инфекциями и легочной бактериальной инфекцией. Если у пациентов, не имеющих вирусных осложнений, частота послеоперационной легочной инфекции составила 5,1%, то у больных с герпевирусными инфекциями -11,9%, ОР -2,53, р = 0,011. Применение в схеме иммуносупрессии высоких доз циклоспорина А (10 мг/кг/сут и выше) также способствовало возникновению послеоперационной инфекции органов дыхания (ОР - 1,76, р = 0,038). Частота развития бактериальной пневмонии и бронхита при дозе метипреда свыше 3 г составила 8,8%, а при дозе Зги ниже - только 4,9%, ОР - 1,88, р = 0,045. Защитным фактором в отношении развития бактериальной легочной инфекции явилось включение в схему терапии кетоконазола в сочетании со снижением дозы циклоспорина А.
Факторами риска развития раневой инфекции являются ранняя потеря трансплантата (ОР-2,75; р < 0,0001) и высокая доза преднизолона в схеме базисной иммуносупрессии (ОР - 2,60; р = 0,001). Факторы риска развития сепсиса включают в себя факторы риска раневой инфекции, однако имеют и свои особенности. Дополнительно повышают риск сепсиса суммарная доза метипреда 5 г и выше (ОР -3,37; р = 0,006), наличие раневой (ОР - 9,3; р < 0,001), легочной инфекции (ОР - 3,16; р = 0,013), постгрансплантационный сахарный диабет (ОР - 2,39; р = 0,058).
Развитие урологических осложнений после трансплантации почки сопровождалось значимым возрастанием частоты мочевых инфекций: частота инфекции мочевой системы составила 65,4% у больных с урологическими осложнениями трансплантации против 40,7% у пациентов без урологических проблем
(ОР - 2,75; р = 0,022). Наличие в анамнезе урологических заболеваний собственных почек также было достоверно связано с повышенной частотой инфекции мочевой системы после трансплантации, при этом риск развития данной инфекции увеличивался почти в 3 раза (р = 0,013). Плановое использование мочеточникового стента не повышало риск развития мочевых инфекций (ОР - 0,86; р = 0,664).
ВЫВОДЫ
1. Совершенствование базисной иммуносупрессии у реципиентов ренального трансплантата (отказ от высоких доз кортикостероидов, снижение доз циклоспорина А) привело к снижению частоты бактериальных инфекций и летальности от инфекционных осложнений. Применение мофетила микофенолата в дозе 1,0-2,0 г/сут вместо азатиоприна не увеличило частоту бактериальных инфекций.
2. При легочной и раневой инфекции после трансплантации почки наблюдались разнонаправленные изменения иммунитета - активация иммунной системы (рост субпопуляций СБ16+, СБ45ИЛ+ и СБ11Ъ+ лимфоцитов) в сочетании с признаками гипериммуносупрессии (снижение СБ38+ и ЫЬЛ-БК+, повышение количества CD9S+ клеток). На фоне развития сепсиса становились более выраженными признаки истощения иммунитета (снижение количества СБ4+ и СБ16+ клеток, уровня иммуноглобулинов ^О, 1&Л и ^М)-
3. В период с 1998 г. по 2003 г. у реципиентов ренального трансплантата увеличилась высеваемость из мокроты грамотрицательных палочек и дрожжеподобных грибов. Среди грампозитивных возбудителей раневой инфекции возросла роль энтерококков. При инфекциях мочевой системы после трансплантации почки чаще стали определяться энтерококки, неферментирующие грамотрицательные бактерии и дрожжи.
4. Грамположительные кокки у больных с почечным трансплантатом в настоящее время сохраняют чувствительность к ванкомицину, рифампицину, цефалоспоринам IV поколения, амикапину; грамотрицательные палочки - к карбапенемам, цефалоспоринам IV поколения, амикацину и фторхинолонам. Обращает внимание появление штаммов микроорганизмов, устойчивых к цефалоспоринам последних поколений, карбапенемам, фторхинолонам.
5. При раневой инфекции после трансплантации почки и после удаления
собственных почек (при подготовке к трансплантации почки) местное лечение бактериофагами в сочетании с традиционной антибактериальной терапией сокращает сроки очищения и заживления ран, снижает продолжительность стационарного лечения.
6. Бактериальные инфекционные осложнения оказывают значимое негативное влияние на выживаемость реципиентов, и составляют 24% от всех причин смерти больных с функционирующим почечным трансплантатом, занимая второе место после сердечно-сосудистых заболеваний.
7. Факторами риска бактериальной легочной инфекции являются возраст реципиента старше 55 лет, эндотрахеальный наркоз при трансплантации почки, герпесвирусные инфекции, доза циклоспорина А 10 мг/кг/сут и выше, суммарная доза метилпреднизолона более 3 г; раневой инфекции - высокие дозы стероидов per os, ранняя потеря трансплантата; факторами риска инфекций мочевой системы являются урологические заболевания собственных почек и урологические осложнения при трансплантации почки.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. В схему базисной иммуносупрессии целесообразно включать кетоконазол в дозе 100 мг/сут, что позволяет уменьшить частоту инфекционных осложнений за счет снижения дозы циклоспорина А, и мофетила микофенолат в дозе до 2 г/сут, снижающий частоту кризов отторжения без повышения риска инфекций.
2. При выполнении трансплантации почки предпочтительнее использовать эпидуральную и спинально-эпидуральную анестезию, снижающую частоту и тяжесть течения посттрансплантационной легочной инфекции.
3. При лечении бактериальных инфекций у больных с почечным трансплантатом обязательным является неоднократное микробиологическое обследование с целью выявления возбудителя и установления его чувствительности к антибиотикам. В качестве эмпирической терапии нецелесообразно применять антибиотики, которые с высокой вероятностью будут неэффективны: «незащищенные» пенициллины, тетрациклин, доксициклин, линкомицин, гентамицин.
4. В случае тяжелого и/или длительного течения легочной инфекции даже при подтвержденном бактериальном ее характере требуется обследование для
выявления возбудителей оппортунистических инфекций: вирусных заболеваний, пневмоцистоза, хламидиоза, микоплазмоза, туберкулеза, легочных микозов.
5. В схему местного лечения раневой инфекции у реципиентов ренального трансплантата и больных ХПН, получающих заместительную почечную терапию, полезно включать специфические бактериофаги после определения чувствительности к ним возбудителя, выделенного из раны.
6. Пациентов с урологическими заболеваниями собственных почек и с урологическими осложнениями при трансплантации почки необходимо включать в группу риска развития инфекции мочевой системы. Реципиентам ренального трансплантата с инфекциями мочевой системы после окончания основного курса антибактериальной терапии целесообразно проводить противорецидивное лечение уросептиками и фитопрепаратами.
7. При неэффективности антибактериальной терапии инфекции мочевой системы необходимо дополнительное обследование реципиентов ренального трансплантата с целью исключения поздних урологических осложнений, пиелонефрита собственных нефункционирующих почек, гинекологических заболеваний, инфекций, передающихся половым путем, уротуберкулеза и грибковых заболеваний мочевой системы.
СПИСОК НАУЧНЫХ ТРУДОВ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Вирусные инфекции и трансплантация почки (часть 2). // Нефрология и диализ. -2003. - т.5. - №3. - С.200-206. / Прокопенко Е.И., Будникова Н.Е.
2. Пиелонефрит нефункционирующего почечного трансплантата, потребовавший выполнения трансплантатэктомии через 23 года после пересадки почки. // Нефрология и диализ. - 2003. - т.5. - №4. - С.401-403. / Прокопенко Е.И., Щербакова Е.О., Ватазин А.В., Полякова ГА., Пасов СА., Будникова Н.Е., Гулимова СЮ.
3. Мофетила микофенолат в профилактике острого отторжения почечного трансплантата и лечении хронической трансплантационной нефропатии. // Нефрология и диализ. - 2004.- т.6. - №1. - С.69-77. / Прокопенко Е.И., Щербакова
Е.О., Ватазин А.В., Круглов Е.Е., Пасов СА., Будникова Н.Е., Гулимова СЮ.
4. Автоматизированный перитонеальный диализ (АПД) при острой почечной недостаточности. // Материалы 4 Международной конференции «Актуальные аспекты экстракорпорального очищения крови в интенсивной терапии». - Москва, 27-28 мая 2004. - С.79. / Прокопенко Е.И., Ватазин А.В., Смоляков АА., ВаловАЛ., Геращенко МА, Будникова Н.Е.
5. Infections in kidney transplant recipients treated with mycophenolate mofetil. // XLI Congress of ERA-EDTA - Lisbon, Portugal, May 15-18, 2004. - Abstracts, P.404 / Prokopenko E., Scherbakova E., Vatazin A., Pasov S., Budnikova N., Agafonova S.
6. Лечение и профилактика инфекций мочевой системы у реципиентов ренального трансплантата. // Материалы 6 Российской конференции «Современные проблемы антимикробной химиотерапии» и 11 научной конференции Европейского общества химиотерапии инфекционных заболеваний, - Москва, 15-18 сентября 2004. - С.26. / Прокопенко Е.И., Щербакова Е.О., Ватазин А.В., Будникова Н.Е., Агафонова С.Г., Валов А.Л., Савицкая К.И., Русанова Е.В.
7. Раневая инфекция после трансплантации почки. // Материалы областной юбилейной научно-практической конференции, посвященной 75-летию образования Московской области «Актуальные вопросы гнойной хирургии». -2004. - С.14-15. / Прокопенко Е.И., Будникова Н.Е., Щербакова Е.О., Ватазин А.В., Пасов С.А., Янковой А.Г., Агафонова С.Г.
8. Клиническая характеристика туберкулеза у больных ХПН, получающих заместительную почечную терапию. // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Болезни почек: эпидемиология, диагностика, лечение». - Кызыл, 27-28 сентября 2004. / Прокопенко Е.И., Щербакова Е.О., Ватазин А.В., Круглов Е.Е., Борисов С.Е., Агафонова С.Г., Будникова Н.Е.
9. Диагностика и лечение туберкулеза у больных с почечным аллотрансплантатом: одноцентровое ретроспективное исследование. // Нефрология и диализ. - 2004. -т.6. - №3 - С. 247-253. / Прокопенко Е.И., Щербакова Е.О., Агафонова С.Г., Ватазин А.В., Круглов Е.Е., Будникова Н.Е., Борисов С.Е., Владимирский МА, ШипинаЛ.К.
Ю.Инфекционные осложнения после трансплантации почки при использовании мофетила микофенолата. // Материалы III Российского конгресса по
патофизиологии "Дизрегуляционная патология органов и систем". - Москва, 9-12 ноября 2004. / Прокопенко Е.И, Щербакова Е.О., ВатазинА.В., Пасов СЛ., Будникова Н.Е., Агафонова С.Г., Иванов И А.
Отпечатано в ООО «Компания Спутник+» ПД № 1-00007 от 25.09.2000 г. Подписано в печать 29.11.04 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 1,5 Печать авторефератов (095) 730-47-74,778-45-60
»2614t
Оглавление диссертации Будникова, Наталья Евгеньевна :: 2004 :: Москва
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ПОЧКИ И БАКТЕРИАЛЬНЫЕ ИНФЕКЦИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).
1.1. Общие принципы диагностики, лечения и профилактики бактериальных инфекций при трансплантации почки.
1.2. Бактериальные инфекции мочевой системы.
1.2.1. Частота инфекций мочевой системы после ТП, факторы риска.
1.2.2. Диагностика инфекций мочевой системы.
1.2.3. Профилактика и лечение мочевой инфекции.
1.3. Легочные инфекции у реципиентов ренального трансплантата.
1.3.1. Диагностика легочной инфекции.
1.3.2. Лечение и профилактика легочной инфекции.
1 А. Раневая инфекция и сепсис у больных до и после трансплантации почки.
1.4.1. Диагностика раневой инфекции и сепсиса у реципиентов почечного трансплантата.
1.4.2. Профилактика и лечение раневой инфекции и сепсиса у реципиентов почечного трансплантата.
1.5. Грибковые инфекции у реципиентов ренального трансплантата.
Введение диссертации по теме "Хирургия", Будникова, Наталья Евгеньевна, автореферат
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Пересадка почки является наиболее распространенным видом органной трансплантации и одним из эффективных методов лечения больных с терминальной стадией хронической почечной недостаточности (ХПН). Трансплантация почки по сравнению с лечением программным гемодиализом или перитонеальным диализом обеспечивает более полную медицинскую и социальную реабилитацию пациентов, сокращает стоимость лечения больных терминальной ХПН. В 2002 г. в США и странах Европейского Союза выполнено более 23 тысяч трансплантаций почки. В России в настоящее время количество подобных операций недостаточно, что обусловлено комплексом медицинских и социально-экономических причин [34]. Рост количества трансплантаций почки позволил бы оказать специализированную помощь большему числу пациентов с терминальной стадией ХПН в условиях дефицита диализных мест.
Ведение больных с почечным трансплантатом является сложной клинической задачей и нередко сопряжено с рядом проблем, одной из которых является проблема инфекционных осложнений. Иммуносупрессивная терапия, подавляя трансплантационный иммунитет, снижает сопротивляемость больного к инфекциям. Поэтому успех трансплантации почки во многом зависит от способности добиваться компромисса между получением эффективной иммуносупрессии с целью предупреждения криза отторжения и сохранением иммунной защиты на уровне, достаточном, чтобы оградить реципиента от развития инфекционных осложнений [12].
Благодаря совершенствованию методов профилактики, диагностики и лечения инфекций, оптимизации иммуносупрессивной терапии за последние 10 лет количество инфекционных осложнений после трансплантации органов сократилось, но среди причин смертности больных после трансплантации почки эта группа осложнений продолжает занимать одно из основных мест. Частота инфекционных осложнений, приводящих к летальным исходам, составляет в течение первого года после пересадки по разным данным от 2,6 до 51,7% [2,89], а у реципиентов старше 60 лет инфекции являются причиной смерти от 18% до 42,8% [33,150].
Внимание трансплантологов в последние годы привлекало в основном изучение вирусных инфекций, поскольку частота бактериальных инфекций (раневой, легочной, инфекций мочевой системы) существенно снизилась в связи с совершенствованием протоколов иммуносупрессии, снижением доз кортикостероидов, появлением новых антибиотиков. Однако проблему бактериальных инфекций нельзя считать окончательно решенной. Инфекционно-гнойные осложнения по-прежнему остаются одной из важных причин смерти больных с почечным трансплантатом [12].
Эпизоды бактериальных инфекций после ренальной трансплантации способствуют ухудшению долгосрочной функции трансплантата. Бактериальные и грибковые осложнения у иммуноскомпрометированных реципиентов почечного трансплантата увеличивают риск развития повторных тяжелых инфекций вследствие генерализации процесса [87]. После трансплантации почки риск развития септицемии у больных значимо увеличивается и растет с течением времени, прошедшего после операции [82]. У больных с почечным трансплантатом определяется значительно более высокая частота госпитализаций по поводу септицемии в сравнении с общей популяцией [82]. Развитие сепсиса у реципиентов почечного трансплантата на фоне иммуносупрессии сопровождается высокой летальностью [22]. Принимая во внимание постоянно изменяющуюся чувствительность возбудителей бактериальных инфекций к антибиотикам с тенденцией к выработке лекарственной устойчивости
9], иммуносупрессивный статус больных, лечение пациентов с раневой, легочной и мочевой инфекцией после трансплантации почки нередко становится сложной задачей. Необходим поиск новых стратегий лечения и профилактики бактериальных осложнений. В доступной литературе нет информации о применении в трансплантологии такого перспективного подхода к лечению инфекционно-гнойных осложнений как применение бактериофагов. В то же время в общехирургической практике, онкологии, педиатрии возродился интерес к фаготерапии [16].
Сложной проблемой для трансплантологов и нефрологов является ведение реципиентов почечного трансплантата с резистентными к терапии инфекциями мочевой системы (ИМС). Выявление причин стойких ИМС нередко затруднено. Создание алгоритма подготовки к трансплантации больных с факторами риска ИМС, обследования и лечения реципиентов ренального трансплантата с ИМС способно сократить сроки диагностики, повысить качество и снизить стоимость лечения этой группы пациентов.
Вопросы организации специализированной помощи больным с терминальной стадией ХПН в многопрофильном лечебном учреждении изучены хорошо [12]. В то же время, недостаточно сведений о летальности, частоте и продолжительности госпитализаций в связи с бактериальными инфекциями у реципиентов ренального трансплантата.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Разработка комплекса методов диагностики, тактики лечения и профилактики бактериальных инфекций у реципиентов ренального трансплантата.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.
1. Установить особенности бактериальных инфекционных осложнений на фоне различных схем иммуносупрессии после трансплантации почки, в том числе с использованием нового препарата мофетила микофенолата (Селл Септа).
2. Исследовать изменения иммунного статуса больных с ренальным трансплантатом на фоне бактериальной легочной инфекции, раневой инфекции и сепсиса.
3. Определить изменения спектра возбудителей бактериальных инфекций у реципиентов ренального трансплантата в 1998 - 2003 гг.
4. Оценить чувствительность к антибактериальным препаратам возбудителей инфекционных осложнений после трансплантации почки.
5. Изучить эффективность сочетания антибактериальных препаратов и бактериофагов в лечении раневой инфекции у больных ХПН до, и после трансплантации почки.
6. Исследовать влияние бактериальных инфекций на выживаемость трансплантатов и реципиентов, вклад бактериальных осложнений в структуру летальности больных с функционирующим ренальным трансплантатом.
7. Установить критерии повышенного риска развития бактериальных инфекций у больных с ренальным трансплантатом и разработать алгоритм обследования и лечения реципиентов с инфекциями мочевой системы.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА. В результате проведенного исследования определены факторы повышенного риска развития бактериальных инфекций, на основании которых выделены критерии отбора больных в соответствующие группы при наблюдении в посттрансплантационном периоде.
Разработан комплекс мер профилактики бактериальных инфекционных осложнений у реципиентов ренального трансплантата, получающих иммуносупрессивную терапию.
Впервые оценены частота и характер бактериальных инфекций у пациентов после почечной трансплантации на фоне применения нового иммуносупрессивного препарата СеллСепт (мофетила микофенолат).
Исследованы изменения иммунного статуса у реципиентов ренального трансплантата при развитии бактериальной легочной инфекции, раневой инфекции и сепсиса.
Впервые проанализирована клиническая эффективность специфических бактериофагов в лечении раневой инфекции у пациентов с иммуносупрессией после трансплантации почки.
С учетом клинической значимости диагностических методов разработан алгоритм обследования и лечения реципиентов почечного трансплантата со стойкой инфекцией мочевой системы.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.
Выделение больных ХПН в группу риска развития бактериальных и грибковых инфекционных осложнений после трансплантации почки на основании разработанных критериев позволило прицельно осуществлять профилактические мероприятия как до, так и после трансплантации почки, что привело к снижению частоты данных осложнений.
Изучение характера бактериальных инфекционных осложнений при различных схемах иммуносупрессивной терапии позволило установить наиболее щадящие для больного протоколы иммуносупрессии, что обеспечило уменьшение числа инфекций после трансплантации почки.
Анализ чувствительности возбудителей бронхолегочной, раневой инфекции, а также инфекций мочевой системы у реципиентов центра трансплантации почки МОНИКИ за последние годы дал возможность более рационально осуществлять антибактериальную терапию инфекционных осложнений после трансплантации почки, выявил тенденции формирования устойчивости к лекарственным препаратам.
Создание алгоритма обследования и лечения реципиентов почечного трансплантата со стойкой инфекцией мочевой системы позволило в более короткие сроки выявлять очаг инфекции, что способствовало более своевременному осуществлению адекватных мероприятий. Применение данного алгоритма в клинической практике в конечном итоге оказало позитивное влияние на ближайшие результаты терапии и отдаленный прогноз, а также значимо сократило сроки и стоимость стационарного лечения.
Вышеуказанные меры позволили снизить частоту инфекций мочевой системы, легочной и раневой инфекции - на 5-10%, повысить годовую выживаемость трансплантатов и реципиентов на 5%. Сроки обследования и стационарного лечения пациентов с бактериальными инфекционными осложнениями сократились на 20%.
ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ В ПРАКТИКУ.
Полученные результаты и разработанные методы внедрены в практическую деятельность в отделении гемодиализа и трансплантации почки МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ И ПУБЛИКАЦИИ.
Основные положения работы изложены в 10 опубликованных научных трудах, из них - 1 в зарубежной печати.
Основные положения работы изложены и обсуждены на совместной научной конференции отделения хронического гемодиализа и трансплантации почки МОНИКИ, отделения урологии, на XLI Конгрессе нефрологов ERA-EDTA в Лиссабоне, 15-18 мая 2004.
Диссертационная работа выполнена в отделении хронического гемодиализа и трансплантации почки МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского (директор - член-корр. РАМН, заслуженный деятель науки РФ, д.м.н. Г.А. Оноприенко).
Автор считает своим долгом выразить глубокую признательность за помощь и поддержку в выполнении диссертации научным руководителям работы: Главному врачу МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, д.м.н., Засл. врачу РФ Е.Е.Круглову, д.м.н., Засл. врачу РФ, проф. А.В. Ватазину, к.м.н. Е.И. Прокопенко, к.м.н. Е.О. Щербаковой, всем сотрудникам ОХГ и ТП МОНИКИ, сотрудникам лаборатории микробиологии МОНИКИ (руководитель лаборатории - д.м.н., проф. Савицкая К.И.). и
Заключение диссертационного исследования на тему "Трансплантация почки и бактериальные инфекции: профилактика, диагностика, комплексная терапия и организация лечебного процесса"
ВЫВОДЫ
1. Совершенствование базисной иммуносупрессии у реципиентов ренального трансплантата (отказ от высоких доз кортикостероидов, снижение доз циклоспорина А) привело к снижению частоты бактериальных инфекций и летальности от инфекционных осложнений. Применение мофетила микофенолата в дозе 1,0-2,0 г/сут вместо азатиоприна не увеличило частоту бактериальных инфекций.
2. При легочной и раневой инфекции после трансплантации почки наблюдались разнонаправленные изменения иммунитета — активация иммунной системы (рост субпопуляций CD 16+, CD45RA+ и CDllb+ лимфоцитов) в сочетании с признаками гипериммуносупрессии (снижение CD38+ и HLA-DR+, повышение количества CD95+ клеток). На фоне развития сепсиса становились более выраженными признаки истощения иммунитета (снижение количества CD4+ и CD 16+ клеток, уровня иммуноглобулинов IgG, IgA и IgM).
3. В период с 1998 г. по 2003 г. у реципиентов ренального трансплантата увеличилась высеваемость из мокроты грамотрицательных палочек и дрожжеподобных грибов. Среди грампозитивных возбудителей раневой инфекции возросла роль энтерококков. При инфекциях мочевой системы после трансплантации почки чаще стали определяться энтерококки, неферментирующие грамотрицательные бактерии и дрожжи.
4. Грамположительные кокки у больных с почечным трансплантатом в настоящее время сохраняют чувствительность к ванкомицину, рифампицину, цефалоспоринам IV поколения, амикацину; грамотрицательные палочки - к карбапенемам, цефалоспоринам IV поколения, амикацину и фторхинолонам. Обращает внимание появление штаммов микроорганизмов, устойчивых к цефалоспоринам последних поколений, карбапенемам, фторхинолонам.
При раневой инфекции после ТП и после удаления собственных почек (при подготовке к ТП) местное лечение бактериофагами в сочетании с традиционной антибактериальной терапией сокращает сроки очищения и заживления ран, снижает продолжительность стационарного лечения. Бактериальные инфекционные осложнения оказывают значимое негативное влияние на выживаемость реципиентов, и составляют 24% от всех причин смерти больных с функционирующим почечным трансплантатом, занимая второе место после сердечно-сосудистых заболеваний.
Факторами риска бактериальной легочной инфекции являются возраст реципиента старше 55 лет, эндотрахеальный наркоз при ТП, герпесвирусные инфекции, доза ЦсА 10 мг/кг/сут и выше, суммарная доза метилпреднизолона более 3 г; раневой инфекции - высокие дозы стероидов per os, ранняя потеря трансплантата; факторами риска инфекций мочевой системы являются урологические заболевания собственных почек и урологические осложнения при ТП.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. В схему базисной иммуносупрессии целесообразно включать кетоконазол в дозе 100 мг/сут, что позволяет уменьшить частоту инфекционных осложнений за счет снижения дозы ЦсА, и мофетила микофенолат в дозе до 2 г/сут, снижающий частоту кризов отторжения без повышения риска инфекций.
2. При выполнении ТП предпочтительнее использовать эпидуральную и спинально-эпидуральную анестезию, снижающую частоту и тяжесть течения посттрансплантационной легочной инфекции.
3. При лечении бактериальных инфекций у больных с почечным трансплантатом обязательным является неоднократное микробиологическое обследование с целью выявления возбудителя и установления его чувствительности к антибиотикам. В качестве эмпирической терапии нецелесообразно применять антибиотики, которые с высокой вероятностью будут неэффективны: «незащищенные» пенициллины, тетрациклин, доксициклин, линкомицин, гентамицин.
4. В случае тяжелого и/или длительного течения легочной инфекции даже при подтвержденном бактериальном ее характере требуется обследование для выявления возбудителей оппортунистических инфекций: вирусных заболеваний, пневмоцистоза, хламидиоза, микоплазмоза, туберкулеза, легочных микозов.
5. В схему местного лечения раневой инфекции у реципиентов РТ и больных ХПН, получающих заместительную почечную терапию, полезно включать специфические бактериофаги после определения чувствительности к ним возбудителя, выделенного из раны.
6. Пациентов с урологическими заболеваниями собственных почек и с урологическими осложнениями при ТП необходимо включать в группу риска развития ИМС. Реципиентам РТ с инфекциями мочевой системы после окончания основного курса антибактериальной терапии целесообразно проводить противорецидивное лечение уросептиками и фитопрепаратами.
7. При неэффективности антибактериальной терапии ИМС необходимо дополнительное обследование реципиентов РТ с целью исключения поздних урологических осложнений, пиелонефрита собственных нефункционирующих почек, гинекологических заболеваний, инфекций, передающихся половым путем, уротуберкулеза и грибковых заболеваний мочевой системы.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Будникова, Наталья Евгеньевна
1. Актуальные вопросы трансплантации почки в условиях применения циклоспорина А / Мойсюк Я.Г., Томилина Н.А., Петрова Т.Н. и др. // Трансплантология и искусственные органы. 1994. - С. 62-72.
2. Белорусов О.С. Достижения и перспективы в проблеме пересадки почки // Клиническая медицина. 1992. - №3. - С.5-8.
3. Белорусов О.С., Горяйнов В. А. Введение в клиническую трансплантологию. М.: Наука, 1993. - С.313-314.
4. Бурова С.А., Курбатова И.В. Лабораторная диагностика оппортунистических системных микозов // Материалы первого всероссийского конгресса по медицинской микологии. Том 2. - М.: Национальная Академия микологии. - 2003. - С.220-221.
5. Вакцинопрофилактика бактериальных гнойно-септических осложнений алллотрансплантации почки / Павлов В.Н., Пушкарев А.Н., Федоров
6. B.В., Максимов В.И. // Нефрология. 2003. - Том 7, приложение 1.1. C.333-334.
7. Гоникберг Э.М., Андреев В.М. Энергозависимая адсорбция фага РМ2 на клетках хозяина // Биохимия. 1992. - №5. - С.712-718.
8. Действие фага 52А на энергетические процессы Staphylococcus aureus / Винников А.И., Сырцов В.В., Десятник Л.М. и др. // Журн. микробиол. 1989. -№12. -С.23-26.
9. Еникеев М.Э. Состояние нижних мочевых путей у больных при трансплантации почки: Автореф.дис. канд. мед. наук: 14.00.40 / Моск. мед. акад. им. И. М. Сеченова. М., 2001. - 20 с.
10. Значение лабораторных исследований в профилактике госпитальных инфекций / Савицкая К.И., Семина Н.А., Галкин В.В., Аваш Ю.Б. // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2001. - №2. - С. 16-21.
11. Иванова Н.И., Сергеева Е.Н., Мазепа В.Н. Чувствительность квирулентным бактериофагам штаммов Pseudomonas aeruginosa различных серогрупп // Журн. микробиол. 1987. - №8. - С. 10-13.
12. Инвазивный аспергиллез в гематологической практике / Клясова Г.А., Петрова Н.А., Шарикова О.А. и др. // Материалы первого всероссийского конгресса по медицинской микологии. Том 2. - М.: Национальная Академия микологии. - 2003. - С.242-243.
13. Инфекционно-гнойные осложнения у реципиентов аллогенных почек: (клинические и бактериологические аспекты) / Волынчик Е.П., Белорусов О.С., Большаков JI.B. и др. // Вестник Рос. АМН. 1998. -№6. - С.56.
14. Кандидова И.Е., Мурашко Л.Е. Особенности течения беременности у женщин после пересадки почки // Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2002. - № 3. - С.60.
15. Клиническое значение микробиологического мониторинга возбудителей инфекции в урологическом стационаре для выбора режимов антибактериальной терапии / Деревянко И.И., Нефедова JI.A., Лавринова Л.Н., Прудникова С.А. // Урология. 2001. - №4. - С. 11-15.
16. Кондратьев К.Н. Иммунология фагов // Эксперим. и клин, аллергол. -Киев. 1981.-С.9-13.
17. Лахно В.М., Бордуновский В.Н. Применение фаготерапии в хирургической практике // Вестн. хирургии им. И. И. Грекова. 2001. -№1. С.122-125.
18. Мониторинг антибиотикочувствительности возбудителей инфекций мочевыводящих путей / Нестерова М.В., Трапезникова М.Ф., Аваш
19. Ю.Б. и др. // Альманах "Клиническая медицина". Том 3. - М., 2000. -С.34-43.
20. Мониторинг уропатогенов и их отношение к антибиоткам / Савицкая К.И., Трапезникова М.Ф., Нестерова М.Ф., Русанова Е.В. // Антибиотики и химиотерапия. 2001. - №6. - С. 12-20.
21. Никольская И.И., Дебов С.С. Факторы резистентности бактериофагов к клеточным нуклеазам при фаготерапии микробных инфекций // Вестн. АМН СССР. 1984. - №8. - С.41-48.
22. Нормальная микрофлора кишечника, дисбактериозы и их лечение / Коршунов В.М., Иванова Н.П., Кафарская Л.И. и др. // Методические рекомендации. М., 1994.
23. Обидина Н.А., Скаморина О.П., Морозова О.И. Орунгал "Orungal Oral Solution" (OOS) в терапии гемобластозов // Материалы первого всероссийского конгресса по медицинской микологии. Том 2. -Москва: Национальная Академия микологии. - 2003. - С.266-267.
24. Особенности антибиотикочувствительности грамотрицательных возбудителей осложненных уроинфекций в Московской области / Савицкая К.И., Трапезникова М.Ф., Нестерова М.В. и др. // Клиническая фармакология и терапия. 2001. - №2. - С.33-42.
25. Профилактика гнойно-септических осложнений у больных после трансплантации почек / Волынчик Е.П., Большаков JI.B., Синютин А.А. и др. // Актуальные вопросы реконструктивной и восстановительной хирургии. Сборник статей Иркутск. - 1994. - С.63-65.
26. Сергеев А.Ю. Эволюция антимикотиков и революции в терапии микозов // Материалы первого всероссийского конгресса по медицинской микологии. Том 2. - М.: Национальная Академия микологии. - 2003,- С.111-112.
27. Сергеев А.Ю., Сергеев Ю.В. Грибковые инфекции // Руководство для врачей. М.: Издательство Бином. - 2003. - С.285-364.
28. Уренков С.Б. Малоинвазивные методы лечения урологических осложнений у больных. Автореф. дис. д-ра мед. наук: 14.00.40 / Моск. обл. н.-и. клинич. ин-т. М., 1999. 45 с.
29. Фунгемии у онкогематологических больных / Фалалеева Н.А., Багирова Н.С., Алексеева Т.Р. и др. // Материалы первого всероссийского конгресса по медицинской микологии. Том 2. - М.: Национальная Академия микологии. - 2003. - С.227-230.
30. Цветков Д.В., Мойсюк Я.Г., Балакирев Э.М. Трансплантация почки у больных пожилого возраста // Вестник трансплантологии иискусственных органов. 1999. - №2. - С.7-12.
31. Шумаков В.И., Мойсюк Я.Г., Левицкий Э.Р. 25-летний опыт пересадки почки в СССР // Пересадка почки в СССР и Италии: обмен опытом. Акты симпозиума. М.:НИИТОиИО. - 1993. - С.3-12.
32. Эффективность препаратов бактериофагов при лечении воспалительных урологических заболеваний / Перепанова Т.С., Дарбеева О.С, Котлярова Г.А. и др. // Урология и нефрология. 1995. -№5. - С.14-17.
33. Янковой А.Г. Нефрэктомия в подготовке урологических больных к трансплантации трупной почки: Автореф. дис. канд. мед. наук: 14.00.40/НИИурологииМЗ РСФСР. М., 1990. -31с.
34. A controlled study of trimethoprim-sulfamethoxazole prophylaxis of urinary tract infection in renal transplant recipients / Tolkoff-Rubin N.E., Cosimi A.B., Russell P.S., Rubin R.H. // Rev. Infect. Dis. 1982. - №2. - P.614-618.
35. A novel presentation of cryptococcal infection in a renal allograft recipient / Abraham K.A., Little M.A., Casey R. et al. // Ir. Med. J. 2000. - №3. -P.82-84.
36. A randomized trial of surgical antimicrobial prophylaxis with and without vancomycin in organ transplant patients / Pfundstein J., Roghmann M.C.,
37. Schwalbe R.S. et al. // Clin. Transplant. 1999. - №3. - P.245-252.
38. Abbott K.C., Napier M.G., Agodoa L.Y. Hospitalizations for bacterial septicemia in patients with end stage renal disease due to diabetes on the renal transplant waiting list // J. Nephrol. 2002. - №3. - P.248-254.
39. Alpha 2-macroglobulin in urine. Significance for differential diagnosis of rejection and infections after kidney transplantation / Steinhoff J., Faerber P., Preuss R. et al. // Dtsch. Med. Wochenschr. 1994. - №1-2. - P. 1-6.
40. An analysis of autopsy cases in renal transplant recipients / Reinke P., David H., Scholz D., Ditcherlein G. // J. Urol. Nephrol. 1988. - №81. - P.43.
41. An increase in myeloid-related protein serum levels precedes acute renal allograft rejection / Burkhardt K., Radespiel-Troger M., Rupprecht H.D. et al. // J. Am. Soc. Nephrol. 2001. - №9. - P. 1947-1957.
42. Antimicrobial prophylaxis with ceftriaxone in renal transplantation. Prospective study of 170 patients / Capocasale E., Mazzoni M.P., Tondo S., D'Errico G. // Chemotherapy. 1994. - №6. - P.335-340.
43. Are wound complications after a kidney transplant more common with modern immunosuppression? / Humar A., Ramcharan Т., Denny R. et al. // Transplantation. 2001. - 72(12). - P. 1920-1923.
44. Arend S.M., Kroon F.P., van't Wout J.W. Pneumocystis carinii pneumonia in patients without AIDS, 1980 through 1993. An analysis of 78 cases // Arch. Intern. Med. 1995. - №22. - P.2436-2441.
45. Bacteremia in renal transplant recipients: retrospective analysis of 60 episodes in a teaching hospital / Lin M.F., Lau Y.J., Hu B.S. et al. // Zhonghua Yi Xue Za Zhi (Taipei). 2001. - №2. - P. 108-114.
46. Bacterial endocarditis associated with crescentic glomerulonephritis in a kidney transplant patient: first case report / Ades L., Akposso K., Costa de Beauregard M.A. et al. // Transplantation. 1998. - №5. - P.653-654.
47. Bacteriemia among kidney transplant recipients: a case-control study of risk factors and short-term outcomes / Miemois-Foley J., Paunio M., Lyytikainen
48. О. et al. // Scand. J. Infect. Dis. 2000. - №1. - P.69-73.
49. Cadaveric renal transplantation with cyclosporine in patients more than sixty years of age / Pirsch J. D., Stratta R. J., Armbrust M. J. et al. // Transplantation. 1989. - №47. - P.259.
50. Campylobacter jejuni bacteremia and Guillain-Barre syndrome in a renal transplant recipient / Maccario M., Tarantino A., Nobile-Orazio E., Ponticelli C. // Transpl. Int. 1998. - №6. - P.439-442.
51. Candida arteritis: are GI endoscopic procedures a source of vascular infections? / Sailors D.M., Barone G.W., Gagne P.J. et al. // Am. Surg. -1996. №6. - P.472-477.
52. Catheter-associated urinary infection in kidney post-transplant patients / De Oliveira L.C., Lucon A. M., Nahas W. C. et al. // Sao Paulo Med. J. 2001. -№5. - P.165-168.
53. Cellulitis as first clinical presentation of disseminated cryptococcosis in renal transplant recipients / Horrevorts A.M., Huysmans F.T., Koopman R.J., Meis J.F. // Scand. J. Infect. Dis. 1994. - №5. - P.623-626.
54. Chan J.C.K., Hyland R.H., Hutcheon M.A. Pulmonary complications following bone marrow transplantation // Clinics in Chest Medicine. Pulmonary Considerations in Transplantation / Grossman R.F., Maurer J.R. -Philadelphia: Saunders. 1990. - P.323-332.
55. Clinical, epidemiologic, and microbiologic study of urinary infection in patients with renal transplant at a specialized center in Argentina / Bantar C., Fernandez Canigia L., Diaz C. et al. // Arch. Esp. Urol. 1993. - №6. -P.473-477.
56. CNS aspergillosis in organ transplantation: a clinicopathological study / Torre-Cisneros J., Lopez O.L., Kusne S. et al. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1993. - №2. - P. 188-193.
57. Combined medical surgical therapy for pulmonary mucormycosis in a diabetic renal allograft recipient / Lee E., Vershvovsky Y., Miller F. et al. //
58. Am. J. Kidney Dis. 2001. - №6. - P.372-375.
59. Cryptococcal meningitis in renal transplant patients associated with environmental exposure / Kapoor A., Flechner S.M., O'Malley K. et al. // Transpl. Infect. Dis. 1999. - №3. - P.213-217.
60. Davison J.M. Pregnancy in renal allograft recipients: problems, prognosis and practicalities // Obstet. Gynecol. 1994. - №8. - P.501-525.
61. Davison J.M., Milne J.E.C. Pregnancy and renal transplantation // Br. J. Ural. 1997. - 80(Suppl.l). - P.29- 32.
62. Diagnostic yield of bronchoalveolar lavage following renal transplantation / Reichenberger F., Dickenmann M., Binet I. et al. // Transpl. Infect. Dis. -2001. №1. - P.2-7.
63. Do serum C-reactive protein measurements help to discriminate episodes of renal dysfunction in patients after renal transplantation? / Reek C., Conrad S., Tenschert W. et al. // Clin. Chim. Acta. 2001. - №1. - P.57-61.
64. Do urinary tract infections trigger chronic kidney transplant rejection in man? / Muller V., Becker G., Delfs M. et al. // J. Urol. 1998. - №6. -P. 1826-1829
65. Dysphagia, cavernous changes of the lungs and subarachnoid hemorrhage following kidney transplantation / Fabbri J., Cathomas G., Aydin D. et al. // Schweiz. Med. Wochenschr. 1995. - №40. - P.1874-1882.
66. Endocarditis caused by non-diphtheriae Corynebacterium. Presentation of 12 cases and review / Prada J.L., Villanueva J.L., Torre-Cisneros J. et al. // Enferm. Infecc. Microbiol. Clin. 1993. - №10. - P.536-542.
67. Erosive enterocolitis in mycophenolate mofetil-treated renal-transplant recipients with persistent afebrile diarrhea / Maes B.D., Dalle I., Geboes K. et al. // Transplantation. 2003. - №5. - P.665-672.
68. Europian Mycophenolate Mofetil Cooperative Stady Group. Placebo-controlled study of mycophenolate mofetil combined with cyclosporine and corticosteroids for prevention of acute rejection. // Lancet. 1995. - №55.1. P.l 321-1325.
69. Evaluation of acute renal failure in bacterial allograft pyelonephritis using abdominal CT and graft biopsy / Yang C.W., Lee S.H., Choi Y.J. et al. // Am. J. Nephrol. 1997. - №1. - P.42-45.
70. Fatal disseminated Nocardia farcinica infection in a renal transplant recipient / Rinaldi S., D'Argenio P., Fiscarelli E. et al. // Pediatr. Nephrol. 2000. -№2.-P.l 11-113.
71. FhuA, transporter of the Escherichia coli into membrane, is converted into a channel upon binding of bacteriophage T5 / Bonhivers M., Ghazi A., Bonlanger P. et al. //EMBO-J. 1996. - №8. - P. 1850-1856.
72. Garcia Bravo M., Aguado J.M., Morales J.M. Corynebacterium urealyticum in kidney transplant patients // Med. Clin. (Bare). 1995. - №15. - P.561-564.
73. Genotypes of clustered cases of Pneumocystis carinii pneumonia /Olsson M., Eriksson B.M., Elvin K. et al. // Scand. J. Infect. Dis. 2001. - №4. - P.285-289.
74. Gholami P., Lew S.Q., Klontz K.C. Raw shellfish consumption among renal disease patients. A risk factor for severe Vibrio vulnificus infection // Am. J. Prev. Med. 1998. - №3. - P.243-245.
75. Guy Caffey J.K., Webster R.E. The membrane domain of a bacteriophage assembly protein. Membrane insertion and growth inhibition // J. Biol. Chem. 1993. - №8. - P.5496-5503.
76. Hibberd P.L., Rubin R.H. Clinical aspects of fungal infection in organ transplant recipients // Clin. Infect. Dis. 1994. - №19(Suppl.l). - P.33-40.
77. High-resolution CT in renal transplant patients with suspected pulmonary infections / Gulati M., Kaur R., Jha V. et al. // Acta Radiol. 2000. - №3. -P.237-241.
78. Hofer C.B., Melles C.E., Hofer E. Listeria monocytogenes in renal transplant recipients // Rev Inst Med Trop Sao Paulo. 1999. - №6. - P.375-377.
79. Hopkins C.C., Weber D.J., Rubin R.H. Invasive aspergillus infections. Possible non-ward common source within the hospital environment // J. Hosp. Infect. 1989. - №12. - P.19-22.
80. Hospitalizations for bacterial septicemia after renal transplantation in the united states / Abbott K.C., Oliver J.D. 3rd, Hypolite I. et al. // Am. J. Nephrol. 2001. - №2. - P. 120-127.
81. Hospitalizations for fungal infections after renal transplantation in the United States / Abbott K.C., Hypolite I., Poropatich R.K. et al. // Transpl. Infect. Dis. -2001.- №4. P.203-211.
82. Hou S. Pregnancy in chronic renal insufficiency and end-stage renal disease //Am. J. Kidney Dis. 1999. - №33. - P.235-252.
83. Huang C.C., Lai M.K., Fong M.T. Hepatitis В liver disease in cyclosporine-treated renal allograft recipients // Transplantation. 1990. - №49. - P.540-545.
84. Immunization of renal transplant recipients with pneumococcal polysaccharide vaccine / Kazancioglu R., Sever M.S., Yuksel-Onel D. et al. // Clin. Transplant. 2000. - №1. - P.61-65.
85. Impact of febrile infections on the long-term function of kidney allografts / Witzke O., Schmidt C., Kohnle M. Et al. // J. Urol. 2001. - №6. - P.2048-2052.
86. Infections complications in geriatric renal transplant patients: comparison of two immunosuppressive protocols / Meier-Kriesche H.U., Friedman G., Jacobs M. et al. // Transplantation. 1999. - №10. - P. 1496-1502.
87. Infectious complications and antibiotic use in renal transplant recipients during a 1-year follow-up / Maraha В., Bonten H., van Hooff H. et al. // Clin. Microbiol. Infect. 2001. - №11. - P.619-625.
88. Infectious complications in geriatric renal transplant patients: comparison of two immunosuppressive protocols / Meier-Kriesche H.U., Friedman G., Jacobs M. et al. // Transplantation. 1999. - №10. - P.1496-1502.
89. Infective endocarditis in renal transplant recipients / Bishara J., Robenshtok E., Weinberger M. et al. // Transpl. Infect. Dis. 1999. - №2. - P. 138-143.
90. Infective endocarditis in solid organ transplant recipients / Paterson D.L., Dominguez E.A., Chang F.Y. et al. // Clin. Infect. Dis. 1998. - №3. - P.689-694.
91. Interleukin-8 serum and urine concentrations after kidney transplantation / Moutabarrik A., Nakanishi I., Kameoka H. et al. // Transpl. Int. 1994. -№7(Suppl.l).-P.539-541.
92. International Conference for the Development of a Consensus on the Management and Prevention of Severe Candidal Infections / Edwards J.E. Jr., Bodey G.P., Bowden R.A. et al. // Clin. Infect. Dis. 1997. - №1. - P.43-59.
93. Invasive fungal infections in renal transplant recipients / Nampoory M.R., Khan Z.U., Johny IC.V. et al. // J. Infect. 1996. - №2. - P.95-101.
94. Is mycophenolate mofetil less safe than azathioprine in elderly renal transplant recipients? / Jonson D.W., Nicol D.L., Purdie D.M. et al. // Transplantation. 2002. - №7. - P. 1158-1163.
95. Jungers P., Chauveau D. Pregnancy in renal disease // Kidney Int. 1997. -№4. - P.871-885.
96. Kaden J., Priesterjahn R. Increasing urinary IL-6 levels announce kidney graft rejection // Transpl. Int. 2000. - №13(Suppl.l). - P.34-41.
97. Kern M., Espersent F. Susceptibility among urinary tract pathogens in general practice in Denmark // Clin. Microb. Infect. 1999. - №5(Suppl.3). -P.351.
98. Kimball P., Reid F. Tumor necrosis factor beta gene polymorphisms associated with urinary tract infections after renal transplantation // Transplantation. 2002. - №7. - P. 1110-1112.
99. Krowka M.J., Rosenow E.C. Pulmonary complications of bone marrow transplantation // Chest. 1985. - №87. - P.237-246.
100. Kusne S, Shapiro R. Surgical infections in immunocompromised patients-prevention and treatment 11 Adv. Surg. 1997. - №31. - P.299-3 31.
101. Lack of effect of pregnancy on renal allograft survival or function / First M.R., Combs C.A., Weisittel P., Miodovnik M. // Transplantation. 1995. -№59. - P.472-478.
102. Late mortality and morbidity in recipients of long-term renal allografts / Kirkman R.L., Strom T.B., Weir M.R., Tilney N.L. // Transplantation. -1982. -№34. -P.347.
103. Legionella pneumonia in transplant recipients: a cluster of cases of eight years' duration / Prodinger W.M., Bonatti H., Allerberger F. et al. // J. Hosp. Infect. 1994. - №3. - P. 191-202.
104. Lipopolysaccharide-binding protein as a new and reliable infection marker after kidney transplantation / Kaden J., Zwerenz P., Lambrecht H.G., Dostatni R. // Transpl. Int. 2002. - №4. - P. 163-172.
105. Marker S.C., Ascher N.L., Kalis J.M. Epstein-Barr virus antibody responses and clinical illness in renal transplant recipients // Surgery. 1979. - №85. -P.433-436.
106. Marsh H.P., Bowler I.C., Watson C.J. Successful treatment of Rhodococcus equi pulmonary infection in a renal transplant recipient // Ann. R. Coll. Surg. Engl. 2000. - №2. - 107-108.
107. Medical management of pneumonia caused by Rhodococcus equi in a renal transplant recipient / Gonzalez-Roncero F.M., Gentil M.A., Rodriguez-Algarra G. et al. // Am. J. Kidney Dis. 2002. - №2. - P.353-356.
108. Meyer M.M., Norman D.J., Danovitch G.M. Long-term post-transplant management and complications // Handbook of Kidney Transplantation.
109. Boston: Little Brown and Company. 1996. - P. 142-153.
110. Molecular epidemiological study of invasive pulmonary aspergillosis in a renal transplantation unit / Tang C.M., Cohen J., Rees A.J., Holden D.W. // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1994. - №4. - P.318-321.
111. MRP 8/14 and procalcitonin serum levels in organ transplantations / Striz I., Jaresova M., Lacha J. et al. //Ann Transplant. 2001. - №2. - P.6-9.
112. Mucormycosis of the renal allograft: case report and review of the literature / Chkhotua A., Yussim A., Tovar A. et al. // Transpl. Int. 2001. - №6. -P.438-441.
113. Nassar G.M., Ayus J.C. Infectious complications of old nonfunctioning arteriovenous grafts in renal transplant recipients: a case series // Am. J. Kidney Dis. 2002. - №4. - P.832-836.
114. National transplantation registry-outcomes of 154 pregnancies in cyclosporine-treated female kidney transplant recipients / Armenli V.T., Ahlswede K.M., Ahlswede B.A. et al. // Tranaplantation. 1994. - №5. -P.502-506.
115. Nocardia infection in renal transplant recipient: diagnostic and therapeutic considerations / Santamaria Saber L.T., Figueiredo J.F., Santos S.B. et al. // Rev. Inst. Med. Trop. Sao Paulo. 1993. - №5. - P.417-421.
116. Nocardiosis in a renal transplant recipient /Того J., Diaz L., Poblete H. et al. // Rev. Med. Chil. 1996. - №3. - P.348-352.
117. Nocardiosis in renal transplant recipients in Kuwait / Nampoory M.R., Khan Z.U., Johny K.V. et al. // Nephrol. Dial. Transplant. 1996. - №6. - P.l 1341138.
118. Non-typhoid Salmonella septicemia and visceral leishmaniasis in a renal transplant patient / Hussein M.M., Mooij J.M., Roujouleh H.M. et al. // Transplantation. 2001. - №3. - P.479-481.
119. Nosocomial infections by Listeria monocytogenes: analysis of a cluster of septicemias in immunocompromised patients / Eisner H.A., Tenschert W.,
120. Fischer L., ICaulfers P.M. // Infection. 1997. - №3. - P. 135-139.
121. Nosocomial Legionella pneumophila infection in a nephrology department Ugeskr / Gahrn-Hansen В., Uldum S.A., Schmidt J. et al. // Laeger. 1995. -№5. - P.590-594.
122. Opelz G. Collaborative Transplant Study / Newsletter 3. 1998. - 5 p.
123. Opportunistic pneumonia after kidney transplantation / Uchida K., Nakayama H., Yoshida K. et al. // Nihon Kokyuki Gakkai Zasshi. 2001. -№3. - P.166-171.
124. Outbreak of Pneumocystis carinii pneumonia in a renal transplant unit / Hennequin C., Page В., Roux P. et al. // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. -1995.-№2.-P.122-126.
125. P&T Committee review of fluconazole: an effective alternative to antifungal therapy / Neu H.C., Bennett J.E., Bodey G.P. et al. // Hosp. Formul. 1990. -№25(Suppl. B). - P.9-14.
126. Pelvic aspergillosis with tubo-ovarian abscess in a renal transplant recipient / Kim S.W., Nah M.Y., Yeum C.H. et al. // J. Infect. 2001. - №3. - P.215-217.
127. Pervez N.K., Kleinermann J., Kattan M. Pseudomembranous necrotizing bronchial aspergillosis // Am. Rev. Respir. Dis. 1985. - №131. - P.961-963.
128. Porphyromonas gingivalis bacteremia and subhepatic abscess after renal transplantation: a case report / Lee S.C., Fung C.P., Lin C.C. et al. // J. Microbiol. Immunol. Infect. 1999. - №3. - P.213-216.
129. Pregnancy and kidney transplantation: experience in a developing country / Santamaria Saber L.T., Duarte G., Costa J.A.C. et al. // Am. J. Kidney Dis. -1995. №3. - P.465-470.
130. Principal neuropathological and general necropsy findings in 24 renal transplant patients / Morton R., Graham D.I., Briggs J.D., Hamilton D.N.H. // J. Clin. Pathol. 1982. - №34. - P.31.
131. Pseudotumor form of pulmonary nocardia infection (Nocardia nova) in arenal transplant patient / Azouz S., Bousquet C., Vernhet H. et al. // Rev. Mai. Respir. 1996. - №5. - P.513-515.
132. Pulmonary abscess and pleural empyema caused by Legionella pneumophila in kidney transplant recipient / Zamarron Sanz C., Novoa Garcia D., Fernandez Vazquez E. et al. // An. Med. Interna. 1993. - №11. - P.547-548.
133. Pulmonary infection from Rhodococcus equi after renal transplantation / Gallen F., Kernaonet E., Foulet A. et al. // Nephrologie. 1999. - №7. -P.383-386.
134. Pulmonary infections after kidney transplantation / Jha R., Narayan G., Jaleel M.A. et al. // J. Assoc. Physicians India. 1999. - №8. - P.779-783.
135. Pulmonary mucormycosis in a diabetic renal transplant patient / Bhowmik D., Dinda A.K., Khilnani G.C. et al. // Indian J. Chest. Dis. Allied. Sci. -2002. №4. - P.275-277.
136. Pulmonary mucormycosis in diabetic renal allograft recipients / Latif S., Saffarian N., Bellovich K., Provenzano R. // Am. J. Kidney Dis. 1997. -№3. - P.461- 464.
137. Pulmonary Rhizopus infection in a diabetic renal transplant recipient / Demirag A., Elkhammas E.A., Henry M.L. et al. // Clin. Transplant. 2000. -№1. - P.8-10.
138. Renal transplantation in elderly patients: survival and complications / Nyher G., Nilsson В., Hallste G. et al. // Transplant. Proc. 1993. - №25. - P. 1062.
139. Repeated successful pregnancies after kidney transplantation in 102 women (Report by the EDTA Registry) / Ehrich J.H., Loirat C., Davison J.M. et al. // Nephrol. Dial. Transplant. 1996. - №11. - P. 1314- 1317.
140. Report of 24 cases of Listeria monocytogenes infection at the University of Miami Medical Center / Qayyum Q.J., Scerpella E.G., Moreno J.N., Fischl M.A. // Rev. Invest. Clin. 1997. - №4. - P.265-270.
141. Rhodococcus equi and cytomegalovirus pneumonia in a renal transplant patient: diagnosis by fine-needle aspiration biopsy / Simsir A., Oldach D.,
142. Forest G., Henry M. // Diagn. Cytopathol. 2001. - №2. - P. 129-131.
143. Routine perioperative antibiotic prophylaxis in renal transplantation / Midtvedt K., Hartmann A., Midtvedt Т., Brekke I.B. // Nephrol. Dial. Transplant. 1998. - №7. - P. 1637-1641.
144. Rubin R.H. Infection in the renal and liver transplant patient // Rubin R.H., Young L.S. Clinical approach to infection in the compromised host. New York: Plenum. - 1988. - P.557-621.
145. Rubin R.H., Ferraro M.J. Understanding and diagnosing infectious complications in the immunocompromised host. Current issues and trends // Hematol. Oncol. Clin. North. Am. 1993. - №4. - P.795-812.
146. Rubin R.H., Tolkoff-Rubin N.E. Infection. The new problems // Transplant. Proc. 1989. - №21. - P. 1440-1447.
147. Rubin R.H., Tolkoff-Rubin N.E. The impact of infection on the outcome of transplantation // Transplant. Proc. 1991. - №4. - P.2068-2074.
148. Rubin RH. Fungal and bacterial infections in the immunocompromised host // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1993. - №12(Suppl.l). - P.42-48.
149. Sarnak M.J., Jaber B.L. Pulmonary infectious mortality among patients with end-stage renal disease // Chest. 2001. - №6. - P. 1883-1887.
150. Saudan P., Berney Т., Leski M. Renal transplantation in the elderly: a long-term, single-centre experience // Nephrol. Dial. Transplant. 2001. - №4. -P.824-828.
151. Sax H., Dharan S., Pittet D. Legionnaires' disease in a renal transplant recipient: nosocomial or home-grown? // Transplantation. 2002. - №6. -P.890-892.
152. Seiff S.R., Choo P.H., Carter S.R Role of local amphotericin В therapy for sino-orbital fungal infections // Ophthal. Plast. Reconstr. Surg. 1999. - №1.- P.28-31.
153. Stein G, Funfstuck R. Asymptomatic bacteriuria // Med. Klin. 2000. - №4.- P.195-200
154. Sturgiss S.N., Davison J.M. Effect of pregnancy on long-term function of renal allografts // Am. J. Kidney Dis. 1992. - №19. - P. 167-172.
155. Sturgiss S.N., Davison J.M. Perinatal outcome in renal allograft recipients: prognostic significance of hypertension and renal function before and during pregnancy // Obstet. Gynecol. 1991. - №78. - P.573-577.
156. Successful pregnancies in women on renal replacement therapy: report from the EDTA Registry / Rizzoni G., Ehrich J.H., Broyer M. et al. // Nephrol. Dial. Transplant. 1992. - №7. - P.279- 182.
157. Successful treatment of mucor infection after liver or pancreas-kidney transplantation / Jimenez C., Lumbreras C., Aguado J.M. et al. // Transplantation. 2002. - №3. - P.476-480.
158. Susceptibility of bacterial strains isolated in urinary infections / Rebedea I., Coltan O., Dragusanu I. et al. // Clin. Microb. Infect. 1999. - №5(Suppl.3). - P.177.
159. Systemic Nocardia asteroides infection with endocardial involvement in a patient undergoing immunosuppressive therapy / Niehues R., Schluter S., Kramer A. et al. // Dtsch. Med. Wochenschr. 1996. - №45. - P. 1390-1395.
160. Takahashi K. Mycosis in kidney transplant patients // Nippon Ishinkin Gakkai Zasshi. 2001. - №4. - P.201-204.
161. Temporal changes of cytokines and nitric oxide products in urine from renal transplant patients / Smith S.D., Wheeler M.A., Lorber M.I et al. // Kidney Int. 2000. - №2. - P.829-837.
162. Tolkoff-Rubin N.E., Rubin R.H. Clinical approach to viral and fungal infections in the renal transplant patient // Seminars in Nephrology. 1992. -№12. - P.354.
163. Tolkoff-Rubin N.E., Rubin R.H. Opportunistic fungal and bacterial infection in the renal transplant recipient // J. Am. Soc. Nephrol. 1992. -№2(Suppl.l2). - P.264-269.
164. Tolkoff-Rubin N.E., Rubin R.H. Recent advances in the diagnosis and management of infection in the organ transplant recipient // Semin. Nephrol. -2000. -№2. -P.148-163.
165. Tolkoff-Rubin N.E., Rubin R.H. The infectious disease problems of the diabetic renal transplant recipient // Infect. Dis. Clin. North. Am. 1995. -№1.-P.l 17-130.
166. Tzakis A.G., Cooper M.H., Dummer J.S. Transplantation in HIV + patients // Transplantation. 1990. - №49. - P.354-356.
167. Urinary tract infections following renal transplantation / Takai K., Tollemar J., Wilczek H.E. et al. // Clin. Transplant. 1998. - №1. - P. 19-23
168. Variables predicting bacterial and fungal infections after allogenic marrow engraftment / Paulin Т., Ringden O., Nilson B. et al. // Transplantation. -1987. №43. - P.393-398.
169. Voriconazole versus amphotericin В for primary therapy of invasive aspergillosis. / Herbrecht R., Denning D.W., Patterson T.F. et al. // N. Engl. J. Med. 2002. - №6. - P.408-415.
170. Weber L., Yium J., Hawkins S. Intracranial Nocardia dissemination during minocycline therapy // Transpl. Infect. Dis. 2002. - №2. - P. 108-112.
171. Wheat L.J. Fungal infection in the immunocompromised host // Rubin R.H., Young L.S. Clinical Approach to Infection in the Compromised Host. New York: Plenum. - 1988. - P.659 -734.
172. Yousif В., Nelson J. Neurobrucellosis—a rare complication of renal transplantation // Am. J. Nephrol. 2001. - №1. - P.66-68.