Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток в детской онкологии
- Ученая степень
- доктора медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.14
Оглавление диссертации Долгополов, Игорь Станиславович :: 2004 :: Москва
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы
Цель работы
Задачи исследования
Научная новизна
Практическая значимость
Характеристика больных и методы исследования
ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.
1. Аутологичная трансплантация
2. Аллогенная трансплантация
2.1. Режимы профилактики реакции трансплантат-против-хозяина»
2.2. Оценка химеризма 75 3. Сбор костного мозга и периферических стволовых клеток
ГЛАВА III. АУТОЛОГИЧНАЯ ТРАНСПЛАНТАЦИЯ
1. Восстановление гемопоэза
2. Анализ зависимости скорости восстановления гемопоэза от характера трансплантируемого материала
3. Анализ группы больных, получивших трансплантацию с использованием ПСК.
4. Анализ динамики восстановления гемопоэза при использовании костного мозга в качестве трансплантата.
5. Анализ используемых режимов кондиционирования. 99 6 Анализ динамики восстановления кроветворения, токсичности и выживаемости в зависимости от нозологии.
ГЛАВА IV. АЛЛОГЕННАЯ ТРАНСПЛАНТАЦИЯ
1. Оценка токсичности режимов кондиционирования
2. Инфекционные осложнения
3. Восстановление гемопоэза и оценка гемопоэтического химеризма.
4. Профилактика острой РТПХ и факторы, влияющие на развитие острой РТПХ.
5. Эффект «трансплантат-против-опухоли»
6. Выживаемость и трансплантационная летальность
Введение диссертации по теме "Онкология", Долгополов, Игорь Станиславович, автореферат
Интенсификация протоколов лечения, включающая фазу ВХТ с поддержкой гемопоэтическими клетками, позволила улучшить прогноз у некоторых групп онкологических больных. Общим фактором, ограничивающим эскалацию доз химиопрепаратов, используемых для ВХТ, является гематологическая токсичность. Аутотрансплантация гемопоэтических клеток-предшественников (ГКП) является инструментом, позволяющим преодолеть это препятствие и интенсифицировать химиотерапию (XT) в несколько раз. Если в середине 80-х годов основным источником ГКП служил костный мозг, то в настоящее время более 80% аутологичных трансплантаций проводится с использованием мобилизованных периферических стволовых клеток (ПСК). Растет доля ПСК и в случае проведения аллогенных трансплантаций.
Использование в качестве источника гемопоэтических клеток частично совместимых членов семьи позволяет существенно расширить пул доноров и решить проблему регистра доноров. В настоящее время решаются проблемы профилактики острой и хронической реакции «трансплантат-против-хозяина», выбора методов деплеции иммунокомпетентных клеток из трансплантата.
С внедрением в клиническую практику низкотоксичных подготовительных режимов существенно расширились показания для аллогенной трансплантации у больных с тяжелой соматической и инфекционной патологией, которым противопоказано проведение стандартного, высокодозного подготовительного режима. Это в свою очередь открыло широкие перспективы аллогенной трансплантации не только для восстановления гемопоэза, но и для иммунотерапии опухолей на основании эффекта «трансплантат-против-опухоли».
АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ
Трансплантация стволовых клеток крови является апробированной методикой, и подчас, методом выбора, в лечении целого ряда гематологических, онкологических и иммунологических заболеваний. В настоящее время в мире ежегодно проводится более 40,000 аутологичных и аллогенных трансплантаций. Спектр педиатрических онкологических заболеваний, при которых этот метод применяется, включает в себя острые лейкозы, хронический миелоидный лейкоз, ювенильный вариант ХМЛ, лимфомы и некоторые солидные опухоли. Критическое значение для развития этого метода лечения на ранних этапах имели разработка методик преодоления гематологической и не гематологической токсичности режимов кондиционирования, решение проблем инфекций, трансфузии компонентов крови, открытие главного комплекса гистосовместимости, внедрение режимов профилактики болезни «трансплантат-против-хозяина» и демонстрация эффекта «трансплантат-против-опухоли» при трансплантации аллогенного костного мозга.
В последнее десятилетие имеется четкая тенденция к смене источника гемопоэтических клеток при аутологичных, и, частично, аллогенных трансплантациях. На первое место выходит не костный мозг, а гемопоэтические клетки, полученные из периферической крови самого больного или добровольного донора. При применении ПСК по сравнению с костным мозгом сокращает время восстановления гемопоэза, и тем самым, уменьшается длительность инфекционного синдрома и пребывания больного в условиях стерильной палаты. Процедура забора ПСК более комфортабельна для доноров и исключает риск проведения общей анестезии в сравнении с забором костного мозга. Недостатки ПСК для аллогенной трансплантации, связанные с высоким содержанием Т-лимфоцитов, могут быть преодолены использованием различных методов клеточной деплеции. Перспективным направлением является разработка и применение режимов кондиционирования со сниженной токсичностью, которые позволяют добиться приживления донорского костного мозга и развития иммунологической толерантности при аллогенной трансплантации. Подобные режимы не требуют строгой изоляции больного, полностью безмикробного окружения, часто, парентерального питания и интенсивной антибиотикотерапии, тем самым существенно снижают расходы на их проведение. Данная стратегия позволяет расширить показания к аллогенной трансплантации, реализовать эффект «трансплантат-против-опухоли» и открывает новые перспективы в иммунотерапии опухолей.
Одним из основных препятствий является проблема отсутствия HLA-совместимого родственного или неродственного донора стволовых клеток. Проблема подбора HLA-идентичных доноров стоит особенно остро для России, в силу отсутствия реально регистра доноров и малочисленностью семей, что уменьшает вероятность нахождения необходимого донора среди ближайших родственников. В подобных случаях частично совместимая родственная трансплантация может являться методом выбора. Нерешенными остаются проблемы, связанные с подготовкой трансплантата, режимами профилактики реакции трансплантат-против-хозяина, режимами кондиционирования. ЦЕЛЬ
Разработать показания и противопоказания к проведению высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток и аллогенной трансплантации от частично совместимого родственного донора с целью оптимизации программ терапии и увеличения выживаемости у детей с онкологическими заболеваниями высокого риска.
ЗАДАЧИ
1. На основании анализа материала оценить результаты аутологичных трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток.
2. Сравнить результаты аутологичных трансплантаций костного мозга и клеток периферической крови.
3. Выработать оптимальную дозу СД34 положительных клеток при трансплантации стволовых клеток периферической крови.
4. Выработать оптимальные подготовительные режимы высокодозной химиотерапии для проведения аутологичных трансплантаций.
5. Разработать оптимальные подготовительные режимы со сниженной интенсивностью для проведения аллогенных частично совместимых родственных трансплантаций.
6. Разработать режим профилактики острой реакции «трансплантат-против-хозяина» при проведении аллогенных частично совместимых родственных трансплантаций.
7. Разработать рекомендации по проведению сопроводительной терапии на фоне трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
На большой группе больных с онкологическими заболеваниями высокого риска, получивших трансплантацию аутологичных стволовых клеток, проведен анализ токсичности и эффективности различных режимов высокодозной химиотерапии, методов ее преодоления, разработаны рекомендации по оптимизации режимов кондиционирования. Проведен корреляционный анализ между различными режимами кондиционирования, сроками восстановления гемопоэза в зависимости от дозы трансплантированных СД34+ клеток. На основании обработанного материала даны рекомендации по использованию режимов кондиционирования со сниженной интенсивностью при аллогенных трансплантациях.Впервые показана возможность проведения родственной частично-совместимой трансплантации у больных с рефрактерными опухолями и наличия эффекта «трансплантат-против-опухоли» в этой группе. Разработанный по результатам проведенного исследования метод аллогенной трансплантации от родственных, частично-совместимых доноров на основе режимов кондиционирования со сниженной интенсивностью и химической деплецией Т-клеток не имеет аналогов в мировой и отечественной практике.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ
Разработанные и подобранные режимы кондиционирования в зависимости от нозологии и программа преодоления посттрансплантационной токсичности позволяют оптимизировать подход к трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Внедрение в клиническую практику трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и определение дозы стволовых клеток в трансплантате, обеспечивающей быстрое и полное восстановление гемопоэза, позволяют сократить время восстановления показателей периферической крови, сократить пребывание больного в стационаре, количество трансфузий препаратов крови, антибиотиков и колониестимулирующих факторов.
Разработана и внедрена программа аллогенной частично-совместимой родственной трансплантации у детей с онкологической патологией из группы высокого риска. Предложенный подход к проблеме частично-совместимых трансплантаций ПСК, на основе оригинального метода деплеции иммунокомпетентных клеток, позволяет существенно расширить пул доноров. Разработанная методика профилактики острой реакции «трансплантат-против-хозяина» в случае частично-совместимых родственных трансплантаций позволяет снизить посттрансплантационную летальность и риск развития хронических форм РТПХ.
ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ В исследование включены дети с гематологическими и негематологическими опухолями, получавшие лечение в НИИ ДОГ РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН за период с 1991 по 2002 гг. В исследование включено 106 больных, получивших аутологичные или аллогенные трансплантации. Оценены результаты трансплантаций, токсичность режимов кондиционирования, согласно принятой шкале токсичности, влияние дозы СД34+ клеток в трансплантате на динамику восстановления гемопоэза, безрецидивная и бессобытийные выживаемости. Оценка эффективности режимов высокодозной химиотерапии, сопроводительной терапии, влияние дозы СД34+ клеток на восстановление гемопоэза проведена на основе 97 аутологичных трансплантаций.
Оценка эффективности режимов кондиционирования со сниженной токсичностью, эффективности профилактики реакции «трансплантат-против-хозяина» после частично совместимой аллогенной трансплантации проведена на основе 17 трансплантаций.
Корреляционный анализ проведен с использованием метода кросстабуляции. Выживаемость оценена посредством построения кривых методом Kaplan-Meiera. Достоверность параметрических данных сравнивалась по методу Стюдента, непараметрических - по методу х2. Достоверность между кривыми выживаемости оценивалась по методу log-rank. Для анализа полученных данных применена программа SPSS8.0.
Заключение диссертационного исследования на тему "Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток в детской онкологии"
выводы
1. Проведение высокодозной химиотерапии и аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток позволяет увеличить пятилетнюю бессобытийную выживаемость у больных с диссеминированными и неоперабельными формами саркомы Юинга и нейробластомы с 0% до 62% и 25%, соответственно, а у больных с рецидивами и неблагоприятными формами острого лейкоза до 47%.
2. Аутологичная трансплантация стволовых клеток периферической крови имеет ряд преимуществ перед трансплантацией костного мозга: сокращает период восстановления уровня лейкоцитов > 1,0х109/л в среднем на 8 дней (р=0,003), уменьшает потребность в трансфузиях тромбоконцентрата в среднем на 5 доз (р=0,02), эритроцитарной массы на 4 дозы (р=0,04).
3. Оптимальной дозой СД34 положительных клеток при проведении аутологичной трансплантации стволовых клеток периферической крови, обеспечивающей достоверно более раннее восстановление лейкоцитов свыше 1,0x109/л (в среднем на 2 дня, р=0,002) и тромбоцитов свыше 50x109/л (в среднем на 19 дней, р=0,008), является 5,0x106/кг и более.
4. Максимально переносимыми дозами при условии применения комбинированных режимов можно считать 600 мг/м2 для тиофосфамида и У
160 мг/м для мелфалана. Дозы тиофосфамида 800 и более мг/м и мелфалана 200 мг/м2 приводят к неоправданно высокой токсичности и летальности.
5. Режим кондиционирования сниженной интенсивности, включающий флюдарабин 180 мг/м , антитимоцитарный глобулин 40 мг/кг и бусульфан 8 мг/кг, рекомендуется при проведении родственных частично совместимых трансплантаций, как обеспечивающий приживление донорского кроветворения и не сопровождающийся летальной токсичностью. В качестве режима профилактики острой реакции «трансплантат-против-хозяина» при проведении родственных частично совместимых трансплантаций может быть рекомендован режим, включающий
У 1 метотрексат 10 мг/м в дни +1, +3 и 5 мг/м на день +6, и циклоспорин 3 мг/кг с дня-1 по день +100 с постепенной отменой.
Сопроводительная терапия при проведении аутологичных и аллогенных трансплантаций должна включать кишечную деконтаминацию противомикробными, противогрибковыми и, по показаниям, противовирусными препаратами, трансфузиологическую поддержку эритроцитарной массой для поддержания уровня гемоглобина 10 г/дл, тромбоконцентратом, для поддержания уровня тромбоцитов не менее 20x109/л у больных без геморрагического и инфекционного синдромов и 50x109/л при наличии одного из них; парентеральное питание и л инфузионную терапию из расчета не менее 2500 мл/м .
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:
1. Рекомендуемый нами низкотоксичный режим кондиционирования для родственной частично совместимой трансплантации включает в себя бусульфан 8 мг/кг, флюдарабин 180 мг/м2 и АТГ 40 мг/кг с введением по 10 мг/кг на дни -5, -3, -1 и +1.
2. Рекомендуемый режим профилактики острой РТПХ в случае частично-совместимой родственной трансплантации включает в себя антитимоцитарный иммуноглобулин в дозе 40 мг/кг, циклоспорин А 3 мг/кг с день-1 по день+100 с отменой в течение 2 мес., метотрексат 10 мг/м2 дни +1, +3 и 5 мг/м день +6, при несовместимости трансплантата более, чем по 1 HLA антигену профилактика острой РТПХ так же должна включать манипуляции с трансплантатом, и как вариант обработку трансплантата винкристином и метилпреднизолоном.
3. Рекомендовано использование аутологичных ПСК с содержанием СД34+ не менее 5,0x10б/кг в качестве трансплантата после высоко дозной химиотерапии.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Долгополов, Игорь Станиславович
1. Менткевич Г.Л. Иммунотерапия и другие методы лечения. Глава VII из Настольная книга детского онколога под редакцией Л.А. Дурнова , Г.В. Голдобенко, Ст. Э. Сигела. Москва «Параллель» 1994, стр 72-83.
2. А.Л. Усс. Прогностические факторы и выживаемость больных с высоким риском болезни Ходжкина после высокодозной химиткрапии и трансплантации аутологичных гемопоэтических клеток. VIII международный симпозиум, 27-30 апреля 2000, Минск, стр. 120-122.
3. И.С. Долгополов, М.Я. Янкелевич, Л.Ю. Андреева и колл. Мобилизация и сепарация стволовых клеток из периферической крови в детской онкологии : результаты четырехлетнего поиска эффективной и безопасной методики. Педиатрия, 1999; 3:58-65.
4. Н.М. Иванова, Е.А.Птушкина, И.С.Долгополов, А.З.Дзампаев, В.И. Лебедев, Г.Л.Менткевич. Саркома Юинга высокого риска: оценка эффективности индуктивной фазы лечения по протоколу ES-IPO-97. Педиатрия, 3:38-44, 1999.
5. А.А. Масчан, Е.В. Скоробогатова, Н.Ю. Богачева, Е.Д. Пашанов и соавт.
6. Оптимизация методов трансплантации кроветворных клеток у детей с опухолевыми заболеваниями, депрессиями кроветворения и врожденными заболеваниями крови и иммунной системы. Методические указания МЗ РФ № 2000/47, Москва 1999.
7. Jacobson LO, Marks ЕК, Robson MJ et al. Effect of spleen protection on mortality following x-irradiation. J Lab Clin Med 1949; 34:1538-1543.
8. Lorentz E, Uphoff D, Reid TR и соавт. Modification of irradiation injury in mice and guinea pig by bone marrow injections. J Natl Cancer Inst 1951; 12: 197-201.
9. Billingham RE, Brent L. Quantitative studies of tissue transplantation immunity. IV. Introduction of tolerance of newborn mice and studies on the phenomenon of runt disease. Philos Trans R Lond В Biol Sci. 1959; 242: 447.
10. Storb R, Epstein RB, Rudolph RH, Thomas ED. Allogeneic canine bone marrow transplantation following cyclophosphamide. Transplantation 1969; 7: 378-386.
11. Gatti RA, Meuwissen HJ, Allen HD, Hong R, Good RA. Immunological reconstitution of sex-linked lymphopenic immunological deficiency. Lancet 1968; 2: 1366-1369.
12. Hansen JA, Gooley ТА, Martin PJ, Appelbaum F, Chauncey TR, Clift RA et al. Bone marrow transplants from unrelated donors for patients with chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 1998; 338: 962-968.
13. Anasetti С, Amos D, Beatty PG, et al. Effects of HLA compatibility on engraftment of bone marrow transplants in patients with leukemia and lymphoma. N Engl J Med 1989; 320: 197-204.
14. Thomas ED, Byckner CD, Clift RA, Ferer A, Johnson FL, Neiman РЕ и соавт. Marrow transplantation for acute nonlymphoblastic leukemia in first remission. N Engl J Med 1979; 301: 597-599.
15. Goldie JH, Coldman AJ. A mathematical model for relating the drug sensitivity of tumors to their spontaneous mutation rate. Cancer Treat Rep 1979; 63:1727-1733.
16. Frei E, Canellos GD. Dose: a critical factor in cancer chemotherapy. Am J Med 1979; 69:585-94.
17. Van Hoff DD, Clark GM, Weiss GR et al. Use of in vitro dose-response effects to select anti-neoplastics for high-dose or regional administration regimens. J Clin Oncol 1986; 4:1827-34.
18. Kurnick NB, Montano A, Gerdes JC et al. Preliminary observation of the treatment of postirradiation hematopoietic depression in man by the infusion of stored autogenous bone marrow. Ann Intern Med 1958; 49: 973-986.
19. Gorin NC, Duhamel G, Atkinson K. L'autogreffe de moelle osseuse. Mason Ed., Paris (France), 1987.
20. Hartmann O, Vassal G, Valteau D et al. Autologous bone marrow transplantation in pediatric solid tumors: phase II studies. Bone Marrow Transplant 1991; 7:106-8.
21. S.Byrdach, H.Jurgens, F.vanValen, N.Zessak, D.Dilloo, H.Halenberg, Myeloablation, stem cell grafting, and cytokine therapy in poor prognosis Ewing sarcoma: Current concepts and future directions. Bone Marrow Transplant. 1992; 10, (suppl. 2), p. 18.
22. Stram DO, Matthay KK, O'Leary M et al. Myeloablative chemoradiotherapy versus continued chemotherapy for high risk neuroblastoma. Prog Clin Biol Res 1994; 385:287-91.
23. Tournade MF, Com-Nougue C, Voute PA et al. Results of the Sixth International Society of Pediatric Oncology Wilm's tumor trial and study: a risk-adapted therapeutic approach in Wilm's tumor. J Clin Oncol 1993; 11:1014-23.
24. Tiedemann K, Waters KD, Tauro GP et al. Results of intensive therapy in childhood acute myeloid leukemia, incorporating high-dose melphalan and autologous bone marrow transplantation in first complete remission. Blood 1993; 82:3730-38.
25. Stevens RF, Hann IM, Wheatley K, Gray R. Intensive chemotherapy with or without additional bone marrow transplantation in pediatric AML : Progress report on the AML 10 trial abstract. Med Pediatr Oncol 1992; 20:375.
26. Philip T. Biron P. High-dose chemotherapy and autologous bone marrow transplantation in diffuse intermediate- and high-grade non-Hodgkin lymphoma Critical Reviews in Oncology/Hematology 41 (2002) 213-223.
27. Gorin NC. Autologous stem cell transplantation in acute lymphocytic leukemia. Stem Cells 2002;20(1):3-10.
28. Thomas ED, Blume KG, Forman SJ. Hematopoitic cell transplantation. Blackwell Science Ed., Boston (USA), 1999.
29. Attal M, Harousseau JL. Autogreffe et myelome multiple: l'experience de I'intergroupe francais du myelome. Eyll Cancer 2001; 88 (9): 888-892.
30. Stiff PJ, Bayer R, Kerger C. et al. High-dose chemotherapy with autologous transplantation for persistent/relapsed ovarian cancer: a multivariant analysis of survival for lOOconsecutively treated patients. J Clin Oncol 1997; 4:1309-1317.
31. Brochstein JA, Kernan NA, Groshen S et al. Allogeneic bone marrow transplantation after hyperfractionationated total-body irradiation and cyclophosphomade in children with acute leukemia. New Engl J Med 1987,317:1618-25
32. Sanders JE, Thomas ED, Byckner CD et al. Marrow transplantation for children with acute lymphoblastic leukemia in second remission. Blood 1987; 70: 324-330.
33. Amadori S, Testi AM, Arico M et al. Prospective comparative study of bone marrow transplantation and postremission chemotherapy in childhood acute mylogenous leukemia. J Clin Oncol 1993; 11: 1046-1054.
34. Ravindranath Y, Yeager AM, Chang MN et al. Autologous bone marrow transplantation versus intensive consolidation therapy for acute myeloid leukemia in childhood. N Engl J Med 1996; 334: 1428-1434.
35. Woods WG, Neudorf S, Gold J et al. Aggressive postremission chemotherapy is better than utologous bone marrow transplantation and allogeneic BMT is superior to both in children with cute myeloid leukemia. Proc. ASCO 1996, 15:1091.
36. Brugger W, Bross K, Glatt M et al. Mobilization of tumor cells and hematopoietic stem cells into peripheral blood in patients with solid tumors. Blood 1994; 83:636-40.
37. Smith TJ, Linch DC, Dreger P et al. Randomised trial of filgrastime-mobilised peripheral blood progenitor cell transplantation versus autologous bone-marrow transplantation in lymphoma patients. Lancet 1996; 347:353-58.
38. Bensinger WI, Weaver CH, Appelbaum FR, Rowley S, Demirer T, Sanders J, Storb R, Бускпег CD. Transplantation of allogeneic peripheral blood stem cells mobilized by recombinant human granulocyte colony-stimulating factor. Blood 1995 Mar 15;85(6): 1655-8.
39. Maximov A. Der lymphozyt als gemeinsame stamzelle der verschieden Blutelemente in der embryonalen Entwicklunge und postfetalen leben der saugetiere. Folia Haematal 1909; 8:134-35.
40. Goodman JW, Hodgson GS. Evidence of stem cells in the peripheral blood of mice. Blood 1962; 19:702-714.
41. Metcalf D. Hematopoietic Colonies. Springer-Verlag: Berlin, 1977.
42. Till JE, McCulloch EA. A direct measurement of the radiation sensitivity of normal mouse bone marrow cells. Radiat Res 1961; 14:213-222.
43. Cavins JA, Scheer SC, Thomas ED, Ferrebee JW. The recovery of lethally irradiated dogs given infusions of autologous leukocytes preserved at -80°C. Blood 1964; 21:38-43.
44. Freireich EJ, Judson G, Livin RH. Separation and collection of leukocytes. Cancer Res 1965;25:1516-1520.
45. Goldman JM, Catovsky D, Goolden AWG et al. Byffy coat autografts for patients in chronic granulocytic leukemia in transformation. Blood 1981; 42:149-55.
46. Peters С, Ladenstein R, Minkov M et al. Transplantation activities and treatment strategies in pediatric stem cell transplantation centers: a report from EBMT Working Party on Paediatric Diseases. Bone Marrow Transplant 1998; 22: 431-437.
47. Rosty G, Ferrante P. Solid tumor working party and registry. EBMT-2000 report. 26th Annual meeting of the European Group for Blood and Marrow transplantation. Innsbruck, Austria, March 5-8,2000.
48. Kanold J., Hall P., Rapatel C. et al. Efficient and safe of PBSC collection in children. Med Ped Oncol 1996;4: 249.
49. Rosenfeld CS, Nemunaitis Y. The role of GM-CSF-stimulated progenitor cells in oncology. Semin Hematol 1992; 29:19-26
50. Bensinger W, Appelbaum F, Rowley S et al. Factors that influence collection and engraftment of autologous peripheral-blood stem cells. Journal of Clinical Oncology 1995; 13:2547-55.
51. Welte K, Gabrilove J, Bronchud MH et al. Fulgrastime (r-metHuG-CSF): the first 10 years. Blood 1996; 88:1907-29.
52. Soutar R, Gilmour S, Morrisson M et al. The use of CD34 counts to predict the success of stem cell collections. Bone Marrow Transplant 1998; vol.21 (suppl.l):S188 abstr.651.
53. Lefrere F, Makke J, Fernand JP et al. Blood stem cell collection using chemotherapy with or without systematic G-CSF: experience in 52 patients with multiple myeloma. Bone Marrow Transplant 1999; 24:463-466.
54. McCullough J, Clay M, Herr G, Smith J, Stroncek D. Effects of granulocyte-colony-stimulating factor on potential normal granulocyte donors. Transfusion 1999 0ct;39(10):l 136-40.
55. Cavallaro AM, Lilleby K, Majolino I, Storb R, Appelbaum FR, Rowley SD, Bensinger WI. Three to six year follow-up of normal donors who received recombinant human granulocyte colony-stimulating factor. Bone Marrow Transplant 2000 Jan;25(l):85-9.
56. Shpall EJ, Champlin R, Glaspy JA. Effect of CD34+ peripheral blood progenitor cell dose on hematopoietic recovery. Biol Blood Marrow Transplant 1998;4(2):84-92
57. J.M.Goldman, N.Schmitz, D.Niethammer. Allogeneic and autologous transplantation for haemotological diseases, solid tumors and immune disorders: current practice in Europe in 1998. Bone Marrow Transplantation (1998) 21: 1-7.
58. Thomas ED, Storb R, Clift RA, Fefer A, Johnson L, Neiman PE, Lerner KG, Glucksberg H, Бускпег CD. Bone-marrow transplantation (second of two parts). N Engl J Med 1975 Apr 24;292(17):895-902.
59. Chao NJ. Graft-versus-host disease (2nd edition). Austin: R.G. Landes Co. 1999.
60. Ferrara JLM. Pathogenesis of graft-versus-host disease. In K. Atkinson (2nd edition). Cambridge: Cambridge University Press, 1992, p. 147-156.
61. Cutler C, Giri S, Jeyapalan S, Paniagua D, Viswanathan A, Antin JH. Acute and chronic graft-versus-host disease after allogeneic peripheral-blood stem-cell and bone marrow transplantation: a meta-analysis. J Clin Oncol 2001 Aug 15;19(16):3685-91.
62. Chao NJ, Snyder D, Jain M et al. Equivalence of two effective GvHD prophylaxis regimens: results of a prospective blinded randomized trial. Blood (suppl.l) 1993:2957a.
63. Goker H, Haznedaroglu 1С, Chao NJ. Acute graft-vs-host disease: pathobiology and management. Exp Hematol 2001 Mar;29(3):259-77.
64. Nemoto K, Hayashi M, Abe F, Takita T, Takeuchi T. Inhibition by deoxyspergualin of allo-reactive cytotoxic activity in mouse graft-versus-host disease. Transplant Proc 1989 Feb;21(l Pt 3):3028-30.
65. Leung W, Chen AR, Klann RC et al. Freqent detection of tumor cells in hematopoietic grafts in neuroblastoma and Ewing's sarcoma. Bone Marrow Transplant 1998; 22: 971-979.
66. Rill DR, Santana VM, Roberts WM et al. Direct demonstration that autologous bone marrow transplantation for solid tumor can return a multiplicity of tumorigenic cells. Blood 1994; 84: 380-383.
67. Brugger W, Bross K, Glatt M et al. Mobilization of tumor cells and hematopoietic stem cells into peripheral blood in patients with solid tumors. Blood 1994; 83:636-40.
68. Fowler DH, Kurasawa K, Smith R, Eckhaus MA, Gress RE. Donor CD4-enriched cells of Th2 cytokine phenotype regulate graft-versus-host disease without impairing allogeneic engraftment in sublethally irradiated mice. Blood 1994 Nov 15;84(10):3540-9.
69. Andolina M, Maximova N, RaBysin M, Vujic D, Bynjevacki G, Vidali C, Beorchia A. Haploidentical bone marrow transplantation in leukemia and genetic diseases. Haematologica 2000 Nov;85(l 1 Suppl):37-40.
70. Obion DJ, Felker D, Coyle K, Myers L. High-dose methylprednisolone therapy for acute graft-versus-host disease associated with matched unrelated donor bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 1992 Oct;10(4):355-7.
71. Doney КС, Weiden PL, Storb R, Thomas ED. Treatment of graft-versus-host disease in human allogeneic marrow graft recipients: a randomized trial comparing antithymocyte gloBylin and corticosteroids. Am J Hematol 1981;ll(l):l-8.
72. Tabbara IA, Zimmerman K, Morgan C, Nahleh Z. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: complications and results. Arch Intern Med 2002 Jul 22; 162(14): 1558-66.
73. Parker PM, Chao N, Nademanee A, O'Donnell MR, Schmidt GM, Snyder DS, Stein AS, Smith EP, Molina A, Stepan DE, et al. Thalidomide as salvage therapy for chronic graft-versus-host disease. Blood 1995 Nov l;86(9):3604-9.
74. Vogelsang GB, Wolff D, Altomonte V, Farmer E, Morison WL, Corio R, Horn T. Bone Marrow Transplant 1996 Jun;17(6):1061-7. Treatment of chronic g'raft-versus-host disease with ultraviolet irradiation and psoralen (PUVA).
75. Child FJ, Ratnavel R, Watkins P, Samson D, Apperley J, Ball J, Taylor P, Russell-Jones R. Extracorporeal photopheresis (ECP) in the treatment of chronic graft-versus-host disease (GVHD). Bone Marrow Transplant 1999 May;23(9):881-7.
76. Handgretinger R, Schumm M, Lang P, Greil J, Reiter A, Bader P, Niethammer D, Klingebiel T. Transplantation of megadoses of purified haploidentical stem cells. Ann N Y Acad Sci 1999 Apr 30;872:351-61; discussion 361-2.
77. Klingebiel ТЕ, Lang P, Schumm M et al. Cyrrent results in haploidentical stem cell transplantation in children. Bone Marrow Transplant 2000; 25 (Suppl. 1):S1.
78. Henslee-Downey PJ, Abhyankar SH, Parrish RS et al. Use of partially mismatched related donors extends access to allogeneic marrow transplant. Blood 1997; 89:3864-3872.
79. Passweg JR, Kuhne T, Gregor M et al. Increased stem cell dose, as obtained using currently available technology, may not be sufficient for engraftment of haploidentical stem cell transplants. Bone Marrow Transplant 2000; 26: 1033-1036.
80. Kawano Y, Takaue Y, Watanabe A et al. Partially mismatched pediatric transplants with allogeneic CD34(+) blood cells from a related donor. Blood 1998; 92:3123-3130.
81. Bunjes D, Duncker C, Wiesneth M et al. CD34 + selected cells in mismatched stem cell transplantation: a single center experience of haploidentical peripheral blood stem cell trans-plantation. Bone Marrow Transplant 2000; 25 (Suppl. 2): S9-11.
82. Reisner Y, Martelli MF. Transplantation tolerance induced by "mega dose" CD34+ cell transplants. Exp Hematol 2000 Feb;28(2):l 19-27.
83. Evans PC, Lambert N, Maloney S, Furst DE, Moore JM, Nelson JL. Long-term fetal microchimerism in peripheral blood mononuclear cell subsets in healthy women and women with scleroderma. Blood 1999 Mar 15;93(6):2033-7.
84. Mathe G, Amiel JL, Schwarzenberg L, Cattan A, Schneider M. Adoptive immunotherapy of acute leukemia: experimental and clinical results. Cancer Res 1965 Oct;25(9): 1525-31.
85. Barnes DWH, Corp MJ, Loutit JF, Neal FE. Treatment of murine leukemia with X-rays and homologous bone marrow. Prelaminary communication. Br Med J 1956; 2:626-629.
86. Gale RP, Champlin RE. How does bone-marrow transplantation cure leukaemia? Lancet 1984 Jul 7;2(8393):28-30.
87. Weiden PL, Sullivan KM, Flournoy N, Storb R, Thomas ED. Antileukemic effect of chronic graft-versus-host disease: contribytion to improved survival after allogeneic marrow transplantation. N Engl J Med 1981 Jun 18;304(25):1529-33.
88. Antin JH. Graft-versus-leukemia: no longer an epiphenomenon. Blood 1993 Oct 15;82(8):2273-7.
89. Kolb HJ, Mittermuller J, Clemm C, Holler E, Ledderose G, Brehm G, Heim M, Wilmanns W. Donor leukocyte transfusions for treatment of recurrent chronicmyelogenous leukemia in marrow transplant patients. Blood 1990 Dec 15;76(12):2462-5.
90. Slavin S, Strober S, Fuks Z, Kaplan HS. Long-term survival of skin allografts in mice treated with fractionated total lymphoid irradiation. Science 1976 Sep 24; 193(4259): 1252-4.
91. Georges GE, Storb R, Thompson JD, Yu C, Gooley T, Bruno B, Nash RA. Adoptive immunotherapy in canine mixed chimeras after nonmyeloablative hematopoietic cell transplantation. Blood 2000 May 15;95(10):3262-9.
92. Tricot G, Vesole DH, Jagganath S et al. Graft-versus-myeloma effect: proof of principle. Blood 1996; 87: 1196-1198.
93. Bay JO, Choufi B, Tournilhac О et al. Allogeneic hematopoietic cell transplantation in solid tumors. Byll Cancer 2001; 88(9):900-9007.
94. Barrett J. Mini-allografits for solid tumors. Satellite symposium. 26th Annual meeting of the European Group for Blood and Marrow transplantation. Innsbruck, Austria, March 5-8,2000.
95. Bay JO, Choufi B, Pomel C, Dauplat J, Durando X, Tournilhac O, Travade P, Plagne R, Blaise D. Potential allogeneic graft-versus-tumor effect in a patient with ovarian cancer. Bone Marrow Transplant 2000 Mar;25(6):681-2.
96. Bacigalupo A. Second EBMT Workshop on reduced intensity allogeneic hemopoietic stem cell transplants (RI-HSCT). Bone Marrow Transplant 2002 Feb;29(3):191- 5.
97. Storb R, Yu C, Sandmaier BM, McSweeney PA, Georges G, Nash RA, Woolfrey Mixed hematopoietic chimerism after marrow allografts. Transplantation in the ambylatory care setting. A. Ann N Y Acad Sci 1999 Apr 30;872:372-5; discussion 375-6.
98. Nagler A, Slavin S, Varadi G, Naparstek E, Samuel S, Or R. Allogeneic peripheral blood stem cell transplantation using a fludarabine-based low intensity conditioning regimen for malignant lymphoma. Bone Marrow Transplant 2000 May;25(10):1021-8.