Автореферат и диссертация по медицине (14.01.21) на тему:Эффективность инфузий донорских лимфоцитов для профилактики и лечения рецидивов лейкозов после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

На правах рукописи

005531893

СЛЕСАРЧУК Ольга Александровна

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИНФУЗИЙ ДОНОРСКИХ ЛИМФОЦИТОВ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ РЕЦИДИВОВ ЛЕЙКОЗОВ ПОСЛЕ АЛЛОГЕННОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК

14.01.21 —гематология и переливание крови

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

- 8 АВГ 2013

Санкт-Петербург 2013

005531893

Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель

доктор медицинских наук, профессор Афанасьев

Борис Владимирович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, заведующий

отделением трансплантации гемопоэтических

стволовых клеток № 2 ФНКЦ ДГОИ Балашов

им. Д. Рогачёва Дмитрий Николаевич

доктор медицинских наук, заведующая отделом химиотерапии гемобластозов, депрессии кроветворения и трансплантации

костного мозга ФГБУ «Гематологический Паровичникова

научный центр» МЗ РФ Елена Николаевна

Ведущее учреждение: ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства».

Защита состоится 2013 г. в часов на заседании диссерта-

ционного совета Д 208.050.01 при ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачёва» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (117998, г. Москва, ул. Саморы Машела, дом 1).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ФГБУ ФНКЦ ДГОИ им. Д. Рогачёва.

Автореферат разослан И-^уССсН^ 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Чернов Вениамин Михайлович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Одним из наиболее эффективных методов лечения онкологических, гематологических и наследственных заболеваний у детей и взрослых является аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК). Общая выживаемость (ОВ) пациентов после алло-ТГСК в среднем составляет 50-70% при остром лимфобластном лейкозе (OJIJI), остром миелобластном лейкозе (OMJI)—40-60% (Афанасьев Б. В. и соавт., 2011; Зубаровская JI.C. и соавт., 2009; Масчан А.А., 1999; Румянцев А.Г. и соавт., 2003; Савченко В.Г. и соавт., 2007; Passweg J.R. et al., 2012; Soiffer J.R., 2004; Thomas E.D. et al., 1975). При этом рецидивы заболевания остаются одной из наиболее частых причин ранней и поздней летальности после алло-ТГСК и определяют плохой прогноз независимо от вида трансплантации (Giralt S.A. et al., 2000). Частота возникновения рецидивов заболевания после алло-ТГСК составляет от 24 до 50% в зависимости от нозологии, а также стадии заболевания (Goldman J. M. et al., 2010; Porter D.L. et al., 2006; Van den Brink M.R.M., 2010). До последнего времени возможности терапии пациентов с рецидивом после алло-ТГСК были существенно ограничены, что практически являлось основанием для их перевода в категорию больных, подлежащих паллиативному лечению. Общая выживаемость таких пациентов не превышала 0-10%. Внедрение новых лекарственных, в том числе «таргетных» препаратов, новых схем химиотерапии рецидива после алло-ТГСК в целом, наряду с повторной алло-ТГСК, существенно не улучшают общую выживаемость (For-mankova R. et al., 2010; Kroger N., 2011; Shaw B.E. et al., 2008). В связи с этим повышается роль иммуноадоптивной терапии, которая позволяет преодолеть перекрестную химиорезистентность злокачественного клона клеток. Одним из вариантов такой терапии являются инфузии донорских лимфоцитов (ИДЛ).

Инфузии донорских лимфоцитов применяются с целью профилактики и терапии рецидива, в основе их действия лежит индукция реакции «трансплантат против лейкоза» (РТПЛ), эффективность которой зависит от вида и стадии заболевания и составляет 70-90% у пациентов с хроническим миелолейкозом (ХМЛ), не превышая 10-30% у больных с лимфопролифе-ративными заболеваниями (Deol A. et al., 2010; Kolb H. J., 2008).

Ввиду высокой эффективности иммуноадоптивной терапии на начальных этапах развития рецидива применение ИДЛ актуально под контролем мониторинга «минимальной остаточной болезни» и уровня донорского «химеризма», как критерия полного или неполного приживления крове-

творения донора (Rettinger Е. et al., 2011 ; Candoni A. et al., 2009). С целью усиления эффекта ИДЛ установлена целесообразность применения комбинации ИДЛ с химиотерапией, «таргетной» терапией (ТТ), а также рекомбинантными факторами роста (РФР) (интерлейкин-2 (ИЛ-2), интерферон-альфа (ИФН-альфа) и др.) (Bavaro P. et al., 2008; Bloor A. J.C. et al., 2008; Choi S. J. et al., 2005; Inamoto Y. et al., 2011; Kolb H. J., 2008; Levine J. et al., 2002; Lubbert M. et al., 2010; Posthuma E.F.M. et al., 2004; Tiribelli M. et al., 2009).

Основным осложнением терапии ИДЛ, ограничивающим использование, является острая реакция «трансплантат против хозяина» (оРТПХ) (Collins Jr.R.H. et al., 2000; Dazzi F. et al., 2000; Huff С. A. et al., 2006; Marks D.I. et al., 2002; Porter D.L. et al., 2006; RaiolaA. et al., 2003; Shiobara S. et al., 2000). Для профилактики развития оРТПХ в качестве продукта для иммуноадоптивной терапии вместо «классического» введения ИДЛ разрабатываются методы клеточной селекции субпопуляций лимфоцитов, а также комбинация ИДЛ с иммуносупрессивными препаратами (Huang X. J. et al., 2009; Klyuchnikov E. et al., 2011).

Несмотря на имеющиеся достижения и большое количество исследований в этой области, до сих пор отсутствуют стандарты, обосновывающие сроки и режимы ИДЛ, снижающие риск возникновения оРТПХ, в то же время повышающие степень воздействия РТПЛ. До конца не изучена эффективность применения ИДЛ при различных злокачественных заболеваниях системы крови в зависимости от источника ГСК при алло-ТГСК (родственный, неродственный донор), а также варианта режима кондиционирования.

Цель работы

Изучить эффективность введения донорских лимфоцитов после алло-генной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток для профилактики и терапии рецидивов в зависимости от вида трансплантации, варианта заболевания, сроков, режимов применения и комбинации с другими препаратами.

Задачи исследования

1. Оценить эффективность применения инфузии донорских лимфоцитов в зависимости от диагноза и стадии заболевания на момент алло-ТГСК.

2. Установить оптимальные сроки, дозу и режим введения донорских лимфоцитов после трансплантации.

3. Выявить различие в ответе на терапию инфузией донорскими лимфоцитами в зависимости от режима кондиционирования, применения антилимфоцитарного иммуноглобулина.

4. Оценить значение различий реципиента и донора по возрасту, полу и группе крови при проведении терапии с помощью инфузии донорских лимфоцитов.

5. Выявить роль донорского «химеризма», острой и хронической реакции «трансплантат против хозяина», других факторов прогноза в ответе на терапию инфузией донорских лимфоцитов.

Основные положения, выносимые на защиту

Показано, что частота ответов на ИДЯ после алло-ТГСК зависит от стадии основного заболевания до и после алло-ТГСК, типа донора (неродственный донор), сроков проведения терапии, уровня донорского «химеризма» на момент терапии ИДЯ, начальной дозы ИДЯ, а также развития хронической РТПХ (хрРТПХ) после ИДЯ.

Общая выживаемость пациентов, получивших ИДЯ, зависит от возраста пациентов, стадии заболевания до, после алло-ТГСК и на момент терапии ИДЯ, сроков и режимов проведения терапии ИДЯ, использования дополнительной терапии в комбинации с ИДЯ, а также развития клинических признаков хрРТПХ после ИДЯ, контролируемых медикаментозной терапией.

Введение донорских лимфоцитов приводит к появлению клинически значимых признаков оРТПХ и хрРТПХ, однако не увеличивает летальность, связанную с развитием этих осложнений.

Научная новизна

На большой группе пациентов с острыми лейкозами, хроническим мие-лолейкозом, миелодиспластическим синдромом, лимфомой Ходжкина и не-ходжкинскими лимфомами после родственной и неродственной алло-ТГСК с миелоаблативными режимами кондиционирования и режимами кондиционирования со сниженной интенсивностью доз проведена оценка факторов, влияющих на эффективность инфузии донорских лимфоцитов. Выявлено, что максимальная эффективность достигнута при применении терапии после Д+100 после трансплантации, оптимальной является начальная доза от 1 х Ю5 до 1 х Юб СБЗ+/кг веса пациента с последующей эскалацией дозы. Появление признаков хронической реакции «трансплантат против хозяина» после инфузии донорских лимфоцитов увеличивает общую выживаемость пациентов.

Практическая значимость исследования

Рецидив заболевания является одной из основных причин летальных исходов у пациентов после алло-ТГСК, ввиду этого внедрение эффективной профилактики и терапии данного состояния имеет большую практи-

ческую и научную ценность. Выбор оптимальных сроков, доз и режимов введения ИДЛ с целью профилактики и лечения рецидива заболевания позволяет улучшить результаты лечения пациентов с помощью различных видов алло-ТГСК.

Внедрение результатов исследования

Основные положения диссертации внедрены в практическую и научно-исследовательскую работу кафедры гематологии, трансфузиологии и трансплантологии ФПО СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова, отделения гематологии клиники факультетской терапии СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова, гематологических отделений городской больницы № 31, онкогематологи-ческих отделений Ленинградской областной клинической больницы.

Структура работы

Работа выполнена в клинике «Институт детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. P.M. Горбачёвой» СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова (директор—засл. врач РФ, профессор Афанасьев Б. В.). Диссертация состоит из введения, обзора литературных данных, характеристики пациентов и методов исследований, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 160 страницах машинописного текста. Текст иллюстрирован 26 таблицами, 48 рисунками. Список литературы включает 255 литературных источников, из них — 225 зарубежных авторов.

Апробация и реализация работы

Основные теоретические и практические положения диссертации представлены в постерных докладах на XXXVI и XXXVIII ежегодных симпозиумах Европейской группы по трансплантации крови и костного мозга (Париж, 2011, Женева, 2012); XVIII конференции «Modern Trends in Human Leukemia» (Вильзеде, Германия, 2010); XVI ежегодном симпозиуме Европейской ассоциации гематологов (Лондон, 2011), III, IV и V международных симпозиумах, посвященных памяти Р. М. Горбачёвой, «Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей и взрослых» (Санкт-Петербург, 2009, 2010, 2011), в виде доклада на I научно-практической конференции детских онкологов Северо-Западного региона России (Санкт-Петербург, 2011), доклада на I Конгрессе гематологов России (Москва, 2012). По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, из них 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, 1 статья в международном реферируемом журнале.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы

В работе использованы данные 95 пациентов в возрасте от 1 года до 66 лет после алло-ТГСК за период наблюдения 2001-2011 гг. (за исключением 1 пациента, которому алло-ТГСК была проведена в 1995 г.).

В исследование включены пациенты с лимфо- (47%, п=45) и миело-пролиферативными (53%, п = 50) заболеваниями. Пациентам была выполнена 101 алло-ТГСК (в том числе 6 повторных алло-ТГСК от тех же доноров), от родственного донора— 52 (51,5%), от неродственного донора— 49 (48,5%).

При подборе родственного донора совместимость пары донор—реципиент определялась методом молекулярно-биологического типирования по локусам HLA-A, HLA-B, HLA-DRB1 и HLA-DQB1 в лаборатории тканевого типирования ИДГиТим. P.M. Горбачёвой СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова (зав. лаб. Иванова Н. Е.) с использованием реактивов фирмы «Protrans» (Германия). Поиск неродственных доноров для пациентов, не имеющих HLA-совместимых родственников, осуществляли в Международном регистре доноров гемопоэтических стволовых клеток (зав. лаб. Алянский А. Л.).

В качестве подготовки к трансплантации пациенты получали миело-аблативные режимы кондиционирования (МАК): на основе бусульфана— 29, треосульфана — 2, а также режимы кондиционирования со сниженной интенсивностью (РИК): флюдарабин-содержащие — 68, другие — 2. Источниками трансплантата являлись костный мозг (КМ) у 48 пациентов (47,5%), периферические стволовые клетки крови (ПСКК) у 53 пациентов (52,5%).

С целью контроля ремиссии заболевания применяли морфологические, молекулярно-биологические, цитогенетические и цитофлюориметри-ческие методы исследования в соответствующих лабораториях ИДОГиТ им. P.M. Горбачёвой (зав. лаб. Кравцова В.М., зав. лаб. к.м.н. Гиндина Т. Л., зав. лаб. Бабенко Е.В.), а также инструментальные методы исследования (компьютерная томограмма, позитронно-эмиссионная томограмма). Уровень донорского «химеризма» определяли методом фрагментного анализа (капиллярный электрофорез) аллелей высокополиморфных маркеров (STR) (зав. лаб. к. м.н. Бархатов И.М).

Диагноз оРТПХ и хрРТПХ выставлялся на основании клинических проявлений, данных лабораторных показателей, биопсии кожи или слизистой желудочно-кишечного тракта. Тяжесть течения оРТПХ определялась в соответствии с классификацией Glucksberg Н., 1974 г. Степень распро-

странения хрРТПХ оценивалась по критериям рабочей группы Сиэтла, 2003 г., а также в соответствии с классификацией Национального Института Здоровья (National Institute of Health, NIH) 2005 г.

Характеристики реципиентов, основного заболевания, доноров, источников трансплантата и режимов подготовки к алло-ТГСК представлены в таблице 1.

Таблица I

Характеристика реципиентов, доноров, источников трансплантата, режимов кондиционирования

Параметры сравнения Количество пациентов, п=95 Количество алло-ТГСК, п=101

Возраст пациентов, лет (медиана) 24 (1-67)

Диагноз ОМЛ/МДС ремиссия вне ремиссии ОЛЛ ремиссия вне ремиссии Лимфомы (ЛХ/НХЛ) ХМЛ хроническая фаза Фаза акселерации, бластный криз 32/7 (34%/7%) 12 (37,5%) 20 (62,5%) 29 (30,5%) 17(59%) 12 (41%) 6/10 (6%/10,5%) 11 (12%) 6 (54,5%) 5 (45,5%)

Тип донора родственный неродственный 49 (48,5%) 52 (51,5%)

Источник ГСК КМ ПГСК 48 (47,5%) 53 (52,5%)

Н1,А-со вместимость полностью совместимые частично совместимые 99 (98%) 2 (2%)

Режим кондиционирования миелоаблативный немиелоаблативный 31 (30,7%) 70 (69,3%)

Профилактику острой и хронической РТПХ проводили комбинацией следующих препаратов: циклоспорин А + метотрексат (п=46), циклоспорин А + микофенолат мофетил (п= 6), такролимус + микофенолат мофетил (п=34), такролимус + метотрексат (п=8) и других (п=7) в соответствии с международными протоколами алло-ТГСК.

У 48 пациентов в качестве профилактики острой и хронической РТПХ применяли АТГ/АЛГ (АТГАМ, Тимоглобулин), у 8 пациентов — моно-клональные антитела (ритуксимаб, алемтузумаб).

У каждого пациента было от 1 до 4 показаний к ИДЛ (всего 116). В связи с разными показаниями каждому больному было выполнено от 1 до 6 ИДЛ (всего 221). С терапевтической целью (рецидив или резистентное течение заболевания) выполнено 79 (68%) ИДЛ, для профилактики рецидива у пациентов высокой группы риска без признаков основного заболевания— 10 (9%), с превентивной целью (снижение уровня донорского «химеризма», наличие признаков «минимальной остаточной болезни») — 27 (23%) (табл. 2).

Таблица 2

Показания к ИДЛ в зависимости от основного заболевания

Диагноз / Показания к ИДЛ Рецидив, резистентное заболевание Профилактика рецидива, превентивная терапия N

олл 21 14 35

Лимфомы (НХЛ+ЛХ) 16 2 18

ОМЛ/МДС 35 15 50

ХМЛ 7 6 13

Всего 79 (68%) 37 (32%) 116

При родственных алло-ТГСК концентрат донорских лимфоцитов получали из периферической крови донора методом автоматического лейка-фереза с помощью клеточных фракционаторов с постоянным током крови: СОВЕ Spectra (Cardian ВСТ) либо путем ручного фракционирования методом седиментации с гидроксиэтилкрахмалом. В случае выполнения алло-ТГСК от неродственного донора 5—10% объема трансплантата замораживались в качестве концентрата донорских лимфоцитов в соответствии с протоколом для криоконсервации ГСК, а затем использовались в качестве источника донорских лимфоцитов либо производился повторный запрос в регистр на получение лимфоцитов донора, с последующей доставкой в клинику.

Сроки применения, режимы введения, а также дозы при ИДЛ представлены в таблице 3.

Таблица 3

Характеристика применения ИДЛ

Параметры сравнения Количество ЦДЛ, а=116

Сроки проведения ИДЛ

до Д+100 44 (38%)

после Д+100 72 (62%)

Мобилизация

да 52 (45%)

нет 64 (55%)

Криоконсервирование

да 73 (63%)

нет 19(16%)

да + нет 24 (21%)

Режим введения

однократное 53 (46%)

эскалированное 63 (54%)

Начальная доза (СОЗ+/кг веса пациента) 1*104-1хЮ8

средняя 6,3 х К)6

медиана 1 х Ю6

Суммарная доза (СОЗ+/кг веса пациента) 1 х 104-3,3 х 108

средняя доза — 2,7 *10'

медиана 6,7 * 10б

Введение донорских лимфоцитов выполняли в начальной дозе от 1 х I О4 до 1 х ю8 СБЗ+/кг веса пациента, суммарная доза составила от 1 х Ю4 до 3,3 х ю8 СОЗ+/кг. При этом дозы донорских лимфоцитов были различны в зависимости от типа донора: при родственной алло-ТГСК начальная доза составила от 1 х ю4 до 1 * 108 СЭЗ+/кг, суммарная доза — от 1 х ю5 до 3,3 х Ю8 СБЗ+/кг, при неродственной алло-ТГСК начальная доза составила от 1 х Ю4 до 8 х Ю7 СШ+/кг, суммарная — от 1 х ю4 до 2 х Ю6 СБЗ+/кг.

Эскалированное введение донорских лимфоцитов осуществляли в следующем режиме: 1 х Ю4,5 х Ю4, 1 х ю5,5 х Ю5,1 х Ю6, 5 х Ю6,1 х Ю7,5 х Ю7, 1 х Ю8 СЭЗ+/кг, при этом интервал между введением составлял от 10 до 451 дня (средний — 54 дня, медиана — 33 дня).

Уровень донорского «химеризма» на момент проведения терапии ИДЛ составил менее 50% при 38 (33%) ИДЛ, более 50% — при 78 (67%) ИДЛ.

В качестве монотерапии выполнено 26 (22%) ИДЛ, 90 (78%) ИДЛ выполнялись после химиотерапии (ХТ) и/или в комбинации с ТТ (ингибиторы тирозинкиназы, моноклональные антитела) и/или РФР (ИЛ-2), ИФН-альфа, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) (табл. 4).

Таблица 4

ИДЛ и дополнительная терапия в зависимости от показаний

Терапия Рецидив, резистентное заболевание (п=79) Профилактика рецидива, превентивная терапия (п=37) N=116

XT (+/-ТТ, РФР) 53 1 54

ТТ(+/-РФР) 10 8 18

РФР 9 9 18

Монотерапия ИДЛ 7 19 26

Для анализа полученных данных применяли методы параметрической и непараметрической статистики согласно общепринятым правилам и международным рекомендациям по обработке и представлению результатов ТГСК (Klein J., 2001, Szydlo R., 2012). Анализ общей выживаемости (OB) проводили по методу Каплан-Майер, используя лог-ранк-тест для оценки достоверности различий (Kaplan Е., 1958). При оценке результатов тестирования статистически достоверными считали различия при значениях Р<0,05 (Гланц С., 1998). В работе широко использовали визуальные методы представления данных на основе возможностей пакетов IBM SPSS Statistics ver. 15.0, SAS Enterprise Guide 5.1 (к.т.н., доц. Смирнов Б.И.) (Бююль А. и соавт., 2005).

Если показание к ИДЛ у больного было единственным, общая выживаемость (OB) оценивалась от момента первой ИДЛ в структуре данного показания; если показаний было несколько, точкой отсчета была дата первой инфузии при последнем показании. Ответом на терапию считалось достижение полной или частичной (уменьшение объема опухолевой массы) ремиссии заболевания, увеличение уровня донорского «химеризма» после терапии ИДЛ. В связи с затруднительной оценкой непосредственного ответа при профилактических ИДЛ ответ на терапию оценивался только при ИДЛ, использованных с терапевтической и превентивной целью (п= 106).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Общее число ответов на терапию ИДЛ (п= 106, в анализ не включены больные, получившие ИДЛ с профилактической целью) равно 51 (48%), из них полных ответов — 39 (76%). Длительность ответа составила от 1 до 68 месяцев (табл. 5).

Таблица 5

Частота ответов на терапию ИДЛ в зависимости от показаний к введению

Показания Частота ответов, % (абс.) Р Частота полных ответов, % (абс.) Р

Сниж. «химеризма» (п= 12) 58% (7) 0,37 50% (6) 0,35

МОБ (п=15) 60% (9) 0,4 60% (9) 0,08

Рецидив (п=48) 60% (29) 0,03 44% (21) 0,23

Резистентность (п=31) 19% (6) 0,00021 10% (3) 0,00014

Всего (п= 106) 48% (51) 37% (39)

ИДЛ при различных вариантах злокачественного заболевания системы крови. При сравнении использования ИДЛ у пациентов с лим-фопролиферативными заболеваниями (ОЛЛ, НХЛ, ЛХ) (п = 50) частота ответов (ПО+ЧО) составила 46% (п=23), полных ответов — 34% (п= 17), с миелопролиферативными заболеваниями (п=56) (ОМЛ, МДС, ХМЛ) — 50% (п=28), полных ответов — 39% (п=22), р=0,701. Наибольшая частота ответов (в том числе и полных) была получена при использовании ИДЛ у пациентов с ХМЛ (п=8, 61,5%), что, однако, не являлось достоверным при сравнении с другими группами пациентов. При лимфоидном и мие-лоидном вариантах заболевания не выявлено различий в эффективности ИДЛ при сравнении 3-летней ОВ, которая составила 30% (п=45) и 20% (п=50), соответственно, р = 0,185.

Эффективность ИДЛ в зависимости от стадии заболевания на момент алло-ТГСК. При наличии полной ремиссии на момент алло-ТГСК и ИДЛ у этих пациентов после алло-ТГСК в связи с рецидивом заболевания (п=19) и с превентивной целью (п=11) ответ наблюдали при 19 из 30 ИДЛ (63%). При отсутствии ремиссии (ИДЛ в связи с рецидивом/ прогрессией заболевания — 60, с превентивной целью — 16) — после 32 из 76 ИДЛ (42%) (р = 0,0554). Среди больных, на момент алло-ТГСК относящихся к группе высокого риска (отсутствие ремиссии, 2-я и более ремиссия или ХФ, наличие неблагоприятного кариотипа) (п=73), частота ответа на ИДЛ составила 42% (п = 31). Среди больных, относящихся к группе стандартного риска (1-я ремиссия или ХФ, отсутствие неблагоприятного кариотипа) (п=33), — 61% (п=20), р=0,096.

Принадлежность больных к группе риска на момент алло-ТГСК достоверно влияла на показатели ОВ в течение 3 лет от момента первой ИДЛ, при этом ОВ составила 46% у пациентов группы стандартного риска (п = 27), у пациентов группы высокого риска— 16% (п=68), р = 0,024.

Объем опухолевой массы на момент проведения алло-ТГСК достоверно коррелировал с частотой ответов на ИДЛ у больных с ОЛ, ХМЛ и МДС (п=89). При использовании ИДЛ у пациентов с количеством бластных клеток в КМ на момент алло-ТГСК менее 10% (в том числе пациенты в ПР и с признаками МОБ) (п=57) ответ на ИДЛ достигался чаще, чем у пациентов с количеством бластных клеток в костном мозге, превышающим 10%, и наличием экстрамедуллярного поражения (п=32): 34 (60%) против 9 (28%) соответственно, р = 0,00752.

Количество бластных клеток в костном мозге на момент алло-ТГСК достоверно влияло на ОВ пациентов с ОЛ, ХМЛ и МДС (п = 79). Двухлетняя ОВ пациентов в ПР, с признаками МОБ или количеством бластов в КМ, не превышающим 10% (п = 52), составила 45% в сравнении с 9% (п=27) у пациентов с количеством бластов выше 10%, р = 0,000.

Эффективность ИДЛ в зависимости от стадии заболевания после алло-ТГСК. Достоверное влияние на частоту ответов на ИДЛ оказало наличие ПР после алло-ТГСК у всех пациентов, в том числе с рецидивом на момент выполнения алло-ТГСК. В случае ремиссии (п = 62) ответ на терапию был достигнут при 37 (60%) ИДЛ, если ПР после алло-ТГСК не состоялась (п=44)—- 14 (32%) ИДЛ, р=0,006.

Влияние срока, режима введения и дозы донорских лимфоцитов на эффективность терапии. Эффективность терапии ИДЛ зависела от периода после алло-ТГСК. При использовании ИДЛ с превентивной или терапевтической целью по прошествии 100 дней после алло-ТГСК (п=64) частота ответов была достоверно выше (62,5%, п=40) по сравнению с ИДЛ в течение первых 100 дней (26%, 11 из 42), р = 0,0003. Максимальную эффективность при ИДЛ наблюдали в периоде от Д+100 до Д+365 —-63% (31 из 49) по сравнению с периодами до Д+100 и после Д+365 — 35% (20 из 57), р = 0,006.

Трехлетняя ОВ составила 16% для пациентов, получивших ИДЛ в периоде до Д+100 после алло-ТКМ (п = 39), и 32% для пациентов, получивших ИДЛ после Д+100 (п = 56), р = 0,006 (рис. 1).

Ответ на терапию достигнут после 3 из 7 ИДЛ (43%) при использовании начальной дозы менее 1x10' СОЗ+/кг, после 29 из 47 ИДЛ (62%) — от 1 х ю5 до 1 х 106 СО 3+/кг, после 19 из 52 ИДЛ (36,5%) — более 1 х 10б СОЗ+/кг. При сравнении дозы менее 1 х 10е (п=54) или более 1 х 106 С03+/

Рис. 1. Общая выживаемость пациентов, получивших ИДЛ, в зависимости от сроков после алло-ТГСК (<Д +100, >Д +100)

кг (п=52) частота ответов была 59% (п=32) и 36,5% (п= 19) соответственно, р = 0,021. При этом наибольшая частота ответов встречалась при использовании начальной дозы от 1 * 105 до 1 х 10б СОЗ+/кг (29 (62%) из 47) в сравнении с другими дозами, р=0,019.

При сравнении суммарных доз (до и более 1 х 107, от 1 * 10е до 1 х 107 в сравнении с другими дозами, до и более 5 х 106 СБ3+/кг) достоверных различий получено не было.

Достоверного влияния начальной и суммарной доз на показатели ОВ не было выявлено.

Частота ответов при однократном введении составила 40% (п= 19), при эскалированном введении — 55% (п=32) (р = 0,12). При использовании ИДЛ однократно (п=48) частота ответа была достоверно выше в случае применения дозы менее 1 х Ю6 СЭЗ+/кг 59% (п= 13) против дозы, превышающей 1 х Ю6 СОЗ+/кг 23% (п=6), р=0,018.

При использовании ИДЛ с целью терапии рецидива или прогрессии заболевания показатели ОВ пациентов, получивших ИДЛ в режиме эскалации доз, были достоверно выше: 3-летняя ОВ у пациентов, получивших однократное введение (п=30), составила 11%, эскалированное введение (п=37) — 25%, р = 0,02.

При применении ИДЛ с профилактической или превентивной целью показатели 3-летней ОВ у пациентов, получивших однократное введение, составили 41%, п= 15, и эскалированное введение ИДЛ — 51%, п= 14.

Выживаемость пациентов в зависимости от ответа на терапию и профилактики развития рецидива после ИДЛ. Ответ на терапию ИДЛ достоверно влиял на исход лечения больных. Из 39 пациентов, ответивших на превентивные и терапевтические ИДЛ (при единственном или последнем показании к ИДЛ), 24 (61,5%) на момент анализа были живы, из 47 пациентов, не ответивших на ИДЛ, — только 5 (11%), р=0,000. Ответ на терапию ИДЛ достоверно значимо влиял на показатели ОВ пациентов (в эту группу не вошли пациенты, получившие ИДЛ с профилактической целью). Трехлетняя ОВ пациентов, ответивших на терапию (п=39) и не ответивших на терапию ИДЛ (п=47), была 50 и 5% соответственно, р = 0,000. Безрецидивная выживаемость пациентов, ответивших на терапию ИДЛ (п=48), составила 42,5% (рис. 2).

Среди больных, достигших ремиссии после ИДЛ и получивших ИДЛ с профилактической целью, рецидив основного заболевания развился после 29 (47,5%) из 61 ИДЛ. При использовании ИДЛ с профилактической и превентивной целью частота развития рецидива составила 27% (7 из 26),

Рис. 2. Безрецидивная выживаемость пациентов, ответивших на терапию ИДЛ (п=48)

Рис. 3. Общая выживаемость пациентов в зависимости от показаний к ИДЛ (профилактическое, превентивное, терапевтические введения)

после лечения рецидива или прогрессии основного заболевания — 63% (22 из 35), р=0,009. Таким образом, ИДЛ являются наиболее эффективными в качестве профилактического или превентивного метода терапии.

Трехлетняя ОВ при превентивном и профилактическом использовании ИДЛ (п=28) составила 47% по сравнению с 18% при терапевтическом использовании (п=67), р = 0,001 (рис. 3).

Результаты комбинированного применения ИДЛ

с цитостатической терапией и препаратами,

имеющими иммуномодулирующий эффект

Таргетная терапия. Частота ответа после ИДЛ в комбинации с тар-гетной терапией (ингибиторы тирозинкиназы, моноклональные антитела, п = 26) составила 65% (п=17), без таргетной терапии (п=80) — 42,5% (п=34), р = 0,07.

Рекомбинантные факторы роста

Частота ответа на ИДЛ в комбинации с ИЛ-2 (п=28) составила 21% (п=6), с ИФН-альфа-2Ь (п=16): ИФН-альфа-2Ь в качестве монотерапии (п = 5), в комбинации с ГМ-КСФ (п = 3) или в комбинации с ИЛ-2 (п=8) — 69% (п=11),р = 0,003.

Использование дополнительной терапии (химиотерапия, РФР, «таргет-ная» терапия) (п=15) достоверно улучшало показатели ОВ пациентов, получавших ИДЯ с профилактической и превентивной целью: ОВ в течение 1 года составила 77% по сравнению с 53% у тех пациентов, кто получал ИДЛ в качестве монотерапии (п= 13), р = 0,028.

Применение комбинации ИДЛ с химиотерапией было ассоциировано с более низкими показателями 3-летней ОВ (21%, п=44) в сравнении с монотерапией ИДЛ или комбинацией с цитокинами и/или таргетными препаратами (30%, п = 51), р = 0,048, что объясняется более частым использованием химиотерапии у больных с рецидивом и прогрессией заболевания.

В таблице 6 представлена частота ответов на ИДЛ в качестве монотерапии и в комбинации с дополнительной терапией.

Таблица б

Частота ответов на ИДЛ в зависимости от комбинации с дополнительной терапией

Терапия Ответ Р Полный ответ Р

ИДЛмоно (п=20) 50% (10) 1 45% (9) 0,45

РФР (п= 16) 25% (4) 0,058 25% (4) 0,4

ТТ (п= 12) 83% (10) 0,013 58% (7) 0,12

РФР+ТТ (п=3) 33% (1) 1 33% (1) 1

ХТ (п=21) 52% (11) 0,8 28,5% (6) 0,46

ХТ+РФР (п=23) 39% (9) 0,36 35% (8) 1

ХТ+ТТ (п=6) 50% (3) 1 33% (2) 1

ХТ+ТТ+17РФР (п=5) 60% (3) 0,67 40% (2) 1

Влияние возраста на частоту ответа после ИДЛ. Достоверного различия в частоте ответов на ИДЛ в зависимости от возрастной группы выявлено не было. В структуре общих ответов частота достижения полного ответа у пациентов детского возраста была 41% против 35% у взрослых, р = 0,65. Несмотря на отсутствие различия в частоте ответа на ИДЛ при сравнении по возрасту, 3-летняя ОВ от момента начала терапии ИДЛ в зависимости от возраста была: до 18(п=29)— 46%, старше 18(п=66) — 16%, р = 0,044, что может быть объяснено отсутствием тяжелой предлечен-

ности, сопутствующей хронической патологии в группе пациентов до 18 лет.

Влияние характеристик донора, источника трансплантата, режима кондиционирования и профилактики острой и хронической РТПХ на эффективность терапии ИДЛ. Частота ответов при использовании ИДЛ у пациентов женского пола составила 53% (п= 18), мужского пола — 46% (п=33), р=0,537. Принадлежность к полу реципиента достоверно не повлияла на ОВ (3-летняя ОВ пациентов женского пола (п=33) составила 30%, мужского пола (п=62) — 25%, р = 0,695). Частота ответов при использовании ИДЛ от доноров женского пола (п=41) составила 17 (41 %), от доноров мужского пола (п=65) — 34 (52%). Достоверного различия выявлено не было, р = 0,321. В зависимости от совместимости донора и реципиента по полу 3-летняя ОВ была 33,5% (п=51) у пациентов, совпадавших по полу с донором, 17% (п=44) у пациентов, не совпадавших по полу с донором (пациент мужчина, донор женщина или пациент женщина, донор мужчина), р = 0,213. Корреляции между совместимостью реципиента и донора по полу и числом ответов на ИДЛ получено не было, р=0,33.

Получены достоверные различия в частоте ответа на ИДЛ при использовании алло-ТГСК от родственных и неродственных доноров. При ИДЛ от неродственного донора (п=55) частота ответа составила 58% (п=32), от родственного донора (п=51) — 37%(п=19),р = 0,035. При анализе ОВ в зависимости от источника трансплантата (родственный, неродственный донор) наблюдалась тенденция к лучшим результатам у пациентов после алло-ТГСК от неродственного донора. Трехлетняя ОВ составила 33% (п=51) у пациентов с неродственным и 19% (п=44) у пациентов с родственным донором, р= 0,286.

В зависимости от совместимости по системе ABO: при использовании совместимых доноров (п=46) частота ответов на ИДЛ составляла 48% (п=22), при наличии несовместимости (большой, малой либо большой и малой) (п=60) — 48% (n=29), р = 1.

Использование в качестве источника ГСК костного мозга (п=49) или только ПСКК (п=57) достоверно не повлияло на частоту ответов на терапию ИДЛ (43% (п=21) и 53% (п=30) соответственно), р=0,34.

Режим кондиционирования и применение антилимфоцитарного иммуноглобулина. При использовании ИДЛ после алло-ТГСК с РИК (п=71) частота ответов была сопоставима с частотой ответов на ИДЛ после алло-ТГСК с МАК (п=35): 46,5% (п=33) против 51% (п=18) соответственно, р=0,683. Применение МАК (28) или РИК (67) достоверно

не повлияло на показатели ОВ: 3-летняя ОВ составила 34 и 20% соответственно, р = 0,343.

При использовании АЛГ в режиме кондиционирования и последующей ИДЛ (п=59) частота ответов на ИДЛ составила 54% (п=32), в сравнении с 40% (п= 19) в группе, где АЛГ не вводили (п=47), р=0,175. При использовании в качестве профилактики оРТПХ после алло-ТГСК циклоспорина А с последующей ИДЛ (п=62) частота ответа на ИДЛ была равна 50% (п=31), при использовании такролимуса (п=43) — 44% (п= 19), р=0,691.

Зависимость ответа на ИДЛ от уровня донорского «химеризма». Уровень донорского «химеризма» на момент терапии ИДЛ более 50% и более 90% достоверно коррелировал с частотой ответа на ИДЛ. При уровне донорского «химеризма» более 50% (п=68) частота ответа составила 56% (п=38) против 34% (п= 13) при уровне «химеризма» менее 50% (п = 38), р=0,043.

При уровне донорского «химеризма» более 90% (п=36) частота ответа составила 69% (п=25) против 37% (п=26) при уровне «химеризма» менее 90% (п=70), р = 0,002.

Однако при анализе ОВ пациентов в зависимости от уровня донорского «химеризма» на момент терапии ИДЛ достоверных различий получено не было: 3-летняя ОВ у пациентов с донорским «химеризмом» менее 50% (п = 33) составила 23%, более 50% (п = 62) — 25%, р = 0,120.

Острая и хроническая РТПХ после алло-ТГСК и ответ на ИДЛ

Условием для выполнения ИДЛ являлось отсутствие признаков оРТПХ и распространенной хрРТПХ на момент ИДЛ, а также отсутствие оРТПХ Ш-1У степени в анамнезе (за исключением 1 пациента с оРТПХ III ст. и распространенной хрРТПХ в анамнезе, получившего ИДЛ по поводу рецидива заболевания).

Острая РТПХ после алло-ТГСК (п=101) развилась у 28 пациентов (27,7%), при этом острая РТПХ I степени — у 16 пациентов (с поражением кожи — 14, с поражением ЖКТ — 1, с поражением кожи и ЖКТ -1), II степени — у 11 пациентов (с поражением кожи — 4, с поражением ЖКТ — 1, с поражением кожи и ЖКТ — 4, с поражением печени — 1, с поражением кожи, ЖКТ и печени — 1), III степени — у 1 пациента (с поражением кожи и ЖКТ). Не имели признаков острой РТПХ 73 (72,3%) пациента. Хроническая РТПХ после алло-ТГСК наблюдалась у 9 (8,9%) пациентов: локальная форма — у 4, распространенная форма — у 5 пациентов. У 92 (91,1%) пациентов развития хрРТПХ не наблюдалось.

Развитие в анамнезе оРТПХ (п=32) или хрРТПХ (п= 12) после алло-ТГСК достоверно не коррелировало с частотой ответов на ИДЛ. При раз-

витии оРТПХ частота ответов на ИДЛ составила 53% (п= 17), при отсутствии (п=74) — 46% (п = 34), р = 0,531. При развитии хрРТПХ (п= 12) — 58% (п = 7), при отсутствии хрРТПХ (п = 94) —47% (п=44), р = 0,546.

Острая и хроническая РТПХ после ИДЛ и ответ на ИДЛ

Острая РТПХ наблюдалась после 26 (22%) ИДЛ. В 6 случаях — оРТПХ I степени (с поражением кожи), в 11 случаях — II степени (4 — изолированное поражение кожи, 4 — изолированное поражение ЖКТ, 2 — изолированное поражение печени, 1 — поражение кожи и печени), в 4 случаях — III степени (3 — изолированное поражение кожи, 1 — поражение печени и ЖКТ), в 5 случаях — IV степени (2 — изолированное поражение ЖКТ, 2 — поражение ЖКТ и печени, 1 — кожи, ЖКТ и печени). Хроническая РТПХ наблюдалась в 25 случаях (в 7 случаях хрРТПХ развилась после оРТПХ). Локальная форма хрРТПХ наблюдалась в 8 случаях, распространенная форма — в 17.

Корреляции между ответом на терапию ИДЛ и развитием оРТПХ после ИДЛ не наблюдалось: частота развития оРТПХ при ответе на ИДЛ (п = 51) составила 22% (п= 11), при отсутствии ответа (п = 55)— 13% (п=7), р = 0,3. Однако выявлена корреляция между частотой ответа на ИДЛ и развитием

Рис. 4. БРВ пациентов, ответивших на терапию ИДЛ в зависимости от развития хрРТПХ

хрРТПХ: при ответе на ИДЛ частота развития хрРТПХ составила 37% (п= 19), при отсутствии ответа на ИЛД развития хрРТПХ не наблюдалось, р = 0,000.

Развитие оРТПХ после ИДЛ достоверно не повлияло на показатели ОВ: 3-летняя ОВ пациентов без оРТПХ — 25% (п=73) и с развитием оРТПХ — 22% (п=22), р = 0,912.

Трехлетняя ОВ пациентов с развитием хрРТПХ после ИДЛ (п = 22) составила 68% по сравнению с 12% у тех пациентов, у кого хрРТПХ не наблюдалась (п = 73), р = 0,000 (рис. 4). Безрецидивная выживаемость (БРВ) в течение 2 лет была 78 и 20% у пациентов с развитием хрРТПХ после ИДЛ (п=22) и без нее (п=26) соответственно, р = 0,001 (рис. 4).

Летальность. Умерло 60 пациентов (63%), из них 46 (77%) — от рецидива основного заболевания, 6 (10%) — от оРТПХ после ИДЛ, 6 (10%) — от инфекционных осложнений, 1 пациент от острой сердечно-сосудистой недостаточности спустя 33 месяца после ИДЛ, у 1 наблюдали развитие вторичной опухоли.

В таблице 7 перечислены факторы, достоверно повлиявшие на ответ на терапию ИДЛ (монофакторный анализ).

Таблица 7

Факторы, достоверно повлиявшие на частоту ответа на ИДЛ

Параметры сравнения Значения, % Р

ПР на момент алло-ТГСК есть ПР нет ПР 63 42 0,0554

Количество бластов в КМ (лейкозы, МДС) на момент алло-ТГСК менее 10% более 10% 60 28 0,00752

Тип донора неродственный родственный 58 37 0,035

ПР после алло-ТГСК есть ПР нет ПР 57 27 0,00596

Показания к ИДЛ прогрессия заболевания рецидив, МОБ, снижение «химеризма» 19 60 0,00021

Сроки проведения ИДЛ после Д+100 до д+ юо 62,5 26 0,0003

Окончание табл. 7

Параметры сравнения Значения, % Р

Донорский «химеризм» на момент ИДЛ более 50% менее 50% 56 34 0,043

Начальная доза ИДЛ от 1 х ю5 до 1 х 106 СОЗ+/кг менее 1 * 105 и более 1 х 106 СЭЗ+/кг 62 37 0,019

Начальная доза ИДЛ при однократном введении менее 1 х Ю6 СЭЗ+/кг более 1 х Юб СОЗ+/кг 59 23 0,018

Вид РФР в комбинации с ИДЛ ИЛ-2 интерферон альфа-2Ь 21 69 0,003

Развитие хронической РТПХ после ИДЛ есть хрРТПХ нет хрРТПХ 100 37 0,000

В таблице 8 перечислены факторы, достоверно повлиявшие на общую выживаемость больных, получивших ИДЛ (монофакторный анализ). Таблица 8 Факторы, достоверно повлиявшие на ОВ пациентов, получивших ИДЛ

Параметры сравнения Значения, % Р

Возрастная группа до 18 лет старше 18 лет 3-летняя: 46 16 0,044

Группа риска высокий риск стандартный риск 3-летняя: 16 46 0,024

Количество бластов в КМ (лейкозы, МДС) на момент алло-ТГСК менее 10% более 10% 2-летняя 45 9 0,000

ПР после алло-ТГСК есть ПР нетПР 3-летняя: 32 9 0,008

Окончание табл. 8

Параметры сравнения Значения, % Р

Показания к ИДЛ превентивные/профилактические терапевтические 3-летняя: 47 18 0,001

Сроки проведения ИДЛ после Д+100 до Д+100 3-летняя: 32 16 0,006

Режим введения ИДЛ при терапевтическом использовании эскалированный режим однократное введение 3-летняя: 25 И 0,02

Доп. терапия при проф./превент. ИДЛ дополнительная терапия без дополнительной терапии В течение 1 года 77 53 0,028

Комбинация ИДЛ с химиотерапией да нет 3-летняя: 21 30 0,048

Ответ на терапию ИДЛ есть ответ нет ответа 3-летняя: 50 5 0,000

Развитие хрРТПХ после ИДЛ хрРПТХ без хрРТПХ 3-летняя: 68 12 0,000

Прогностические модели ответа на терапию ИДЛ

Для построения моделей логистической регрессии зависимой переменной «Эффективность терапии» (ответ на ИДЛ) использовались предикторы, имевшие значение р<0,099. При использовании пошаговых вариантов логистической регрессии на включение и исключение параметров из модели и применении критерия Вальда модели, имеющей приемлемые вероятности прогнозирования и качество тестирования наблюдаемых данных (Я-квадрат Нэйджелкерка = 0,491), не получилось.

ВЫВОДЫ

1. Инфузии донорских лимфоцитов—эффективный метод терапии рецидивов заболеваний после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у больных со злокачественными заболеваниями системы крови с максимально выраженным действием при применении в качестве превентивной терапии.

2. Трехлетняя ОВ у пациентов, ответивших на терапию ИДЛ, достоверно выше по сравнению с пациентами без ответа — 50 и 5% соответственно (р = 0,000). При этом частота ответа на ИДЛ при превентивном и терапевтическом введении не зависит от принадлежности к миело- или лимфопролиферативному заболеванию — 50 и 46% соответственно.

3. Ответ на терапию ИДЛ коррелирует с состоянием полной ремиссии после трансплантации (в том числе у пациентов, находившихся на момент трансплантации в рецидиве заболевания) — 57%, в то время как без достижения ремиссии—27% (р = 0,006), что в свою очередь влияет на показатели 3-летней общей выживаемости — 32 и 9% (р = 0,008) соответственно.

4. Показатели 3-летней ОВ выше у пациентов, получивших ИДЛ с профилактической и превентивной целью (47% против 18% при введении пациентам для терапии развернутого рецидива, р=0,001), в сроки после Д+100 от момента трансплантации (32% против 16% у получивших ИДЛ до Д+100, р = 0,006), при развитии хронической РТПХ после введения донорских лимфоцитов (68% против 12% при отсутствии хрРТПХ, р=0,000), а также у пациентов в возрасте до 18 лет (46% против 16% у больных старше 18 лет, р = 0,044).

5. Наибольшая частота ответов наблюдается при использовании донорских лимфоцитов от совместимого неродственного донора (58% против 37% от родственного донора, р=0,03 5), при уровне донорского «химеризма» более 50% (56% в сравнении с 34% при уровне «химеризма» менее 50%, р = 0,043), в период от Д+100 до Д+365 после аллогенной трансплантации, когда частота ответа составляет 63% против 35% на других сроках (р = 0,006). Наиболее эффективные начальные дозы находятся в диапазоне от 1,0 х 105 до 1,0 х Ю6 СБЗ+/кг веса пациента— 62% против 37% при использовании дозы менее 1 х Ю5 или более 1 х 106 СОЗ+/кг, р = 0,019.

6. Эскалированный режим введения ИДЛ ассоциирован с лучшими показателями 3-летней общей выживаемости у пациентов, получивших донорские лимфоциты с терапевтической целью (25% против 11% при однократном введении, р = 0,02).

7. Комбинация донорских лимфоцитов с химиотерапией, таргетной терапией, рекомбинантными факторами роста увеличивает показатели общей выживаемости в течение 1 года у больных, получивших донорские лимфоциты с профилактической и превентивной целью (77% против 53% без дополнительной терапии, р=0,028), и не влияет на общую выживаемость пациентов при терапии развернутого рецидива (р = 0,635).

8. Применение донорских лимфоцитов не приводит к развитию тяжелых осложнений, риск летальности от которых выше летальности от рецидива основного заболевания. Развитие оРТПХ отмечено после 26 (22%) инфузий донорских лимфоцитов, оРТПХ 1-П степени—после 17 (15%), оРТПХ Ш-1У степени — после 9 (8%). ХрРТПХ наблюдали после 22% введений, из них локальную форму—после 7%, распространенную форму — после 15%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Использование ИДЛ с целью профилактики и терапии рецидива заболевания приводит к значительному повышению эффективности алло-ТГСК, выполненной в состоянии ремиссии заболевания либо в начинающемся рецидиве. Наиболее эффективно применение ИДЛ с профилактической и превентивной целью, то есть до момента развития клинических признаков рецидива, в связи с чем необходим регулярный мониторинг «минимальной остаточной болезни» и уровня донорского «химеризма». Оптимальная начальная доза для совместимых доноров — от 1 х 105 СОЗ+ кг до 1 х Ю6 СБЗ+/кг с последующей эскалацией дозы. Применение ИДЛ в комбинации с дополнительной терапией (цитостатической, тар-гетной, рекомбинантными факторами роста) повышает эффективность ИДЛ, особенно в случае профилактического или превентивного использования.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Мамаев Н. Н., Горбунова Н. В., Гиндина Т. Л., Бархатов И.М., Вайнюн-скаяН.Н., Морозова Е. В., Кондакова Е. В., Бондаренко С. Н., Слесар-чук O.A., Вавилов В.Н., Афанасьев Б. В. Лейкозы и миелодиспластические синдромы с высокой экспрессией гена EVI1: теоретические и клинические аспекты // Клиническая онкогематология.— 2012. — № 4. — С. 361-364.

2. Семенова Е. В., СтанчеваН.В., Алянский А. Л., Бабенко Е.В., Вавилов В.Н., Морозова Е. В., Бондаренко С.Н., Сипол A.A., ПаинаО.В., Слесарчук О. А., Бархатов И. М., Зубаровская Л. С., Афанасьев Б. В. Алло-генная трансплантация гемопоэтических клеток с режимами кондиционирования со сниженной интенсивностью доз у детей и подростков с прогностически неблагоприятными формами острого лимфобластного лейкоза // Онкогематология. — 2011. — № 4. — С. 25-32.

3. Семенова Е.В., Станчева H. В., Бондаренко С.Н., Вавилов В.Н., Баг-ге Д.А., Слесарчук О. А., ПаинаО.В., Разумова C.B., Боровкова А. С., Быкова Т. А., Рац А. А., Зубаровская Л. С., Афанасьев Б. В. Терапия рефрактерных форм острого лимфобластного лейкоза у детей и подростков: ре-индукция ремиссии с последующей алло-ТГСК // Клиническая онкогема-тология. Фундаментальные исследования и клиническая практика.— 2013.—Том 6, № 1,—С. 54-59.

4. Слесарчук О. А., Кулагин А. Д., Семенова Е. В., Бондаренко С. Н., Лисуков И. А., Зубаровская Л. С., Афанасьев Б. В. Экстрамедуллярные рецидивы острых лейкозов после аллогенной трансплантации костного мозга // Инновационные технологии в детской онкологии: достижения и перспективы развития (сборник тезисов). — СПб.—2011. — С. 109-110.

5. Слесарчук О. А., Семенова Е. В., Бондаренко С. Н., Бабенко Е.В., Эстрина М. А., Казанцев И. В., Зубаровская Л. С., Афанасьев Б. В. Роль инфузий донорских лимфоцитов в профилактике и лечении онкогематоло-гических заболеваний после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток: Материалы Конгресса гематологов России // Гематол. и трансфузиол.— 2012. — Том 57, № 3. — С. 24.

6. Kluchnikov Е., Sputtek A., Slesarchuk О., Lioznov M., Stubig T., Bâcher U., Amtsfeld G., Merle E., Reckhaus M. L., Fehse В., Wolsche C., Adjalle R., Ayuk F., Zander A., Kroger N. Purification of CD4+ T cells for adoptive immunotherapy after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation // Biol. Blood Marrow Transplant. — 2011. — Vol. 17, N 3. — P. 374-383.

7. Slesarchuk O.A., Babenko E. V., Estrina M.A., Kazantsev I. V., Zu-barovskaya L. S., Afanasyev В. V. Efficacy of donor lymphocyte infusions following allogeneic stem cell transplantation (allo-HSCT) // Cellular Therapy and Transplantation.— 2009. —Vol. 2, N 5. — P. 108.

8. Slesarchuk O.A., Semenova E. V., Babenko E. V., Estrina M.A., Kazantsev I. V., Zubarovskaya L. S., Afanasyev В. V. Role of donor lymphocyte infusions (DLI) following allogeneic stem cell transplantation (allo-HSCT) in patients with acute leukemia // Cellular Therapy and Transplantation.—2010. — Vol. 3, N 9. — P. 113.

9. Slesarchuk O. A., Semenova E.V., Bondarenko S.N., Babenko E.V., Estrina M. A., Kazantsev I. V., Zubarovskaya L. S., Afanasyev В. V. Donor lymphocyte infusions (DLI) as preemptive therapy and disease relapse prophylaxis in patients after allogeneic stem cell transplantation (allo-HSCT) // Cellular Therapy and Transplantation.—2011,—Vol. 3,N 12. —P. 99.

Подписано в печать 22.07.2013 г. Формат 60 >=90/16

О&ьем 1,5 п л. Тираж 100 экз. Заказ № 296

Отпечатано в ООО «ИПК «КОСТА»