Автореферат и диссертация по медицине (14.01.21) на тему:Терапия хронической реакции "трансплантат против хозяина" у детей и подростков после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

На правах рукописи

Быкова Татьяна Александровна

ТЕРАПИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ РЕАКЦИИ «ТРАНСПЛАНТАТ ПРОТИВ

ХОЗЯИНА» У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ ПОСЛЕ АЛЛОГЕННОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК

14.01.21 - гематология и переливание крови

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 8 НОЯ 2013

Санкт-Петербург 2013

005540593

005540593

Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель доктор медицинских наук, профессор

Афанасьев Борис Владимирович

Официальные оппоненты:

Масчан Алексей Александрович, доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по науке ФГБУ «ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Климко Николай Николаевич, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой клинической микологии, аллергологии и иммунологии ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздравсоцразвития России

Ведущее учреждение:

ФГБУ «Гематологический научный центр» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится « »_ 2013г. в_часов на заседании

диссертационного совета Д 208.074.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии федерального медико-биологического агентства» по адресу: 191024, г.Санкт-Петербург, ул.Советсткая, д.16

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ФГБУ РосНИИГТ Автореферат разослан «_»_2013 г.

Ученый секретарь специализированного совета ФГБУ РосНИИГТ доктор медицинских наук

Т.В.Глазанова

Актуальность темы

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) является одним из наиболее эффективных методов лечения многих онкологических, гематологических, врожденных и наследственных заболеваний у пациентов различных возрастных групп (Афанасьев Б.В. и соавт., 2002, 2006, 2007, 2011; Зубаровская Л.С., 2001, 2003; Савченко В.Г. и соавт., 1993, 2007; Семенова Е.В., 2006; Passweg J., 2012, Wang Y., 2012, Chen Y., 2013). Общая выживаемость пациентов после алло-ТГСК с острым лимфобластным лейкозом (OJ1J1), высокий риск достигает - 50-80% (Mateos M., 2013, Doki N. 2013), острым миелобластным лейкозом (OMJI) — 60-70% (Beier R., 2013, Pession А., 2013) при наследственных заболеваниях от 60 до 80% в зависимости от характера заболевания (Prasad V., 2008, Neven В., 2009).

Несмотря на имеющиеся успехи, развитие осложнений токсического, инфекционного характера, прежде всего, реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ), и сохраняющийся высокий уровень летальности, связанный с алло-ТГСК, ограничивают применение данного метода лечения, особенно у детей и подростков (Афанасьев Б.В., 2002, Зубаровская JI.C., 2001, Масчан A.A., 2004, Ferrara J., 2010, Satwani P., 2013).

Хроническая реакция «трансплантат против хозяина» (хРТПХ) — наиболее частое позднее осложнение алло-ТГСК, на фоне которой высока вероятность развития инфекционных и других осложнений, а также снижение качества жизни пациентов. Частота хРТПХ варьирует от 30% до 70% у пациентов, которые пережили 100 дней после алло-ТГСК. Вероятность возникновения хРТПХ зависит от многих факторов и колеблется от 4-20% при трансплантации пуповинной крови от совместимого сиблинга (Wagner J.E., 1995, Rocha V., 2000, Chen Y., 2013) до 65% при трансплантации периферических стволовых клеток крови (ПСКК) от неродственного донора (Meisel R., 2007, Chen Y., 2013).

Факторы риска развития хРТПХ включают: предшествующую острую РТПХ, алло-ТГСК от неродственного донора, ПСКК в качестве источника трансплантата, донор женщина для реципиента мужчины, неполную совместимость донора и реципиента по HLA-системе, старший возраст реципиента и донора, а также применение тотального облучения тела в качестве режима кондиционирования (Baird К., 2010, Atkinson К., 1990, Zecca M., 2002, Pavletic S., 2012). К факторам, снижающим вероятность развития хРТПХ относятся: использование пуповинной крови в качестве источника трансплантата, комбинация метотрексата (MTX) и циклоспорина A (CsA) как профилактика оРТПХ, молодой возраст реципиента (Wagner J.E., 1995, Rocha

V., 2000, Zecca M., 2002, Baird K., 2010). Анализ всех факторов прогноза осуществляли, в основном, в исследованиях на взрослых пациентах.

На основании Shulman et al., 1980 и NIH, 2005 классификаций хРТПХ подразделяется по характеру течения, что также имеет особенности детского возраста. Органами-мишенями хРТПХ чаще всего являются: кожа, глаза, слизистые оболочки, желудочно-кишечный тракт, печень и легкие (Filipovich А., 2005, Baird К., 2010, Travnic R., 2011, Wolff D„ 2011, Finke J., 2012, España E., 2013). Такие органы как почки (Colombo А, 2006, Pilar F., 2013) и сердце (Rackley С., 2005, Tichelli А., 2008, Dogan А., 2013) также могут вовлекаться в процесс, однако данная локализация встречается довольно редко. Не установлены особенности хРТПХ у детей в связи с появлением новых режимов кондиционирования и способов профилактики острой РТПХ.

Первой линией терапии хРТПХ в настоящее время являются глюкокортикостероиды (ГКС) в комбинации с ингибиторами кальциневрина или без применения последних (Wolff D., 2011, Dignan F., 2012). Список препаратов, используемых в качестве второй линии терапии, включает моноклональные антитела (МАТ) (анти CD 20, ингибитор фактора некроза опухоли альфа), ингибиторы mTOR, тирозинкиназ (ИТК), мофетил микофенолат, пентостатин, немедикаментозные методы (экстракорпоральный фотоферез (ЭКФ), мезенхимные клетки). Однако четких рекомендаций относительно очередности назначения или комбинаций отдельных из них, особенно у детей, не существует.

До последнего времени не оценено качество жизни детей, имеющих разнообразные клинические проявления хРТПХ после алло-ТГСК.

Цель работы

Изучить особенности клинических проявлений, терапии и влияние на качество жизни хронической реакции «трансплантат против хозяина» у детей и подростков с гематологическими и онкологическими заболеваниями после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Задачи исследования

1. Оценить частоту и факторы риска развития хронической реакции «трансплантат против хозяина» у детей и подростков после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

2. Выявить особенности клинических проявлений хронической реакции «трансплантат против хозяина» у детей и подростков, их влияние на общую и безрецидивную выживаемость после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

3. Сравнить эффективность различных протоколов иммуносупрессивной терапии хронической реакции «трансплантат против хозяина».

4. Определить показания к использованию экстракорпорального фотофереза у детей и подростков с хронической реакции «трансплантат против хозяина».

5. Оценить качество жизни детей и подростков с хронической реакцией «трансплантат против хозяина»

Практическая значимость исследования

Терапия хронической реакции «трансплантат против хозяина» остаётся одной из наиболее сложных проблем, существенно снижающих качество жизни детей и подростков при выполнении алло-ТГСК. Выявление факторов риска, особенностей клинических проявлений и разработка протоколов с включением современных методов терапии (экстракорпоральный фотоферез) позволит существенно повысить эффективность терапии этого осложнения, и, в конечном итоге, эффективность аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Научная новизна

В ходе данного исследования впервые оценены факторы риска и особенности клинических проявлений хРТПХ у детей и подростков, эффективность различных схем терапии данного осложнения. Показано, что возраст пациентов до 14 лет является благоприятным фактором прогноза при хРТПХ, в то время как вовлечение легких отрицательно влияет на общую выживаемость пациентов. Анализ различных комбинаций иммуносупрессивной терапии и эффективности применения экстракорпорального фотофереза позволит разработать новые протоколы лечения в зависимости от клинических проявлений хРТПХ. Впервые оценено качество жизни пациентов детского возраста и подростков с хРТПХ после алло-ТГСК, страдающих онкологическими и гематологическими заболеваниями.

Основные положения, выносимые на защиту

Хроническая РТПХ у детей и подростков не влияет на общую выживаемость, но увеличивает безрецидивную выживаемость после алло-ТГСК. Риск развития хРТПХ повышен при выполнении алло-ТГСК от неродственного донора и наличии предшествующей острой РТПХ. Распространенная форма (БЬЫтап, 1998) и «покоящийся» тип (N111, 2005) хРТПХ являются наиболее часто встречающиеся формами хРТПХ у детей и подростков. При хРТПХ дебют клинических проявлений до Д+180 с уровнем тромбоцитов менее 100x109 /л, и, особенно, вовлечение лёгких существенно снижают общую выживаемость по сравнению с пациентами без этих проявлений. Наиболее эффективными препаратами «второй» и «третьей» линий терапии является экстракорпоральный фотоферез в комбинации с ингибиторами тирозинкиназ. Качество жизни пациентов с хРТПХ от 2 лет до 18

лет в отдалённые сроки после алло-ТГСК достоверно не отличается от условно здоровых сверстников.

Структура работы

Работа выполнена в клинике «Институт детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. P.M. Горбачёвой» ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова (директор - засл. врач РФ, профессор Афанасьев Б.В.). Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы характеристика пациентов и методы исследований, 3 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, списка литературы. Работа изложена на 163 страницах машинописного текста. Текст иллюстрирован 35 таблицами, 45 рисунками. Библиографический указатель включает 190 литературных источников, из них -179 зарубежных авторов.

Автором лично выполнен набор, проведены анализ и статистическая обработка данных 142 пациентов со злокачественными заболеваниями системы крови, солидными опухолями, а также врожденными заболеваниями после алло-ТГСК. Были освоены все методы, использованные при выполнении диссертационной работы. Автор принимала активное участие в обсуждении и выборе тактики терапии хРТПХ у большинства больных, включенных в исследование.

Методология и методы исследования

В работе использованы общенаучные методы: анализ (проспективный и ретроспективный), синтез (сравнительно-сопоставительный), частно-научные методы (лабораторный, инструментальный), методы математической статистики.

Апробация и реализация работы

Основные теоретические и практические положения диссертации представлены в постерных докладах на 37, 38, 39 ежегодных симпозиумах Европейской группы по трансплантации крови и костного мозга (Париж, 2011, Женева, 2012, Лондон, 2013); V международном симпозиуме, посвященном памяти Р.М.Горбачевой "Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей и взрослых" (Санкт-Петербург, 2011); научно-практической конференции «Современные проблемы гематологии и трансфузиологии» (Санкт-Петербург,

2011); 54 конференции "ASH Annual Meeting and Exposition" (Атланта, США,

2012); TV межрегиональном совещании НОДГО (Москва, 2012); в виде доклада на V съезде онкологов России (Москва, 2012); доклада на I Еврозийском Конгрессе «Трансплантация костного мозга» (Минск, 2013), докладов на краевых научно-практических семинарах «Сопроводительная терапия в детской онкологии, гематологиии и трансплантологии» (Геленджик, 2012, Анапа, 2013).

По теме диссертации опубликовано 21 научная работа из них 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.

Материалы и методы

В исследование включены данные 142 пациентов после алло-ТГСК за период наблюдения 2000 - 2012 гг. в возрасте от 1 до 21 года с злокачественными заболеваниями системы крови, солидными опухолями, а также врожденными заболеваниями. Распределение пациентов по виду алло-ТГСК было следующим - родственные алло-ТГСК выполнены у 32 пациентов (22,5%), неродственные алло-ТГСК у 110 пациентов (77,5%). Подробная характеристика представлена в таблице 1.

Таблица 1.

Характеристика пациентов, включенных в исследование

Параметры сравнения Количество пациентов, п=142

Возраст пациентов, лет (медиана) 11 (1-21)

Диагноз

ОЛЛ 59 (42%)

ремиссия 44 (73%)

вне ремиссии 16(27%)

ОМЛ 45 (32%)

ремиссия 33 (73%)

вне ремиссии 12 (27%)

ОБЛ 2 (1%)

мдс 4 (3%)

хмл 5 (4%)

Хроническая фаза 4 (80%)

Фаза акселерации, бластный криз 1 (20%)

НХЛ/ЛХ (лимфомы) 4 (3%)

Наследственные заболевания 13 (9%)

Апластическая анемия 8 (6%)

Солидные опухоли 2 (1%)

Тип донора

Родственный 32 (22,5%)

Неродственный 110(77,5%)

Источник ГСК

КМ 66 (46%)

ПГСК 75 (53%)

___Продолжение таблицы 1.

Параметры сравнения Количество пациентов, п=142

Режим кондиционирования

Миелоаблативный 67 (47%)

Немиелоаблативный 75 (53%)

Профилактика оРТПХ

Циклоспорин А 56 (71%)

Такролимус 23(29%)

Наличие острой РТПХ

острая РТПХ «+» 62 (78%)

острая РТПХ «-» 17(22%)

Типирование HLA-антигенов реципиента и членов его семьи осуществляли молекулярно-биологическим методом по локусам HLA-A, HLA-В, HLA-DRB1 и HLA-DQB1 в лаборатории тканевого типирования ИДГиТ им. P.M. Горбачевой СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова (зав. лаб. - Иванова Н.Е.). Поиск неродственных доноров для пациентов, не имеющих HLA-совместимых родственных доноров, осуществляли в Регистре доноров ГСК Штефан-Морш-Штифтунг (Stefan-Morsch-Stiftung), Биркенфельд, Германия.

С целью контроля ремиссии заболевания применяли морфологические, молекулярно-биологические, цитогенетические и цитофлюориметрические методы исследования в соответствующих лабораториях НИИДОГиТ им. Р.М.Горбачевой (зав. лаб. Кравцова В.М., зав. лаб. к.м.н. Гиндина Т.Л., зав. лаб. Бабенко Е.В.). Для подтверждения состояния донорского кроветворения определяли уровень донорского «химеризма» методом фрагментного анализа (капиллярный электрофорез) аллелей высокополиморфных маркеров (STR) (зав. лаб. к.м.н. Бархатов И.М).

Хроническую РТПХ диагностировали согласно международным классификациям Shulman Н. (1980), рекомендациям Национального института здоровья США (NIH, 2005).

В качестве монотерапии использовались ГКС, МАТ, ИТК, ЭКФ, комбинации иммуносупрессивных препаратов включали ГКС и базовую иммуносупрессию CsA либо такролимусом, ГКС и мофетил микофенолат (ММФ), ЭКФ и ИТК.

Экстракорпоральный фотоферез применяли в качестве терапии хРТПХ у 21 пациента (27%), он осуществлялся открытым способом, когда цитаферез и ультрафиолетовое облучение мононуклеарных клеток проводится на отдельных аппаратах (СОВЕ Spectra Apheresis System, TerumoBCT и Mocogenic, Macopharma). Также проводился метод «минифотофереза», когда процедура

ЭКФ выполнялась без цитафереза, данная модификация использовалась у детей с низкой массой тела, а также при наличии противопоказаний к цитаферезу. Режим проведения ЭКФ включал 2 процедуры каждые 2 недели, при достижении ответа с последующим переводом на режим 2 процедуры каждый месяц. Монотерапию ЭКФ, как «первую» линию, получил 1 пациент с интолерантной формой хРТПХ. В качестве терапии «второй» линии ЭКФ получили 8 пациентов, как монотерапия он использовался у 6 пациентов, как комбинированная терапия - у 2 пациентов, в комбинации с ингибиторами тирозинкиназы либо mTOR. Как терапию третьей линии, ЭКФ использовался у 12 пациентов, монотерапия ЭКФ — 6 человек, комбинация ЭКФ и ИТК — 6 человек. Показаниями к назначению ЭКФ являлись стероидзависимые и стероидрефрактерные формы, а также недостаточный ответ на предшествующую терапию.

Исследование качества жизни (КЖ) пациентов после алло-ТГСК носило проспективный характер и включило оценку КЖ 57 пациентов после алло-ТГСК, 183 здоровых ребенка в качестве контрольной группы. КЖ пациентов в отдаленном периоде после алло-ТГСК сравнивали с КЖ условно здоровых детей, соответствующих первой группе по полу и возрасту, которые составили контрольную группу. В качестве инструментов исследования КЖ использовался детский опросник КЖ - PedsQL. Также отдельно использовались опросники для оценки симптомов у детей с онкологическими заболеваниями. Для оценки симптомов у ребенка 5-7 лет использовалась «шкала лиц» — Smiley Faces Scale.

Результаты исследования

Частота развития хРТПХ после алло-ТГСК в исследуемой группе составила 55,6% (п=79). Наиболее часто встречались распространенная форма хРТПХ - 83,5% (п=66) по классификации Shulman et al., 1980 и «покоящийся» тип - 63% (п=50) по классификации NIH, 2005. Преобладало множественное вовлечение органов - 83,5% (п=66), из них — вовлечение 3 и более органов составило 46,5% (п=37). В общей частоте вовлечения доминировала кожа - 94% (п=74), слизистые - 73% (п=58), печень - 35% (п=28). Эти органы наиболее часто имели комбинированное поражение: кожа+слизистые - 69% (п=9), кожа+слизистые+печень - 27% (п=10). Общая характеристика пациентов с хРТПХ представлена в таблице 2.

Таблица 2.

Распределение пациентов в зависимости от Shulman, 1980 и NIH, 2005 классификаций хронической РТПХ

Название классификации п, (%)

Классификация Shulman, 1980

Локальная форма Распространенная форма 13,(16,5%) 66, (83,5%)

Классификация NIH, 2005

Прогрессивный тип Покоящийся тип Вновь возникшая «Оверлап»-синдром 10, (13%) 50, (63%) 14,(18%) 5, (6%)

Классификация в зависимости от количества вовлеченных органов- «мишеней»

Изолированное вовлечение Множественное вовлечение 13, (16,5%) 66, (83,5%)

Вовлечение 1 органа-« мишени» Вовлечение 2 органов-«мишеней» Вовлечение 3 и более органов-«мишеней» 13, (16,5%) 29, (37%) 37, (46,5%)

Общая выживаемость (ОВ) во всей группе пациентов в зависимости от развития хРТПХ по сравнению с группой пациентов без данного осложнения была равна 54% и 47%, соответственно (р=0,1) Десяти-летняя безрецидивная выживаемость (БРВ) пациентов при наличии хРТПХ достигла 82% против 65% у пациентов без хРТПХ (р=0,04) (Рис.1).

Функции дожития

1000.0 2«yO.G К<

Дни после алло-тгск

Рисунок 1. Безрецидивная 10-ти летняя выживаемость пациентов после алло-ТГСК в зависимости от наличия клинических проявлений хРТПХ

Анализ факторов, потенциально влияющих на частоту развития клинических проявлений хРТПХ, выявил, что в группе пациентов после неродственной алло-ТГСК, с использованием ПСКК как источника ГСК при миелоаблативном режиме кондиционирования, донора мужского пола для реципиента женщины, а также при оРТПХ в анамнезе увеличивается риск развития хРТПХ (таб. 3).

Таблица 3.

Факторы, влияющие на развитие хРТПХ

Факторы Частота развития оРТПХ Р

Тип алло-ТГСК

Неродственная 60% 0,05

Родственная 41

Режим кондиционирования

Миелоаблативный 58% >0,05

Немиелоаблативный 53%

Профилактика оРТПХ

Циклоспорин А 59,5% >0,05

Такролимус 49

Стадия заболевания на момент алло-ТГСК

Ремиссия 60% >0,05

Рецидив 48%

Источник ГСК

КМ 51,5% >0,05

ПСКК 53%

При миело алло-ТГСК

КМ 45% 0,05

ПСКК 71%

Совместимость по полу донора и реципиента

Совместимы 52,5%

Донор-м/реципиент-ж 71% 0,05

Донор-ж/ реципиент-м 44%

Возраст пациента

До 14 лет 52% >0,05

От 14 до 21 года 61%

Предшествующая оРТПХ

острая РТПХ «+» 67% 0,00

острая РТПХ «-» 35%

При оценке факторов, влияющих на ОВ, выявлено, что к негативно влияющим на уровень ОВ пациентов после алло-ТГСК относятся: вовлечение в процесс хРТПХ легких, использование неродственного донора, ПСКК в качестве источника гемопоэтических стволовых клеток, возраст пациентов старше 14 лет, дебют клинических проявлений хРТПХ до Д+180 и уровень тромбоцитов периферической крови на момент дебюта клинических проявлений хРТПХ менее 100x109/л. Сравнительный анализ 10-ти летней ОВ пациентов, имевших хРТПХ представлен в таблице 4.

Таблица 4.

Факторы, влияющие на ОВ пациентов с хРТПХ

Факторы и параметры сравнения 10- ти летняя ОВ (%) Р

Формы хРТПХ согласно классификации Shulman, 1980

Локальная форма 84 0,47

Распространенная форма 54

Формы хРТПХ согласно классификация МН, 2005

Прогрессивный тип 64 0,61

Покоящийся тип 55 0,74

Вновь возникшая 65 0,59

«Оверлап»-синдром 80 0,47

Количество вовлеченных органов-«мишеней»

Изолированное вовлечение 65 0,72

Множественное вовлечение 58

Локализация вовлечения

Кожа 58 0,36

Слизистые 66 0,49

Печени 49 0,31

ЖКТ 59 0,14

Легкие 27 0,02

Тип алло-ТГСК

Неродственная 48 0,02

Родственная 90

Режим кондиционирования

Миелоаблативный 54 0,79

Немиелоаблативный 58

Профилактика оРТПХ

Циклоспорин А 50 0,70

Такролимус 46

Продолжение таблицы 4.

Факторы и параметры сравнения 10-ти летняя ОВ (%) Р

Стадия заболевания на момент алло-ТГСК

Ремиссия 50 0,25

Рецидив 46

Источник ГСК

КМ 82 0,01

ПСКК 43

Совместимость по полу донора и реципиента

Совместимы 43

Донор-м/реципиент-ж 68 0,07

Донор-ж/реципиент-м 78

Возраст

Младше 14 лет 77 0,01

От 14 до 21 года 33

Наличие оРТПХ

острая РТПХ «+» 40 0,12

острая РТПХ «-» 51

Дебют клинический проявлений хРТПХ

До Д+180 49 0,02

ПослеД+180 66

Наличие инфекционных осложнений

Инфекционные осложнения «+» 52 0,35

Инфекционные осложнений «-» 80

Уровень тромбоцитов периферической крови

Более 100х10У/л 62 0,00

Менее 100x109/л 42

Важным фактором, достоверно снижающим ОВ вследствие развития хРТПХ в зависимости от сроков возникновения, степени распространения и органов поражения, являлось вовлечение легких, 7-летняя ОВ этих пациентов составила 27%, тогда как ОВ у пациентов без вовлечения легких достигала 63% (р=0,02) (рис. 2).

Функции дожития

Рисунок 2. Общая 7-летняя выживаемость пациентов с хРТПХ в зависимости от вовлечения легких

Терапия хРТПХ пациентов после алло-ТГСК

В качестве терапии хРТПХ у пациентов после алло-ТГСК были использованы различные иммуносупрессивные агенты. Ответ на терапию хРТПХ был достигнут у 74 пациентов (94%). Достижение как частичного, так и полного ответа на терапию хРТПХ значимо влияло на ОВ пациентов данной группы. Общая 10-ти летняя выживаемость пациентов, имевших любой из ответов, составила 59%, в группе пациентов без достижения ответа ОВ достигла лишь 20% (р=0,00) (рис. 3).

Функции ДОЖИТИЯ

Ответимте»

ч

ОВ - 59Х

08 = 20%

р=0.00

ІОІРСІ.О : ІІ'ОС «с.оий

Дни после алло-ТГСК

Рисунок 3. Общая 10-ти летняя выживаемость пациентов с хРТПХ после алло-ТГСК в зависимости от достижения ответа на терапию хРТПХ

В качестве терапии «первой» линии были использованы следующие препараты: ГКС - у 67 пациентов (85%), топические стероиды - у 7 (9%), ИТК - у 2 (2,5%), МАТ - у 2 (2,5%), ЭКФ - у 1 пациента (1%). Ответ на «первую»

линию терапии был достигнут у 45 пациентов (56%), из них у 22 (28%) -полный, у 23 (29%) - частичный. Пациенты, получившие ГКС распределились следующим образом: у 51 пациента они использовались как монотерапия, у 16 пациентов (20%) на момент развития клинически значимых признаков хРТПХ и необходимости назначения терапии не был прекращен прием базовых иммуносупрессивных препаратов, используемых в качестве профилактики оРТПХ, у этих пациентов ГКС использовали в комбинации и СБА/такролимусом у 3 пациентов, ГКС и ММФ - у 13.

Оценка показателей частоты ответов, ОВ и инфекционных осложнений проводился в группах пациентов, получающих ГКС и комбинацию ГСК и ММФ. Частота ответов на терапию хРТПХ значимо не отличалась: 53% и 45% для групп монотерапии ГКС и комбинации ГКС и ММФ соответственно. При оценке ОВ получена тенденция к более высокому уровню ОВ в группе пациентов, получивших комбинацию ГКС и ММФ по сравнению с монотерапией ГКС, уровень 10-ти летней ОВ составил 67% против 54% (р=0,08).

Количество инфекционных осложнений на фоне терапии также значимо не отличалось с обоих группах, однако пациентов с признаками ЦМВ-инфекции было значимо меньше в группе, получивших комбинацию ГКС и ММФ, 30% (п=3) против 60% (п=31) с монотерапий ГКС (р=0,02).

Терапию «второй линии» хРТПХ получили 38 пациентов (48%). Терапия включала МАТ, которые использовались у 22 пациентов (58%), монотерапию ИТК - у 8 пациентов (21%), ЭКФ - 8 пациентов (21%). Значимая разница по уровню ответа на терапию получена между пациентами, в терапии которых использовались МАТ по сравнению с пациентами, получавшими ИТК и ЭКФ (36%, 75%, 75%, р=0,04). Показатели 5-ти летней ОВ в зависимости от выбора «второй» линии терапии значимо не отличались, 87%, 58% и 30% в группах пациентов с ЭКФ, ИТК и МАТ соответственно (р=0,54).

Терапию «третьей» линии хРТПХ получили 18 пациента после алло-ТГСК. В качестве терапии были использованы: монотерапия ИТК - у 5 пациентов (28%), монотерапия ЭКФ — у 6 пациентов (33%), комбинация ЭКФ и ИТК — у 6 пациентов (33%) и 1 пациент получил комбинацию ГКС и ММФ (6%). В группе пациентов, получивших монотерапию ИТК и комбинацию ИТК и ЭКФ, частота ответов составила 100%, этот же показатель в группе монотерапии ЭКФ составил 67%. При оценке ОВ, наиболее высокие показатели достигнуты в группе пациентов, получивших комбинацию ЭКФ и ИТК, которая составила 100%, по сравнению с пациентами в группе монотерапии ИТК, у которых ОВ была равна 80%, в группе монотерапии ЭКФ - 33% (р=0,04).

Анализ факторов, включающий демографические параметры,

характеристики основного заболевания, алло-ТГСК, а также варианты хРТПХ, выявил тот факт, что прогрессивный тип хРТПХ (согласно классификации NIH, 2005), а также уровень тромбоцитов периферической крови ниже 100х109/л снижали вероятность достижения общего ответа на ИСТ (р=0,01, р=0,02 соответственно). Предикторами более высокого уровня ответа на «первую» линию ИСТ являлись локальная форма хРТПХ (согласно классификации Shulman et al., 1980) (р=0,05) и отсутствие инфекционных осложнений в момент дебюта клинических проявлений хРТПХ (р=0,03). На достижение ответа при применении «второй» линии ИСТ оказывал влияние только один фактор — наличие острая РТПХ в анамнезе, этот фактор достоверно снижал вероятность ответа на «вторую» линию терапии хРТПХ (таб. 6).

Таблица 6

Факторы, потенциально влияющие на достижение ответов (общего, на «первую», «вторую» линии ИСТ)

Общий ответ Р Ответ на 1 Р Ответ на 2 Р

линию линию

Формы хРТПХ согласно классификации Shulman, 1980г

Локальная 12/13 (92%) 1,0 11/13(85%) 0,05 1/2 (50%) 0,9

Распространенная 62/66 (94%) 34/66 (51%) 20/37 (54%)

Формы хРТПХ согласно классификация NIH, 2005г.

Прогрессивный тип 7/10(70%) 0,01 4/10(40%) 2/6 (33%) 0,5

Покоящийся тип 49/50 (98%) 30/50 (60%) 13/24 (54%)

Вновь возникшая 13/14 (93%) 9/14 (64%) 0,4 5/6 (83%)

«Оверлап»-синдром 5/5(100%) 2/5 (40%) 1/3 (33%)

Количество вовлеченных органов-«мишеней»

Изолированное 12/13 (92%) 9/13 (69%) 2/5 (40%) 0,4

вовлечение 1,0 0,5

Множественное 62/64 (97%) 36/66 (54%) 19/35 (54%)

вовлечение

Локализация вовлечения

Кожа 69/74 (93%) 40/74 (54%) 21/39 (54%)

Слизистые 54/58 (93%) 33/58 (57%) 15/30 (50%)

Печени 27/28 (96%) 18/28 (64%) 6/11 (54%)

ЖКТ 17/18 (94%) 7/18(38%) 7/12 (58%)

Легкие 13/14 (93%) 10/14(71%) 5/6 (83%) 0,3

Суставы 3/3(100%) 0/3 (0%) 1/3 (33%)

Тип алло-ТГСК

Неродственная 61/66 (92%) 0,6 36/66 (54%) 0,5 19/34 (56%) 0,8

Родственная 13/13(100%) 9/13(69%) 2/5 (40%)

Продолжение таблицы 6.

Общий ответ Р Ответ на 1 линию Р Ответ на 2 линию Р

Режим кондиционирования

Миело 36/39 (92%) 0,9 22/39 (56%) 1,0 9/21 (43%) 0,2

Немиело 38/40 (95%) 23/40 (57%) 12/18(67%)

Профилактика оРТПХ

Циклоспорин А 53/56 (95%) 0,9 32/56 (57%) 1,0 15/28 (53%) 1,0

Такролимус 21/23 (91%) 13/23 (56%) 6/12 (50%)

Источник ГСК

КМ 34/34 (100%) 0,1 19/34 (56%) 1,0 10/17(59%) 0,8

ПСКК 40/45 (89%) 26/45 (58%) 11/22 (50%)

Совместимость по полу донора и реципиента

Совместимы 38/42 (90%) 0,7 23/42 (55%) 0.3 8/20 (40%)

Д-муж/р-жен 24/25 (96%) 17/25 (68%) 9/12 (75$) 0,1

Д-жен/р-муж 12/12(100%) 5/12(42%) 4/7 (57%)

Возраст

Младше 14 лет 42/43 (98%) 0,2 28/43 (65%) 0,1 10/18(55%) 1,0

От 14 до 21 года 32/36 (89%) 17/36 (47%) 11/21 (52%)

Наличие оРТПХ

оРТПх«+» 59/63 (94%) 1,0 34/63 (54%) 0,4 16/33 (48%) 0,02

оРТПХ «-» 15/16 (94%) 11/16(69%) 5/6 (83%)

Отмена базовой иммуносупрессивной терапии

До дня+100 26/26 (100%) 0,2 16/26 (61%) 0,7 7/12(58%) 0,9

После дня +100 48/53 (90%) 29/53 (55%) 14/27 (52%)

Дебют клинический проявлений хРТПХ

ДоД+180 49/54 (91%) 0,2 33/54 (61%) 0,3 14/26 (54%) 1,0

После Д+180 25/25 (100%) 12/25 (48%) 7/13 (54%)

Наличие инфекционных осложнений

Инфекционные 63/68 (93%) 0,7 35/68 (51%) 0,03 19/37 (51%) 0,7

осложнения «+» 10/11 (91%)

Инфекционные 11/11 (100%) 2/2(100%)

осложнений «-»

Уровень тромбоцитов периферической крови

Более100х107л 57/58 (98%) 0,02 36/58 (62%) 0,2 6/12(50%) 1,0

Менее 100х109/л 17/21 (81%) 9/21 (43%) 15/27 (55%)

В сравнительный анализ показателей КЖ в зависимости от наличия хРТПХ было включено 43 пациента, из них 18 пациентов без клинических признаков хРТПХ на момент опроса и 25 пациентов с хРТПХ. По оценкам показателей КЖ, данным детьми, в группе детей с хРТПХ они несколько ниже

по большинству шкал, чем у детей без данного осложнения, однако статистически эти различия были не значимы. При сравнении с контрольной группой условно здоровых детей отмечены различия по ряду шкал для обеих групп больных. В группе с хРТПХ показатели КЖ по шкалам ФФ (67,8 и 82,9, р<0,01), ЖШ (62,3 и 77,9, р<0,01), а также ПСФ (71,9 И 78,0, р=0,01) и ОШ (70,3 и 79,7, р<0,05) существенно ниже, чем в контрольной группе. По оценкам, данным родителями, показатели КЖ в группах больных с/без хРТПХ отличаются незначительно. При сравнении показателей КЖ в группе с хРТПХ и в контрольной группе отмечены различия по шкалам ФФ, ЖШ и ОШ: максимальные различия отмечены для шкалы ФФ (59,7 против 75,1, большие различия по величине эффекта); различия по шкалам ЖШ и ОШ соответствуют средней силе по величине эффекта (59,3 против 65,4 и 66,1 против 71,5).

При проведении сравнительного анализа показателей КЖ выявлено, что показатели КЖ детей в ранние сроки после алло-ТГСК ниже по сравнению с нормативными показателями, однако в отдаленные сроки (более 1,5 лет после алло-ТГСК) сопоставимы с показателями КЖ контрольной группы условно-здоровых детей, как в группе пациентов раннего возраста (2-4 года), так и у пациентов более старшего возраста (5-18 лет).

ВЫВОДЫ

1. Хроническая РТПХ значимо не влияет на показатель общей выживаемости пациентов, но увеличивает безрецидивную выживаемость пациентов после алло-ТГСК. Общая 10-ти летняя выживаемость в группе пациентов с хРТПХ составила 54%, против 47% у пациентов без данного осложнения, р=0,1, безрецидивная выживаемость в группе пациентов с хРТПХ достигла 82%, тогда как в группе без хРТПХ - 65% (р=0,04).

2. Наиболее часто встречающимися формами хРТПХ у детей и подростков после алло-ТГСК являются распространенная форма хРТПХ — 83,5% по классификации 81ш1тап е! а1., 1980 и «покоящийся» тип - 63% по классификации №Н, 2005. Преобладает множественное вовлечение органов — 83,5%, из них — вовлечение 3 и более органов составляет 46,5%.

3. В общей частоте вовлечения доминирует кожа - 94%, слизистые — 73%, печень - 35%. Эти органы наиболее часто имеют комбинированное поражение:кожа+слизистые — 69%, кожа+слизистые+печень — 27%. Вовлечение легких в процесс хРТПХ чаще встречается при использовании ПСКК в качестве источника трансплантата по сравнению с КМ (6%, 27%, соответственно, р=0,03)

4. К факторам увеличивающим риск развития хРТПХ у пациентов после алло-ТГСК относятся: неродственный донор по сравнению с родственным

(60%, 41%, соответственно, р=0,02), использование донора мужского пола для реципиента женского пола по сравнению с реципиентами мужского пола, донорами для которых были женщины (71%, 44%, соответственно, р=0,05), наличие предшествующей оРТПХ любой степени тяжести (67%, 35%, соответственно р=0,00).

5. Возраст пациента младше 14 лет является фактором благоприятно влияющим на ОВ пациентов после алло-ТГСК, как в общей группе (74% против старше 14 лет - 22%, р=0,00), так и в группе пациентов с наличием хРТПХ (77% против старше 14 лет - 33%, р=0,01)

6. Прогрессивный тип хРТПХ по классификации МН, 2005, а также уровень тромбоцитов периферической крови на момент дебюта клинических проявлений хРТПХ ниже 100,0х109/л являются факторами значимо снижающим вероятность достижения общего ответа на иммуносупрессивную терапию (р=0,01; р=0,02, соответственно).

7. Предикторами более высокого ответа на «первую» линию терапии хРТПХ являются локальная форма хРТПХ по классификации БЬЫтап с1 а1., 1980 (р=0,05) и отсутствие инфекционных осложнений в момент дебюта клинических проявлений хРТПХ (р=0,03), для «второй» линии -отсутствие оРТПХ в анамнезе (р=0,02).

8. Вовлечение легких в процесс хРТПХ значительно снижает ОВ пациентов после алло-ТГСК при сравнении с другими органами вовлечения и их комбинациями (р= 0,02).

9. Комбинация экстракорпорального фотофереза и ингибиторов тирозинкиназ в качестве «второй» и «третьей» линии является наиболее эффективной ввиду высокой частоты ответов на терапию и показателя общей выживаемости пациентов с хРТПХ (р=0,04).

10. Качество жизни пациентов от 2 до 18 лет с хРТПХ в ранние сроки после алло-ТГСК ниже по сравнению с нормативными показателями, тогда как в отдаленные сроки после алло-ТГСК (более 1,5 лет) достоверно не отличается от условно здоровых сверстников.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Оценка факторов риска хРТПХ необходима с целью выбора наиболее эффективной тактики ведения пациентов, сроках назначения иммуносупрессивной терапии, включающей как монотерапию системными препаратами, либо их комбинаций. Применение глюкокортикостероидов является «первой» линией терапии хРТПХ. При их неэффективнее™ в качестве «второй» и «третьей» линий наиболее оптимальной является комбинация экстракорпорального фотофереза и ингибиторов тирозинкиназ.

Для раннего выявления нарушений физического и психологического функционирования пациентов с хРТПХ, следует проводить мониторинг показателей качества жизни пациентов в раннем и позднем периодах после алло-ТГСК.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Быкова Т. А. Экстракорпоральный фотоферез в терапии рефрактерных форм хронической реакции «трансплантат против хозяина» после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. / А.В Козлов., М.А. Эстрина, Н.В. Станчева, Е.В. Семенова, J1.C. Зубаровская, Б.В. Афанасьев // "Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии". - 2013 - Т. 12 - №1.- С. 52.

2. Быкова Т.А. Экстракорпоральный фотоферез в терапии рефрактерных форм хронической «реакции трансплантат против хозяина» после аллогенной трансплантации костного мозга. / A.B. Козлов, Н.В. Станчева, Е.В. Семёнова, И.И Кулагина, С.Н. Бондаренко, В.Н. Вавилов, Е.В. Морозова, Л.С. Зубаровская, Б.В. Афанасьев. // Терапевтический архив — 2013 - №8 — С. 60-68

3. Быкова Т.А. Оценка качества жизни и симптомов у детей и подростков в отдаленном периоде после аллогенной трансплантации костного мозга. / A.B. Козлов, Н.В. Станчева, Е.В. Семенова, С.Н. Бондаренко, Т.Н. Никитина, Т.И. Ионова, Л.С. Зубаровская, Б.В. Афанасьев. // Вестник межнационального исследования качества жизни - 2012 - № 19-20 - С. 20.

4. Семенова Е.В. Терапия рефрактерных форм острого лимфобластного лейкоза у детей и подростков: реиндукция ремиссии с последующей алло-ТГСК / Н.В. Станчева, С.Н. Бондаренко, В.Н. Вавилов, Д.А. Багге, O.A. Слесарчук, О.В. Паина, C.B. Разумова, A.C. Боровкова, Т.А. Быкова, A.A. Рац, Л.С. Зубаровская, Б.В. Афанасьев // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. — 2013. - Т. 6 - №1. -С. 54-59.

5. Козлов A.B. Роль экстракорпорального фотофереза в лечении реакции «трансплантат против хозяина у пациентов после аллогенной трансплантации костного мозга». / Т.А. Быкова, Е.В. Бабенко, М.А. Эстрина, И.И. Кулагина, Л.С. Зубаровская, Б.В. Афанасьев // Вестник гематологии -2011 - T. VII- №1 - С. 27-28

6. Козлов A.B. Экстракорпоральный фотоферез в лечении рефрактерной к стероидам острой реакции «трансплантат против хозяина» у детей и подростков. / Т.А. Быкова, М.А. Эстрина, И.И. Кулагина, Е.В. Бабенко, Е.В. Морозова, Н.В. Станчева, Л.С. Зубаровская, Б.В. Афанасьев Б.В. //

Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии - 2013 - Том 12-№1 - С. 35-36.

7. Козлов А.В. Экстракорпоральный фотоферез в терапии острой и хронической реакции «трансплантат против хозяина» после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у детей, подростков и молодых взрослых. / Т.А. Быкова, М.А. Эстрина, И.И. Кулагина, Н.В. Станчева, Е.В. Семенова, JI.C. Зубаровская, Б.В. Афанасьев. // Актуальные вопросы трансплантации стволовых клеток; Сборник материалов I Евразийского конгресса «Трансплантация стволовых клеток» - 2013 - С. 57-59

8. Козлов А.В. Опыт применения экстракорпорального фотофереза для лечения острой реакции «трансплантат против хозяина» у пациентов после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. / Т.А. Быкова, И.И. Кулагина, С.Н. Бондаренко, Е.В. Семенова, JI.C. Зубаровская, Б.В. Афанасьев. // Онкогематология - 2013 - №3 - С. 29-36.

9. Bykova Т.А. Extracorporeal photopheresis as a second-line treatment of chronic graft-versus-host disease. / A.A. Pugachev, A.V. Kozlov, E.V. Babenko, M.A. Estrina, L.S. Zubarovskaya, B.V. Afanasyev. // Bone Marrow Transplantation. -2011 -V. 46-P. 326.

10. Bykova T.A. Various therapy schemes of chronic graft-versus-host disease. / A.A. Pugachev, M.A. Estrina, A.V. Kozlov, S.N. Shiryaev, N.V. Stancheva, E.V. Semenova, L.S. Zubarovskaya, B.V. Afanasyev. // Bone Marrow Transplantation. - 2011 - V. 46 - P. 115

11. Bykova T.A. Extracorporeal photopheresis for treatment of chronic graft-versus-host disease. / A.V. Kozlov, M.A. Estrina, E.V. Semenova, L.S. Zubarovskaya, B.V. Afanasyev. // Cellular Therapy and Transplantation (CTT) 2011 - V.3 -N.12.

12. Bykova T.A. Efficacy and infectious complications during extracorporeal photopheresis (ECP) treatment of chronic graft-versus-host disease (cGVHD). / A.V. Kozlov, M.A. Estrina, N.V. Stancheva, E.V. Semenova, L.S. Zubarovskaya, B.V. Afanasyev. // Bone Marrow Transplantation - 2012 - V. 47 -P.457.

13. Bykova T.A. Extracorporeal Photopheresis (ECP) As Part of Combined Effective Immunotherapy Treatment of Graft-Versus-Host Disease. / A.V. Kozlov, M.A. Estrina, N.V. Stancheva, E.V. Semenova, L.S. Zubarovskaya, B.V. Afanasyev, A. Zander. // 54lh ASH Annual Meeting and Desposition. ASH Education Book. -2012.-Vol. 2012.

14. Kozlov A.V. Extracorporeal photopheresis for the treatment of acute graft-versus-host disease in patients after allogenic haematopoetic stem cell transplantation. / A.A. Pugachev, T.A. Bykova, I.V. Kazantsev, Y.R. Zalyalov, I.I.

Kulagina, M.A. Estrina, B.V. Afanasyev. // Bone Marrow Transplantation. - 2011 -V. 46-P. 119.

15. Kozlov A.V. Extracorporeal photopheresis in combined immunosuppressive treatment of acute graft-versus-host disease after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. / T.A. Bykova, S.N. Shiryayev, I.I. Kulagina, E.A. Kochina, M.A. Estrina, N.V. Stancheva, L.S. Zubarovskaya, Y.A. Punanov, B.V. Afanasyev. // Cellular Therapy and Transplantation (CTT) 2011 - V. 3 - N.12.

16. Kozlov A.V. Extracorporeal photopheresis in combined immunosuppressive therapy of steroid-refractory acute graft-versus-host disease. / T.A. Bykova, I.I. Kulagina, E.A. Kochina, M.A. Estrina, N.V. Stancheva, I.V. Kazantsev, L.S. Zubarovskaya, Y.A Punanov, B.V. Afanasyev. // Bone Marrow Transplantation. - 2012 -V. 47 -P. 119

17. Stancheva N.V. Results of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in children and adolescents with acute myeloid leukemia. Comparing efficacy of myeloablative conditioning regimen versus reduced-intensity conditioning. Single-centre experience. / E.V. Semenova, M.M. Tretyakova, S.V. Razumova, T.A. Bykova, S.N. Shiryaev, A.V. Kozlov, A.S. Borovkova, L.S. Zubarovskaya, B.V. Afanasyev. // Bone Marrow Transplantation — 2011 — V.46 — P.272.

18. Semenova E.V. Results of second allogeneic stem cell transplantation for children and adolescents with acute leukaemia. / N.V. Stancheva, A.L. Alyanskiy, M.M. Tretyakova, S.V. Razumova, A.S. Borovkova, E.V. Babenko, S.N. Bondarenko, S.N. Shiryav, T.A. Bykova, O.V. Paina, L.S. Zubarovskaya, A.V. Kozlov, B.V. Afanasyev // Bone Marrow Transplantation - 2011 - V. 46 - P. 273.

19. Tretyakova M.A. Results of allogeniec haematopoietic stem cell transplantation in children and adolescents with myelodysplasia syndrome. Single-centre experience. / N.V. Stancheva, E.V. Semenova, S.V. Razumova, A.S. Borovkova, A.V. Kozlov, T.A. Bykova, S.N. Shiryaev, L.S. Zubarovskaya, B.V. Afanasyev. // Bone Marrow Transplantation - 2011 - V. 46 - P. 275.

20. Stancheva N.V. Results of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in children and adolescents with acute myeloid leukemia. / E.V. Semenova, M.M. Tretyakova, S.V. Razumova, T.A. Bykova, S.N. Shiryaev, S.N. Bondarenko, A.V. Kozlov, A.S. Borovkova, L.S. Zubarovskaya, B.V. Afanasyev. // Cellular Therapy and Transplantation ISSN - V.3 - № 12

21. Ivanova O.A. Extracorporeal photopheresis in combined immunosuppressive therapy of teenagers and young adults with steroid-refractory acute graft-versus-host-disease. / T.N. Vikulina, M.V. Mihailova, A.V. Kozlov, T.A. Bykova, M.A. Estrina, L.S. Zubarovskaya, B.V. Afanasyev. // Bone Marrow Transplantation - 2013 - V.48 - P. 492.

Список сокращений:

CsA - циклоспорин А

NIH - Национальный институт здоровья США

Алло-ТГСК - аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

ГКС - глюкокортикостероиды

ЖШ - жизнь в школе

НТК - ингибиторы тирозинкиназы

КЖ - качество жизни

КМ - костный мозг

МАТ - моноклональные антитела

ММФ - мофетил микофенолат

MTX - метотрексат

OB - общая выживаемость

OJIJI - острый лимфобластный лейкоз

OMJI — острй миелобластный лейкоз

ОШ - общее качество жизни

ПСКК - периферические стволовые клетки

ПСФ - психофизическое функционирование

РТПХ — реакция «трансплантат против хозяина»

ФФ — физическое функционирование

хРТПХ - хроническая реакция «трансплантат против хозяина» ЭКФ - экстракорпоральный фотоферез

Подписано в печать: 14.11.2013 г. Формат: А5. Тираж: 100 экз. Отпечатано в цифровой типографии «Сан Принт» Санкт-Петербург, Каменноостровский пр., д. 54