Автореферат и диссертация по медицине (14.01.03) на тему:Трансформация слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух при длительном применении интраназального глюкокортикостероида у больных с полипозным риносинуситом

ДИССЕРТАЦИЯ
Трансформация слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух при длительном применении интраназального глюкокортикостероида у больных с полипозным риносинуситом - диссертация, тема по медицине
Белошангин, Артём Сергеевич Москва 2014 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.01.03
 
 

Текст научной работы по медицине, диссертация 2014 года, Белошангин, Артём Сергеевич

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Нап

IX рукописи

04201460319

Белошангин Артём Сергеевич /

ТРАНСФОРМАЦИЯ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ПОЛОСТИ НОСА И ОКОЛОНОСОВЫХ ПАЗУХ ПРИ ДЛИТЕЛЬНОМ ПРИМЕНЕНИИ ИНТРАНАЗАЛЬНОГОГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДА У БОЛЬНЫХ С ПОЛИПОЗНЫМ РИНОСИНУситом

14.01.03 - болезни уха, горла и носа

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научные руководители: Коркмазов Мусос Юсуфович, доктор медицинских наук, профессор Синицкий Антон Иванович, доктор медицинских наук

Челябинск-2014

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение......................................................................................................................... 3

Глава 1. Современные представления об этиологии, патогенезе, диагностике и лечении полипозного риносинусита (обзор литературы).......................................9

1.1. Эпидемиология, этиология........................................................................ 10

1.2. Патогенез......................................................................................................16

1.3. Морфология.................................................................................................26

1.4. Клиническая картина и диагностика.........................................................26

1.5. Лечение.........................................................................................................27

Глава 2. Материалы и методы исследования............................................................32

2.1. Характеристика обследованных пациентов, дизайн исследования.......32

2.2. Клинические и инструментальные методы исследования......................37

2.3. Биохимические методы исследования......................................................43

2.4. Гистоморфологические методы исследования.........................................49

2.5. Статистическая обработка результатов....................................................51

Глава 3. Результаты собственных исследований.......................................................52

3.1. Оценка субъективного и объективного состояний пациентов

с полипозным риносинуситом при различных режимах терапии

интраназальным глюкокортикостероидом .....................................................52

3.2. Изменения основных параметров окислительного стресса

и гистоморфологические изменения слизистой оболочки полости носа

при различных режимах терапии интраназальным

глюкокортикостероидом....................................................................................58

Заключение...................................................................................................................79

Выводы..........................................................................................................................83

Практические рекомендации...................................................................................... 84

Список сокращений и условных обозначений..........................................................85

Список литературы......................................................................................................86

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Одним из приоритетных направлений современной оториноларингологии является разработка и внедрение эффективных, патогенетически обоснованных методов лечения больных, страдающих полипозным риносинуситом (ПРС) [61]. Актуальность проблемы диктуется высокими эпидемиологическими показателями. Так, среди обращающихся в оториноларингологические кабинеты поликлиник пациенты с ПРС составляют 5 % от общего потока больных [И, 46]. По данным Пискунова С. 3. и соавт., за 2010 год число случаев полипозного риносинусита выросло с 4,6 до 12,2 на 1000 населения, а по представлению других исследователей ПРС встречается у 4 % общей популяции населения [56, 93].

Прослеживаемая полиэтиологичность заболевания привела к формированию различных концепций развития ПРС: теория аллергического развития [15, 53], инфекционно-аллергического [83, 78], теория инфекционного генеза заболевания [71, 133], грибкового происхождения [105, 150], аутоиммунного генеза заболевания [68]. Отдельные авторы отводят доминирующую роль в развитии ПРС эозинофилам, инфильтрирующим строму полипа [91, 123], не учитывая при этом тип гистологического строения и другие варианты клеточной инфильтрации стромы полипозно измененной слизистой оболочки. При достаточно высоком уровне изученности морфологического строения полипозно измененной слизистой оболочки отсутствуют исследования о корреляции результатов гистологического исследования операционно-биопсийного материала с возможностью развития рецидива заболевания [43, 74].

Интенсивно изучается патогенетическая роль процессов свободнорадикального окисления в патогенезе ПРС, где отмечается важная роль перекисного окисления липидов (ПОЛ) в развитии воспаления при полипозном риносинусите [10, 39]. Ряд исследований указывают на окислительную

модификацию белков как на одно из ведущих патохимических звеньев развития назального полипоза [160].

Вышеуказанные исследования привели к совершенствованию медикаментозной терапии [107]. Общепринятым положением в комплексной медикаментозной терапии назальных полипов стало применение топических (интраназальных) глюкокортикостероидов (ИГКС). Доказано позитивное влияние применения ИГКС на процессы свободнорадикального окисления в полипозно измененной ткани. Но топическая гормональная терапия далеко не всегда предотвращает рецидивы заболевания [104]. Нет конкретных показаний кратности, непрерывности и длительности применения ИГКС и их влияния на биохимические изменения, возникающие в слизистой оболочке полости носа и околоносовых пазухах. Между тем, известно, что именно свободнорадикальное окисление биомолекул как в полипозно измененной ткани, так и в неизмененной слизистой оболочке является атрибутивным патохимическим признаком ПРС [160]. С другой стороны, общеизвестными являются побочные эффекты ГКС-терапии, проявляющиеся активацией процессов распада белков, которые, в свою очередь, опосредованы подавлением синтеза белков, активацией их окислительной модификации и протеолиза [142]. Очевидно, что выраженность указанных эффектов ИГКС будет определяться длительностью их воздействия на ткань, т. е. частотой и кратностью их приема. Поэтому более детальная информация о процессах свободнорадикального окисления в слизистой оболочке носа при длительной терапии ИГКС у пациентов с ПРС может быть исключительно полезной с точки зрения разработки и оптимизации подходов к профилактике, диагностике и медикаментозной коррекции.

Цель исследования - повысить эффективность терапии полипозных риносинуситов с коррекцией лечебной тактики на основе анализа биохимических и гистоморфологических показателей слизистой оболочки полости носа у лиц, длительно применявших топический глюкокортикостероид.

Задачи исследования:

1. Выявить взаимосвязь субъективного и объективного состояний больных полипозным риносинуситом с длительностью применения курса топического кортикостероида.

2. Изучить биохимические изменения слизистой оболочки полости носа у условно здоровых пациентов и пациентов с полипозными риносинуситами в зависимости от способов и доз применения топического кортикостероида.

3. Изучить гистоморфологические изменения слизистой оболочки полости носа у условно здоровых пациентов и пациентов с полипозными риносинуситами в зависимости от курса применения топического кортикостероида.

4. На основе полученных результатов разработать и внедрить в клиническую практику алгоритм лечения пациентов, страдающих полипозными риносинуситами, с применением топического кортикостероида.

Научная новизна

При сравнительном анализе впервые выявлены анамнестические и клиникоринологические изменения у пациентов с ПРС, длительно применявших и без применения ИГКС. Впервые охарактеризованы морфологические изменения слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух, сопутствующие ПРС, при различных вариантах терапии заболевания с применением ИГКС. Впервые проведено биохимическое исследование слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух при ПРС с применением ИГКС и без применения ИГКС. Показано, что длительное применение ИГКС при ПРС приводит к диспропорционированию процессов свободнорадикального окисления в полипозно измененной ткани и неизмененной слизистой: существенно ограничивается перекисное окисление липидов при одновременной активации окислительной модификации белков. На основании полученных данных впервые разработан алгоритм лечебных мероприятий, направленный на уменьшение частоты рецидивов и улучшение качества жизни пациентов с ПРС.

Практическая значимость работы состоит в определении зависимости биохимических и гистоморфологических изменений слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух от длительности применения топического ИГКС. Данное исследование расширят понимание патофизиологических, патоморфологических и биохимических процессов течения заболевания. В работе продемонстрирована целесообразность коррекции существующих схем ИГКС-терапии ПРС, предусматривающей одномесячные перерывы в лечении, на основании чего разработаны практические рекомендации для врачей-оториноларингологов.

Таким образом, на основании данных, полученных в исследовании, возможна дальнейшая разработка методов профилактики, диагностики и консервативного лечения ПРС, предусматривающих выявление и коррекцию проявлений окислительного стресса у пациентов с ПРС и направленных на снижение количества и частоты рецидивов заболевания, а следовательно, и достижение значимого экономического эффекта, существенное улучшение качества жизни пациентов.

Положения, выносимые на защиту:

1. Применение интраназальных глюкокортикостероидов в течение 12 месяцев с месячными перерывами в лечении значительно улучшает клиническое течение полипозного риносинусита, уменьшая при этом вероятность развития рецидивов.

2. При полипозном риносинусите наблюдается активация свободнорадикального окисления с преобладанием процессов окислительной модификации белков как в полипозной ткани, так и в самой слизистой оболочке полости носа.

3. Длительное применение интраназальных кортикосодержащих препаратов приводит к усилению окислительной модификации белков на фоне ограничения перекисного окисления липидов в полипозно измененной ткани, что требует поиска медикаментозных путей коррекции данных изменений.

Внедрение в практику

Разработанные методы исследования и алгоритм лечения полипозного риносинусита внедрены в учебный процесс кафедры оториноларингологии Южно-Уральского государственного медицинского университета, в клиническую практику работы отделений оториноларингологии ГМЛПУЗ «Челябинская областная клиническая больница», клиники ГБОУ ВПО ЮУГМУ Минздрава России, МБУЗ ОТКЗ ГКБ № 1, ГБУ «КОКБ», ГБУ «КБСМП», МБУЗ ГКП № 7.

Степень достоверности и апробация работы

Результаты работы доложены на заседаниях Челябинского областного общества оториноларингологов (Челябинск, 2012); на V региональной научно-практической конференции оториноларингологов УрФО «Оториноларингология в глобализации проблем здоровья нации XXI века» (Челябинск, 2012); на IV международной (XI итоговой) научно-практической конференции молодых ученых (Челябинск, 2013).

Степень достоверности полученных результатов диссертации подтверждается их теоретическим анализом, личным участием автора во всех исследованиях, проведенных с помощью современных клинических, инструментальных, биохимических и гистоморфологических методик, сертифицированного оборудования и расходных материалов; актами внедрения результатов работы в учебный процесс и практическую деятельность, проверки первичной документации; статистической обработкой полученных данных и публикацией материалов диссертации в статьях, докладах на большом числе научных конференций.

В диссертации представлены результаты исследований, выполненных лично автором или с его непосредственным участием на базе отделения оториноларингологии ГБУЗ «Челябинская областная клиническая больница», на кафедрах оториноларингологии и биологической химии государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации в период с 2010 по 2013

год. Личный вклад автора в настоящую работу состоит в постановке целей и задач, проведении обследования и лечения пациентов, непосредственном участии в проведении биохимических и гистоморфологических исследований, обработке, анализе и обобщении полученных результатов.

Публикации материалов исследования

Соискатель имеет 10 опубликованных работ, из них по теме диссертации опубликовано 6 научных работ общим объемом 2,3 печатного листа, в том числе 3 статьи в научных журналах и изданиях, которые включены в перечень российских рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных ВАК для опубликования основных научных результатов диссертаций. 5 работ опубликованы в материалах всероссийских и международных конференций и симпозиумов. Автором получено 2 патента.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 102 страницах машинописного текста и состоит из введения, трех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографии. Работа иллюстрирована 18 рисунками и 13 таблицами. Список литературы включает 167 литературных источника, в том числе 85 на русском и 82 на иностранных языках.

ГЛАВА 1

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ЭТИОЛОГИИ, ПАТОГЕНЕЗЕ, ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ ПОЛИПОЗНОГО РИНОСИНУСИТА

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

В стратегии научно-технического развития Российской Федерации особое место отводится концептуальному развитию здравоохранения, которое предусматривает целесообразность научного обоснования и совершенствования диагностики и оказания специализированной медицинской помощи населению. Еще в 1998 году ПальчунВ. Т. акцентировал необходимость снижения уровня оториноларингологической заболеваемости и определял высокую распространенность патологии верхних дыхательных путей, неуклонный рост числа заболеваний носа и околоносовых пазух, в том числе ПРС.

По современным представлениям ПРС относится хроническим воспалительным заболеваниям слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух, характеризуется образованием и рецидивирующим ростом полипов, состоящих преимущественно из отечной ткани, инфильтрированной клеточными элементами (эозинофилами, нейтрофилами и т. д.) [16, 30, 43, 39, 63, 61]. За последние десятилетия были проведены многочисленные исследования различных аспектов ПРС, апробировались новые методы его лечения, предпринимались попытки создания международных клинических рекомендаций и стандартов лечения [37]. Наметился некоторый прогресс в понимании его этиологии, в частности, относительно тканевой эозинофилии, роли аспириновой непереносимости, эйкозаноидных медиаторов и окислительно-восстановительных процессов (антиоксидантного стресса). Стало понятно, что проблема ПРС в первую очередь является терапевтической и лишь во вторую - хирургической (когда консервативное лечение оказывается несостоятельным) [118]. В настоящее время, несмотря на множество проведенных исследований и предложенных

методов лечения, полипозный риносинусит остается одной из наиболее проблемных и нерешенных задач современной оториноларингологии.

При ПРС значительно снижается качество жизни больных. В первую очередь это дискомфорт из-за затруднения, а нередко и отсутствия носового дыхания; снижение, отсутствие или извращенное обоняние, патологическое отделяемое из полости носа; чувство тяжести и боли в области околоносовых пазух; состояния хронической гипоксии и головные боли; слабость, быстрая утомляемость и т. д. [49].

1.1. Эпидемиология, этиология

Говоря об эпидемиологии, нужно констатировать, что среди обращающихся в оториноларингологические кабинеты поликлиник пациенты с ПРС составляют 5 % от общего потока больных [11, 42]. «В быту болезнь, известная как «полипы носа», - пишет в своих работах Пискунов Г. 3. в 2009 году, - встречается довольно часто: у 15-25 % больных с ЛОР-патологией в поликлинике и стационаре» [63]. По данным Писку нова С. 3. и соавт. [63], за 2010 год число случаев полипозного риносинусита выросло с 4,6 до 12,2 на 1000 населения, а по представлению других исследователей, ПРС встречается у 4 % общей популяции населения [56, 93].

В общей популяции распространенность ПРС составляет 0,5-4,3 %, а среди обращающихся к оториноларингологам и аллергологам удельный вес пациентов с ПРС - от 4 до 5 % [46, 148]. Известна примерная частота ПРС у больных БА — 7-15 %, частота полипов у больных с непереносимостью аспирина составляет 3696 %, наличие Б А у больных ПРС варьирует от 29 до 70 % [148]. Однако приведенные цифры касаются только клинически манифестирующих форм заболевания. Реальная распространенность ПРС, с учетом субклинических форм, значительно выше.

Наиболее подвержены заболеванию ПРС взрослые и дети старше 15 лет, в процентн