Автореферат и диссертация по медицине (14.01.13) на тему:Топическая МРТ-диагностика локализованного рака предстательной железы и его рецидивов после радикальной простатэктомии

На правах рукописи

Ахверднева Гюля Ильгар кызы

ТОПИЧЕСКАЯ МРТ-ДИАГНОСТИКА ЛОКАЛИЗОВАННОГО РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ЕГО РЕЦИДИВОВ ПОСЛЕ РАДИКАЛЬНОЙ ПРОСТАТЭКТОМИИ

14.01.13— Лучевая диагностика, лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

17 ИЮЛ 2014

±Шш-

Москва- 2014

005550524

005550524

Работа выполнена в ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России

Научный руководитель: доктор медицинских наук,

профессор Тюрин Игорь Евгеньевич

Официальные оппоненты:

Морозов Сергей Павлович - доктор медицинских наук, ГБОУ ВПО Первый Московский Государственный Медицинский Университет им. И.М. Сеченова Минздрава России, профессор кафедры лучевой диагностики и терапии лечебного факультета.

Ахадов Толибджон Абдулаевич - доктор медицинский наук, профессор, ГБУЗ «Научно-исследовательский институт детской травматологии и ортопедии» Департамента здравоохранения г. Москвы, заведующий отделом лучевой диагностики.

Ведущая организация: ФБГУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Министерства здравоохранения РФ

Защита диссертации состоится « ■!В » окгЛсР^-Р 2014 г в 10.00ч. на заседании диссертационного совета Д.208.071.05. при ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России по адресу: 123995, г. Москва, ул. Баррикадная, д.2/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России по адресу: 125445, г. Москва, ул. Беломорская, 19 и на сайте: http://www.rmapo.ru

Автореферат разослан« ОЬ » иЮл*Я 2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Самсонова Любовь Николаевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность темы.

Рак предстательной железы (РПЖ) является одной из наиболее актуальных проблем современной онкологии, урологии, а также важной социальной проблемой [Антонова О. В., и др., 2010]. С начала 90-х годов отмечается стойкая тенденция к увеличению заболеваемости в средней и старшей возрастной группе [Walsh Р., 2002]. Частота встречаемости РПЖ в развитых странах достигает 15%, в то время как в развивающихся странах редко превышает 4%. В нашей стране также отмечается неуклонный рост заболеваемости и смертности от РПЖ, что делает проблему своевременного выявления этого заболевания и выбора правильной тактики лечения особенно актуальной [Антонова О. В., и др., 2010].

Применению магнитно-резонансной томографии (МРТ) в диагностике РПЖ посвящено большое количество как отечественных [Мищенко A.B., и др., 2010], так зарубежных исследований [Roy С. et al, 2010]. Большинство авторов подчеркивают объективные преимущества МРТ в сравнении с другими технологиями визуализации как в выявлении опухолевых узлов, особенно небольшого размера, так и в определении тактики лечения пациентов [Jackson А., et al, 2009]. Однако, до настоящего времени нет единого взгляда на то, какие именно методики МРТ должны применяться для оптимальной дифференциации небольших опухолевых узлов РПЖ, какой должны быть технология динамической МРТ с контрастным усилением и какова роль этого метода в выявлении и оценке распространенности опухолевого процесса [Villers А. et al, 2006], что нужно делать при контрольных исследованиях пациентов после радикальной простатэктомии для выявления рецидивов РПЖ [Quinn S. et al, 2006]. Требует конкретизации и относительно новое понятие «мультипараметрическая МРТ» (мпМРТ), используемая для обследования пациентов с предполагаемым или установленным диагнозом РПЖ [Roy С. et al, 2010].

Даже при минимальных или сомнительных признаках РПЖ, принято выполнять биопсию под контролем трансректалыюго ультразвукового исследования (ТРУЗИ), которая не всегда позволяет выявить или достоверно исключить РПЖ [Walz J. et al, 2006], особенно при локализованном РПЖ, когда процесс не выходит за пределы капсулы железы или когда очаг находится на значительном расстоянии от стенки прямой кишки.

Большое значение в онкологии имеет проблема достоверного выявления рецидива (или продолженного роста) РПЖ после радикальной простатэктомии у пациентов с так называемым биохимическим рецидивом опухоли - выявлением у них простатоспецифического антигена (ПСА). Своевременное выявление местного рецидива РПЖ в ложе удаленной ПЖ с последующей лучевой терапией, позволяет более эффективно лечить таких пациентов [Sakai I. et al, 2006]. Известно, что диагностические возможности традиционного ТРУЗИ в решении этого вопроса ограничены. Одним из способов решения проблемы — использование комплекса современных технологий МРТ, который в литературе предлоджено называть мультипараметрическая МРТ (мпМРТ): диффузионно-взвешенных изображений (ДВИ) с построением карт измеряемого коэффициента диффузии (ИКД) и динамической МРТ с контрастным усилением (ДМРТКУ) с внутривенным введением магнитно-резонансных контрастных средств (МРКС) [Yoshizako Т. et al, 2008].

Таким образом, анализ данных литературы свидетельствует о том, что своевременная и точная топическая диагностика локализованного РПЖ, выявление рецидивов этого заболевания после проведеннной простатэктомии с использованием комплекса современных методик МРТ (мпМРТ) является актуальной задачей онкологии и урологии, а ее решение может способствовать уменьшению объема необходимых диагностических процедур, оптимизации лечебной тактики и улучшению результатов лечения заболевания.

Степень разработанности проблемы:

В работах многих авторов как отечественных [Мищенко А. В., 2010] так и зарубежных [De Visschere Р Fau, 2010; Aydin Н Fau, 2012] описаны различные методологические тактики МРТ-диагностики РПЖ, однако в настоящее время нет разработанного оптимального протокола мпМРТ обследования пациентов с подозрением на РПЖ и его рецидивов после радикальной простатэктомии. В связи с этим, одной из задач нашего исследования явилась разработка оптимального протокола исследования и определение места мпМРТ в диагностической схеме у пациентов с подозрением на РПЖ и у пациентов с биохимическим рецидивом после радикальной простатэктомии.

Цель исследования

Повысить эффективность МРТ - диагностики локализованного рака предстательной железы, а также местного рецидива рака предстательной железы у пациентов после радикальной простатэктомии.

Задачп исследования

1. Определить минимально достаточный комплекс современных методик магнино-резонансной томографии, входящих в мультипараметрическую магнитно-резонансной томографию для эффективной диагностики локализованного рака предстательной железы, а также его рецидивов после радикальной простатэктомии.

2. Уточнить семиотику дифференциальной диагностики локализованного рака предстательной железы при мультипараметрической магнитно-резонансной томографии на основании сравнения с данными гистологии.

3. Изучить семиотику рецидивов рака предстательной железы при мультипараметрической магнитно-резонансной томографии на фоне последствий радикальной простатэктомии.

4. Определить прогностическое значение отдельных методик мультипараметрической магнитно-резонансной томографии и их параметров в выявлении локализованного рака предстательной железы, а также его рецидивов после радикальной простатэктомии.

5. Оценить достоверность различий между различными вариантами методики диффузионно взвешенных изображений (Ь = 1000 и b = 2000) при использовании различных систем магнитно-резонансной томографии с индукцией магнитного поля 1,5 Тл и 3,0 Тл.

Научная новизна

Доказана высокая чувствительность и специфичность мпМРТ без использования специализированной эндоректальной катушки при локализованном РПЖ, при этом показатели информативности исследования существенно не отличаются от аналогичных параметров мпМРТ при использовании эндоректальной катушки.

Установлено, что мпМРТ является методом выбора инструментальной диагностики при подозрении на местный рецидив опухоли в ложе удаленной ПЖ после радикальной простатэктомии при повышении у таких пациентов уровня ПСА (при так называемом биохимическом рецидиве РПЖ).

Установлено, что при мпМРТ наибольшей диагностической точностью обладает минимально достаточный комплекс методик, включающий получение: Т2 взвешенных изображений (Т2ВИ) с подавлением сигнала от жировой ткани и без подавления, как минимум в трех ортогональных по отношению к оси железы проекциях; ДВИ с b фактором 1000 для МРТ систем с напряженностью магнитного поля 1,5 Т и 1000-2000 для систем с полем 3,0 Т и построением карт ИКД;

динамическое MPT с контрастным усилением (ДМРТКУ) при минимальном временном разрешении не более 15 секунд.

Показано, что при ДМРТКУ у больных РПЖ наиболее важными параметрами являются скорость (угол кривой изменения интенсивности сигнала очага поражения после введения МРКС) и активность (максимальный уровень интенсивности сигнала очага поражения после введения МРКС) накопления в первые 30-40 секунд после внутривенной инъекции МРКС.

Практическая значимость

Показано, что мпМРТ без использования эндоректальной катушки при локализованном РПЖ по чувствительности, специфичности и общей точности соответствует аналогичным параметрам МРТ с эндоректальной катушкой.

Разработан оптимальный протокол мпМРТ обследования пациентов с подозрением на РПЖ, обязательными компонентами которого должны быть Т2ВИ с подавлением сигнала от жировой ткани и без подавления, как минимум в трех ортогональных по отношению к оси железы проекциях, ДВИ с b фактором не менее 1 ООО и построением карт ИКД, ДМРТКУ с минимальным временным разрешением не более 15 сек.

Доказана, что мпМРТ у пациентов с локализованными формами РПЖ позволяет сократить количество необходимых для точной дигагностики заболевания вколов при биопсии за счет повышения точности прицельной биопсии, и, таким образом, сократить общий объем необходимых инвазивных диагностических процедур у пациентов с подозрением на наличие РПЖ.

Доказана, что методика мпМРТ является методом выбора при неоднократных отрицательных биопсиях в анамнезе пациентов на фоне клинико-лабораторных и инструментальных исследований, не позволяющих однозначно отклонить диагноз РПЖ. мпМРТ позволяет уточнить локализацию подозрительных очагов для последующего проведения прицельной биопсии. мпМРТ рекомендуется проводить либо в течение первых суток, либо через 3 месяца после предыдущей биопсии.

Доказанное нами отсутствие ложноотрицательных результатов при диагностике РПЖ с помощью мпМРТ позволяет обоснованно отказаться от проведения биопсии у пациентов с подозрением на РПЖ при отсутствии признаков этого заболевания по данным мпМРТ.

Предложен формализованный оригинальный статистический подход для оценки диагностической значимости различных характеристик мпМРТ с помощью бинарной логистической регрессии,

который может заменить стандартный и более субъективный метод оценки значимости параметров на основе мнения нескольких независимых экспертов.

Доказано уникальное значение мпМРТ как метода выбора в комплексной инструментальной диагностике у пациентов с биохимическим рецидивом (повышением уровня ПСА) и подозрением на местный рецидив опухоли в ложе удаленной ПЖ после радикальной простатэктомии для выявления опухолевой ткани в зоне послеоперационных изменений.

Положения, выноснмые на защиту

1. Обязательными компонентами мультипараметрической магнитно-резонансной томографии при обследовании пациентов с предполагаемым раком предстательной железы являются: Т2 взвешенные изображения, включая изображения с подавлением сигнала от жировой ткани, в трех ортогональных по отношению к оси предстательной железы проекциях; диффузионно взвешенные изображения с Ь фактором не менее 1000 и построением карт измеряемого коэффициента диффузии; динамическая магнитно-резонансная томография с контрастным усилением с временным разрешением не более 15 сек.

2. Мультипараметрическая магнитно-резонансная томография без использования эндоректальной катушки при локализованном раке предстательной железы по чувствительности и специфичности соответствует аналогичным параметрам мультипараметрической магнитно-резонансной томограф™ с эндоректальной катушкой.

3. При динамической магнитно-резонансной томографии с контрастным усилением наиболее важными параметрами для выявления рака предстательной железы являются скорость (время от начала до перегиба кривой изменения интенсивности сигнала в очаге поражения после введения магнитно-резонансного контрастного средства) и активность (максимальный уровень интенсивности сигнала очага поражения в точке перегиба относительно контралатеральной зоны после введения контрастного средства накопления в первые 30-40 секунд после внутривенной инъекции магнитно-резонансного контрастного средства.

4. Мультипараметрическая магнитно-резонансная томография является методом выбора при подозрении на местный рецидив опухоли в ложе удаленной предстательной железы после радикальной простатэктомии по поводу рака предстательной железы при повышении у таких пациентов уровня простатспецифического антигена (при биохимическом рецидиве рака предстательной железы), а также при

неоднократных отрицательных биопсиях в анамнезе пацентов на фоне клинико-лабораторных и инструментальных исследований, не позволяющих однозначно отклонить диагноз рака предстательной железы.

5. Отсутствие ложноотрицательных результатов

мультипараметрической магнитно-резонансной томографии при диагностике рака предстательной железы позволяет отказаться от проведения биопсии у пациентов с подозрением на рак предстательной железы при отсутствии признаков мультипараметрической магнитно-резонансной томографии этого заболевания.

Внедрение результатов исследования

Предложенная методика исследования внедрена в практику работы отдела лучевой диагностики и интервенционной радиологии, отдела радиационной онкологии и отделения онкоурологии ГБУ РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН. Материалы исследования используются в педагогическом процессе на кафедре лучевой диагностики, лучевой терапии и медицинской физики ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России.

Апробация диссертации

1. Апробация работы прошла на совместной научной конференции кафедры лучевой диагностики, лучевой терапии и медицинской физики ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России, сотрудников отделения рентгенодиагностики и интервенционной радиологии и отделения онкоурологии РОНЦ им. H.H. Блохина» РАМН, г. Москва от 27 декабря 2013 г.

2. Результаты исследования доложены на международных конференциях: Вена, Австрия - 2012 г.; Эдинбург, Шотландия - 2012 г.; Вена, Австрия - 2014 г.

3. Работа одобрена Комитетом по этике научных исследований ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России (" 03 " марта 2014 г., протокол № 2.)

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, из них три -в научных рецензируемых изданиях, рекомендуемых ВАК РФ.

Объем и структура диссертации.

Работа изложена на 124 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, четырех глав, заключения, практических рекомендаций, выводов, алгоритмов обследования, списка литературы. Указатель включает 136 ссылок из них 9 отечественных и 127

зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 20 таблицами и 21 рисунком.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования.

Настоящяя работа основывается на результатах мпМРТ органов малого таза 166 пациентов, которые были разделены на 4 группы:

I. 31 пациент с подозрением на РПЖ;

II. 39 пациентов с отрицательной биопсией в анамнезе и подозрением на РПЖ;

III. 49 пациентов с морфологически верифицированным диагнозом РПЖ до мпМРТ;

IV. 47 пациентов с биохимическим рецидивом - подозрением на местный рецидив РПЖ после простатэктомии, которым планируется спасительная (конформная) лучевая терапия.

У половины пациентов сумма баллов по Глисону составляла более 3+3. Наблюдаемые пациенты были в возрасте от 55 до 70 лет, медиана возраста составила 62 года.

В I группу были включены 31 пациент с подозрением на РПЖ, по данным ТРУЗИ и ПСА. Из них у 16 пациентов при мпМРТ были выявлены подозрительные очаги в ткани ПЖ: медиана возраста у этих пациентов составила 62г., медиана объема ПЖ 46 см3, медиана ПСА 6,54 нг/мл, медиана плотности ПСА 0,16 нг/мл* см\ Из них прицельную биопсию удалось выполнить 9 пациентам, у 7 из 9 пациентов был подтвержден РПЖ, чаще встречающийся Глисон 6 (3+3) . У 2 из 9 пациентов по результатам биопсии не было выявлено РПЖ. У 15 из 31 пациентов по данным мпМРТ не было выявлено подозрительных очагов, 5 пациентам из 15 выполнили стандартную биопсию ПЖ - результаты были отрицательными.

Во II группе было 39 пациентов с подозрением на РПЖ и отрицательными биопсиями в анамнезе. У 27 пациентов (69,2%) мпМРТ выявило наличие подозрительных очагов: медиана возраста их составила 64г, медиана объема ПЖ 59 см3, медиана ПСА 11,6 нг/мл, медиана плотности ПСА 0,2нг/мл*см3. 22 пациентам из 27 была выполнена прицельная биопсия ПЖ с учетом данным мпМРТ. У 10 пациентов (45,5%) из 22 был верифицирован РПЖ. У 12 пациентов результаты биопсии были отрицательными. У 12 пациентов (30,8%) из 39 случаев мпМРТ не выявила подозрительных очагов. 3 пациентам из этих 12 все же была выполнена стандартная биопсия ПЖ, результаты которой оказались отрицательными.

В Ш группу были включены 49 пациентов с верифицированным диагнозом РПЖ: медиана возраста 61 г, медиана объема ПЖ 43 см3, медиана ПСА 9,3 нг/мл, медиана плотности ПСА 0,24 нг/мл*см3.

IV группа включала 47 пациентов с биохимическим рецидивом (повышением уровня ПСА), то есть с подозрением на местный рецидив РПЖ после радикальной простатэктомии. Из них у 17 пациентов мпМРТ выявило наличие дополнительного образования в ложе удаленной ПЖ, которое имело характерные для РПЖ параметры мпМРТ. В этой группе медиана возраста составляла 63г., медиана ПСА 0,56 нг/мл, медиана дней с момента операции до МРТ 329 дней. У 30 пациентов (63,8%) из 47 мпМРТ достоверных данных за наличие местного рецидива опухоли в ложе удаленной ПЖ выявлено не было.

Для решения поставленных задач разработаны показания для проведения мпМРТ предстательной железы:

1. Подозрение на РПЖ по данным лабораторного, клинического и инструментального исследования для уточнения распространенности опухолевого процесса и более точной локализации подозрительных на РПЖ очагов.

2. Прогрессирующе увеличение уровня ПСА при неоднозначных результатах ТРУЗИ и наличии соответствующих клинических данных.

3. Неоднократные отрицательные биопсии в анамнезе на фоне клинико-лабораторных и инструментальных исследований, не позволяющих однозначно отклонить диагноз РПЖ, для уточнения локализации подозрительных очагов с последующим проведением прицельной биопсии из этих очагов.

4. Динамическое наблюдение за пациентами с наличием подозрительных на РПЖ очагов ПЖ по данным мпМРТ, которым тем или иным причинам противопоказано выполнение биопсии.

5. Биохимический рецидив (повышение уровня ПСА) у пациентов после радикальной простатэктомии по поводу РПЖ.

6. Динамическое наблюдение после дистанционной лучевой терапии по поводу РПЖ, на фоне гормонотерапии, при провединии брахитерапии или испоьзовании других нехирургических методов лечения.

Для повышения эффективности диагностики разработана система рекомендаций по подготовке пациентов к проведению мпМРТ предстательной железы

При планировпании мпМРТ у каждого конкретного больного перед её началом пациентам подробно инструктировали о цели исследования,

методе, возможных побочных эффектах, возможном риске и ожидаемых результатах; объясняли необходимость сохранения неподвижности. В руку пациента предлагалась «сигнальная груша» для односторонней связи с врачом для экстренных случаев.

Для ДМРТКУ всем пациентам в локтевую вену был установлен и фиксирован пластиковый внутривенный катетер калибром 18G-20 G.

После обязательной оценки всех возможных противопоказаний к применению мпМРТ пациентам назначали 2-х дневную диету с запретом на продукты, содержащие большое количество белка и клетчатки, газообразующие продукты.

За день до исследования пациенты должны были разово принять слабительное средство в стандартной дозе и/или не менее, чем за 12 часов до исследования, очищающую клизму.

В день исследования: легкий завтрак богатый углеводами с минимальным количеством жидкости, но не позже, чем за 2 часа до исследования. При отсутствии у пациента в анамнезе запоров за 10-15 мин до исследования per os принимали антиперистальтическое средство (м-холиноблокаторгиосцина-бутилбромид)Бускопан (Boehringerlngelheim, Германия) в дозе 10 мг. При наличии запоров - спазмолитическое средство дротаверин - Но-Шпа (Ниопик ГНЦ, Россия) в дозе 40-80 мг. Исследование проводят при малом наполнении мочевого пузыря.

Методика мпМРТ предстательной железы

Исследования проводили на аппаратах Magnetom Espree 1,5 Тл, Magnetom Skyra 3,0 Тл и Magnetom Verio 3,0Тл (Siemens, ФРГ) с использованием многоканальной 12-элеметной приемной катушки «для тела», которую укладывали на область малого таза пациентов (центрация на верхний контур лобка пациента), размещенных в приборе в положении на спине.

Методику мпМРТ ПЖ не проводили пациентам либо в первые сутки, либо не ранее чем за 3 месяца после биопсии и не позже 1 месяца перед оперативным лечением и лучевой терапией.

При ДМРТКУ мпМРТ ПЖ через установленный в локтевую вену пластиковый катетер вводили 1,0 молярный МРКС гадобутрол «Гадовист» (Bayer, ФРГ) с помощью МРТ совместимого инъектора Medrad Spectrum Solaris EP (Bayer, ФРГ), скорость введения составляла 3,0 мл/сек.

Методика мпМРТ предстательной железы включала в себя ряд MP последовательностей: Т2ВИ, ДВИ при подавлении сигнала жировой ткани с ИКД, Т1 взвешенные изображения (Т1ВИ) в импульсной

последовательности 3D VIBE с высоким разрешением до и после внутривенного введения 1,0 молярного МРКС гадобутрол «Гадовист» (Bayer, ФРГ) в дозе 0,1 мл/кг веса пациента, со скоростью 3 мл/с, а так же, непосредственно сразу после внутривенного введения МРКС, ДМРТКУ, которая представляла собой серию быстрых 3D Т1ВИ TWIST с временным разрешением 8 секунд при общем времени наблюдения 3,55,0 минут. Общее время введения МРКС составляло не более 3 сек.

С помощью математического обеспечения МРТ системы оценивали изменение сигнала тканей ПЖ по данным ДМРТКУ от времени после внутривенного введения МРКС с построением соответствующих кривых. В последующем были рассчитаны следующие параметры: угол кривой зависимости изменения интенсивности сигнала очага поражения ПЖ после введения МРКС, нормированный максимальный уровень интенсивности сигнала очага поражения после введения МРКС, угол наклона ход кривой после достижения максимума, а также нормированная интенсивность сигнала в точке перегиба хода кривой ДМРТКУ, время от начала подъёма до перегиба на кривой ДМРТКУ подозрительного участка, отношение хода кривых подъёма при ДМРТКУ в подозрительном на РПЖ участке и контралатеральной зоне.

Были проанализированы результаты каждого из методов мпМРТ (Т2ВИ с и без подавления сигнала жира, ДВИ, ИКД и ДМРТКУ) и в выявлены подозрительные очаги. Подозрительными считали участки пониженного сигнала на Т2ВИ, повышенного сигнала на ДВИ и, соответственно, пониженного сигнала на картах ИКД, а также активно и значительно увеличивающегося сигнала в первую минуту после введения МРКС (wash-in) с последующим снижением его на Т1ВИ ДМРТКУ за счет вымывания препарата (wash-out). Подозрительные очаги были классифицированы как периферические или переходные в зависимости от их расположения в соответствующих зонах ПЖ. Участки наносились на схематические изображения ПЖ в трех проекциях, которые использовалась для планирования точек забора биоптатов при последующих интервенционных процедурах. Очаги, не отвечавшие всем вышеперечисленным условиям, не считались подозрительными на РПЖ и расценивались как зоны изменений доброкачественной природы.

В последующем, 31 пациентам из группы I и II выполнялись прицельные биопсии подозрительных на неопластический процесс по данным мпМРТ очагов под контролем ТРУЗИ. Получали не менее трех биоптатов из каждого подозрительного участка, чтобы минимизировать риск ложноотрицательного результата. Результаты гистологической

верификации диагноза РПЖ определяли наличие или отсутствие заболевания для расчета чувствительности, специфичности и точности мпМРТ.

Сравнительная оценка результатов мпМРТ предстательной железы и гистологического исследования.

Из 70 пациентов с подозрением на РПЖ (группа I и II) у 43 (61%) были выявлены подозрительные участки. Из них биопсию удалось взять у 31 пациента: при этом 22 пациента (71% от 31) подвергались биопсии ранее (медиана времени с момента последней отрицательной биопсии до МРТ составила в этой группе 247 дней, у 8 пациентов в анамнезе было две и более биопсии с отрицательным результатом). Биопсия, проведенная с учетом данных мпМРТ у этих 31 пациентов, выявила РПЖ в 17 случаях (55%).

Медиана общего количества биоптатов составила 9. Медиана биоптатов из подозрительных по мпМРТ участков составила 4. В 52% биоптатах из подозрительных по данным мпМРТ участков выявлялась железистая или смешанная доброкачественная гиперплазия ПЖ в активной фазе, иногда - в сочетании с лимфоидной инфильтрацией.

У 3 пациентов РПЖ был выявлен в биоптате, взятом из участков, не отмеченных по данным мпМРТ как подозрительный, но во всех случаях это были биогггаты из той же доли и/или из области, непосредственно прилегающей к очагу, отмеченному как подозрительный при мпМРТ.

У 17 из 47 пациентов IV группы с биохимическим рецидивом (повышением уровня ПСА) после радикальной простатэктомии при мпМРТ были выявлены дополнительные образования в ложе удаленной ПЖ. Проведение биопсии вышеописанных образований в этой группе было технически невозможно (из-за малых размеров образований), но у 12 пациентов, которые получили локальное (конформное) лучевое лечение на основании данных мпМРТ о наличии дополнительных образований в ложе удаленной ПЖ наблюдалось снижение уровня ПСА после облучения, что косвенно подтверждает данные мпМРТ. После курса лучевой терапии данным 12 пациентам (со снижением уровня ПСА после лечения) была проведена контрольная мпМРТ, по результатам которой положительный эффект также был подтвержден: объем дополнительного образования в ложе удаленной ПЖ резко снижался, вплоть до невозможности (8 случаев) его четко дифференцировать.

В основе дифференциальной диагностики образований в ткани ПЖ с помощью ДМРТКУ лежат сосудистые изменения в опухолевой ткани, характеризующиеся возникновением артериовенозных шунтов, венозных

«озер», лейкоцитарных «муфт» вокруг сосудов как реакции на просачивание форменных элементов крови с соответствующим увеличением проницаемости стенки сосудов. Таким образом, в очагах подозрительных на РПЖ должно было наблюдаться более быстрое и интенсивное накопление МРКС по сравнению с остальной тканью ПЖ с соответствующим специфическим увеличением сигнала на Т1ВИ: быстрое (в течение уже первой минуты исследования) и интенсивное (более чем на 100%) увеличение сигнала (иногда даже в форме пика) в подозрительных очагах часто с последующим быстрым вымыванием МРКС (wash-out) или с формированием на кривой зависимости сигнала Т1ВИ от времени после внутривенного введения МРКС горизонтального участка или плато (рисунок 1).

Кривые для большинства доброкачественных очагов по динамике прохождения МРКС в основном не отличаются, и аналогичны ходу кривой для контралатеральной стороны.

Для рецидивов РПЖ, в том числе и в ложе удаленной ПЖ, как правило, кривая изменения сигнала после введения МРКС выглядела так же, как и при РПЖ. Но следует учитывать, что в результате гормонотерапии и лучевого лечения опухолевая ткань может подвергаться лечебному патоморфозу. В таких случаях картина мпМРТ и кривые накопления могут выглядеть нетипично, в т ом числе и аналогично очагам доброкачественной природы.

300

О 50 100 время, С 150 200 250

Рисунок 1. Типичные кривые ДМРТКУ ПЖ, характерные для очага неопластического процесса (красная кривая) и контралатеральной стороны -условно здоровой ткани (синяя кривая). По оси х — время в секундах, по оси у — изменение относительного сигнала зоны интереса после введения МРКС в относительных (условных) единицах (сигнал нормирован по сигналу ткани до введения МРКС).

Другим источником трудностей при интерпретации МРТ-изображений ДМРТКУ являются двигательные артефакты: при субтракции изображений до и после введения МРКС для более точного выявления очагов повышенного накопления препарата на фоне невозможности для пациентов сохранять полную неподвижность во время исследования или при усиленной перистальтике кишечника качество изображений настолько снижается, что их анализ становится невозможным.

При анализе кривых ДМРТКУ было выявлено, что при быстром и активном накоплением МРКС в подозрительном на неопластический процесс очаге с формированием острого «пика» изменения сигнала на Т1ВИ его минимальная длительность в наших исследованиях составляла не более 20 секунд (18,6 секунд). Для того чтобы не пропустить такой «пик»» временное разрешение ДМРТКУ должно быть сопоставимо с продолжительности «пика» (не более), т.е. хотя бы порядка 15 секунд. Идеальное временное разрешение должно быть равно половине минимальной длительности «пика» - около 10 секунд. Далеко не все МРТ системы подерживают такое временное разрешение при достаточным пространственном разрешении, в связи с чем предельное значение временного разрешения при ДМРТКУ не должно превышать 15 секунд.

Оценка эффективности мпМРТ с помощью бинарной логистической регрессии

Из общего числа пациентов, с верифицированным диагнозом, были случайным образом отобраны 52 пациента, из которых 13 пациентов относились к I группе (с подозрением на РПЖ), 25 пациентов ко II группе (с подозрением на РПЖ и отрицательной биопсией в анамнезе) и 14 пациентов к III группе (с верифицированным до мпМРТ диагнозом РПЖ). Медиана возраста пациентов составила 61 (53 - 66) год, объём простаты 48 (37 - 68) см3, а уровень ПСА до исследования 8,38 (5,3 - 13,72) нг/мл.

У этих пациентов при мпМРТ ПЖ были выявлены 59 участков, подозрительных на наличие опухолевого роста. Из данных участков у пациентов, не имевших морфологической верификации, производили забор материала для гистологической верификации диагноза. По данным биопсии вся выборка была разделена на две группы - в одной РПЖ был подтверждён (32 участка), в другой группе - не подтверждён (27 участков).

В последствие, данные этих пациентов участвовали при создании статистической модели на основе бинарной логистической регрессии

[Field A., 2009] и оценки эффективности метода мпМРТ на её основе. При обработке данных для подозрительных на неопластический процесс участков измерялась и нормировалась (по отношению к контралатеральной условно «здоровой» ткани ПЖ) интенсивность сигнала на Т2ВИ, ДВИ с ИКД, а также определялись 5 фармакодинамических параметров по данным ДМРКТУ (таблица 1).

Таблица 1.

Параметры, подсчитываемые в работе с их краткой характеристикой:

Т2 Нормированная интенсивность сигнала подозрительного участка на Т2ВИ

DWI Нормированная интенсивность сигнала подозрительного участка на ДВИ

ADC Нормированный измеряемый коэффициент диффузии подозрительного участка на ИКД

ADCorig Измеряемый коэффициент диффузии подозрительного участка на ИКД

maxJast Нормированная интенсивность сигнала в точке перегиба кривой ДМРТКУ

max Нормированная интенсивность сигнала в максимальной точке подозрительного участка на кривой ДМРТКУ

timel Время от начала подъёма до перегиба на кривой ДМРТКУ подозрительного участка

alfa Отношение хода кривых подъёма при ДМРТКУ в подозрительном участке и контралатеральной зоне (выше, вместе, ниже)

type Тип кривой ДМРТКУ подозрительного участка (продолжает накапливать, выходит на плато, вымывание)

Результаты исследования

В связи с тем, что мпМРТ является совокупностью нескольких методик МРТ, для анализа эффективности мпМРТ в диагностике РПЖ использовалась как субъективная оценка данных МРТ врачами-рентгенологами (не менее, чем двумя) с соответствующей подготовкой и последующее сравнение результатов с «золотым стандартом» (в данной работе - результаты морфологического исследования), так и метод на основе бинарной логистической регрессии.

Чувствительность мпМРТ оказалась исключительно высокой и достигала 100%. При этом во всех биоптатах (158), кроме 3 случаев, взятых из зон, в которых после мпМРТ не предполагалось наличие поражения, гистологическое исследование также не выявило атипичных клеток. Исключение составляли три случая, которые вполне возможно являются следствием неточного наведения при выполнении биопсии ПЖ под контролем ТРУЗИ по данным мпМРТ, так как были выполнены

одними из первых, проводимых по предложенной схеме исследований. В то же время специфичность мпМРТ оказалась не такой высокой, как в большинстве других исследований, и составила всего лишь 44%. Это особенно характерно для очагов, расположенных в переходной зоне и в передних отелах ПЖ, где наиболее часто встречалась доброкачественная гиперплазия ПЖ в активной фазе роста, которые по данным мпМРТ были ложно оценены как локусы РПЖ. Однако высокая чувствительность МРТ с одной стороны во всех случаях позволила четко локализовать подозрительные участки, из которой требовалось брать биоптаты, а в четверти случаев из числа пациентов без верифицированного диагноза вообще избавить пациента от необходимости проведения биопсии ПЖ. Общая точность мпМРТ в диагностике РПЖ составила 83,9%.

Оценка эффективности метода диагностики с помощью метода независимых экспертов достаточно субъективен и зависит от опыта работы специалиста лучевой диагностики. Предлагаемый формализованный подход оценки на основе бинарной логистической регрессии позволяет статистически более надежно судить об эффективности метода мпМРТ. Данный метод статистического анализа позволяет работать с переменными, имеющими любой вид распределения, в том числе и качественными, а в виде зависимой переменной использовать дихотомически распределённую переменную. В данном случае в роли выходной бинарной переменной, «золотого стандарта» диагностики, служили данные биопсии «нет РПЖ» или «есть РПЖ» у пациентов трех первых групп.

Оценивая данные описательной статистики и окончательной модели бинарной логистической регрессии можно сделать вывод, что менее значимыми в повышении специфичности диагностики РПЖ из рассматриваемых параметров мпМРТ оказались данные Т2ВИ и ДВИ. Однако данные методики позволяют заподозрить РПЖ, то есть важны для чувствительности метода, а в некоторых случаях - например, при выходе процесса за пределы капсулы ПЖ с прорастанием в окружающую ткань или семенные пузырьки только высокое разрешение Т2ВИ позволяет точно оценить распространенность процесса. Поэтому низкую значимость этих методик в предлагаемой модели нужно оценивать пержде всего как их низкую специфичность в постановке окончательного диагноза РПЖ при вполне достаточной чувствительности.

Если говорить о трёх методиках (рутинной МРТ, диффузионной МРТ и ДМРТКУ), которые и составляли мпМРТ, то самым значимым за счет высокой специфичности оказался метод ДМРТКУ. Именно из

параметров характеризующих этот метод в основном состоит окончательная модель (три из четырёх параметров в модели: timel, max_fast, type). Затем по степени снижения значимости идёт метод диффузионной МРТ, причем важна оценка ИКД, а не исходные ДВИ. Связанно это с тем, что ДВИ зависит от трех параметров (содержания ядер водорода, времени спин-спиновой релаксации Т2 и трансляционной подвижности молекул воды), в отличие от ИКД карт, которые зависят только от коэффициента диффузии, то есть в конечном итоге от трансляционных движений молекул воды. Поэтому интенсивность сигнала на ИКД картах имеет более специфический характер. Однако именно на ДВИ подозрительные на РПЖ очаги видны более четко. В результате ДВИ это более чувствительные изображения, а ИКД -специфичные. На последнем месте по суммарной значимости оказался метод рутинной МРТ (Т2ВИ).

При сравнении результатов оценки основных параметров диагностики РПЖ с помощью мпМРТ специалистом лучевой диагностики и статистической модели было показано (таблица 2), что формальный подход (при уровне достоверности р<0,05) снизил оценку чувствительности метода, но повысил его специфичность, в результате чего точность метода существенно не изменилась. Диагностическая ценность положительного результата (positive predictive value) = 81,5%. Диагностическая ценность отрицательного результата (negative predictive value) = 100%.

Таблица 2.

Показатели чувствительности, специфичности точности мпМРТ при сравнении результатов оценки специалиста и бинарной логистической регрессии.

Группа n Чувствитель ность Специфи чность Точное ть PPV NPV

1 15 100% 62,5% 80% 70% 100%

2 29 100% 36,8% 58,6% 45,5% 100%

3 49 100% 96,8%

1+2 44 100% 44,4% 65,9% 53,1% 100%

1+2+3 93 100% 44,4% 83,9% 81,5% 100%

(при р < 0,05) По стат. модели (cut off =0,243) 52 100% 51,9% 78% 71,1% 100%

Отдельно была оценена эффективность ДВИ с b фактором равным 1000 и 2000 в зависимости от магнитной индукции поля МР томографа. Для этого были отобраны 5 пациентов (5 подозрительных участков), мпМРТ ПЖ которых проводилось на томографе 1,5 Тл и 4 пациента (5 подозрительных участков) в поле 3,0 Тл. Нормированная интенсивность сигнала подозрительного на неопластический процесс участка относительно контралатеральной зоны на ДВИ с b фактором равным 1000 всегда был выше, чем на изображениях с b фактором равным 2000, но за счет несколько более выраженного подавления сигнала остальной железы на приборах с магнитным полем 3,0 Тл визуально более четко контуры образования дифференцировались при значении фактора Ь=2000. Статистически достоверных различий (U-критерий Манна-Уитни) в нормированной интенсивности сигнала очага РПЖ на ДВИ с b фактором 1000 и 2000 между МР-томографами с индукцией магнитного поля 1,5 и 3,0 Тл не выявлено.

Обсуждение полученных результатов

Таким образом, проведенное исследование показало высокую чувствительность предлагаемой мпМРТ в обнаружении локализованных очагов РПЖ, что очень важно для рационального выполнения прицельной биопсии ПЖ из подозрительных на неопластический процесс очагов небольшого размера. мпМРТ должна применяться у пациентов с подозрением на РПЖ даже при наличии в анамнезе отрицательных биопсий, проведенных по стандартной схеме, так как позволяет уточнить локализацию подозрительных очагов и минимизировать количество вколов прицельной биопсии. При этом важно, что отсутствие признаков локализованного РПЖ при мпМРТ позволяет вообще отказаться от проведения биопсии.

мпМРТ представляется лучшим методом лучевой диагностики для динамического наблюдения состояния ПЖ при проведении органсохраняющего лечения.

мпМРТ не имеет аналогов среди методов лучевой диагностики при обследовании пациентов с биохимическом рецидивом, а также в оценке динамики местного рецидива опухоли в ложе удаленной ПЖ после проведения лучевой терапии у таких пациентов. При подозрении на местный рецидив опухоли в ложе удаленной ПЖ, в том числе при отрицательных результатах ТРУЗИ, мпМРТ отличается высокой чувствительностью и достаточной специфичностью, что оказывает существенное влияние на выбор правильной тактики лечения.

Выводы

1. Мультипараметрическая магнитно-резонансная томография при диагностике локализованного рака предстательной железы и его рецидивов после радикальной простатэктомии должна включать как минимум: получение Т2 взвешенные изображения в трех ортогональных проекциях (включая программы с подавлением сигнала жировой ткани); диффузионно взвешенные изображения с Ь не менее 1000 и построением измеряемого коэффициента диффузии (карт); динамическая магнитно-резонансная томография с контрастным усилением и временным разрешением 15 секунд.

2. Рак предстательной железы при мультипараметрической магнитно-резонансной томографии имеет следующие характерные признаки, позволяющие проводить дифференциальную диагностику с доброкачественными изменениями: гипоинтенсивный сигнал на Т2 взвешенных изображениях; гиперинтенсивный на диффузионно взвешенные изображениях и гипоинтенсивный при построении измеряемого коэффициента диффузии (карте); быстрое и активное изменение магнитно-резонансного-сигнала на Т1 взвешенных изображениях после внутривенного введения магнитно-резонансных контрастных средств при проведении динамическая магнитно-резонансная томография.

3. Местным рецидивом после радикальной простатэктомии может считаться дополнительное образование в ложе удаленной предстательной железы с аналогичными магнитно-резонансными признаками характерными для первичного рака предстательной железы.

4. Три основных методики предложенной схемы мультипараметрической магнитно-резонансной томографии по уменьшению их эффективности в определении специфичности диагностики РПЖ располагаются в следующем ряду: динамическая магнитно-резонансная томография с контрастным усилением, диффузионно взвешенные изображения с построением измеряемого коэффициента диффузии (карт), Т2 взвешенные изображения.

5. Статистически достоверных различий в нормированной интенсивности сигнала очагов рака предстательной железы на диффузионно взвешенных изображениях с уровнем Ь фактора 1000 и 2000 систем магнитно-резонансной томографии с индукцией магнитного поля 1,5 и 3,0 Тл не выявлено.

6. Чувствительность, специфичность и общая точность мпМРТ в диагностике локализованного рака предстательной железы (при р<0,05)

у первичных пациентов составили 100%, 44,4% и 65,9%, соответственно, а при использовании статистической модели на основе бинарной логистической регрессии для оценки диагностической эффективности при разделительном значении в модели равном 0,243 — 100%, 51,9% и 78%, соответственно. Диагностическая ценность положительного результата мультипараметрической магнитно-резонансной томографии составила 81,5%, диагностическая ценность отрицательного результата -100%.

Практические рекомендации

1. Мультипараметрическая магнитно-резонансная томография должна использоваться в диагностическом алгоритме как завершающий и уточняющий этап комплексного обследования пациентов с подозрением на рак предстательной железы.

2. Мультипараметрическая магнитно-резонансная томография должна включать следующие методики: Т2 взвешенные изображения с подавлением сигнала от жировой ткани и без такого подавления как минимум в трех ортогональных проекциях; диффузионно взвешенные изображения с Ь фактором не менее 1000 и построением измеряемого коэффициента диффузии (карт); динамическая магнитно-резонансная томография с контрастным усилением с минимальным временным разрешением не более 15 сек.

3. Мультипараметрическая магнитно-резонансная томография должна применяться у пациентов с подозрением на рак предстательной железы даже при наличии в анамнезе отрицательных биопсий, проведенных по стандартной схеме, так как позволяет уточнить локализацию подозрительных очагов для проведения прицельной биопсии и минимизировать количество вколов.

4. Мультипараметрическая магнитно-резонансная томография является методом выбора и обязательно должна применяться у пациентов с биохимическом рецидивом при подозрении на местный рецидив опухоли в ложе удаленной предстательной железы, не смотря на отрицательные результаты комплексного трансректального ультразвукового исследования и особенно при оценке динамики местного рецидива опухоли в ложе удаленной предстательной железы после проведение лучевой терапии у таких пациентов.

5. Мультипараметрическая магнитно-резонансная томография является методом выбора наблюдения за состоянием предстательной

железы при выборе органосохраняющего лечения раке предстательной железы.

6. Отсутствие ложноотрицательных результатов при мультипараметрической магнитно-резонансной томографии в топической диагностике локализованного рака предстательной железы позволяет отказаться от проведения биопсии при отсутствии признаков рака предстательной железы по данным мультипараметрической магнитно-резонансной томографии.

Прн исследования пациентов с подозрением на РПЖ системой рекомендаций по месту мпМРТ в диагностической программе может служить следующая схема:

При исследования пациентов с биохимическим рецидивом РПЖ после радикальной простатэктомин с подозрением на местный рецидив опухоли в ложе удалеппой предстательной железы по месту мпМРТ в диагностической программе может служить следующая

схема:

Список опубликованных по теме диссертации работ:

1. Г.И. Ахвердиева, Э.Б. Сапай, В.О. Панов, И.Е. Тюрип, В.Б. Матвеев, H.JI. Шимановскпй. Роль искусственного контрастирования при МРТ-диагпостике рака предстательпой железы (обзор литературы) // Медицинская визуализация. -2012. № 1. - С. 92-101.

2. А.И. Мухомор, Г.И. Ахвердиева, Э.Б. Сапай, В.О. Папов, Р.Я. Абдуллаев, Р.В. Бубнов, И.Л. Губский, В.Н. Шолохов, Б.Ш. Камолов. Комплексное трансректальное ультразвуковое исследование с цветовым допплеровским кодированием, допплерографией и сопоэластографией в выявлении рака предстательной железы. //Онкоурология. -2013. № 2. -

С. 42-52.

3. Г.И. Ахвердиева, Э.Б. Сапай, В.О. Папов, И.Е.Тюрнн, И.Л. Губский, Б.Ш. Камолов, А.В.Хачатурян. Роль

мультииараметрической MPT в выявлении и локализации раннего рака предстательной железы. // Онкоурологпя. — 2013. № 4. С. 25-36.

4. G. Hagverdiyeva, Е. Sanay, V. Panov, I. Tyurin , V. Matveyev, В. Dolgushin. Multiparametric MRI in the pre- and postoperative prostate cancer райеШз.Конференция: European Society of Radiology (ESR 2012) Март 1-5, Вена, Австрия. Тезисы опубликованы в журнале ESR 2012; С-0764.

5. G. Hagverdiyeva, Е. Sanay, V. Panov, I. Tyurin , V. Matveyev. Multiparametric MRI of the prostate cancer in prebiopsy, pretreatment and posprostatectomy patients. Конференция: European Society of Urogenital Radiology (ESUR 2012). Сентябрь 13-16, Эдинбург, Великобритания www.esur2012.org. Тезисы опубликованы в журнале ESUR2012; SSII. 05; стр 66.

6. Г.И. Ахвердиева, Э.Б. Санай, В.О. Панов, И.Е. Тюрин, Б.И. Долгушин, В.Б. Матвеев, Б.Ш. Камолов. Мультипараметрическая МРТ в диагностике рака предстательной железы.// - Russian Electronic Journal of Radiology. -2013. Том 3. №4 С. 33-53.

Список использованных в работе сокращений:

РПЖ рак предстательной железы

мпМРТ - мультипараметрическая магнитно-резонансная

томография

ДМРТКУ- динамическая магнитно-резонансная

томография с контрастным усилением

дви диффузионно взвешенные изображения

ИКД измеряемый коэффициент диффузии (карта)

Т1ВИ Т1 взвешенные изображения

Т2ВИ Т2 взвешенные изображения

МРКС - магнитно-резонансное контрастное средство

ПСА простатоспецифический антиген

ТРУЗИ - трансректалыюе ультразвуковое исследование

ООО «Хорошая типография» Подписано в печать 01.07.14, тираж 110 г. Москва, ул. Валовая, д. 14, стр. 8 Тел.: 8(495) 940-70-17 e-mail: 2202758@mail.ru www.avantalra.com