Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Факторы прогноза выживаемости у больных раком предстательной железы после радикальной простатэктомии

На правах рукописи

ЧЕРНЯЕВ Виталий Александрович

ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА ВЫЖИВАЕМОСТИ У БОЛЬНЫХ РАКОМ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПОСЛЕ РАДИКАЛЬНОЙ ПРОСТАТЭКТОМИИ

14.01.12- онкология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2013

г 1 ноя 2013

005539356

Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Минздрава России (ректор - Заслуженный врач России, доктор медицинских наук, профессор Олег Олегович Янушевич).

Федеральном государственном бюджетном учреждении «Российский онкологический научный центр имени H.H. Блохина» Российской академии медицинских наук (директор - академик РАН и РАМН, профессор Михаил Иванович Давыдов).

Научные руководители:

Заслуженный деятель науки, доктор медицинских наук, профессор

Владимир Юрьевич Сельчук

доктор медицинских наук, профессор Всеволод Борисович Матвеев

Официальные оппоненты:

Валерий Иванович Широкорад

Дмитрий Владимирович Комов

доктор медицинских наук, Московская городская онкологическая больница №62, заведующий урологическим отделением

доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН, Отделение диагностики опухолей НИИ клинической онкологии, заведующий отделением

Ведущая организация: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России.

часов

Защита диссертации состоится «_ » 2013 г. в /С

на заседании диссертационного совета Д001.017.02 '

ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН (115478, Москва, Каширское шоссе, 23).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН (115478, Москва, Каширское шоссе, 24).

Автореферат разослан « ^ ^ » 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Барсуков Юрий Андреевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

Внедрение в широкую клиническую практику определения уровня простатического специфического антигена (ПСА) привело к увеличению доли локализованных форм рака предстательной железы среди впервые выявленных случаев заболевания. В связи с этим значительно увеличилось количество пациентов для радикального лечения, в том числе - хирургического.

Теоретически больные группы высокого риска должны находиться под более тщательным наблюдением или могут являться кандидатами для адъювантной терапии с целью улучшения результатов лечения. В связи с этим весьма актуально выделение группы больных, имеющих высокий риск прогрессирования и смерти от рака простаты после радикальной простатэктомии.

Многие исследовательские группы занимались изучением различных факторов прогноза течения аденокарциномы предстательной железы после хирургического лечения. Однако, как показывает мировой опыт, необходимо принимать во внимание не отдельно взятые признаки, а целый комплекс предикторных факторов при составлении прогноза заболевания. При этом, даже моделирование течения опухолевого процесса с учетом многих признаков, не позволяет точно рассчитать риск рецидива рака простаты после хирургического лечения. Одной из причин высокой частоты ошибок прогнозирования, достигающей, в среднем, 20-30%, является различие популяций больных. В связи с этим актуальна разработка внутренних моделей, основанных на анализе результатов лечения собственных выборок пациентов.

Складывается впечатление, что только клинико-морфологические признаки не дают полного представления об опухоли. Многочисленные работы последних лет направлены на выделение потенциальных биомаркеров течения заболевания на уровне генов, экспрессируемых ими белков, а также продуктов их деградации, оцениваемых в ткани опухоли, сыворотке крови и моче различными методами. Перспективным представляется изучение прогностической значимости плазменных концентраций ряда ростовых факторов, в том числе - трансформирующего фактора роста - бета 1 (ТСР-Р1) и его корецептора эндоглина (СОЮ5) (5уа1ек Л.5. е/ а1), факторов ангиогенеза - сосудистого эндотелиального фактора роста (УЕОР) и его рецепторов (УЕОРЯ), интерлейкина-6 (ИЛ-6) и его растворимого рецептора (ИЛ-бвК) (БИапМ е/ а1) и прочих. Полученные разными исследователями данные, касающиеся прогностической значимости перечисленных биомаркеров, неоднозначны.

Таким образом, ряд вопросов, касающихся прогнозирования течения рака предстательной железы после радикальной простатэктомии, остается не до конца изученным. Необходимо выделение новых прогностических факторов, потенциально способных повысить точность существующих моделей течения заболевания. Все перечисленное обуславливает актуальность настоящего исследования.

Цель исследования: Выделить факторы прогноза выживаемости больных раком предстательной железы сТ1-ЗКЮ-1М0, подвергнутых радикальной простатэктомии.

Задачи исследования:

1. Оценить частоту рецидивов рака предстательной железы сТ1-3№)-1М0 после радикальной простатэктомии.

2. Оценить отдаленные результаты лечения больных раком предстательной железы сТ 1-3N0-1 МО после радикальной простатэктомии.

3. Выделить факторы прогноза выживаемости больных раком предстательной железы сТ1-ЗМ)-1М0 после радикальной простатэктомии.

4. На основании проведенного анализа разработать модель течения рака предстательной железы сТ 1-3N0-1 МО после радикальной простатэктомии.

5. Оценить влияние плазменных концентраций сосудистого эндотелиального фактора роста (УЕвР), его рецепторов 2 и 3 типов (УЕОРЯ2 и УЕОИЮ), трансформирующего фактора роста [31 (ТСР-рі) и его корецептора СБ 105 (Епск^ііп), а также интерлейкина-6 (ИЛ-6) на выживаемость больных раком предстательной железы Т1-4М)-1М0 после радикальной простатэктомии.

Научная новизна исследования На репрезентативной выборке оценена частота и сроки развития рецидивов рака предстательной железы сТІ-ЗИО-ІМО после радикальной простатэктомии. Доказано, что появление ПСА-рецидива во всех случаях предшествует развитию диссеминации опухоли и смерти от рака простаты. Оценена отдаленная общая, специфическая, безметастатическая и без-ПСА-рецидивная выживаемость данной категории пациентов. Выделены независимые факторы неблагоприятного прогноза выживаемости. Разработаны модели, позволяющие прогнозировать выживаемость без ПСА-рецидива и без метастазов, у больных раком предстательной железы сТ1-ЗК0-1М0 после радикальной простатэктомии. Впервые в отечественной литературе доказано, что факторами неблагоприятного прогноза выживаемости без ПСА-рецидива являются высокие предоперационные концентрации УЕвР, \rEGFR-2, УЕОРЯ-З в плазме крови. Выделены прогностически значимые пограничные уровни данных маркеров.

Научно-практическая значимость исследования Выделены факторы риска выявления рака простаты категории рТ>Т2 и рИ-К Доказано, что неоадъювантная гормонотерапия не показана больным раком простаты сТ1-ЗШ-1М0, являющихся кандидатами для радикальной простатэктомии, так как не улучшает результатов лечения. Продемонстрировано, что выполнение радикальной простатэктомии с сохранением нервных пучков и шейки мочевого пузыря допустимо у больных раком простаты с категорией сТ2, ПСА<10 нг/мл и биопсийной суммой Глисона <7. Определены дальнейшие направления поиска молекулярных факторов прогноза оперированных больных раком простаты. Результаты представленной исследовательской работы доложены на конференции Российского общества онкоурологов в Южном федеральном округе (03 июня 2011г., Волгоград), на 1099 заседании Московского общества урологов (25 сентября 2012г., Москва), на 20 заседании Московского регионального отделения Российского общества онкоурологов (29 ноября 2012г., Москва).

Апробация диссертации

Материалы диссертации доложены 25 января 2013 г. на совместной научной конференции кафедр онкологии факультета последипломного образования ГБОУ ВПО «Московский Государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Минздрава России и факультета усовершенствования врачей ГБОУ ВПО «Российский научно-исследовательский медицинский университет имени Н.Н.Пирогова» Минздрава России; кафедр онкологии и лучевой терапии лечебного факультета ГБОУ ВПО «МГМСУ им. А.И.Евдокимова» и «РНИМУ им. Н.Н.Пирогова» Минздрава России; кафедры онкологии лечебного факультета ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М.Сеченова» Минздрава России; урологического отделения НИИ клинической онкологии и лаборатории онкопротеомики НИИ Канцерогенеза ФГБУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» РАМН.

Внедрение результатов в клиническую практику

Результаты исследования внедрены в практическую деятельность урологического отделения НИИ клинической онкологии ФГБУ «РОНЦ имени Н.Н.Блохина» РАМН.

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано б научных работ, из них 3 в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 104 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, глав «Материалы и методы», «Результаты», обсуждения, заключения, выводов и списка литературы. Указатель литературы содержит 135 источник, из которых 4 отечественных и 131 иностранных. Работа иллюстрирована 22 таблицами, 13 рисунками.

Материалы и методы исследования

В исследование последовательно включено 386 больных клинически локализованным и местно-распространенным раком простаты CT1-3N0-1M0, получавших лечение в урологическом отделении ФГБУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» РАМН с 1997 по 2012 гг. Медиана возраста пациентов составила 61,0±6,37 (43-74) года

Всем пациентам перед началом лечения проводилось обследование, включавшее сбор анамнеза, данные объективного и лабораторного обследования, включая определение уровня общей фракции простатического специфического антигена (ПСА) в сыворотке крови. Для определения локализации, размеров и степени распространенности первичной опухоли всем пациентам производили пальцевое ректальное исследование (ПРИ), трансректальное ультразвуковое исследование (ТРУЗИ) простаты. Для исключения наличия регионарных и отдаленных метастазов во всех случаях использовали трансабдоминальное ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости, забрюшинного пространства и таза, рентгенографию органов грудной клетки, остеосцинтиграфию.

5

Медиана концентрации ПСА до начала лечения 386 больных составила 10,3±12,4 нг/мл (ПСА<10 нг/мл - 186 случаев (48,1%), ПСА >10 нг/мл - 200 случаев (51,9%)).

Во всех наблюдениях до начала лечения клинический диагноз был дополнен гистологическим, который соответствовал аденокарциноме.

Для определения стадии опухолевого процесса использовали классификацию Международного противоракового союза по системе ТЫМ 2009 года (таблица 1).

Таблица 1.

Характеристика больных раком простаты сТ1-ЗШ-1М0, подвергнутых

Характеристика Общая когорта (п^З 8 6) Когорта пациентов с оценкой

концентрации потенциальных

биомаркеров(п=77)

Количество больных (%) Количество больных (%)

Медиана возраста (годы) 61,0±6,37 61,0±6,28

ПСА<10 нг/мл 186(48,1%) 36 (46,75%)

ПСА а 0 нг/мл 200 (51,9%) 41 (53,25%)

Категория сТ1 67 (12,4%) 10 (13%)

сТ2 283 (73,1%) 55 (71,4%)

сТЗ 37 (9,3%) 12 (15,6%)

Категория сЫ+ 1 (0,3%)

сЖ) 385 (99,7%) 77 (100%)

Категория МО 386(100%) 77 (100%)

Показатель Глисона <7 277 (71,76%) 58 (75,3%)

Показатель Глисона >7 109 (28,24%) 19 (24,7%)

ПСА — простатический специфический антиген

В 77 случаях производилась оценка концентрации потенциальных белковых прогностических маркеров в плазме крови больных. Характеристика данной группы пациентов приведена в таблице 1. Перед хирургическим вмешательством у больных производили забор крови, которую затем центрифугировали в течение 10 мин на скорости 3000 оборотов в 1 мин. Полученную плазму сразу замораживали при температуре -80С. Дальнейшая работа с плазмой крови пациентов осуществлялась на базе лаборатории онкопротеомики НИИ Канцерогенеза ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН. На первом этапе осуществлялось профилирование низкомолекулярного протеома плазмы крови при помощи масс-спектрометрии. Полученные результаты достоверно позволяют дифференцировать пациентов, страдающих раком предстательной железы, и здоровых мужчин. Таким образом, подтверждена гипотеза о том, что низкомолекулярная фракция протеома плазмы крови больных раком предстательной железы отличается качественно и количественно от протеома индивидов без рака и это различие можно использовать для поиска потенциальных опухолевых маркеров. Затем методом ELISA (enzyme linked immunoabsorbent assay) производилось определение концентрации в плазме крови следующих маркеров: VEGF,VEGFR-2, VEGFR-3, TGF-ßl, эндоглина, ИЛ-6.

Лечение больных раком предстательной железы CT1-3N0-1M0 До хирургического вмешательства 62 (16,1%) из 386 пациентов проводилась неоадъювантная гормональная терапия, назначенная в других лечебных учреждениях.

6

Все 386 пациентов подверглись хирургическому лечению - позадилонной радикальной простатэктомии по стандартной методике.

В 258 (66,8%) из 386 случаев выполнены радикальные простатэктомии с сохранением функционально-значимых зон. Ста двадцати одному (31,3%) больному выполнена нервосберегающая простатэктомия. В 84 (21,8%) случаях сохранены сосудисто-нервные пучки с двух сторон, в 37 (9,5%) - с одной. В 233 (60,4%) случаях произведено сохранение шейки мочевого пузыря по разработанной в клинике методике. Сохранение функционально-значимых зон производили при отсутствии общепринятых факторов риска распространенного опухолевого процесса (сТ<ТЗ, ПСА<10 нг/мл, сумме Глисона <7) в 107 (27,7%), при наличии одного и более перечисленных факторов риска - в 151 (39,1%) наблюдениях. Щадящие хирургические методики применялись у больных группы риска распространенного опухолевого процесса в следующих случаях: при категории сТЗ и одностороннем поражении простаты (6 пациентам выполнена простатэктомия с сохранением нервных пучков с контралатеральной стороны (4 - в сочетании с шейкосберегающей методикой); 12 - шейкосберегающая простатэктомия), при ПСА >10 нг/мл и/или сумме Глисона > 7, категории сТ2 и локализации опухоли, позволяющей рассчитывать на ее радикальное удаление при модификации хирургической техники (51 пациент подвергнут нервосберегающей операции (45 - в сочетании с шейкосберегающей методикой); 82 больных - шейкосберегающей простатэктомии).

После хирургического вмешательства во всех случаях выполняли гистологическое исследование, при этом оценивали морфологическую структуру опухоли предстательной железы, степень дифференцировки железистых структур опухоли по Глисону, наличие экстракапсулярного распространения, вовлечение семенных пузырьков в опухолевый процесс, ангиолимфатическую и периневральную инвазию, состояние краев резекции и лимфатических узлов.

Адъювантную дистанционную лучевую терапию после радикальной простатэктомии проводили 27 (7,0%) пациентам. Показаниями к облучению служили: наличие опухолевых клеток по краю разреза (Я+) - у 4 (1,0%), категория рТЗЬ и показатель Глисона >8 - у 17 (4,4%), сочетание 11+ и инвазии в семенные пузырьки -у 6 (1,6%) больных. Во всех наблюдениях использовали конформное дистанционное облучение.

После окончания лечения за всеми больными осуществлялось наблюдение путем оценки уровня ПСА через 3,6,12 месяцев после хирургического вмешательства, далее - каждые 6 месяцев в течение 3 лет, в последующем — ежегодно. Радиологическое обследование проводили по показаниям, при повышении уровня ПСА. Медиана наблюдения - 30,5±31,2 месяца. Продолжительность жизни рассчитывали от даты радикальной простатэктомии до последнего дня наблюдения или смерти. Биохимическим рецидивом у оперированных больных считали появление определяемого ПСА, подтвержденного в двух измерениях (ПСА >0,2 нг/мл).

Методы статистической обработки данных

Для статистической обработки все данные о пациентах и результатах их лечения формализованы с помощью разработанного кодификатора и внесены в базу данных, созданную на основе электронных таблиц EXCEL. Статистический анализ полученных результатов проводили с помощью известных статистических методов при использовании блока программ "SPSS 13.0 for Windows" (SPSS Inc.). Для оценки взаимосвязи признаков рассчитывали коэффициент корреляции Пирсона (г) и проводили оценку его значимости; корреляцию считали значимой при ее уровне, составляющем <0,01.

Для оценки точности прогнозирования ПСА-рецидива в зависимости от значений анализируемых факторов строили ROC-кривые. По координатам ROC-кривых выделяли пороговое значение анализируемых факторов, наиболее значимое для составления прогноза. Выживаемость оценивали по методу Kaplan-Meier, различия выживаемости определяли с помощью log-rank теста. Для выявления прогностически значимых для выживаемости факторов использовали одно- и многофакторный регрессионный анализ Сох. Достоверность различий между количественными показателями вычисляли по критерию t Стьюдента для нормально распределенных величин или по непараметрическому критерию Манна-Уитни. Для сравнения качественных параметров применялся точный критерий Фишера ирс учетом непараметрических данных и нормального распределения Пуассона. Различия признавали значимыми при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Результаты гистологического исследования операционного материала

При гистологическом исследовании в 381 из 386 случаев подтверждено наличие аденокарциномы (в 2 наблюдениях диагностировано наличие простатической интраэпителиальной неоплазии (PIN), у троих пациентов при гистологическом исследовании удаленной предстательной железы после ранее выполненной трансуретральной резекции (ТУР) не найдено признаков злокачественного опухолевого роста). Сумма баллов Глисона <7 верифицирована у 248 из 381 (65,3%), сумма Глисона >7-у 133 (34,7%) пациентов (таблица 2).

Для оценки взаимосвязи общепринятых факторов прогноза рака предстательной железы (уровень ПСА, дооперационный показатель Глисона, послеоперационный показатель Глисона, сТ, рТ, наличие периневральной и ангиолимфатической инвазии) и степени местной распространенности опухолевого процесса проведен корреляционный анализ (таблица 3).

Таблица 2.

Результаты гистологического исследования операционного материала._

Гистологические характеристики Количество пациентов

Абс. %

Аденокарцинома 381 98,4

Нет опухоли + PIN 5 1,6

Показатель Глисона <7 248 64,2

Показатель Глисона 3 133 34,2

Категория рТО 5 1,3

рТ2а 110 28,5

рТ2Ь 47 12,2

рТ2с 66 17,1

рТЗа 96 24,9

рТЗЬ 48 12,4

рТ4 14 3,6

Экстракапсулярная экстензия

фокальная 12 ЗД

протяженная 146 37,8

Категория pN+ 34 8,8

Метастазы в обтураторные лимфоузлы 8 2,1

Метастазы в обтураторные лимфоузлы с двух сторон 6 1,6

Метастазы в наружные подвздошные лимфоузлы 14 3,6

Метастазы во внутренние подвздошные лимфоузлы 11 2,9

Периневральная инвазия 188 48,7

Ангиолимфатическая инвазия 126 32,6

Клетки опухоли по краю разреза 44 11,4

Таблица 3.

Корреляция клиническо-морфологических факторов и распространенности опухолевого процесса.____

Экстракапсулярная Инвазия семенных N+

инвазия пузы рьков

г P г р г Р

Клинические факторы, морфологические факторы (биопсийный материал) ПСА 0,179 <0,0001 0,194 <0,0001 0,331 <0,0001

Плотность ПСА 0,138 0,011 0,168 0,002 0,203 <0,0001

сТ 0,243 <0,0001 0,166 0,001 0,155 0,002

Сумма Глисона, биоптат 0,273 <0,0001 0,253 <0,0001 0,105 0,083

НАГТ -0,056 0,279 0,032 0,539 0,063 0,218

Морфологические признаки (операционный материал) Сумма Глисона 0,320 <0,0001 0,336 <0,0001 0,231 <0,0001

Периневральная инвазия 0,594 <0,0001 0,354 <0,0001 0,262 <0,0001

Ангиолимфатическая инвазия 0,565 <0,0001 0,391 <0,0001 0,328 <0,0001

ПСА — простатический специфический антиген, плотность ПСА - отношение дооперационного уровня ПСА к объему предстательной железы, определяемому при ТРУЗИ, НАГТ - неоадьювантная гормональная терапия, г - критерий Пирсона.

По данным корреляционного анализа, риск экстракапсулярной экстензии прямо коррелирует с концентрацией и плотностью ПСА до лечения, категорией сТ и показателем Глисона. Экстракапсулярная экстензия строго коррелирует с наличием периневральной и ангиолимфатической инвазии в препарате. Риск выявления инвазии

семенных пузырьков коррелирует с дооперационным уровнем и плотностью ПСА, категорией сТ и биопсийным показателем Глисона. Степень корреляции практически двукратно усиливается при анализе послеоперационных морфологических признаков (сумма Глисона, наличие периневральной и ангиолимфатической инвазии).

Метастатическое поражение лимфатических узлов закономерно взаимосвязано с предоперационным значением- и плотностью ПСА, категорией сТ, операционной суммой Глисона, а также наличием периневральной и ангиолимфатической инвазии.

Уровень ПСА отражает количество клеток аденокарциномы в мужском организме, чем и обусловлена прямая корреляция данного признака с распространенностью опухолевого процесса. Плотность ПСА - суррогатный показатель, значение которого зависит от результатов достаточно субъективного метода обследования - ТРУЗИ. Несмотря на то, что плотность также взаимосвязана со степенью распространенности опухолевого процесса, степень корреляции данного признака с категориями рТ и рК ниже, чем у концентрации ПСА.

Категория сТ, несмотря на высокую частоту ошибок, также позволяет прогнозировать как прорастание опухоли за пределы капсулы железы, так и в семенные пузырьки. Частота поражения лимфоузлов тем выше, чем больше степень распространенности первичной опухоли, в связи с этим категории сТ также прямо коррелирует и с категорией рИ+. Чем выше показатель Глисона, тем больше инвазивный и метастатический потенциал опухоли. Это обуславливает прямую корреляцию показателя Глисона со степенью местной распространенности рака простаты и метастазами в регионарные лимфоузлы. Следует подчеркнуть, что сила корреляции распространенности аденокарциномы простаты с операционной суммой Глисона выше, чем с данным показателем, оцененным в биопсийном материале. Наиболее логичным объяснением этому факту служит большая частота завышения истинной степени дифференцировки опухолевых желез при изучении биоптата. Прямая корреляция местно-инвазивного роста и регионарного метаетазирования рака простаты с наличием ангиолимфатической и периневральной инвазией может являться косвенным свидетельством возможности распространения опухоли не только и не столько за счет непосредственного врастания в окружающие ткани, но и по просветам микрососудов, а также по ходу нервных волокон. Еще одним объяснением данному факту может служить активный неоангиогенез, сопутствующий распространенному раку предстательной железы.

Стоит отметить, что проведение неоадъювантной гормональной терапии не оказывает влияния на степень местной распространенности опухолевого процесса, не уменьшает риск регионарного метастазирования, что подтверждает тезис об отсутствии целесообразности назначения предоперационной гормонотерапии при планировании хирургического лечения.

Проведен корреляционный анализ влияния клинических и морфологических характеристик аденокарциномы простаты на частоту выявления опухолевых клеток по краю хирургического разреза (таблица 4).

Таблица 4.

Корреляция клинико-морфологических признаков аденокарциномы простаты и

Признак Положительный

хирургический край

г Р

Клинико-морфологические факторы (биопсийный материал)

ПСА 0,113 0,03

Плотность ПСА 0,081 0,140

сТ 0,087 0,094

Сумма Глисона, биогпат 0,069 0,255

НАГТ -0,014 0,786

Морфологические признаки (операционный материал)

Сумма Глисона 0,111 0,032

рт 0,250 <0,0001

Периневральная инвазия 0,160 0,002

Ангиолимфатическая инвазия 0,154 0,003

Инвазия семенных пузырьков 0,199 <0,0001

рИ 0,071 0,174

Сохранение сосудисто-нервных пучков -0,110 0,034

Сохранение шейки мочевого пузыря -0,17 0,739

ПСА - простатический специфический антиген, НАГТ - неоадъювантная гормональная терапия, г - критерий Пирсона

Не вьивлено взаимосвязи между наличием опухолевых клеток по краю операционного разреза и уровнем, а также плотностью ПСА до лечения, категорией сТ, биопсийной суммой Глисона. Таким образом, данные предоперационного обследования не позволяют прогнозировать риск нерадикального удаления опухоли. Проведение неоадъювантной гормонотерапии не коррелировало с состоянием края резекции, что может являться доводом против применения дооперационной андрогенной аблации. Отмечена прямая корреляция наличия опухолевых клеток по краю операционного разреза и степени местной распространенности опухолевого процесса (категория рТ, инвазия семенных пузырьков). Это закономерно отражает повышение риска нерадикального удаления опухоли при ее большей распространенности. Операционная сумма Глисона, категория рТЧ, распространение опухоли по просветам микрососудов и периневральным пространствам в нашей выборке не были взаимосвязаны с состоянием хирургического края.

Корреляционный анализ не выявил взаимосвязи использования модифицированной хирургической техники простатэктомии и выявления опухолевых клеток по краю разреза. Однако, следует отметить, что частота положительного хирургического края у пациентов, которым операции с сохранением функционально-значимых зон выполняли при наличии факторов риска (ПСА ^ 10 нг/мл, сумма Глисона > 7, сТЗ) оказалась почти в 2 раза выше, чем в группе больных без перечисленных признаков (13,5% и 7,5% соответственно, р=0,096).

Результаты хирургического лечения больных раком предстательной железы

Реиидивы рака предстательной железы после радикального хирургического лечения

Рецидивы зарегистрированы у 64 (16,5%) из 386 больных, в среднем, через 17,6±16,4 месяца после окончания лечения. Только ПСА-рецидив вьивлен у 50 (13%), местный

11

рецидив - у 9 (2,3%), отдаленные метастазы - у 5 (1,3%) пациентов (таблица 5). Во всех случаях клиническому прогрессированию предшествовал ПСА-рецидив.

Таблица 5.

Частота, локализация и сроки появления рецидивов рака предстательной железы

Рецидив Частота возникновения П(%) Медиана до рецидива (тіп-тах), месяцы

Биохимический рецидив 50 (13%) 15,6 (3-45)

Клинический рецидив Местный Метастазы 9 (2,3%) 5(1,3%) 23,4(3,5-71) 26,4 (4-97)

Всего 64(16,5%) 17,6±16,4 (3-97)

Девять пациентов с локальными рецидивами после радикальной простатэктомии, имеющих ПСА<1,5 нг/мл, получали спасительную ДЛТ (СОД 68-70Гр).

Пятнадцати пациентам с биохимическим прогрессированием, источником которого считали местный рецидив опухоли, проведен курс ДЛТ (4 - на фоне гормональной терапии). При медиане наблюдения 16 (3-50) месяцев 10 из 15 больных живы без прогрессирования, у 5 пациентов развились отдаленные метастазы, послужившие показанием к назначению андрогенной аблации.

Пять больных с метастазами и 7 пациентов с биохимическим рецидивом получали немедленную андрогенную депривацию агонистами рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона, 22 больным с ПСА-рецидивом назначили отсроченную гормонотерапию агонистами ЛГРГ с эффектом.

Выживаемость больных раком предстательной железы после радикального

хирургического лечения

Медиана наблюдения - 30,5±31,2 месяца. Из 386 больных, включенных в исследование, 380 (98,4%) живы. 309 (80,1%) пациентов живы без признаков болезни, 58 (15,0%) - с ПСА-рецидивом, 13 (3,4%) - с метастазами. 6 (1,6%) больных умерли: 4 (1,0%) - от рака, 1 (0,3%) - от осложнений радикальной простатэктомии, 1 (0,3%) -от сопутствующих заболеваний.

Следует отметить, что большинство пациентов выбывали из-под наблюдения спустя 5 лет. Достоверно проследить судьбу больных, срок наблюдения за которыми превышает 10 лет, удалось лишь в 28,8% случаев. Пяти- и 10-летняя общая выживаемость в группе 386 больных составила 99,5% и 96,5%, специфическая -99,7% и 96,8%, выживаемость без метастазов - 93,8% и 84,0%, выживаемость без ПСА-рецидива - 78,7% и 73,8%, соответственно. Медианы данных показателей не достигнуты.

Факторы, влияющие на выживаемость без ПСА-реиидива. у больных раком предстательной железы после радикальной простатэктомии Повышение уровня ПСА зарегистрировано у 64 (16,5%) из 386 больных, в среднем, через 17,6±16,4 месяца после простатэктомии. По данным однофакторного анализа,

на выживаемость без ПСА-рецидива благоприятно влияют: биопсийный и операционный показатели Глисона<7 (р<0,0001; рисунок 1), ПСА до операции (р<0,0001, рисунок 2), отсутствие инвазии в семенные пузырьки (р<0,0001; рисунок 3), периневральной (р=0,003) и ангиолимфатической инвазии (р=0,003), а также метастатического поражения лимфатических узлов (р<0,0001, рисунок 4).

ПСА <10 нгАмл ПСА 10-20 нЛМЛ ПСА »20 НГТМЛ

1-СЄПСОГЄСІ

Рисунок 1. Выживаемость без ПСА-рецидива Рисунок 2.Выживаемость без ПСА-рецидива у больных

больных раком простаты, подвергнутых радикальной раком простаты, подвергнутых радикальной

простатэктомии, в зависимости от операционного простатэктомии, в зависимости от уровня ПСА. показателя Глисона.

Инвазия семенных пузырьков

Рисунок 3. Выживаемость без ПСА-рецидива у больных раком простаты, подвергнутых радикальной простатэктомии, в зависимости от наличия инвазии семенных пузырьков.

Рисунок 4. Выживаемость без ПСА-рецидива у больных раком простаты, подвергнутых радикальной простатэктомии, в зависимости от выявления метастатического поражения лимфатических узлов.

Проведение неоадъювантной гормональной терапии не оказывало влияния на выживаемость без биохимического рецидива. Сохранение функционально значимых зон (нервных пучков и шейки мочевого пузыря) не ухудшало результатов хирургического лечения всей когорты больных (таблица 6). Наличие опухолевых клеток по краю хирургического разреза на выживаемость без ПСА-рецидива влияния не оказывало. При сравнении отдаленных результатов лечения пациентов с

категорией получавших и не получавших адъювантную лучевую терапию, различий не выявлено (р=0,941).

Таблица 6.

Факторы прогноза выживаемости без ПСА-рецидива у больных раком

Фактор Выживаемость без ПСА-рецидива Ьодгапк р Регрессионный анализ Сох

5лет (%) Р ІІК (95% СІ)

ПСА <10 нг/мл ПСА >10 нг/мл 91,8 65,5 <0,0001 <0,0001 0,161 (0,058-0,449)

Плотность ПСА <0,19 Плотность ПСА >0,19 87,8 74,2 <0,0001 0,414 1,397 (0,626-3,118)

Биопсийная сумма Глисона <7 Биопсийная сумма Глисона 'З 82,9 66,9 <0,0001 0,398 0,767(0,415-1,418)

сТ1-сТ2 сТЗ 78,5 29,7 0,059 0,187 1,923 (0,728-5,083)

Операционная сумма Глисона <7 Операционная сумма Глисона >7 85,0 64,6 <0,0001 0,025 0,496(0,268-0,917)

Прорастание капсулы Без прорастания капсулы 69,9 82,5 0,051 0,835 0,871 (0,238-3,185)

Фокальное прорастание капсулы Протяженное прорастание 75,0 68,8 0,596 0,810 0,798 (0,229-2,747)

Периневральная инвазия Без периневральной инвазии 69,9 84,4 0,003 0,610 0,809 (0,359-1,823)

Инвазия в семенные пузырьки Без инвазии 42,9 81,8 <0,0001 0,699 0,856 (0,389-1,885)

Ангиолимфатическая инвазия Без инвазии 65,8 83,0 0,003 0,649 0,831 (0,374-1,843)

рЫО р№ 83,0 0 <0,0001 0,039 0,415 (0,181-0,955)

Положительный край Отрицательный край 81,1 79,3 0,535 0,194 1,919(0,718-5,129)

Неоадъювантная гормонотерапия Без гормональной терапии 69,4 81,7 0,321 0,399 0,769(0,417-1,417)

Нервосберегающая операция Операция нервонесберегающая 83,9 75,8 0,136 0,175 1,504(0,833-2,714)

Шейкосберегающая операция Операция шейконесберегающая 78,8 77,6 0,691 0,987 0,996 (0,592-1,674)

В многофакторном анализе подтверждена прогностическая значимость уровня ПСА (р<0,0001), операционного показателя Глисона (р=0,025) и наличия метастазов в регионарных лимфатических узлах (рЫ+) (р=0,039) (таблица 6).

Пациентов разделили на группы риска развития ПСА-рецидива в зависимости от количества независимых факторов риска (дооперационный уровень ПСА >10 нг/мл, послеоперационный показатель суммы Глисона >7, категория рЫ+): Группа низкого риска - 0 факторов, Группа промежуточного риска - 1 фактор, Группа высокого риска — 2 фактора, Группа очень высокого риска - 3 фактора.

Показатели безрецидивной выживаемости для приведенных групп достоверно различаются (рисунок 5, таблица 7).

Рисунок 5. Выживаемость без ПСА-рецидива в зависимости от наличия факторов риска.

Таблица 7.

Выживаемость без ПСА-рецидива у больных раком простаты рТ1-4Ш-1М0 в зависимости от группы риска.____

Фактор Выживаемость без ПСА-рецидива Logrank P HR (95% CI), значимость

5 лет (%)

Группа низкого риска (0 факторов) 96,0 <0,0001 для всех 2,665 (2,034-3,491), р<0,0001

Группа промежуточного риска (1 фактор) 78,6

Группа высокого риска (2 фактора) 49,6

Группа очень высокого риска (3 фактора) 27,5

Прогностическая ценность данной модели составляет 74,3% (р<0,0001).

При стратификации результатов без-ПСА-рецидивной выживаемости по группам риска, у больных с благоприятным и промежуточным прогнозом (0-1 факторов риска) отмечено сохранение влияния на выживаемость без ПСА-рецидива инвазии в семенные пузырьки (HR 0,055 (95% CI 0,016-0,185); р<0,0001). В этой когорте прорастание аденокарциномы в семенные пузырьки является единственным независимым фактором риска; другие признаки самостоятельной предсказательной значимости в группах не имеют.

Факторы, влияющие на выживаемость без метастазов, у больных раком

предстательной железы после радикальной простатэктомии Метастазы развились у 17 (4,4%) из 386 больных, в среднем, через 23,4 месяца после радикальной простатэктомии. Во всех случаях развитию метастазов предшествовало повышение ПСА. ПСА-рецидив строго коррелировал с развитием метастазов (г=0,838, р<0,0001). Проведен анализ выживаемости без метастазов и оценка влияния на данный показатель клинико-морфологических факторов (таблица 8). В однофакторном анализе выявлено неблагоприятное влияние на выживаемости без метастазов уровня ПСА >20 нг/мл (р=0,025), операционной суммы Глисона (р<0,0001), периневральной (р=0,030) и ангиолимфатической (р<0,0001) инвазии,

15

прорастания капсулы железы (р=0,022) и семенных пузырьков (р<0,0001) опухолью, а также метастазы в 2 и более регионарных лимфоузла (р<0,0001). Многофакторный анализ подтвердил прогностическую значимость уровня ПСА, показателя Глисона и метастазов в >2 лимфоузла (р<0,05).

Таблица 8.

Факторы прогноза выживаемости без метастазов у больных раком простаты, подвергнутых хирургическому лечению.

Фактор Выживаемость без метастазов Logrank Р Регрессионный анализ Сох

5 лет (%) Р HR (95% CI)

ПСА <20 нг/мл ПСА >20 нг/мл* 96,7 86,6 0,025 0,035 3,355 (1,090-10,325)

Плотность ПСА <0,19 Плотность ПСА >0,19 95,4 96,1 0,710 0,255 0,271 (0,029-2,564)

НАГТ Нет 95,0 95,3 0,944 0,720 0,660 (0,068-6,408)

Операционная сумма Глисона <7 Операционная сумма Глисона >7 98,6 72,9 <0,0001 0,020 0,496 (0,268-0,917)

Нет периневральной инвазии Есть периневральная инвазия 96,2 92,4 0,030 0,814 1,169 (0,320-4,274)

Нет ангиолимфатической инвазии Есть ангиолимфатическая инвазия 97,4 88,3 <0,0001 0,453 0,424 (0,045-3,998)

Прорастание капсулы Без прорастания капсулы 89.5 97.6 0,022 0,835 0,871 (0,238-3,185)

Инвазия в семенные пузырьки Без инвазии 81,3 97,5 <0,0001 0,631 1,856 (0,243-10,321)

Метастазы в <2 лимфоузла Метастазы в >2 лимфоузла** 98,6 0 <0,0001 <0,0001 23,354(3,676-148,551)

Положительный край Отрицательный край 97,1 79,3 0,903 0,582 2,057 (0,158-26,739)

Нервосберегающая операция Операция нервонесберегающая 97,4 93,9 0,386 0,347 2,804 (0,328-23,996)

Шейкосберегающая операция Операция щейконесберегающая 96,0 93,8 0,324 0,918 1,107 (0,159-7,715)

•Пограничное значение уровня ПСА, составляющее 20 нг/мл, выбрано в связи с его максимальной прогностической значимостью.

**Пограничное число пораженных лимфоузлов (>2) выбрано по причине максимальной прогностической точности данного значения.

В соответствии с полученными данными, мы выделили группы прогноза безметастатической выживаемости: Группа низкого риска - 0-1 фактор, Группа промежуточного риска - 2 фактора, Группа высокого риска - 3 фактора

Показатели отдаленной выживаемости без метастазов достоверно различаются для указанных групп (рисунок 6, таблица 9).

Прогностическая ценность данной модели составляет 67,4% (р<0,0001).

16

Таблица 9.

Выживаемость без отдаленных метастазов в зависимости от числа факторов

Фактор Выживаемость без отдаленных метастазов 1х^гапк Р НБ1 (95% С1), значимость

1 год (%) 3 года (%) 5 лет (%) <0,0001 для всех <0,0001 5,590 (2,676-11,678)

Группа низкого риска (0-1 фактор) 99,4 98,4 96,1

Группа промежуточного риска(2 фактора) 100,0 87,4 65,5

Группа высокого риска (3 фактора) 66,7 0 0

Время (месяцы}

Рисунок 6. Выживаемость без отдаленных метастазов в зависимости от группы риска.

Факторы, влияющие на специфическую выживаемость больных раком предстательной железы после радикальной пуостатэктомии От рака простаты умерли 4 пациента с метастазами (0,6%) из 386 больных. ПСА-рецидив и появление метастазов строго коррелировали со смертью от прогрессировании рака предстательной железы (г=962 и 1=0,954 соответственно, р<0,0001). При анализе потенциальных факторов неблагоприятного прогноза специфической выживаемости не выявлено достоверного влияния на данный показатель: уровня (р=0,424) и плотности ПСА (р=0,630), неоадъювантной гормонотерапии (р=0,527), периневральной инвазии (р=0,718), экстракапсулярной экстензии (р=0,647), клеток опухоли по краю разреза (р=0,650), а также техники операции (р>0,05 для нервосберегающих и шейкосберегающих простатэктомий).

В однофакторном анализе неблагоприятным влиянием на специфическую выживаемость обладали: операционная сумма ГлисонаЗ' (р<0,0001), ангиолимфатическая инвазия (р=0,039), врастание опухоли в семенные пузырьки (р<0,0001) и метастазы в >1 лимфоузле (р<0,0001). Многофакторный анализ подтвердил значимость метастатического поражения более одного лимфоузла (р=0,001) (таблица 10). Отсутствие самостоятельной прогностической значимости других факторов может быть объяснено нивелирующим значением других признаков или малым числом смертей при данных сроках наблюдения.

Таблица 10.

Факторы прогноза специфической выживаемости больных раком простаты, подвергнутых радикальной простатэктомии.__

Фактор Специфическая выживаемость 1х^гапк Р Регрессионный анализ Сох

5 лет (%) Р НЯ (95% С1)

Операционная сумма Глисона<7 Операционная сумма Глисона 'З 100,0 92,1 0,002 0,07 1 18,806(0,438-808,074)

Нет ангиолимфатической инвазии Есть ангиолимфатическая инвазия 99,6 87,5 0,039 0,63 3 0,430 (0,02-91,348)

Инвазия в семенные пузырьки Нет 99,7 75,0 <0,0001 0,82 0 0,877 (0,019-40,377)

Метастазы в й лимфоузла Метастазы в >1 лимфоузла 100,0 63,9 <0,0001 0,00 1 74,884 (6,770-828,319)

Факторы, влияющие на общую выживаемость больных раком предстательной железы после радикальной простатэктомии

За период наблюдения умерло 6 (1,6%) из 386 больных, включенных в исследование. ПСА-рецидив и появление метастазов строго коррелировали со смертью (г=0,988 и г=0,954 соответственно, р<0,0001).

При анализе потенциальных факторов неблагоприятного прогноза общей выживаемости не выявлено достоверного влияния на данный показатель: уровня (р=0,699) и плотности ПСА (р=0,226), неоадъювантной гормонотерапии (р=0,728), периневральной (р=0,775) и ангиолимфатической инвазии (р=0Д96), экстракапсулярной экстензии (р=0,969), клеток опухоли по краю разреза (р=0,560), а также техники операции (р>0,05 для нервосберегающих и шейкосберегающих простатэктомий).

В однофакторном анализе неблагоприятным влиянием на специфическую выживаемость обладали: операционная сумма Глисона > 7 (р=0,030), врастание опухоли в семенные пузырьки (р=0,005), метастазы в >1 лимфоузле (р<0,0001). Многофакторный анализ подтвердил значимость операционной суммы Глисона (р=0,031), метастатического поражения более одного лимфоузла(р=0)001) (таблица 11).

Таблица 11.

Факторы прогноза общей выживаемости больных раком предстательной железы после радикальной простатэктомии.___

Фактор Общая выживаемость 1л^гапкр Регрессионный анализ Сох

5 лет (%) Р НЯ (95% С1)

Операционная сумма Глисона<7 Операционная сумма Глисона "3 99,6 92,1 0,030 0,031 0,205 (0,049-0,867)

Инвазия в семенные пузырьки Без инвазии семенных пузырьков 75,0 99,4 0,005 0,218 0,362(0,072-1,822)

Метастазы в ^ лимфоузла Метастазы в >1 лимфоузла 100,0 50,0 <0,0001 0,001 0,106 (0,027-0,409)

Отсутствие самостоятельной прогностической значимости других факторов может быть объяснено нивелирующим значением других признаков или малым числом смертей при данных сроках наблюдения.

18

Потенциальные серологические факторы прогноза выживаемости без ПСА-рецидива у больных раком предстательной железы, подвергнутых радикальной простаткэтомии

Для повышения точности предоперационной оценки риска развития ПСА-рецидива рака простаты после хирургического лечения производили поиск потенциальных серологических маркеров и изучение их прогностической ценности у 77 кандидатов для радикальной простатэктомии.

Сосудистый эндотелиальный фактор роста (УЕСР) Средняя концентрация УЕОїї в плазме крови перед началом лечения составила 121,95 (0-572) пкг/мл (таблица 12).

Не выявлено статистически значимой взаимосвязи плазменного уровня УЕОР с концентрациями ПСА, УЕСРЯ-2, УЕСРЯ-З, ИЛ-6, эндоглина и ТСР-|31 (таблица 13).

Таблица 12.

Концентрация УЕСР, УЕСРП-2, УЕОРК-З, ИЛ-6, эндоглина и ТОР-¡11 в плазме крови больных раком простаты до хирургического лечения.___

УЕСР, пкг/мл УЕОРЯ2, пкг/мл УБвНи, пкг/мл ИЛ-6, пкг/мл Эндоглин, пкг/мл ТОР-рі, пкг/мл

N 73 71 41 59 60 64

Средняя концентрация 121,95 3106,21 2900,1 31,59 501,4 17531,1

Минимальная концентрация 0 628 238 0 169,3 3578,3

Максимальная концентрация 572 9213 7095 237 1479,9 46108,6

Таблица 13.

Взаимосвязь концентраций ПСА, УЕвР, УЕОР'К 2, УЕвРК 3, ИЛ-6, эндоглина и ТвР-/71 в плазме крови больных раком простаты до хирургического лечения._

Концентрация в плазме Показатель Концентрация в плазме

ПСА УЕвР УЕОРЯ2 УЕвРЯЗ ИЛ-6 Эндоглин твр-рі

УЮТ г 0,01 - 0,170 0,018 0,130 0,247 -0,016

значимость 0,933 0,166 0,910 0,338 0,063 0,900

УЕСБ Я-2 г 0,058 0,170 - 0,068 0,229 0,629 0,127

значимость 0,63 0,166 0,687 0,090 0,000 0,330

УЕЄР11-3 г 0,068 0,018 0,068 - 0,213 0,156 0,079

значимость 0,673 0,910 0,687 0,243 0,370 0,656

ИЛ-6 г 0,192 0,130 0,229 0,213 - 0,151 0,215

значимость 0,145 0,338 0,090 0,243 0,290 0,116

Эндоглин г 0,138 0,247 0,629 0,156 0,151 - 0,085

значимость 0,294 0,063 0,000 0,370 0,290 0,541

тср-рі г 0,044 -0,016 0,127 0,079 0,215 0,085 -

значимость 0,728 0,900 0,330 0,656 0,116 0,541

г — коэффициент корреляции Пирсона

Не обнаружено корреляции концентрации УЕСР в плазме крови с основными клинико-морфологическими характеристиками аденокарциномы простаты (сумма

Глисона, опухолевая инвазия капсулы простаты, семенных пузырьков, микрососудов и периневральных пространств, а также категория рЫ+) (р>0,01) (таблица 14).

Таблица 14.

Корреляция предоперационных концентраций изучаемых маркеров с морфологическими характеристиками аденокарциномы простаты.

Признак Показатель УЕОГ УЕОРЮ УЕОР ЯЗ ИЛ-6 Эндоглин ТСР-р1

Сумма Глисона г -0,026 -0,162 0,379 -0,268 -0,060 0,030

значимость 0,835 0,202 0,017 0,052 0,667 0,827

Категория рТ>Т2 г -0,090 -0,086 -0,063 -0,260 0,169 0,084

значимость 0,474 0,499 0,703 0,060 0,221 0,537

Инвазия семенных пузырьков г -0,010 0,073 0,143 -0,028 0,079 0,025

значимость 0,939 0,567 0,385 0,844 0,570 0,854

Периневрапьная инвазия г 0,106 -0,101 0,376 -0,137 0,074 0,054

значимость 0,395 0,428 0,018 0,327 0,593 0,692

Ангиолимфатическая инвазия г -0,017 0,023 0,233 -0,229 0,076 -0,232

значимость 0,892 0,860 0,153 0,098 0,587 0,082

Категория рЫ г -0,087 -0,026 0,049 -0,049 -0,048 -0,118

значимость 0,486 0,840 0,763 0,722 0,727 0,377

Построена ЯОС-кривая для оценки вероятности ПСА-рецидива после радикальной простатэктомии в зависимости уровня УЕвР в плазме крови до операции. По координатам ЯОС-кривой выявлено пограничное значение уровня УЕСР, обеспечивающее наибольшую точность прогнозирования ПСА-рецидива, составившее 67 пкг/мл. При использовании данного пограничного значения концентрации УЕвР площадь под ЛОС-кривой (АиСКОс) составляет 0,671 (95% С1 0,515-0,827).

Выявлено достоверное влияние предоперационной концентрации УЕСР в плазме крови на отдаленную выживаемость без ПСА-рецидива: в группе пациентов с плазменной концентрацией УЕОБ <67 пкг/мл данный показатель составил 65,5%, у больных с УЕвР =67 пкг/мл - 0%, р=0,005 (рисунок 7).

концентрации УЕвР.

Реиептор сосудистого эндотелиалъного фактора роста 2 типа (УЕСРК-2)

Средняя концентрация УЕвРЯ-2 в плазме крови до операции составила 3063,06 (0-9213) пкг/мл (таблица 12). Отмечена прямая корреляция концентрации УЕСРЯ-2 и эндоглина в плазме крови (г=0,629, р<0,0001) (таблица 13). Уровень УЕОРЯ2 не коррелировал с предоперационными концентрациями ПСА, УЕйР, УЕОРЯ-З, ИЛ-6 и ТСР-|31.

Корреляционный анализ не выявил связи между концентрацией УЕОП1-2 и морфологическими характеристиками опухоли, такими как сумма Глисона, инвазия аденокарциномы в капсулу простаты, семенные пузырьки, просвет микрососудов и периневральное пространство, а также категория рЫ+ (р>0,01) (таблица 14).

Построена ЯОС-кривая для оценки вероятности ПСА-рецидива после радикальной простатэктомии в зависимости уровня УЕОРЫ-2 в плазме крови до операции. Выявлено пограничное значение уровня УЕОРЯ-2, обеспечивающее наибольшую точность прогнозирования ПСА-рецидива, составившее 3149 пкг/мл. При использовании данного пограничного значения концентрации УЕОРК-2 АиС под ЯОС-кривой составляет 0,642 (95% С1 0,489-0,800).

Вьивлено достоверное влияние дооперационного уровня УЕОРЯ-2 на выживаемость без ПСА-рецидива. Отдаленная выживаемость без биохимического рецидива в группе пациентов с плазменной концентрацией УЕСРЯ-2<3149 пкг/мл составила 92,7%, УЕОП1-2 >3149 пкг/мл - 33,7%, р=0,036 (рисунок 8).

Концентрация УБЗРЙ до

лечения _П>ЭИ9 —'<3149 —)— О-еепвогеИ —)— 1 -ССПЇОГеа

і шотсот т.мхлххт іі.шкшсасіи ^х.у.у.уґл 25дооюошші за.

Рисунок 9. Выживаемость без ПСА-рецидива в зависимости от предоперационной концентрации УЕОРЯ-З.

Рисунок 8. Выживаемость без ПСА-рецидива в зависимости от предоперационной концентрации УЕСГЯ-2.

Реиептор сосудистого эндотелиального фактора роста 3 типа (УЕЄРКЗ)

Средняя концентрация УЕвРЯ-З в плазме крови до радикальной простатэктомии составила 5299,86 (238-10000) пкг/мл (таблица 12).

Уровень УЕЄРК-З не коррелировал с дооперационными концентрациями ПСА, УЕЄР, УЕСРЯ-2, ИЛ-6, эндоглина и ТСР-|31 (таблица 13).

Не обнаружено корреляции концентрации УЕвРЯ-З в плазме крови с основными клинико-морфологическими характеристиками аденокарциномы

простаты (сумма Глисона, инвазия капсулы, семенных пузырьков, микрососудов и периневральных пространств, а также категория pN+) (р>0,01) (таблица 14).

Построена ROC-кривая для оценки вероятности ПСА-рецидива после радикальной простагэктомии в зависимости уровня VEGFR-3 в плазме крови до операции, до операции. По координатам ROC-кривой выявлено пограничное значение уровня VEGFR-3, обеспечивающее наибольшую точность прогнозирования ПСА-рецидива, составившее' 2268 пкг/мл. При использовании данного пограничного значения концентрации VEGFR-3 AUC под ROC-кривой составляет 0,847 (95% CI 0,728-0,966).

Выявлено достоверное влияние дооперационного уровня VEGFR-3 на выживаемость без ПСА-рецидива. Отдаленная выживаемость без ПСА-рецидива в группе пациентов с плазменной концентрацией VEGFR-3<2268 пкг/мл составила 100%, VEGFR-3 >2268 пкг/мл-33,8%, р=0,001 (рисунок 9).

Интерлейкин -б (ИЛ-6)

Средняя концентрация ИЛ-6 в плазме крови до операции составила 31,6 (0-273) пкг/мл (таблица 12). Уровень ИЛ-6 не коррелировал с плазменной концентрацией ПСА, VEGF, уровнем растворимых фракций рецепторов VEGF второго и третьего типов, атакже эндоглина и TGF-pi до операции (таблица 13).

Корреляционный анализ не вьивил связи между концентрацией ИЛ-6 и признаками опухоли, такими как показатель Глисона, инвазия аденокарциномы в капсулу простаты, семенные пузырьки, просвет микрососудов и периневральное пространство, а также категория pN (р>0,01) (таблица 14).

Построена ROC-кривая для оценки вероятности ПСА-рецидива после радикальной простагэктомии в зависимости от уровня ИЛ-6 в плазме крови до операции. По координатам ROC-кривой выявлено пограничное значение уровня ИЛ-6, обеспечивающее наибольшую точность прогнозирования ПСА-рецидива, составившее 17 пкг/мл. При использовании данного пограничного значения концентрации ИЛ-6 площадь под ROC-кривой (AUCroc) составляет 0,630 (95% CI 0,431-0,829), р=0,241.

Достоверного влияния дооперационного уровня ИЛ-2 на выживаемость без ПСА-рецидива не зарегистрировано, однако обращает на себя внимание преимущество отдаленной выживаемости без ПСА-рецидива у больных с предоперационной концентрацией ИЛ-6<17 пкг/мл по сравнению с большим уровнем данного маркера (83,9% vs 71,1%, р=0,341 (рисунок 10).

Трансформирующий фактор роста - бета 1 (TGF-B1)

Средняя концентрация TGF-pi в плазме крови до операции составила 17531 (3578-46108,5) пкг/мл (таблица 12). Уровень TGF-pi не коррелировал с плазменными концентрациями ПСА, VEGF и растворимых фракций рецепторов VEGF второго и третьего типов, ИЛ-6, эндоглина (таблица 13). Корреляционный анализ не выявил связи между концентрацией ИЛ-6 и признаками опухоли, такими как показатель Глисона, инвазия аденокарциномы в капсулу простаты, семенные пузырьки, просвет

микрососудов и периневральное пространство, а также категория рИ (р>0,01) (таблица 14).

—л*Ц47Э пкгіил —ПчЩТЗ пкгіМл О-сепвогеїІ 1 -сепвнвй

Рисунок 10. Зависимость выживаемости без ПСА-рецидива от предоперационной плазменной концентрации ИЛ-6.

Рисунок 11. Зависимость выживаемости без ПСА-рецидива от предоперационной плазменной концентрации ТвР-рІ.

Построена ЯОС-кривая для оценки вероятности ПСА-рецидива после радикальной простатэктомии в зависимости уровня ТОР-)31 в плазме крови до операции. По координатам ЯОС-кривой выявлено пограничное значение уровня ТвР, обеспечивающее наибольшую точность прогнозирования ПСА-рецидива, составившее 14473 пкг/мл. При использовании данного пограничного значения площадь под ЯОС-кривой (ЛиСкос) составляет 0,675 (95% С10,503-0,847), р=0,070.

Выявлена сильная тенденция к влиянию дооперационного уровня ТОР на выживаемость без ПСА-рецидива. Отдаленная выживаемость без ПСА-рецидива в группе пациентов с плазменной концентрацией ТСР >14473 пкг/мл и <14473 пкг/мл составила 34,3% и 91,2%, соответственно, р=0,052 (рисунок 11).

Эндоглин ССР 105)

Средняя концентрация эндоглина в плазме крови до операции составила 501,36 (169,26-1479,93) пкг/мл (таблица 12). Уровень эндоглина прямо коррелировал с плазменной концентрацией УЕвР и растворимых фракций рецепторов УЕвР второго типа (таблица 13). Корреляции уровня эндоглина с уровнем ПСА, УЕвРЯ-З, ИЛ-6, ТвР-р 1 не выявлено.

Корреляционный анализ не выявил связи между концентрацией эндоглина и признаками опухоли, такими как показатель Глисона, инвазия аденокарциномы в капсулу простаты, семенные пузырьки, просвет микрососудов и периневральное пространство, категория рЫ+ (р>0,01) (таблица 14).

Построена ЯОС-кривая для оценки вероятности ПСА-рецидива после радикальной простатэктомии в зависимости уровня эндоглина в плазме крови до операции. Предсказательная ценность плазменной концентрации эндоглина низкая (АиС=0,599, р=0,346), в связи с этим анализ без-ПСА-рецидивной выживаемости в зависимости от концентрации данного показателя до операции не проводился.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В представленное исследование включены данные о 386 больных раком простаты сТ1-ЗШ-1М0, подвергнутых радикальной простатэктомии. У половины пациентов (51,9%) исходный уровень ПСА составил >10 нг/мл, операционная сумма Глисона >7 вьивлена у 34,7% пациентов. Распространение опухоли за пределы капсулы предстательной железы зарегистрировано в 40,9%, инвазия семенных пузырьков-в 12,7%, регионарные метастазы - в 8,8% случаев.

Частота ошибок клинического стадирования высока. Расхождение значений категорий сТ и рТ имело место в 38,1% случаев, при этом в подавляющем большинстве наблюдений (35,2%) имело место занижение истинной стадии первичной опухоли. Несоответствие категории сИ стадии р]М выявлено в 8,5% наших наблюдений, при этом у больных с клинически негативными лимфоузлами выявлены регионарные метастазы. Дооперационными предикторами рЫ+ оказались уровень ПСА и категория сТ.

Наличие опухолевых клеток по краю резекции вьивлено в 11,4% наблюдений. Данные предоперационного обследования не позволяют прогнозировать риск нерадикального удаления опухоли. Отмечена прямая корреляция наличия опухолевых клеток по краю операционного разреза и степени местной распространенности опухолевого процесса (категория рТ, инвазия семенных пузырьков). Корреляционный анализ не выявил взаимосвязи использования модифицированной хирургической техники простатэктомии и выявления опухолевых клеток по краю разреза. Однако частота положительного хирургического края у пациентов, которым операции с сохранением функционально-значимых зон выполняли при наличии факторов риска (ПСА а 0 нг/мл, сумма Глисона сТЗ) оказалась почти в 2 раза выше, чем в группе больных без перечисленных признаков (13,5% и 7,5% соответственно, р=0,096). Это свидетельствует о необходимости строгой селекции кандидатов для операций с сохранением сосудисто-нервных пучков и шейки мочевого пузыря.

Проведение неоадьювантной гормональной терапии не оказывало влияния на степень местной распространенности опухолевого процесса, не уменьшало риск регионарного метастазирования и не коррелировало с состоянием края резекции, что может являться доводом против применения дооперационной андрогенной аблации.

Рецидивы зарегистрированы у 64 (16,5%) из 386 больных, в среднем, через 17,6±16,4 месяца после окончания лечения. Только ПСА-рецидив выявлен у 50 (13%), местный рецидив - у 9 (2,3%), отдаленные метастазы - у 5 (1,3%) пациентов. Во всех случаях клиническому прогрессированию предшествовал ПСА-рецидив.

Пяти- и 10-летняя общая выживаемость в группе 386 больных составила 99,5% и 96,5%, специфическая - 99,7% и 96,8%, выживаемость без метастазов - 93,8% и 84,0%, выживаемость без ПСА-рецидива - 78,7% и 73,8% соответственно.

Независимыми факторами неблагоприятного прогноза выживаемости без ПСА-рецидива являлись: уровень ПСА>10 нг/мл (р<0,0001), операционный показатель Глисона >7 (р=0,025) и наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах (рЫ+)

24

(р=0,039). В зависимости от числа неблагоприятных прогностических факторов выделено 4 группы риска: группа низкого риска — 0 факторов, промежуточного риска - 1 фактор, высокого риска - 2 фактора, очень высокого риска - 3 фактора. Показатели безрецидивной выживаемости для приведенных групп достоверно различаются. Прогностическая ценность данной модели составляет 74,3% (р<0,0001). В группах больных с низким и промежуточным риском (0-1 факторов риска) отмечено сохранение влияния на выживаемость без ПСА-рецидива инвазии в семенные пузырьки (HR 0,055 (95% CI 0,016-0,185); р<0,0001).

Независимыми факторами неблагоприятного прогноза выживаемости без метастазов являлись: уровень ПСА >20 нг/мл (р=0,035), сумма Глисона й7 (р=0,020) и метастазы в >2 регионарных лимфоузла (р<0,0001). Выделены группы прогноза безметастатической выживаемости: группа низкого риска - 0-1 фактор, группа промежуточного риска — 2 фактора, группа высокого риска — 3 фактора. Показатели отдаленной выживаемости без метастазов достоверно различаются для указанных групп. Прогностическая ценность данной модели составляет 67,4% (р<0,0001).

Независимыми факторами неблагоприятного прогноза общей выживаемости являлись: сумма Глисона (р=0,031) и метастатическое поражение более одного лимфоузла (р=0,001).

Появление ПСА-рецидива закономерно строго коррелировало с возникновением метастазов и смертью от прогрессирования. Появление ПСА-рецидива во всех случаях предшествовало развитию диссеминации опухоли и смерти от рака простаты. Факторы прогноза выживаемости без ПСА-рецидива соответствуют таковым при оценке выживаемости без метастазов в многофакторном, специфической и общей выживаемости - в однофакторном анализе. Поэтому при составлении прогноза пациентов можно опираться на данные о независимых факторах прогноза выживаемости без ПСА-рецидива.

Для повышения точности предоперационной оценки риска развития ПСА-рецидива рака простаты после хирургического лечения производили поиск потенциальных серологических маркеров и изучение их прогностической ценности у 77 кандидатов для радикальной простатэктомии. Факторами неблагоприятного прогноза выживаемости без ПСА-рецидива являлись высокие предоперационные концентрации VEGF (Ь67 пкг/мл), VEGFR-2 (Й3149 пкг/мл), VEGFR-3 (£2268 пкг/мл) в плазме крови. Перспективным представляется дальнейшее изучение прогностической значимости ИЛ-6 и TGF-fH.

Выводы

1. Рецидивы рака предстательной железы T1-4N0-1M0 развиваются у 16,5%, в среднем, через 17,6 месяца после радикальной простатэктомии. Из них ПСА-рецидивы наблюдаются у 13%, местные рецидивы - 2,3%, диссеминация у 1,3% больных. Развитию диссеминации опухоли и смерти от рака простаты во всех случаях предшествует появление ПСА-рецидива.

2. Выживаемость больных раком предстательной железы T1-4N0-1M0 после

радикальной простатэктомии достигает в показателях общей пятилетней выживаемости 99,5%, специфической - 99,7%, безметастатической - 93,8%, без-ПСА-рецидивной выживаемости 78,7%.

3. Независимыми факторами неблагоприятного прогноза выживаемости без ПСА-рецидива являются высокий исходный уровень ПСА, операционный показатель Глисона S7 и поражение регионарных лимфоузлов. Снижение выживаемости без ПСА-рецидива при наличии данных факторов риска транслируется в уменьшение безметастатической, специфической и общей выживаемости.

4. Использование модели, основанной на сочетании выделенных факторов риска (ПСА<10 нг/мл vs > 10 нг/мл, сумма Глисон <7 vs й: 7, категория pNO vs pN+) позволяет прогнозировать выживаемость без ПСА-рецидива с точностью 74,3%.

5. Факторами неблагоприятного прогноза выживаемости без ПСА-рецидива являлись высокие предоперационные концентрации VEGF, VEGFR-2, VEGFR-3 в плазме крови.

Список работ, опубликованных по теме диссертации, в журналах рекомендованных ВАК РФ.

1. Черняев, В.А. Факторы прогноза биохимического рецидива локализованного и местно-распространенного рака простаты после радикальной простатэктомии./ В.А. Черняев, В.Б. Матвеев, М.И. Волкова, З.Н. Никифорова, В.Е. Шевченко.// Онкоурология. - 2012. - №4,- С.58-64.

2. Шевченко, В.Е. Обнаружение рака предстательной железы масс-спектрометрическим профилированием низкомолекулярного протеома плазмы крови./В.Е. Шевченко, В.А. Черняев, Н.Е. Арноцкая, В.Б. Матвеев.// Урология. -2013. - №2 - С.60-65.

3. Черняев, В.А. Гормональная терапия рака предстательной железы. / В.А. Черняев.// Фарматека. - 2013. - №8. - С.39-43.

Другие работы, опубликованные по теме диссертации:

1. Черняев, В.А. Перспективы совершенствования серологической диагностики и оценки прогрессирования рака предстательной железы./ В.А. Черняев.// РМЖ Онкология. - 2011.- №2. - С.57-60.

2. Шевченко, В.Е. Профилирование протеома плазмы крови для обнаружения потенциальных маркеров рака предстательной железы./ В.Е. Шевченко, В.Б. Матвеев, В.А. Черняев, Н.Е. Арноцкая.// Материалы V конгресса Российского общества онкоурологов. - 2010.-C.il б-117.

3. Shevchenko, V.E. Detection of prostate cancer by plasma proteome profiling based on matrix-assisted laser desorption/ionization time-of-flight mass spectrometry. / V.E. Shevchenko, N.E. Arnotskaya, V.A. Chernyaev, V.B. Matveev.// European journal of cancer (vol.47, suppl.4) - October 2011. - sl3-sl4.

Подписано в печать 17.16.13. Формат 60x84/16. Бумага офисная «ЯуешСору». Тираж 100 экз. Заказ № 398. Отпечатано на участке множительной техники ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН 115478, г. Москва, Каширское шоссе, 24