Автореферат и диссертация по медицине (14.00.07) на тему:Токсикология группы фторорганических соединений и прогнозирование параметров токсичности и безвредных уровней воздействия

П

министерство здравоохранения росссшя «вдевши

СЛНКТ-ПЕТЕРБУРГаИЙ САНИТАРНО-ШПШ1ЧБСКИИ ЩЭДВДОШ ИКСЗИ1УТ

На правах рукописи

ПУЕНОЙ ГЛЕБ МАДОШКБИЧ

УДК.613.63:547.221

•кнссякология ПУШИ 4Т0Р0РГАНИЧШШХ СООДКЕШ и прогнозирование параметров текаиюси и ' еезвщщшх уровней воздеимвия

14.00.07 - IV гиена

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соисште ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Печерйург, 1902.-

Робочв выполнена а Санкт-Петербургском санитарно-гигиенической медицинском и не ги туте к в Ордена вдового Красного 2кеиени научно-исследовательском институте онкологии им. грсф. Н.И.Иечрева.

Научный руководи!ель доктор медицинских наук,

профессор А.Н.Игнатюк

Науздй консультант член-корреспондент РАЖ,

доктор медицинских наук В.В.Худо*ей

Официальные оппоненты: доктор медицинских неук,

профессор В.А.Беляев

доктор медицинских наук, профессор В.И.Ъшофееь

Еед^юая ергьнизация: Санхт-Еекрбургский научно-исследовательский инстагут гигиены труда и профессионалы«« заболеваний.

Завита диссертации постои тек " & .Й^О^Ц 1992г. в овсов не заседании спзциелизированного совета И.084.21.02 при Санкт-Петербургском сымтарно-гигиеничоском медицинской институте КЗ Российской Федерации (195067, Саккт-Петербург, Пюкаревсхий пр.,47).

3 диссертацией нижно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургского с-анитерно-гигиешчесхого медицинского и нети 59т». . .

Автореферат разослан* // 1952г.

Учений секретарь Сиециаяизирокенксго советь кандидат медицинских наук,

доцент .В.В.Семенова

" ' ' ' > - 1 4 1

»СУ

«Ул^Ляи ' ел/,

Общая хьрахтеристано работы

Актуальность работы. Ежегодно в нашсЯ сагане синтезируются дьслтхи тнтяч нсаых хммичесглх соединений, ряд ич которых нсхо -дпт ширско« применение' & кврсхиом у.оаяйссвб. Вкеррс^ис к использование химических векеств обуславливает нробхидимготь своесрр. -меннсй углубленной оценки их биологичеслеги леЯегвик на оргзниэм человека а целях обоснования гигиенических рсглвнетллв средние -пий в производственной среде. .

В последнее время интенсивно раэвавеетск пр оиявсцстпо и применение борорганических продуктов, резко расгсмгя^чоя их вопгртл-мент и увеличивается число рабочих, чснтаттарунииг с этлми всвв -стзами (Б.Н.Максимов и др.,1950).

В современном производстве ¿чорорганических проектов неоь -. часто и широко используется ^тосорганические кислоты, ^торан-гидриды, йторэ^ирь? и фторстф'ны (В.Г.Барабанов и др.,1990 ; Л.Л.Иввнчева и , 1590; К.И.'шикевич и др.,1990; К.Исиравв , 191-0).

Игроков грииеноте фюрсргашческих вслеств указанных rti.cn -ческих кльссов, о одной сторсш, и налитое вогыожчссги взаимных реакционных переходов между соединениями этих классяп, о другой, обусловили как интерес к ним, так и сравнительное изучение их биологических э^Чек'кв в рамкях одного усмеловвнид.

Для вкпольенля работы бнги выбраны перспективные фтороодер-жещие соединения, предназначенные для использования а различных отрчолях прошшенноста: три^торметил-З-онзапврфторгексвновая кислота (1ГК), 2,Г>-тр11фтсрме:ил-3,б-диотеаперфторнснаиловая кис-■лога(М<), трифтсрметол-й-оксяг'ерфгоргеюеи'лфтостя (П'Ф), 2,5 -три^ормстя-З,о-,г.ирксапер?торнонБил:*'терид(2®), перг?тор-н-лро-галпер^тсгвинклоьыЛ ( ГШ), 1-пер(5'ГорБИ>?илокси-2-перфторпро-

Д!.:: у-

локципоргторпрогак (ППП), 3.5,6,12,Гь-лснтвоксапер^торгексзде-цги-1 (¿ВЭ-4), 1,1,3-тригилротетря?торпропилп€р?тсрнониленг)ВыЯ эфир С^ОЛИТОЛ-ХоЭ/, тршер гехса?торпрспклене ($0Л-53), шнилиденфто -рчд (№).

Кегду тем, доступной литературе (А.И.Корбеков« и др.,1975; А.З.Сульдин и др.,IV£6; Л.И.Ткуноа, Л.В.'1куноьа,1990) н едсс га тайно полно освепеми рог.росы сцен™ 'соксшЫости ценных соединений, лрактлуескк не изучены их хуиулятивнйя споообиозчь, биологические эфЛекш в хронических экспериментах, отделенные последствия воз -действия не с^гашзм.

Вместе с. гсу, постоянно ньрастамаее зегрязнекие проиаяодо«зн— ной и округа "б'еЯ среды в ре-'ультпте интевги.^кеции гехнологичес -ких прссчсссь прок зэ одеть а хиипквтов дик'гует необходимость опти-•л-.эицц« системы тиксикелог^-гигиеническоа оценки ьошх продуктов хииирегкей »1рсмыикеу'.к»оти, в частности высокоприоритетных фтор -оггеючегкпч аг'ектсь.

¡ит5ход;п!'„сть б экспресошм регламентаровокми соединений способе те: с.аля раграйшне и применение способов ускоренного прогио-зирсьаная переиетроэ юн.гитаог.ти и гигиенических регламентов хи-мическчл вешбсгв (Г.И.Заеаа,Г.'й4,1970,1964; А.С.ЛоПг,Г;!6о, 1974, 1991; И.П.Уявчоче.К'Л; С.Д.Зиугольннкос я соевт.,1Ь7Ь, П.Н.Дья*-ков,19£0). ТеорслгассксЧ ссноаей для зи:х исследований явилось установление заэисимсочей между молекулярной структурой, физике -химическими овойстазни и юкгипноогы, соединения (Г.,В.Лазарев, 1944; Е.И.Люблин«!, ГС51 ; А.Альберт, 2971).

Спи-: гигиенического коршревания а8гряг-.нителеЯ произведет -венноЯ среды свидетельствует о неойходимистч г.евььейиего с об ер -шенствоьекии способов изучения связи между хк*ичеекой структур;?, и биологической активностью соединений (И.В.Саноцкий, 1968 ;

В.А.КурлянРП1'ий,19Ш).

Одним чз перспективных направлений является прогнояироранмо опасности всзнч:<ноЕекин отдаленных эффектов 'эиЭрютропного, ку~ тагеннегс, концер^енного) хчмдаских слодинений, представленное единичными работами (П.Л.Красоэ)<цкая у. соапт.Д^Ш; С.Ю.Кузнецов, 1987; Л,В.Любиксе, ; !д. АаСй/Лл , Н 5 Яо<елкгапг ДС85).

В связи с эткм,вегы.19 актуальным представляется нп только тсясиколиго-гигиеничесхая характеристика нескольких хиулчески гвя-36 иных классов (,'торорганических с. с единений, но и разрвбз'/ка спо -соба ускоренного прогнозирования вредного действия этик нетооте.

■ 1,елью г-бботы явилась юксиколого-гигмекячосхбя оценка труп- • ни £т<*роъган«чйгкик соединения и разработка дескрипторьой юделя для ускоренного лрогиоэирозания тиксичности и опасности развчтия отдаленных эффектов ¿торорганических загрязнителей производственной средо.

Для достижения этой цел-/ били поставлены следующие задатти:

1) изучить особенности биологического действия и определить парамртри токсичности группы ''торорганическ^х продуктов;

2) иссяедокать ямбг.н от о к - л 1 ч ее ки. й. тератогенный, ыутвгендай э-^ектн соединен.^;

3) разработать нозкй способ сценки зависимости структура -токсичность I структура-спаснос ть;

4) епробнровотс дескскпторнув модель для ускоренного прогнозирования токсичности и опасности возникновения отдаленных эЗ-

1?октог нескольких классов (Чороргенических веществ. ' ' Научная нгв'.-пча полученных результатов. Зпергые проведена количьйтвеачая и качественная опенка токсичности и опасности ряда неких, щргжо применяемых фтсрср г эпических соединений.

Ус'ггя'-рлень ¿)8виииыесть токсичности и опасности разы: -гия ыд^чкнннх еуфехтоь фтороргаи'ческих соединений от их хнмлчасгеЯ структуры.

Сбг^н.'гона .предпочтительность вероятностного подходе к оценке ома« ""стрктура-гокадчьость", "структура-опасность".

Г^актичетхся оньт.мс^чь ¿еботы . Исследована токсикология новкх '„¡-органических соединений, ойсс.чсздни ггг::св1 веские регламенты, посволя'ошие определись комплекс технйЬгичес-ккх, свн!>18рнэ-<гехшчезких и м^и'ко-щ-сфилакг.гческит мероп -р.ятлЯ.

З.рг-дж^онс. и ипробироаакь 'р;г.'.нальнг-я система кодиро -ьви'я xiMWfcfK<.'it структуры, по-голяхдая. преобразовать ее в пс;;j-сдвf-.тьную запись цифровых кодов- пригодную для обре -бстк.: ¡¡а ;т;ктрт!с--т^слульлъншс иавднах.

Длекр-ягс'рьая медсаь завкс.шссти бгллогического эффекта с, xiivi'v«-,:;ft cipyvcy;:ы рзелаасвена но «ЙК Ш1 PC AT/XT и используегся '.'оксякочтогемк я глгиамлтеии для ускоренного ш.спкз'^.сгькуя гокс;:«н;х?.1 и ^пь'.'нооси развития отдаленных э^ек'.оп Xi't.ivc-cicKX вещрспв в ссотзе^згюм с утверлжникми уь'Г.^КЧ^СМНВ' рсхс^еадавдяда.

'■'сн~ви-:е,пслоч:еьия, эинО'Г.иие >а зето'ту;

1, Изсл'.-п'ььььае ¿-тсрсрганишские ссч.динкни;: обладают, гзлитрспйам -.ип.'н чеЯствир и «пне-готся к ps глатеш классам токсил'ноет;: .ч ewiruri'TJ!.

2. Бислэгич1сюе JогкарЗоковах'кчгло?, i-тос-снгидрйдов, йгсрэ+'иров .1 fjopoj:овинов особеннссюЕ хи1м«.еского строения.

• - 5 -

3.Предложен:;вя дескрипторнвя модель гоэволяс: ярогнсэировать токсичность и опасность возникновения эибпютропного и геютокси-чрского эффектов гЬ'прсрганическмх соединении служит для ускорон-когс нормировщик их » воздухе рабочей зош.

Апробация работы состоялась в иаа 1992 годе нь аасгдончк Проблемной ксммссии "Гигиена и первичная протилак-п:кв эаСслс-ве. -

нип" стт.

Метер/.алы диссертации доложет: и сбсуждк-нь на 21-м стггоачсм международном симпозиуме по мутагеням-канчерогенам средн (Лрага4 Чехословакия, 1991); не всесоюзных конференциях :"Энльксиняа.ч система организма и рредные факторы внешней среды" (Самарканд, 1987); "Объем и метсдц генотокоической оценки побочных эффектов биоло гически актазшх венеттп" (Ленинград, 19Ш); "Сценка фармаколо!ичсг!-кой активное™ химических соединений: принципы и подходы" (Московская область» 1989); " Актуальные проблемы лекарственной токсикологии" (Московская область,1990>; всесоюзном симпозиуме "Генети -чес кие последствия загрязнения окружающей сседк мутагеннкмя ь>,к -торами" (Самерканд,1500), ка пленумах СМУиС Проблемней комиссии "¡'ручные сснош гигиены труда и нро<*патслогии" СССР (Пермь, 1С89; Кижний Новгород, 19Сг1); на II г-.ъгаде гигиенистов и санитарных врачей Ъ'ллдввзшЯ ССР( Кит«нев,П'Ь7); конференции гематслогов РС^СР (Саратов, 19 63); не учредительной конференции Пермского об-лэсп-трп обеяеетяа токсикологов (Порь'ь,19<?7); ка секции '.v,гиены труда я прс^еесиопальных ззбслевЕНиЙ Ленинградского отделения Всесоюзного научного общества гигиенистов и евнитарнпх врачей (Ленинград, 1500); на научно-практических конференциях ЯСГШ(1989, 1990,1591); на заседании кафедры гигиены труда ЛГСгй (1992).

Ви^.ссииь ^«зультятов. Материала диссертационной работа ио-псльаоьаны при рварабо^к« "Методических рекомендаций по прогноэи-ровак'м мутагенного, гк'Сриотригн'-го к гонадотрогшого действия при сценке тпксичьссуи и счалнооти химических соединений (эксперимея-талькне исслсдоасшя)" (Спр.проблемней ксмиссск Научные основы гигиены труда и грефлетглогии" Российской А!>Б 6/35-С5-С4-21 от И.03.19*2г.).

Мзтеркалы диссертации полсмены в осчоеу методических реко -мецявций "Принципы расчетного скршыкгв воэиежной ембриптролной активное» неть'х химических вшсств*« утвергдаенлых Минздравом Латвийской ОС}' в гхду. ' . .

■ Материалы яг ¡збеснеркнив ГДО ХЛ~СО и 50ЛИ10Л-163 находятся, на рецензирований в секция '' Промилшеннап токсикология" проблем-.ной комиссии "Научные озносы гигиены труде и профлатологии" Рос -с;:йскоЯ А№.

Результаты иссгедовяний внедрен» в лаборатории обшей токсикологии Новосибирского филиала НГС "Лишена и пре*ибтолоп:я " здрам Российской йедс-ранаи (акт с внедрили К1 &00-С6 от 25,09. 91 5, з лабора^сскя токаиксдогии Сибирского токсикологического цектро Ь'З ГФ (скт п внедрении ?? от 2ол&.1ЕР1г.),

Гезулыаты исследоьакий иепельзуклтя а учебном прещссе уе-феди гигиены цу^ч кедкко-профклактачеи'сто ?екуд1лето к ¿екуль -тета уровеспенствоэакил. врачей СГСПМ (ахти о внедрении от 27 и 26 июня 1791г. )„

Публикации. Та теме диссертации огцблкксвяко 15 печатных работ, перечень которых приведен е конце автореферата.

Структуре и объем диасевотпст. Диссертация излояеьс на /'^У страницах машинописного текста и состоят из введения,обаерр ли-

тературм» описания материалов и veTo.noв исследования, пяти глав собственных наследований, заключения «виюдсп, библиографического указчтйгя литературы (100 отечественных и ¡36 зарубежных источников^ приложения, гнедрония результатов работы в практику. Работа содержит 64 таблицы и 2 рисунга.

СОДЕПУШ РАБОИ Матегиеяы и методы »сслеггу.яа'й. Объектом и с-с я ry.fi с о ни Я ¡Лл~ лМсь десять фтороргакических есединежй: бторкислоты 7Гл л 'й-2\ , (Чоронгидрлды ТГ5 и "ШФ, '.торэ^иры ГЛЭ, КПП, АЗЗ-4 и 2СЛКТСЛ-163, фторолефины ¿ОД-63 и М. Образцу для исследований би.ти представлю -нн Государственным институтом прикладной тмии, £ЙШ сшг^ртическо-го каучука им.С.В «Лебедева и Лекингредским технологическим институтом им.Ленсовета. Вегаества КЖГОЛ-163 и ФС'Л-бЗ исследовались совместно с сотрудниками лаборетории сОией токсикологии Новосибирского £илияла ¿ШО " Гигиена и про^штология" к.м.н. В.А.Копанивим, Л.Г.Ксваленко , Ь.А.Герасимова,

Для решения поставленных задач бил иопользезян комплекс токсн-колого-гигненических, свнитарне-химтесиих .фигиологических, биохимических, гистологических,стешистчегких методов в соответствии с " Ме-. одическими .указаниям к псстаневке исследований для обссно-рпния санитарных сте^артои ор«в!:ых вешеств в воздухе рабочей.зоны.

Б опытах было использгв&Н'- 9С0 белых крыс(рессь 150-£00 г), 421 белых швей (весом 1Б-£4г), 4С морских свинок, 40 кроликов.

Виолопческое действии соединений мручалось в остром, подост-ргг и хроническом экспериментах, с использованном физиологических, биохимических,, клинических, гистологических показателей..

Наменкдег. ('упкцис^вльного состоит нерьнзР систекк регистрировали по величине сушационнс-лорогсвсго показателя (СШ) по С.В. Сперанмоиу Ц065) и орнентироуочной реакции криз я открытом поле (Е.С.Балыклнв. Л.Л.*йи:о?ие8ская,1^78>.

Морфологический состав ncpnfгрин^кой кропи оценивали с учетам тышх 1'скаэ«'се.»сй, как количество эритроците.»! и гежгдебик» З.Ь.^еньпишв, I'?f>7).

Для хсраглеугсткчи итокмкаци:! сое^лнекша: определяли так-хм плаьчнбкиисгрймферсзу (ЯйТ) (Т.С.П£схина,1£6£). осютическую резистскт.ч&сг,а ;.рнтрсц,:тсв (В.В.Менгшпк~ в, 1087), каталаэу эритро -цитсс (С.Г.Агхилгпо л дрпесочную ^осЯатазу (В.Г.Колб, З.С. Квийыикгг., ic/76), яцслмлхолакэствупзу (А.1.Пскрочский,1554),гис -те кик . К .Lcu;<r>T'.'xpii ,1971) .

к'.ьссил1 него гбиит оценивалась пс содержание кальция • (бкчтсст "ЛдХй!А", ЧСЗР), каяил. натрия (Ь.Г.Колб, В.С.Камыи-mKCB,Ii""j>, (О.Г.Архкяоке'и др. .IbBS).'

лохио-раэдрамыцее и кожнс-резорбтигшое дейстоие исследовали в ccr.TBCTCTeiiH с методичзокша указания«-,) " '.цент воздействия вреджх химических соединений на киълые гохровн и обоснование прь-дольно-допусли.-ьпс уревкеГ загрязнения кок;" (K7S).

Наученко кукулятевноЗ сп-.хбнееги проводили по истоду .D.C. Iterate, Б.В.Стэккекича (1Г.64),

Отдал агны? афекты (эыбрнотоио! ческий, тервтогечшй, мутагенный) оцьниаяли согхисиг кетг.д-лческш.: указаниям " Кетсды экс л ери -пзктальнсго иссяедзвсшк по установлению порогов действия промышленных (^об не генеративную £унюс» с цсльп гагнеклческого нермк-роьашя" (1978). При изучении еыбри.-трепгсго дойстчив учитыь£.ли количество леятах тел беременности, число кест^ипязнтацтьпроюди-

лч внешний oomotv плодов с измерением их размеров и ивссы тела „ определяли ирод-, пост- л ой'пгуи эмбриональную гибель плодов.При исследовании тератогенного эффекта использовался кикрорнатомичес-киЯ метод Вильсона в модификации /.П.Д^бань (1970).

Для выявления мугагеш'ой активности исаледс,тлись хромосомные пббервции на клетках костного мозга кркс мета^взным методом и оцр-нияалаоь генотоксипнсотъ э тесте Эг.мса но ауксотрофнкх по гисте-дину штаммах Sa£m9ntíío t^himurium ТА-98 и ТА 100 в условиях эк -зогенной метаболической активации к при сс отсутствии.

Материалы экспериментальных исследований статистически обре-бвтывались с помощью критерия Стькдента« Полеченные изменении оценивали как достоверные в случае рб0,05„ _

Патомор^ологические исследования выполнены при консультативной помоши к.м.н. Э.А.Мервбишвили. Изучение мутагенных свойств фторорганичееккх соединений выполнено при консультативной помода д.м.н. В.В.лудолея.

При проведении исследований по ускоренному прогнозирование .токсичности и опасности возникновения эгбристропиого и.генотокси-ческого эффектов фтороргвничсских соединений использовена концепция завиаииости счруктура-аЛиБНость. Количественный анализ этой зависимости ьыголнен нэ основе предложенной наки скстел' структурных дескрипторов. Были созданы базу даншх.включадвме химические соединения с извечными э.'^хктгм!,закодированные в виде ЛингЯной .последовательности дескрипторов. Ускоренное прогнозирование про -аодилось с использованием ■грцницчонкой еддитивной неделя и ве -роятностногс байесовского анлллза.

Для ускоренного прогнозирования змбриотропногп и генотокеи -веского* з$фектов на основе количественного анализа связи структура-

- 1С -

активность наш была разработана классификация потенциальной омб-сис^геиояоксичеокой опасности химических веыеств по величине ма-темата'покоЯ оценки. Предлагаемый способ ускоренного прогнозирования ревяиясЕач m ЭВК ЕО IC45; IBM ГС АТ/ХТ. Исследования по .ускоренному прогнозированию токсичности и опасности развития отде -ленных .эжектор г,'т о р с t; г t няч to ки х с с еда некий пговедекн при консультативной почеши д.ч.н. лроф.А.й.Лойтв, д.ы.н. В.3.Одолен, к.м.н. В.А.КопэнгБа.К.х.и.К.А.КрвснРве .

_Результаты исследований и их обсуждение

I. 1о::^1Н?лсго-гигиею;чсзкая оценка группы £тсрсргйнкческ1!\ соединений

Определение ccvpeft токсичности было гроведено для ?.гораигид-

ридов ТГФ и IV.:-', * iркислэт, ПК, Ж, 'лерэ^ига ФСЛИТОЛ-1ЙЗ и

фгодо<£ми-я i'0J!-63 и S®. Установлено, что при аднекратком инга-

.яядаоняок по^гуплсьди в оргигози животных исследуемые соединения -

характеризовались различней степень» токсично-ста, ^роднесмертель-

. ние концентрации составила для TPi IC7C0 мг/м , для ÜK5 I0C0 кг/

м3, для ПК 27600 туи3, для 1КК 4ССОО мг/ы3, для 1ТСЛ- 163 .

3 ч ■

ILI50C0 яг/к , для iCJi-63 - ÜCCGOO w.r/i.r. Среднесмертельная кон -

о

.цеграция 1}1> превышает 2000000 мv/*t. Порог острого действия BS установлен не ууоеке ¿6500 кг/и". Наиболее чувствительной сказа -лпсь методика мг.ельнсго г-ксашчзания легких.

На ocHOPßbju: результатов эксг. ери иент£ лыаг: исследований ус -. таноьленс, vre фмраьгидрид относился ко классу токсичности, фгораигьдрид TIM i; *тор молота 1IK <л Ж'С - к 3-иу ,>4срэ*ир' 40ЛИТ0Л-163 и фторояафичн ЗЮЛ-бЗ и £1 -'и 4-му классу ?ексичнсста согласно ГОСТ I2.I.CCÜ-06 * Об ям е санитарно-гигиенические трсбс-ватя к воздуху рабочей зоны".

- ii -

При Гц г т смо г»! ол ог и ч ее ки х исследованиях наиболее варвженнне изменения обкз|:уж<.ш при действии ,тсрангид ридов и фотркислот. Г^ги чнтокенкации зтнии соединениями отменялись лпдктягнная пронк-ивемость сменок сосудов, дистрофические изменения печени, псек явленил фиброза легких.

Нескольку токеикодинампнд л1'горорганически\ кислот л ^торан-гидридеп херешо представлена ь'современной с"-ечественноЯ и яару -б"е;кнсй литературе (Фролова А.Д., 1М!шаренко С-А.,Г_'7'1; Корбвконе А.И. и др.,1975; Левина Э.Н., Га.воскина И.Д.,1985; Оульдкн А.Б. и др.,1965; ЪаиНА-ЛШ) ч имеются гигиенические стандарты содержания этих сстестз з вгздухе рабочей зени, нам представлялось ис-лессобраиныи более полно ип.учлть особенности токсического деРс? -вия фторэ^ирй йЫШОЛ-ГбЗ ¡( лторсле<?ина ¿ОЛ-бЗ,

Как лсказалн наши исследования, $0ЛИТ0Л-163 и ФОЛ-бЗ обладают слабым раздражающим действием на кепсяродста.е коглые покровы и слизистые оболочки глаз жит тшх и не оказывают кезше-резорб -тивного ДЕЙСТВИЯ.

ФСЛИ%Л-163 и 5СЛ-6ГЗ относятся н веществам со слабозыражен -'ныш кумулятивными свойствам ( кга^ициент ¡сукуляним больше 5).

При определении порогов истроге действия устеноплено. чте минимальней действующей концентрацией $СЛИТ0Л-163 является 23МГ/М3 по показателю увеличения ссде-рлакня гисташиа в плазме крози.

Порог острого действие 50Л-63 был установлен на уровне 7 нг/

о ■ , • '

х , Наиболее чувствительным, пскс.эагелем оказалось увеличение содержания /Л'Г в плазме кревп. ;

• ' Для выяв ления зависимее-и доза-время-э^ект и для <5олее де -тольноге изучения особенносЛЯ токсического действия' фторвуирсв и

¡Ьторолафннсв на««! 1>ыли проседьни четырехмесячные ингаляционные за-травкп я:вотшх ¡Глсрэ^ирог ФСВ1ТОЛ-163 к фторолефшоы 4ЮЛ-63.

С .учетсм результатов определения порогов острого действия и наличия слабей .-кумулятивной способности доншх соединений для проведен;^ хронических экспериментов Онли выбрани концентрации 2,0; 8,?; ЗС,б; 51,9 мг/ма для 00ЛИТ0Л-163 и 1,5; 10,6; 46,3; и 6.3,4 иг/** для Ш-63.

Результаты экспериментов яокагызакт, что. оСДИТОЛ-ХОЗ и $0Л-03 сказывают мекбронптсксичесное действие, проявляющееся в виде £«эгвых колебаний осмотическо?; резистентности эритроцитов, игру -¿ают минеральный обмел, выэывеот поражение синтетических функций печени, о чем гвидстельстауют статистически достоверные изменения ачтивмгети алрда»>аминстр8нс$ераэы у. шелочней {¡ясфгтаэы.

Оценивания биологические сдвиги, возникающие у лодоодатиых

животнях ив период хронического опкга, следует отметить, что они

»

херактернзсвались сингтомами сбпетсксического действия. »Минимальные нзнгненгя, которые исчезают в восстановительный период .имели

о

место при зкепоаиции концентрациями 0,7 мг/ь0 для 40ЛИТСЛ-163 и

* Я •

1,5 т/к' для ^М-бЗ, что позволяет рассматривать данные величины

как близкие г. порогу хронического действия по гбшетоксическим показателям. * • '

При исеяедоаании аибристрогаого действия ФОЛИТОЛ-163 и ФОЛ-63 было установлено,что вороги эмбрисгэксического и тератогенного

о

действия для ФСЛ1ПШ-163 находятся на уровне 60 мг/м", а горег эи-

* о .

брлотоксического действия Хй1-63 на уровне 32 кг/иг, что вше порогов,установленных по обшетоксичесхим Показателям.

Наш бш изучены мутагенные эффекги как ФСЛКТСЛ-163 и $0Л-£3, так и фторв^ирсв ППЭ, ШП, и А33-4. При этом слабая N3,'та гон-

ная активность была обнаружена V фторэфира ЛПП. Остальные исследования соединения не обладают мутагеншм эффектом.

Полученные результаты токсиколо-гигиенических исследований '50ЛИТ0Л-163 и ФОЛ-63 представлены а таблице I.

С учетом превалирования показателей обще-токсического действия, слабой кумулятивной способности и отсутствия различий в видовой и половой чувствительноета ФСЛИТСД-163 и ФОЛ-63, для них в качестве коэффициента запасе бкла выбрана минимальная величина 3.

О учетом вышеизложенного нем* были рекомендованы предельно -допустимые концентрации на уровне 2 мг/м3 (3 класс опасности)для паров ФСЛИТ01-163 и 0,5 мг/м (2 класс опасности) для паров <ЮЛ-63 в воздухе производственных помещений.

П. Ускоренное прогнозирование токсичности и опасности развития ЭЕгбпиотропного и генотоксичсского эффектов фторергани -ческих соединений

Для решения вопроса об ускоренном прогнозировании использован комплекс матеметических методов, включавший:» Педдигивкую модель;, 2) классическую вероятностную процедуру Байеса; 3) модифицированную формулу Байеса, учитываювдю наличие редких структурных фрагментов ; 4) эмпирическую вероятноеиную формулу* предложенную нами. Перечисленные подходы позволяют получить прогностическую оценку степени токсичности и опасности возникновения отдаленных эффектов и отнесли соединение к одному из классов в зависимости' от особенностей его химического строения.

Особенности молекулярной структуры векеств анализировались с помощью разработанной наш систеш структурных дескрипторов , фрагмент которой представлен на таблице 2.

Параметры тсксиыетрии 40ЛИТ0Л-163 и ФСЛ-63

Параметр токсикометрии или эффект Величина или наличие агента

ФШТОЛ-163 ФСЛ-63

135000МГ/М3 гоосоомг/м3

кыго 0,18 . 2.6С •.

42000мг/кг 40СООмг/кг .

Половак и видовая, чувствительность к веществу не обнаружена не обнаружена

Кожно-резсрбгивное дей-с гвие не обладает не обладает

Кокно-раздражашее действие слабо выражено слабо выражено

Кумулятивные свойства не обладает не обладает

23 мг/м3 7 мг/м3

5870 2Й571

8,7 мг/м3 I,5иг/м3

г<* 2,6 4,7 .

П. рог специфического действия по:

эмбристоксическгцу аффекту 61 32

тесатогеьноиу эффекту 81 » не обладает

мутагенному не обладает не обладает

«3 з 3

ДДК р.з.рек. 2 мг/м3 . 0,5мг/м3

Класс опасности 3 <•> А*

Некоторые структурные фрагмента молекул соединений и их коды

Структурный фрагмент

Формула Название ; Код

-Н всдород 403

>с-о-с* простые эфирн то

-г фтор 12С4

Юп (фтор)п . 1510-1519

тетрззамешенный влкен 1670

фтораигидрид 1601

-сн2- метилен 1920

-соон карбоксильная группа 2750

» метинил . 2891

- 4 -* карбогруппа 2892

Для кодирования функциональных групп нами были использованы спектральные характеристики, взятые из справочников по инфракрасным спектрам, В результате кодирования химического соединения его молекулярная структура представлялась е виде последовательной записи чисел(цифрошгс кодов), отражающей наличие определенных структурных Фрагментов и их взаимное расположение.

Одним из этапов исследования явилось создание нескольких баз данных, при йормироьании которых использовались собственные к литературные дандае с токсичности и опаленных аффектах хпигаес -ких соединений.

В дальнейшем с псмсши созданной на»« программы был проведен математический енализ зазисимозги струксура-рктивность для около

-16 - •

2ООС соединений, пррдстявленньх в этих базах данных.

врагмент результатов ускоренного прогнозирования эмбриоток -сичноети, тератогеиности и ггнотоксичности лредст&элен в таблице 3. Приведенные з таблице величины коэффициентов информативности (Ки) характеризует потенциальную опасность того или иного дес -криптора. Чем ниже величина Ни, тем большей потенциальной опасностью обладает соответствующая функциональней группа.

Проведенный анализ зависимости структура-генотоксичность показал, что чрезвычайно высокой опасностью обладают вещества, имеющие азо- (Кия 0„Ю)е нигрозо - (Ки=0,30) или эпоксигруппу( Ки= 0,50). Из галогенгрирозанньк веществ наиболее опасны вешества с единичньам атомами галогена. Среди ояефинов наиболее опасны еоеди-ненияцимеюше малое число заместителей.например„винилены (Ки* 0,8). Это подтверждается яитературкыми данными о мутагенности ви-

иклхлорид.а и винилиденбторида (Л.А.1куноа,1990, П.НДьг ¿ков, * •

1990). К мвлоопасным относятся нитро- (Ки=2,00) и нитральная (Ки= 2,78), сложнеэфирная (Ки=2044) группы.

При анализе зависимости химическая структура-эмбриотоксич - , , ность к высокосяасшы отнесены азо- (Ки=0,33)8 фос() атионовая (Ки=» 0,36) и гвдроксильнал (Ки-0-,54) группы. Монсфторирова^кые соединения (Ки=0о44) оказались значительно опаснее соединений с единичным атомом хлора( Ки-10 Метекси - (Ки=2,75) и шгрилькая (Ки=3,0С) группы малоопасны.

При прогнозировании тервтсгенности наиболее- опасными оказались . вещества с езо-(Ки=0,44), иетокси -(Ки=0,52) группами, а также монофторированные соединения (Ни*0,73). Иитро- (Ки*2,б0) и пит -рильная (Ки=2,25) группы имеют минимальную тератогенную опасность.

Характеристики потенциальной эмбриотропнсй и генотоксической опасности структурна* дескрипторов

Структурный дескриптор (фрагмент) Потенциальная эмбриотоксич-ность Потенциальная тератогенность Потенциальная генотохеичн^сть

Коэ&фщиент информативности

-М 1.55 1,61 0,50

0,38 2, да -

-Р 0,44 С,73 1,00

(■се)„ 0,54 1,00 0,90

(-% 0,66 1,00 -

- - 0,30

1,С0 2,60 2,00

КСН'СИв 1,00 2,00 0,80

- 1,00

й-(со)-о-в 0,90 1,63 2,44

3,00 2,25 •¿,чв

-ОС«» 2,75 0,92 . 0,50

■Н-Ы'- 0,33 0,44 0,10 >

-он 0,54 1,22 0,75

Полученные результаты прогнозирования эмбриотропного и генс-токсическогс эффектов хорошо согласуются о экспериментальными данными, полученным» из литературных источников (И.В.Саисцкий, В.Н.уомснкоДУте; В.М.Колотов, В.А.Демаков,П87; Т.Н. 5Ьерагс1, №*■> с! а(., т«1

- 1В -

Для характеристики соединений с целей использовалсп показатель опасности Г, учитывающий все структурные дескрипторы вето -ствб. Дчя определения Р применялись аддитивный и вьроят^оотные методы 5 перечисленные яьяае. Так, при расчете по эмпирической вероятностной формуле,, предложенной нами:

я

где: П Ки; - произведение коэффициентов информативности ы

структурных дескрипторов соединения,

Кс - коэффициент сложноети вещества

Для фторорганкческих соедонений ШЭ, ППП, ЛВЭ-4, ФОЛИТОЛ -163, ФОЛ-63 была получена прогностическая оценка, свидетельствующая о том,что данные соединения имеот малую потенциальную эмбрио-тропную и генотохсическую Ьпасность, что нашло подтверждение при проведении экспериментальных исследований.

На основе изучения зависимости структура-отдаленные эффекты нами была предложена классификация потенциальной эмбриотрспнсЯ и генотоксической опасности (таблица № 4).

Таблица 4

Прогностическая оценка потенциальной эмбриотроиной и Генотоксической опасности фтороргвшческлх соединений

Степень потенциальной эмб'риотропной и гено -токсической опасности Интервалы показателя опасности (Г) .

Сильная Умеренная Слабая ЭМ-ект отсутствует 0,61-1,00 0,31-0,ВС . 0,31-0,60 0,00-0,30

3 Ii В С Д Li

1 .Елервне установлено,, что фторэнгидрид 2,5-грИ','Торметил-3,6-диоксеперфторнснаилфтсрид относите* к вызояотохсичным.фторангид -рид трифторметил-2-оксаперфторгексанилфторид и фторкислоты тряф-тсрмстил-2-оксаперфторгексановая к 2,5-трифтор.четил-3,5-диокса -перфторнонаилсвая- к умеренно токсичным, а 1Д,3-тригидроперфТор-пропил-перфтсрнониленсвый 3'ir.p и фтороло$ини перфторнонилен и ви-нилиденфтсгрид - к ьдалотоксичным веществам соглаоно ГОСТ 12.1,005. -08 " Обшие санитарно-гигиенические требования х воздуху рабочей зоны".

2. Обнарукио.что наиболее выраженные признаки интоксикации наблюдаются при .воздействии на организм животных фторорганических кислот • и'фторенгидридов. Эти соединения обладают политропным типом действия, характеризующимся явлениями раздражения слизистых оболочек дыхательных путейР повышенной проницаемостью стенок сосудов, . дистрофическими изменениями печени» почек и явлениями фиброзе легких.

3, Обнаружена зависимость мегду химической структурой и биологическим действием исследованных соединений. Показано,, что токсические свойства определяются: для фторкислот- наличием карбоксильной группы, для фсорангидридов- наличием фторангидридной групда

•л es способностью к гидролизу, для фторзфиров- наличием эфирной групга, для Лсиролефинов - наличием двойной связи и ее способно -стыо к окислению.

Л. Установлены пороги острого действия: для порфтерноншгена-

о

иг/ii , для 1,1,3- тригидроперфторлрошлперфторнониленового э^-и— ра - 23 мг/м3, для винилиденфторида - 26500 ur/iP. Пороги хрони -

о

веского действия определены на уровне 1,5 wr/м для лер^торнони-лена и 8,7 нг/мЗ для IД.З-тришдроперфторпрошлл-эр^торпснйлено-вого эфира„

5. Показано,что Х.Х.З-тригидроперФторпропилперфтсрнониленс-бый эфир, перфторнонилен, 3,6,8,12,15- пентаоксеперфторгексаде -цеи-I, лерфтор-н-пропилперфгорвиниловый эфир не проявляют мутаген кого действия; 1-перфторвинилокси-2-перфторпропиксипсрфторпр.опен обладает елебовыракенной мутагенной активностью. I.1,3-тригидро-перфторнониленовый эфир и перфторнонилен не обладают специфичес -ким эмбриотропным аспектом.

6. Экспериментально обоснованы величина рекомендуемых пре -дельно-допустемых концентраций, которые составили для пвров 1,1,3-тригидроперфторпропилперфторнониленового эфира -2

3

нлбО(5 опасности) и для паров перфторцонилена - 0,5 мг/м (2 класс опасности).

7. Установлена количественная зависимость мевду молекулярной структурой соединений и возможностью развитая отдаленных эффектов Показано, что высокая потенциальная- генотоксическоя опасность оп

. ределяется наличием азо- нитрозо- или эпоксигрупп в молекуле . Вещества, химическая структура которых содержит фосфатионсвую , азо- или гидроксильную группу, обладают высокой потенциальной эиб риочсксической опасностью. Высокой потенциальной теретогенной one ностьо обладают вешестяа с азо- и метокси-группами, в также моно-фторированше соединения.

8. Разработанная классификация омбркотролнсЯ и генотоксичес кой опасности фторорганических соединений позволяет количественно оценить зависимость между химической структурой и отдаленными afi-?екташ.

9. Дескрипторная модель зависимости структура-активность пригодна для ускоренного прогнозирования токсичности и опасности развития отдаленных эффектов химических соединений, причем приоритетным является вероятностный подход по сравнению с аддитивным.

11РЖТИЧЕСШ: РЕКомадлцм

Предлагаемый способ ускоренного прогнозирования токсичности *

и опасности возникновения отделенных эффектов рекомендуется для использования токсикологами при гигиеническом регламентировании химических соединений.

Научно обоснованные гигиенические нормативы ФСЛИ10Л-153 и 50Л-63 рекомецаустся для целей предупредительного и текущего св -нитарного надзора в хиькческой прошпленности.

Материалы диссертационной работы могут-бить использованы в преподавании курсов токсикологии и гигиены труда для сгудентов медицинских институтов.

сшзж работ, опублжоэ aikjx по так дасоертяда

1. К математической оценке вредных факторов,вызывавших химические эабриолатии // Эндокринная система органиэыа и вредные Факторы внегией среди.- Л.,1987,-С.254.(соевт.Шварцман И.Е., Г'алушко В.З., Кузнецов C.D.).

2, К расчетному мегоду оценки потенциальной тератогенной ак-тиенссти органических соединений // Учредительная конференция Пермского областного общества токсикологов. Тезисы докладов. -Лерыь, I6S7,- CJ8-20 (созвт.Шьарцкан И.Е.).

3. Некоторые подходы и математическому обеспечению гигиенической регламентации новых химических веществ// Гигиена труда и профессиональная патологии,- Рига,1987.- C.4S-54 (соавт.Кузнецов С.Ю.).

4. Использование математического анализа для оценки тератогенной активности химических факторов внешней среды // Воздействие физико-химических факторов внешней среды на организм и поддержа -ние гомеостаза.- Л..1988.-СЛ07-ПС. '

5. Некоторые подходы к ускоренной оценке отдаленных эффектов биологически активных веществ //Оценка фармакологической актив -ноати химических соединений: принципы к подходи,- Ы.,1905.-С.365 (соавт.Шварцман И.Е., Овчинникова Т.Г.).

6. Принципы расчетного скрининга возможной эмбриотропной активности новых химических веяеств. Методические рекомендации.-Рига,1£Ш.- 15с . (соавт.Кузнецов С.Ю., Шварцман И.К., Лойт A.O.K

7. Скрининг потенциальной мутагенной активности ряда новых фтороргашческих соединений с использованием байесовского анализа // Генетические последствия загрязнения окружавшей среды мутаген-.ными факторами.- it., Самарканд,I9S0-C.I51-152 (соавт.Худолей В.В.).

8. Анализ механизмов тератогенного действия биологически ак-•сибных веществ с использованием аналитических моделей// Актуаль -те проблемы лекарственной токсикологии-- Ы.,1990- C.23V (соавт. Сшров A.B.).

9. Изучение токсичности группы фтороггошчесцих соединений// Медикз-бкологические проблемы современного промышленного проив -ведства.- Л.,1990.-С.84-88.

Iü. Анализ связи " структура-токсичность" с использованием балы данных " Галобистокс'' // Современные аспекты гигиены и про -{илактики.- Н.Новгород,1921.-С.29 (соавт.Ковальчук А.А.,Сушеках A.B., Чадан Л.В. и др.).

11. Использование корреляции " структура-активность" для анализа гснотоксичности химических соединений// Проблеш токсикологии и прикладной экологии.- Л.,1991 .-С.146-14?.(соавт.Одолей В.В.)-.

12. Mutagenicity of the cr\tfc га^цьполе dyes, structure-activity reCat.onship« !tZ\ -si Arnual Meeting of EEMS on £p»irenmfnici HuU^-Cardno^tni. Prcc.conf.-Prague,l99i.-P.HS. (соавт.Худолсй B.B., Мизгирев И.В.,Хромов-Борис.ов U.K.).

•13. Токсичность фторангидридов производных перфорированных карбоновнх кислот // Прсблеш хити и технологии органических веществ к биотехнологии.-Л.,1991.-СЛ49-150 (соаьт.Татаринова Е.Л.)

14. Использование корреляции струкгура-ективность для анализа механизмов тератогенного действия химических соединений // Современные' проблемы профилактической токсикологии.-M..IS9I.-0.154--1£3(соарт.Огарев A.B., Овчинникове Т.Г., Супюнок A.B. и др.).

. 15. Тп'сичкость олигомерев оксида гоксайторпропенв: опыта tn vii'ü // Тезисы докладов лЛУ научной конференции прфессорсно -преподавательского состава, научных сотрудников, аспирантов и студентов Келпнингрвдского государственного университете, 1992.-C.2I6 (ооевт.Зачиняев Я.В., Татаринева Е.Л., Попова Л.Ы. и др.).

Sk/^uctJ ■

Э»а.ЭВ-КО 94 шла (J.

Учасцл.1.0