Автореферат и диссертация по медицине (14.00.07) на тему:Токсикология галогенированных толуолов, ксилолов, простых эфиров фенола и их замещенных (анализ зависимости "структура-биологическое действие")

Академия медицинских наук СССР ордена Трудового Красного Знамени научно--исследовагельский институт рггиены труда И профессиональных заболеваний

На правах рукописи Халепо Алевтина Ивановна

УДК 613.632:547

ТОКСИКОЛОГИЯ ГАЛОГЕЯИРОВАНИЫХ ТОЛУОЛОВ, КСИЛОЛОВ, ПРОСТЫХ ЭЖРОВ ФЕНОЛА И ИХ ЗАМЕЩЕННЫХ {АНАЛИЗ ЗАВИСИМОСТИ " СТРУКТУР А--ШШОШЧЕСКОЕ ДЕЙСТВ®") .

14.00.07 - Гигиена

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 1990

■ Работа выполнена в ордена Трудового Красного Знамени научно-исследовательском институте гигиены труда и профессиональных заболеваний Ш1 СССР.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор В.В. Кустов

доктор медицинских наук Н.Г. Иванов

доктор биологических наук С.М. Павденкс

Ведущая организация, дающая отзыв о научно-практической зна1 мости диссертации - Всесоюзный научно-исследовательский институт гигиены и токсикологии пестицидов, полимеров и пластических масс Минздрава СССР.

Защита диссертации состоится _" 1990 г,

на заседании спецкализироЕитого совета Д.001.12.01 по защите ди< сертаций на соискание ученой степени доктора медицинских наук нр! ордена рудового Красного Знамени научно-исследовательском инсти; те гигиены труда и профессиональных заболеваний АМН СССР. (105275, Москва, проспект Буденного, 31).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института.

Автореферат разослан "_" __-1990 г.

Ученый секретарь специализированного совета доктор медицинских наук, профессор

Р.ф. Афанасы

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКЗУАЙЫЮСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Интенсивное развитие химической промышленности, увеличение количества вновь синтезируемых соединений и в связи с этим возрастающее влияние вредных химических веществ на организм человека делает принципиально важным дальнейшую разработку и совершенствование системы гигиенического регламентирования их в воздухе рабочей зоны как основы разработки профилактических мероприятий.

Гадогенировашше толу алы и ксилолы, простые ';-|>ирн фенола и их нитро- и аминопроизводныа представляют обширную группу хишческих соединений, интенсивно используемых в производстве гербицидов, красителей, душистых веществ, искусственных смол и пластмасс, резин, электроизоляционных материалов,-дубителей и лекарственных препаратов.-Указании группы хишческих соединений постоянно пополняются вновь синтезированными представителями этих рядов, в частности имеющими в качестве заместителей хлор и фтор. Однако в токсикологическом плане изучены они недостаточно. Так нз 126 соединений до проведения настоящей работы . имели токсикологическую характеристику и гигиенические нормативы в воздухе рабочей зоны дашь 39, практически совсем отсутствовали данные о токсикологической характеристика и соответственно о гигиенических стандартах фторированных ароматических соединений.Изучение токсичности и гигиеническое нормирование соединений этих групп по традиционной схеме потребовало 6" значительных материальных и временных затрат., Достаточно напомнить, что исследования по обоснованию ГЩК для одного вещества без изучения отдаленных последствий длятся 1-1,5 года и обходится в 54-59 тысяч рублей. Отставание токсикологической оценки и нормирования химических соединений указанных групп от запросов практики характеризует общее состояние проблсш гигаешческого нормирования в стране.

По датшим секции "ДромымлешюП токсикологии" Проблемой комло-

-г -

сии "Научные осноьи гигиены труда в профпатологии" АМН СССР потребности промышленности в токсикологической оценке и установлении гигиенических стандартов для химических веществ удовлетворяются лишь на 10-15$. Становится все более очевидным, что решение практических задач гигиенического нормирования, наряду с интенсификацией исследовали по обоснованию ПДК но полной программе, возможно за счет поиска новых экстенсивных путей прогнозирования безопасных для г коровья работащи; уровней воздействия химических соединений на основе дальнейшей научной разработки и совершенствования принципов и методов, лежащих в ос нове системы ускоренного нормирования.

Среда основных направлений, по которым идет разработка ускоренных штодов обоснования безопасных уровней воздействия, наиболее вир о ко используются метода, основанные на соотношений ПДК и параметров токсикометрии. Исследования на основа зависимости "отрунтура - биолз гическое действие" получили наименьшее распространение в связи с существующим мнением о недостаточной их точности и надежности. Между тем указанное направление имеет определенные преимущества: прогноз параметров токсикометрии и безопасных уровней воздействия дается без проведения каких-либо токсикологических экспериментов, что значитель но сокращает врегл и материальные затраты на проведение соответствующих исследований, позволяет заблаговременно ориентировать промншлен ность на'производство наименее токсичных и опасных химических продук тов, а при необходимости проведения токсикологических, исследований позволяет рационально планировать их объем и направление..

Среди многочисленных подходов к прогнозированию'и ускоренному установлению гигиенических нормативов на основе связи "химическая структура - биологическое действие": лодструктурный анализ, аддитивная модель, многопараметоршй регрессионный анализ, квантовохимичго-кий подход, последний является одним из перспективных, так, как использует для анализа биологической активности соединений наиболее

з —

шдаманталыше физические законы, при атом кваятовохимические харак-фистаки могут быть получены без обращения к экспериментальным зследовашим.

Актуальность указанных исследований отражена в резолюции I Все-лозного съезда токсикологов (15-17.10.86 г., Роотов-на-Дону) и ре-гния Всесоюзной научной конференции "Ускоренные методы санитарно-жгиенического нормирования вредных веществ в воздухе рабочей зоны" [3-14.09.88 г., Ереван).

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. Целью работы явился анализ зависи->сти "структура - биологическое действие" в отдельных рядах соедане-1й, вновь внедряемых в народное хозяйство страны, и на этой основе иработка дая структурно родственных соединений новых методических >дходов и методов прогаозированш их параметров токс-люметрии и бе-, шасных уровней воздействия.

Достижение поставленной цели осуществлялось путем решения сле-гвдих задач:

1. Исследование токсических свойств хлорированных и фторирован-к производных толуола, ксилола, их £_лино~ , нитропроизводных и фто-¡рованных этиловых афиров фенола с целью создания массива токсикодо-гееских данных, достаточных дая разработки новых математических молей зависимости "химическая структура - биологическое действие".

2. Совершенствование отдельных методических подходов и методов л оценки степени токсичности и опасности веществ.

3. Определение возможной степени точности прогноза параметров ксикометрии и безопасных уровней воздействия химических соединений воздухе рабочей зоны.

4. Выяснение в рядах галогени^ованных толуолов, ксилолов, прос-х офиров фенола и их нигро- и амииопроизводных особенностей мета--лизма для обоснования нового методического подхода к описанию ко-

личествешшх соотношений между структурой и биологической активностью соединений на основе использования индексов их реакционной способности.

5, Разработка и апробация новых методов ускоренного регламентирования соединений указанных выше рядов в воздухе рабочей зоны.

6. Оценка надежности и точности прогноза параметров токсикометрии и гигиенических регламентов химических соеданетшй на основе "структура • биологическое действие".

ШОДЙЕСКИЕ ПОДХОДУ, МАТЕРИАЛЫ, МЕТОДЫ И ОБЪЕМ ИСС11ВДОВАНИЙ.

Для решения поставленных задач выполнялись разносторонние исследования, включающие анализ и обобщение данных литературы, методические исследования по определению и оценке различных параметров токсикометрии, эксперименты на лабораторных животных для выяснения биологического действия и метаболизма изучаемых соединений,

расчет

электронного строения молекул. Для выяснения связи между химической структурой и биологической активностью соединений использовались метода математического моделирования.

Для научного обобщения в плане зависимости "структура - биологическое действие" бил создан массив токсикологических данных 60 соединений ряда гатогенированзшх толуолов, ксилолов, простых эфиров фенола и их нитро- и амшгопроизводных, в основу которого заложены собственные материалы токсикометрии, полученные для 19 соединений. Эксперименты выполнены в соответствии с методическими указаниями, утвержденными Минздравом СССР № 2102-79, И 2121-80, № 2163-80, № 2196-80, И 2673-83), а также методическими документами, унифицированными для стран-членов СЭВ (1982, 1986, 1987). Дта оценки воздействия веществ на организм применено свыше 50 разнообразных физиологических, Оиохи-ляческих, ыорфотошческих, аллергологических методов исследования характсркзунцих как состояние организма в целом, так и состояние от-

дельных систем и органов.

Отдельные методические исследования для оценки степени токсичности и опасности химичеоких веществ выполнены совместно с и.П. Улановой и К.К. Сидоровым, по изучению метаболизма р -гидротезрафтор-8талового вфира фенола совместг о о H.H. Дьячковым, Г.А. Киракосян, И.В. Первухиной и Р.Б. Ибатуллиной. Разработку методов определения веществ в воздухе и контроль за их содержанием при i роведении экспериментальных исследований осуществляли сотрудники лаборатории сани-тарно-химических методов исследования НИИ гигиены труда и профзаболеваний АМН СССР. Патоморфологические исследования выполнены сотрудниками лаборатории патоморфологии Института.

Всего в опытах было использовано окйло 6000 крыо (к.), 2500 мышей (м.), 400 морских свинок и более 140 кроликов.

Проведен расчет некоторых физико-химических показателей (упругость пара, летучесть, коэффициенты распределения масло/вода, масло/ /воздух) для 60 соединений, относящихся к группам галогенировашшх толу олов и ксилолов, простых эфиров фенола и их амано- и нитропроизвод-ных. Расчеты алектрошюго отроения 126 молекул ароматических соединений выполнены на ЭШ EC-I060 в вычислительном центре Института общей и неорганической химии АН СССР совместно о П.И. Дьячковым. Расчет молекул галогенированних толуолов и ксилолов проводен по методу ЫЩ.0, разработанному в Институте органической химии АН СССР И.А. Абронич-нш, ароматических ашно-, юиросоеданений и простых эфиров фенола и их переходных комплексов по методу MIf/ДО/З, разработанное в ОНА У. Тхиелом и адаптированному дгот отечественной ЭЕМ ЕС 1060 в Институте новых химических проблем АН СССР A.C. Зюбшшм и A.A. Горбиком.

Математический анализ зависимостей 1.;ежду параметрами токсикометрии и ПДК, параметрами токсикометрии, ПДК и простыми фкзико-хишвескими показателями и квантовохимическими характеристиками в изучаемых

рядах химических соединений и расчет сооиветствунщнх уравнении регрессии проводился на ЭШ-СМ-7209; о применением пакета программ "Анаг-лиз данных", разработанного лабораторией математического моделирования научно-исследовательского института гигиены труда и профзаболеваний АМН СССР.

НАУЧНАЯ НОШЕНА И ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

- Впервые выявлены зависимости между действуюмми уровнями, временем воздействия и эффектом- в аспекте "структура - биологическое действие" 19 исследованных соединений ряда галогенированных толуодов,. ксилолов» простых эфиров фенола и их нитро- и аминопроивводных.

- С использованием квантовохимических методов моделирования: ключевых стадий реакций активации молекул в процессе биотраноформэции веществ обоснован и апробирован новый методический- подход- к описание количественных соотношений между структурой и- биологической актив- " воотыв, а также для прогнозирования токсичности и безопасных уровней воздействия соединений указанных рядов,.

- Обоснована возможная, степень точности прогноза, параметров токсикометрии и безопасных уровней воздействия соединений с учетом погрешностей постановки и проведения- экспериментальных исследований.

- Показано, что ошибка методов прогнозирования параметров токсикометрии и ПДК в рядах структурно.родственных веществ в аспекте "Химическая 'структура— биологическое действие" по индексам их реакционной способности и методов на, основе краткосрочного эксперимента на: лабораторных животных выражается величина!,о: одного порядка.

ВНЕДРЕНИЯ В ПРАКТИКУ. I. Материалы выполненных исследований-по изучению токсичности и обоснованию санитарных стандартов вредных веществ в воздухе рабочей зоны использованы при разработке следующих официальных документов:

- "Методические указания, к постановке исследований для обоснова-

,йия санитарных с*андартов арадных•веществ в воздухе рабочей зоны", ' унифицированные для стран-членов СЭВ в рамках Постоянной кошссии по сотрудничеству в области здравоохранения по комплексной проблеме 6 "Гигиена труда и профессиональные заболевания", сб. "Проблемы промышленной токсикологии"« и., СЭВ, 1132, а. 20-27.

- Методические указания "Контрсь содержания вредных веществ в воздухе рабочей зоны", утвержденные и изданные Министерством здравоохранения СССР, № 3936-85 от 26.09.85.

- Методические указания "Критерии для постановки исследований по обоснованию ПДК и ОБУВ вредных веществ в воздухе рабочей зоны", утвержденные и изданные Министерством здравоохранения СССР, № 4225-86 от 11.12.86.

2. Разработанные й апробированные квантовохйшчокие метода цзогаозирования параметров токсикометрии и безопасных уровней воздей-зтвия в воздухе рабочей зоны соединений ряда галогонированных толуолов [ ксилолов включены в "Методические указания по установлению ориенти-ювйчных безопасных уровней воздействия ¡вредных веществ в воздухе ра-¡очей зоны", утвержденные и Изданные I министерством здравоохранения ш>, а 4000-85 от 04.ii.85.

3. По результатам работы обоснованы и утверждены Министерством драЕоохранения СССР санитарные нормативы для 22 веществ в воздухе абочей зоны, которые включены в ГОСТ 12.1.005-88 "Система стандартов езопасности труда. Общие санитарно-гигиенические требования к возду-У рабочей зош", в дополнение № 3 (№ 5147-89 от 14.11.89) к списку Предельно допустимые концентрации (ЦЦК) вредных веществ в воздухе абочей зош", утвержденному Минздравом СССР И 4617-88 от 26.05.88, в Зриентировочные безопасные уровни воздействия (ОБУВ) вредных веществ воздуха рабочей зош" № 4513-88 от 25.04.88.

4. Методические исследования по экспериментальному определению

- в -

отдельных параметров токсикометрии и результаты исследований по определению токсичности химических соединений и обоснованию их безопас1шх ровней воздействия и гоэдухе рабочей эонн отражены в монографиях "Методы определения токсичности и опасности химических веществ (токсикометрия)", М, "Медицина", 1970 (под редакцией И.В. Саноцкого), "Критерии вредности в гигиене и токсикологии при оценке опасности химических соединений" м. "Медицина'^, 1975 (авторы И.В. Саноцкий, И.П. Уланова), "токсикология фторорганических соединений и гигиена труда в их производстве" М., "Медицина", 1975 (авторы Л.И. Корбакова, И.Д. Макулова, Е.Н. Марченко, Т.К. Никитенко), в докладе рабочей группы ВОЗ "Токсикологическая оценка галогенированных ароматических соединений в сачэи с загрязнением подземных вод", Копенгаген, 1981 и вошли в отечественную и зарубежную справочки литературу ("Вредные вещества в промышленности" Л. "Химия", 1976 г., т. I, II под редакцией Н.В. Лазарева и Э.Н. Левиной} "Параметры токсикометрии промишлешшх ядов при однократном воздействии", М., "Медицина", 1977 г., авторы Н.Ф. Иэме-ров, И.В. Саноцкий, К.К. Сидоров; "Вредные вещества в прошшленности". Органические вещества. Новые данные 1974-1984 гг., Л. "Химия", 1985 г. под редакцией Э.Н. Левиной и И.Д. Гадаскиной; "Registry of toxic effects of chemical substances? HIOSH, 1984-1987 ГГ.).

5. Результаты исследований в аспекте "химическая структура - биологическое действие" использованы в лекциях по профилактической токсикологии в рамках учебной программы Проекта СССР /ШБП/МРПТХВ "Контроль опасности химических веществ дая здоровья человека и окружающей среды" и опубликованы в сборнике учебно-методических материалов "Профилактическая токсикология", изданном Центром международных проектов ГКНТ. М., 1984, т. I.

Материалы внедрения подтвеовдени приложенными к диссертации Унциальными документами.

ПУЕЯИКАЩШ. flo теме диссертации опубликована 31 работа в журналах, сборниках, материалах съездов, конференций и симпозиумов.

АПРОБАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на: Всесоюзной конференции "Вопросы гигиены труда и профпатологии в химической и машиностроительной Промышленности" (Харьков, 1966), Научной конференц-:гд "Гигиена труда и состояние здоровья работников нефтяной и химической промышленности (Баку, 1968), конференции "Актуальные вопросы гигиены труда и профессиональной патологии" (Рига, 1968), секции "Промышленной токсикологии" Всесоюзной Проблемной комиссии "Научные основы гигиены труда и профпатслогии" (Москва, 1969, 1979, 1981, I983-1988), Всесоюзной конференции "Научные основы современных методов гигиенического нормирования хшдаческиу веществ в окружающей среде" (Москва, 1970), Международном симпозиуме "ijSAR in toxicology and xenobiochemiatry " ( Czechoslova-

kia, Prague , 1984), Научной конференции НИИ гигиены труда и профзаболеваний АМН СССР по итогам научно-исследовательских работ, законченных в 1984 г. (Москва, 1985), УП Всесоюзной научной конференции "Современные вопросы токсикологгч и гигиены применения пестицидов и полимерных материалов" (Киев, 1985), УП Рабочем совещании специалистов стран-членов СЭВ по проблеме 6.3. "Прогнозирование безопасных уровней воздействия химических веществ и регламентирование их содержания в воздухе и биологических средах. Совершенствование методов контроля" (Москва, 1986), I Всесоюзном съезде токсикологов (Ростов-на-Дону, 1986), учредительной конференции Пермского областного общества токсикологов (Перла., 1987), Научной конференции НИИ гигиены труда и профзаболеваний AIM СССР по итогам научно-исследовательских работ, законченных в 1987.(Москва, 1987),,XL 11 ¿Московской научной конференции'по основным проблемам гигиены труда (Москва, 1983), Всес.яз-ноИ научной конференции "Ускорешше методы салктарно-птиеничбсг.ого

нормирования вредных веществ в воздухе рабочей зоны (Ереван, 1988).

Апробация да эртационкой работы проведена на заседании факторной комиссии по проблеме "Гигиена труда и клиника профессиональных заболеваний при воздействии химического фактора в ведущих отраслях про;лишленности" ордена Трудового Красного Знамена НИИ гигиены труда л лрорзаболевшшй и,И СССР 29 декабря 1938 года.

НА ЗШТУ ВЫНОСЯТСЯ СВДУХВДЕ ПОЛОЖЕНИЯ:

- Зависимость биологической активности (характера действия, степени токсичности и опасности) от химической структуры соединений (натичия различных радикалов в кольце, боковой цепи и их взаимного расположения) в рядах галогашрованных толуолов, ксилолов, простых ефйроз фенола и их амино- и китропроизводных.

- Научное обоснование квантовохимического подхода к прогнозировав параметров токсикометрии и величин гигиенических регламентов в воз.-ухе рабочей зоны в рядах структУГно родственных соединений о учета« ключевых стадий роакций бисактивации молекул исследуемых веществ.

- Надежность и точность методов прогнозирования параметров токсикометрии и ПДК в рядах структур110 родстшшых веществ на основе учета индексов их реакционной способности не уступают моделям, осно-сашшм на краткосрочных опытах на лабораторных животных.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ. Диссертационная работа состоит из введения, г г.'йа, выводов, содержит дснны: о внедрении результатов в практику, оаиеок использованной литературы к приложения, включающие основные фактические материалы. Диссертация изложена на 370 страницах машинописи, иллюстрирована 50 таблицами к 17 рисунками. Указатель литера-ауры включает 425 источников, в том числе 304 отечественных и 121 иностранных.

СОдаЖАНЙЕ РАБОШ

Методические исследования были направлены на совершенствование отдельных подходов и методон дай определения степени токсичности и опасности веществ. Указанное было вызвано отсутствием классификация межвидовых различий в чувогвит чьности вксиариманталышх животных, несоответствием оценки кумулятивно чо аффекта опасности хронического отравления и недостаточной унификацией условий проведения экспериментальных исследований по изучению кожно-резорбтивного действия соединений.

Для оценки степени выраженности видовой чувствительности к воздействию химических соединений обосновано определение коэффициента вариабельности видовой чувствительности, представляющего отношение среднесмертелышх дов для наиболее устойчивого вид . животных к наи-• более чувствительному (КВЧиДГ. ю max /ДЬ qq tain ). Анализ КЕЧ (дани, крысы, морские свинки и кролики) для 52 веществ, данных литературы о колебаниях величин ДЬ ^ в зависимости от влияния различных превходя-щих факторов, обобщение и систематизация позволили создать сладуадую шкалу оценки видовой чувствительности животных к действию химических соединений: КВЧ <3 - не выражена; 3,1-9 - выражена{ > 9 - резко выражена. В результате сопоставления смертельных доз 34 веществ установлено, что при невыраженной видовой чувствительности животных к ним в 70$ случаев чувствительность человека на превышает чувствительности животных. Степень выраженности видовой чувствитальности лабораторных животных рекомендовано учитывать при обосновании коэффициента запаса для установления величин ПДК вредных веществ в воздухе рабочей зош.

Определение степени кумулятивного эффекта, составляющего основу потенциальной опасности хронической интоксикации, необходимо для правильного обоснования предельно допустимых величин вредных вещестл в воздухе рабочей зоны. Как показали собственные исследовшшя и анализ

данных литературы (К.К. Сидоров, 1967» Ю.С. Каган, 1970 и др.), величина коэффициента кумуляции (С^) зависит от величины вводимой дозы, режима введения и способа количественного выражения его. Определение С0 проведено доя 19 химических соединений при различных величинах вводимых доз (1/5, 1/10, 1/20 ДЬ щ) и различных режимах введения -- в постоянной дозе по методу Ю.С. Кагана и В.В. Станкевича (1964) и в постепенно повышающихся дозах по^методу н.к.Ыт с& а1. (1961), но при одинаковом способе количественного выражения его (С^ =ДЬ д}(д)/ /ОХ, §□(];))• Установлено, что при одинаковой величине вводимой дозы количественно охарактеризовать кумулятивный эффект по гибели животных при введении веществ в поотоянной дозе в течение 1,5-2 месяцев пред-отавилось возможным только для немногим более 4052 веществ» при введении в воэраотающей дозе в основном и течение принятого срока исследования (24+4 дня) - дай 1005? веществ. Указанное позволило рекомендо-" вать шире использовать этот метод в практике промышленной, токсикологии.

Предусмотренная в.к.Ыш еъ &х. двуступенчатая оценка кумулятивного эффекта (Ссиш^ I - кумуляция,. > I - повышенная резистентность к изучаемым веществам), по нашему мнению» значительно ограничивает возможность количественной оценки кумуляции основной массы веществ (С оцш которой более I). Хорошо известно, что в организме одновременно с процессом кумуляции всегда развивается адаптация, выраженная к воздействию химических веществ в разной степени, и конечный результат зависит от орыва механизма приспособления. Поэтому .исследователи, как правило, проводя эксперимент по методу е.к.1м еъ а.1., используют для оценки степени выраженности кумуляции четырехступенную классификацию, созданную на основе метода Ю.С. Кагана и В.В. Станкевича, что не корректно. Рядом авторов (Б.Му Штабским, И.Г. Шатинской, 1985; С.М. Новиковым и соавторами, 1987) предложены более градированные классификации Ссцп , полученные по методу ■ л.к.Хлш «ь а1. . Однако указание

классификации имеют ряд ограничений к недостатков. Так первая классификация предусматривает расчет ¡стандартизованного коэффициента ку~ цулящга ((^ ), дш получения которого необходимо дополнительно определить дозу, приводящую к гибели животных 8 течение первых суток посла однократного введения ввщеотва. Шала значений С^ но второй классификации имеет олншког малый шаг, равный 1-1,3, в силу чего в разряд умеренной и особенно слабой кумуляция попадает практически все вещества. Кроме того, в классификациях имеется слишкои большое несоответствие значений особенно дата шкал умеренно выраженной в

слабой степени кумуляции. Вое указанное послужило основанием для уточнения шкалы значений Оаш, определенных методом Н.к.Ыт еъ а1» Анализ и математическая обработка собственных данных я данных литературы по определению С^ Для 41 вещества методом Л С. Кагана и В.В. Станкевича и методой к. к. и» еъ а1. при одинаковой дозе введения, позволили предложить уточненную шкалу оценки Сошц (табл. I),

Таблица I.

Степень аыраженнооти кумулятивного аффекта яо методу н.к.Ыт вь а1.

Степень кумуляции С ! ощд Кол. веществ (50

I. Сильная • 11 4,9

2. Выраженная I - 3 34,1

3. Умеренная 3,1 - 3 41,5

4. Слабая >8 19,5

Как видно из табл. I.наибольшее количество вещеотв попадает в клаоо выраженной и умеренной кумуляции, что соответствует распределекио веществ по степени опаоности развития хронического отравления.

Особое место в промышленной токсикологии занимает правильный учет поверхности тела различных видов животных, особенно при исследовании кожно-резорбтивного действия ядов. Поэтому для возможное» де-

ренооа акоперимент:- ъных данных'о животных на человека и сравнительной оценки результатов, полученных на различных видах животных, необходимо исследовать проникновение яда через относительно (по отношение ко всей поверхности) равномерные учаотки поверхности кожи. Принимая во внимание, что размер открытой поверхности кожи человека - лицо, шея, руки составляет примерно 10%, а поверхность обеих кистей рук Щ, всей площади кожи, относительную площадь пооледнгх целесообразно боло принять в качестве площади аппликация дия животных иопользуешх видов. Экспериментально определенная величина поверхности тела белых мышей, крыо и морских свинок разного веса позволила вычислить площадь поверхности тела экспериментальных животных "стандартного веоа" и соответственно адекватные для аппликаций размеры участков кожи, в том числе я площадь хвоота шшей и крыо (табл. 2).

Таблица 2. *

Поверхность тела и площадь кожи лабораторных животных при исоледов&~ нии кожно-резорбтивного действия веществ

Вид вдвотных Масса ; тела Поверх- ; нооть Площадь кожи для аппликаций Площадь 2/3 хвоота

г тела о См см*' от общ. поверх, в % см2 от общ. поверх, в %

'.¡ышь 20 62,2 - - 4,3 6,8

¡фысы 200-210 340,4 4x4,5=18 5,3 20,1 5,9

;«1срская свинка 385-415 469,8 5x5 = 25 5,3 - -

Кролик 1500 1239,5х 8x8 «= 64 5,1 - -

расчетная

Следует отметить, что по площади 2/3 хвоста мышей и крыс практически совпадают с рекомендуемой площадью аппликации вещества на кояу, что делает результаты исследований сопоставимыми. Указанные рекомендации по величине участков аппликации при изучении кожно-резорбтивного действия химических соединений использованы при разработке соответствуй

щих методических указаний.

Закономерности изменения токсичности и качественные

особенности биологичеокого действия в изучаемых рядах аро-матаческих структурно родственных соединений

Основные токсиномзтрическиа параметры иоследуемых соединений представлены а табл. 3. Сопоставление собственных данных и данных литературы позволило провеоти о одной стороны анализ зависимости "химическая структура - биологическое действие" и разработать прогнозы для целого ряда вновь внедряемых в промышленность веществ, а с другой удовлетворить потребности практического здравоохранения.

Соединения ряда галогвнированных толуолов и•ксилолов чрезвычайно различны как по степени токсичности (от I клаоср до 1У), так а по характеру действия (от преимущественно раздражающего, либо наркотического, до подитройного). Все вещеотва втого ряда в той или иной степени обладают кумулятивными свойствами, проникают через неповрежденную кожу и оказывают местное раздражающее действие на нее и конъюнктиву глаза. Токсичность ¿-хлорированных и ¿-фторированных толуолов и 4-хлортолуолов при ингаляционном пути поступления, как правило, увеличивается с увеличением степени хлорирования их метальных групп и уменьшается при постепенной замена хлора в метальной группе на фтор. Введение хлора в бензольное кольцо в парап ал оженив к метальному и гаяогенщ-ованноь^у метальному радикалу, как правило, усиливает токсичность, кумулятивноеть, кожную резорбцию и снижает раздражающее действие.

Преимущественно наркотическое действие, выявленное у толуола, при хлорировании метальной группы сменяется политропным (/,/,-<. -три-хлортолуол) и в отдельных случаях избирательном раздражающим ( ¿-хлор-толуол и а -дихлортолуол), затем при фторировании метальных групп

Таблица з.

Токсичность и опасность галогащрованшх толуолов, ксилолов, их ашно» г Еитропроизводаых ? простых

эфиров фенола

- ........ • :.......... ■}' 1 - { .......' { Вещества | 50 I 01 50 | Ида ас | МГ/КГ 1 мг/м3 шг/м3 [ Кояно- {Местное дейст-' т. 1 т™, резорб. 1вие(в баллах) 1 { 11ДЛ ЗДфект 1 Г иг/щЗ ьа,/ыз | кожа | глаз | ] ьи/м

I " ? 2 \ 3......1 4 1 5' ' 6 [ 7 ' { 8 | 9 } 10

■ ссг^? ■ -ь © Л-;-дохлор-/ -фтортолуод ......1 гхлр! к. 600 (408+882) И. 1875 (1233-^2718) ираванные"а ф1 к. 2000 (1081+3700) м. 3100 (2401+3999) чэрирова* 81 шые 3,4 ЕОЛУОЛЫ I 11 50 24.30' ксилол 2 3 - I (п) П кл.оп.

9 ^'-К ' @ —ХЛОр—/ - дафтортолуол К. 1950 (1477+2574) м. 300 (222+405) м. 6400 3,0 гибель ЪЛ 2 2 и • * • 5 (п) Щ кл.ор.

я ' А'* ' ' (О) >0,/-три-фторталуол К. 15000 (12100+ +18500) м. 10000 (7143+ +14000) ■ к, 70810 (54470+ +92050) м. 92240 (69350+ +122680) 2170 6,5 гибель 16,7£ I I 200х"' * (не дейст) 100 (п) 1У вд.оп.

4- Г а 4-хяортг чу-ол к. 3600 (3200+4000) а. 1900 (1900+2400) м. 34000 (23800+48600) 2880х Г~ 5,8 гибель 85$ ч (за 4ч) I V I ' 95х] Ю^п) Ш кл.оп.

Продолжение

таблицы 3.

х 2 3 4 5 . 6 7 8 • 9 10

см, и а ¿-ллор-4-хлорто-лусл к. 900 (625*1296) 1А» 1000 (6?^1600) . К. 93 (58+149) и. 87 (56+135) 10 4,5 50 14.40' 3 3 0,5 (п) П ЕЛ.ОП.

СККд. © а - 4 1,1 -дихлор-4--хлортсяуол К. 1825 (1520+2190) и. 2700 . (2110+3456) к. не достигнута (Сщазс 168) м. не достигнута (сшах 63) 168 8,1 гибель 30$ (за 4 ч.) 2-1 I 5 (п). (ОБУВ)

• СЫ» а. •£,л*-трихлор-4- хлорталуал к. 1350 (1248+1461) м. 700 (613+799) к. 125 (98+159) м..125 (108+145) II 22 1,6 ^50 2 Ч. 4 I 0,1 0,С1(д) I гл.од.

8' со) а -дахлор-л-фтор--4-хлортолуол К..2925+495 и»2250+352 - - - - - " " "1 -

СИ}, © и ¿—у -дафтор-4-хлортаетсд К- 3700 (2913*4699) м. 2200 (1803+2684) к. не достигнута (С вад43а3) и. 3750 (3634+3870) 2,7 гибель 1052 2-1 I 2 ,(п) <жв

Пр&йолхвкяе тафзщы 3.

;.........О " з'- - ; 4- . 5 и- . ' ; 6 * 7 8 9 ' 10

1о; "А' © Сс хяортолуся к. 13000 (II207+I5080) м. II500 (I0I32+I3052) к. 22000 . (20755+23320) №. 20000 (19342+20680) 822 2,7 ' гибель' 10% i I 20 (п) 17 жл.оц

II. " - .. бис ¿-трихлор)--1,3 ксилол к. '29GG " (2300+3500) м. 5700 (4789+6783) 1,0 ' гибель 3Û?2 3 2 2 (а) (ОБУВ)

f u-j - ■ ■ ■ • i2' é бис Cot.-¿. ¿ -трихлор )--1,4-ксилол К. 28000 (24778+31640) М. 32000 (26230+39040) к.м. не достагг-нута «Ux Я**» 1,2 гибель 20$ ç I 300х) 10(a) Q кз,о?,

13- 3-амино-^, ¿.л -три-фтортолуол к.'4S0........'фт( (353+653) М. 220 (150+323) эрированныё ашяо-к. 440 ' (400+490) м. 690 (590+810) •Л HB 22 TgOTOJO ГОШ ^50 6 ч. 3 3 1.4 0,5 (о) П кл.оп,

'С..... З-НИТрО- ¿, i. «t -три-1й;товтолуол к. 613 (436+674) м. 520 (377+718) к. 870 (790+950) м. 880 (770+1010) 33 10,6 J 5,5 ч. 0 I I (п) П кл.оц,

Прододьзнае тайжю 3.

I 2 3 4 г * **■ , 5 : 6 7 : 8 9 ю

сь i5- а с6 тдаЗтортолуал к. 1234 (1056*1434) м. 460 (307+690) к. 400 (379*422) и. 310 (294+327) 10,5 6,4 50 3 ч. I I Q,5(n+a) П ел,dü.

а, 1 I6, [ÔÏ *а 3,5-даштро-4-зслор-J-A. Í -тоифтоотолуся к. 1150 (910+1460) М. 920 (740+1150) к. 50 4,6 1,7 гибель 10% 3 5 0,05 (Д+а) I кл.аи.

Г7. ® /i-гидротетрафтор-этилоеый" эфир сЬенола Фторз к. 5000 (3500+7000) м. 3600 „ (2097+4355) фованные эфиры ф к. 24800 (22Э62+26784) и. 19084^2002 гнояа 2954 4,0 табели нет I I I94J -86 • 20(a)-1У rai.а

ia- (ár MUI ß -тадротеорафтор-этиловый эфир 2,4-паишо&енола к. 1070 (1038+1080) м. 1070 не достигнута (С -265) max 134 12,6 табели нет I I 2 (а) Ш КЙ.Ш.

Oli'ti* Х- -(Qp fi-гидротетрафтор-amiuuüfl афйр 2,4-ргнлтготенола к. 700 (608+605) ц. 720 (380+1850) к. 7,25 (5,33+9,86) л. И, 5 0,75 0.7 тбели нет 3 3 0,02 (Д+-а) (ОБУВ)

xl

данные яитеразура

вновь переходит в преимущественно наркотическое Ы, л, / -трифтортолуол). Вое .¿-хлорированные и фторированные производные 4-хлортолуола обладают, как правило, политропным характером действия. Но данным МАИР (1987) 1 -хлор-,' -дюшор- и л, л. , и. -трихлортолуолы подозрительны на канцерогенное действие. Л, * , и. -трихлор-4-хлортолуол обладает сенсибилизирующими свойствами, выявленными при эпикуташом пути поступле1шя.

Токсичность хлорированных по бензольному кольцу голуолов не увеличивается с увеличением степени хлорирования. Примерно одинаково выражены у в тля соединений кумулятивные свойства, кожно-резорбтивное и местное действие на кожу и слизистые оболочки глаз.

В ряду галогенированных по метальным группам ксилолов введение по одному атоку хлора в обе метальные группы п-ксилола (бис( л -хлор)--1,4-ксилол), даже при наличии еще 2-х метальных групп (1,4бис(хяор-мо!П1^г2,5-ксилол) резко усиливает степень токсичности соединений, вы-"1 ражещюоть раздражающего дейотвия на верхние дыхательные пути, кожу и конъюнктиву. Увеличение атомов хлора в метальных группах ксилола до трех либо существенно не увеличивает токсичность (бис( /, л ,и -трихлор) -1,3-ксилол), либо несколько уменьшает ее (бп( и , -трихлор)-1,4--ксилол). При этом кумулятивные свойства веществ усиливаются. Следует обратить внимание, что метаизомер в 6-10 раз токсичнее параизомера и обладает более выраженным раздражающим действием на кожу и конъюнктиву глаза. Для многих изомеров характерным является, обратная зависимость.

Соответственно определенной токсичности галогенированных (хлорированных и фторированных).толуолов и ксилолов обоснованы безопасные уровни воздействия (Г1ДК, ОЕУВ) их в воздухе рабочей зоны на уровне 0,01-100 мг/м3.

Соединения ряда ашно- и нитропропзводаых толуола, Л, и, I -три-

фгортолуода и .ксилола очень сходны между собой как «о степени ток&рр» booth, тан ii по характеру действия, я относятся к высокотоксачным со* единениям ври ингаляции (Ы1 класс) и к умеренпотоксичнш при введем* а жалудок, обладав? aowtfoшнш характером дейоиаия. Введение в бен*-вольное кольцо толуола, jtu,j, -три^тортолуола и ксилол» ашно-С^) я Штро-Сл/П^) rj?yna, как правило, оови"ча* токоичиооть, причем в больавШ степени ЦЪ^ группа, предав* им политропннй характер и мвтгвмоглобин-образующие» также более выраженные у ашноаоедннений, овойсма. 3,5--диштро-4-хяоp~J,j, I -трифадртодуед обладает выраженным сшоаби-лизируюдам еффектом, О-аминогалуод (о-толуйДИн) ьо Данным МАИР (I9S7) обладав« канцерогенным дейотвиеы для животных и, возможно, для человека. С увеличением количества нитрагрупп в молекулах толуола в -Tp»i»Top-4-x-iopтолуола повышаются меТгемоглобинобрааушие и кумулятивные свойства соединений. Введение галогена в боковую цепь (фтора) йлй в бензольное кольцо (хлора) амина- и нитротолуолов, как прашло, веда* к увеличению токсичности. <

пда в воздуха рабочей 8сны для соединений втого ряда обоснованы на уровне 0,02-6 мг/мэ (для большинства аедаова а пределах 0*6-3 Mi/»8).

Диапазон токсичности соединений, относящихся к ряду hpoorax эфин ров фенола очень аеяик - о* мало- <1У клаоо) до чрезвычайно токсмчйк* (I класс), По характеру действия овда входят вещества, обладайте пов-имущеотвенно как наркотическим, так и политроШшМ действием, а также вещества, оказывающие различные вида сйещфтсйих эффектов, Длина боковой цепи проотих ефиров фенола (-ОСЙд» -OCgHgi и фтор в качестве заместителя водорода в ней us оказквают оущйогввкно-го влияния на токсичность соединений. Мвтйлошй к уз -гадротёт^аф+орэти-ловый ефиры фенола без заместителей в бензольном кольце относятся к классу умершшо токсичных веществ, оказывающих Действие йа Пивную • систем, печень и почки, с умеренно выраженными кум/лятиИшмй свойства- "

ив к, слабыми шш выраженным* раздражающие свойствам« на коя? и. конашквшу глада. Налетов вамеогателей в бензольном- кольце «ростах й$вров фенола, нас^рот, существенно влияет на тонсичноать соединений. Введение в бензольное кольцо проотнх .эфиров фенола,, хаи % в бензольное кадьцо тслуолрв. и ксилолов, нН2 , м-ацетильной* ( кн 00Ш3),, И02 групп, как правило, увеличивает токсичность соединений, придает им-палитрошшй характер действия, ме^гемоглобянобразу дне свойства, и-оообщает некоторым ив них способность оказывать специфические вффекты-(сенсибилизирующий, мутагенный, канцерогенный, гонадотропный' и- ембри-отропный) на уровне общетокоичаокого дейотвия. Следует отметить,, что введение в бензольное кольцо вфиров одной. ио2 грулпыувеличивает гокотчность в несколько, меныаей отепени, чем, введете одной ^ группы, а в некоторых случаях (п-широфенетол)> дажеуменывает. ее (повелит-чинам ДЬ 50).

Увеличение в молекуле, /-гидротетрефторэтилового офира, фенола, количества НН2 групп до 2-х вдадвт. Л уменьшению токсичности по сравнения с п-ашнофецетолом, содершдаИ'одну-группу ио^-групп- к резному усвдениотрксичнооя», куиулятинностн «раздражавших свойств на кояу и слиэиотые глаз. /¡-гидротетрафторэтиловый офир 2,4-динитрофено-ла обладает сенсибклизярувдими свойствами, выявленными при- зпикутанном пути поозуплешш.

Наличие », бензольном кольце метиловых и этиловых зфиров фенола алкдльногд.радииаяа, сочетания таких радикалов как СНд и- ЙН2». еще одйой, • ОСЯд Ц-ИН^ или 0СН3 и N02, как правило». усиливает, токсичность соединений по синению о исходными и при наличии и N02 групп сообщает им. характер, действия, свойственн ый амино- и ^ нитросоединениям. Почти для всех, изомеров метиламиноанизолов установлен канцерогенный эффект на.швах и крысах. Сочетание в кольце И02 и КЕ-, или *ШС0СН3 и Н02 (по велцччнам-ДЬ Б0) практически не изменяет токсичность по срав-

г 23 -

о

нении о соединениями, содержащими тот или другой эамеотителъ % бензольном кодаздв.

ПДК в воздуха рабочее вони дня простых эфиров фенола обоснованы -в диапазоне 0,-02-20 иг/ив.

Выявившие обода вависююспт. изменения токсачнооет и характера действия (без учета избирательных сп вдфнчес-кйх е#фек«ш) ооедансйаВ от их отрувтурн укааы&ают на возможность установлений :*е«ду тйми количественных ооотшмшй.

Особенности метаболизма в ивучаемых рядах и обосповаше индексов их реакционной способности для провоза биологической актесности соединений

Анализ данных литературы о метаболизме хлорированных тодусигов и ксилолов, содержащих атоыы галогена в боковой цепи и бензольном кольце ( J.SteVtol. , 1938, 1947) r,witter > 19471 О.Г., Архипова и соавторы, I963( Д.В. Парк, 1873$ G.B, Каютииа, 1982), к иатериаяы собственных исследований свидетельствуют о том, что указанные соединения подверга- • ются с-гялроксилированию алкнльннх доковых цепей, бензольного кольца И метаболическим превращениям заместим-елей в кольце. Наиболее общая особенность первой фазы иатаболических превращений втой tpyniru соединений состоит в удалении Из них атомов галогена (из метальной группа через стадию гидролитаческого дехлорированияj либо путем прямого замещения галогена на глютатяон). Реакции дегалогенирования требую* участий ферментов и ножно предположить, что рассматриваемые вещества образуя* донорно-акцепторные комплексы k связанные с ферментами через атомы галогена (В.К, Мухоморов, Г.Т. ФрушШ, 1982).

Квантовохимические расчеты одноэлектронных состояний молекул га-логенированных тояуалов и ксилолах. показали, что группа нижних незанятых молекулярных орбиталей (НШО) не содержит, либо практически не содержит, атошых орбит (АО) галогена. Группа верхних заня/ых состояний

г 24 -

(¿ЗМО), напротив, г зчаэ.т АО галогена о большими массами,, Отсюда следует» что рассматриваемое соединения являютоя хорошими донорами электронов при координации с рецепторами через атомы галогена. Поэтому в качестве существенных характеристик для описания количественных ооот-шешй шзду структурой и биологической активностью галогэнированных толуояов и ксилолов и прогнозирования их токснчноота в безопасных уровней воздействия была выбрана энергия высшей занятой молекулярной

орбитаяи (IL01,J, характеризующая докорну» опоообность молекулы и м§-^вэмо * «м »«г «I.

;-зкс донорпой способности» раоочитаниый во- формуле Z. Т. "»

¿до суммирование ведется по занятым МО р-уШ галогена» Е% -ввертя уровня рецептора, дая которой принято стандартное значение 6 &И.

Метаболизм метиловых и этиловых эфиров фенола в. организме идет КвСКОйЫСЯШ путями ( J «И »Smith к Ну «.Williams ^ .»

wiiiiama ,, 1959; Д,В. Парк,, 197Э>. Простые ефиры фенола без заместителей в боковой цепи подвергаются 0-дезалкилировани» о разрывом ефир-ной связи и образованием соответствующих фенолов.. Эфирц бе» заместителей в бензольном кольце и боковой цепи метаболизируются также путем. С-гидроксилировшпш ароматического кольца о образование» »етокси- » этокоифенолов. Эфирц* содержащие в бензольном кольцо nH^ и н 02 группы йодвергаются и-гадроксвлированию.

Отсутствие в литературе данных относительно метаболизма простых ефиров фенола,, оодеряадах заместители- в алкильной группе,, определило постанову соответствующих экспериментальных исследований- о р -гидро-тетрафторэтиловым эфиром фенола. Для идентификаций' указанного эфира и продуктов его метаболизма использованы спектроскопия' ШР и жидкостная хроматография.. Установлено,, что метаболизм е> -гидротетрафтор-этклового эфира фенола в организме живозных идет о образованием фторированных конъюгатов Х0С25/|Н- (возможно фторированного этилового спирта)

и фенола. В спектрах ЯМР ? 19 мочи животных, которым был введен эфир, идентифицированы сигналы исходного вещества и фторированного метаболита ХОС^у ^Н* а модельных опытах на уровне 1/2 ДЬ^ и 1/5-1/15 ь1шао методом жидкостной хроматографии выявлена четкая зависимость содержания фенола в моче от уровня воздействия. Сравнение интегральной интенсивности линий спектра Ш? Р19, пропорциональных содержанию в моче £ -гидротетрафторэталового эфира фенола и фторированного метаболита, показало, что н* изученных уровнях воздействия подвергается метаболизму примерю треть выводимого о мочой вещества.

Таким образом, как показал анализ данных литературы и собственные исследования один из общих и основных путей метаболизма этой группы соединений состоит в разрыве эфирных связей и замещении группы кисло-род^-алкил на гадрокскльную. В данном случае предполагаем, что другие воамояные нуте метаболизма /о-гидроксюшрование бензольного кольца, метаболическая трансформация заместителей в кольце и алкильного радикала боковой группы/ играют второстепенную роль.

Среда разнообразных механизме® реакций эфирной группы в ряду простых ефиров фенола определенное значение имеет двухстадайннй механизм куклеофилького замещения (Дж. Марч, 1987). На первой стадии образуется кошлекс эфира с частицей1,. имеющей избыточную электронную -лот-ность (нуклеофильной частице»-*"). х~ присоединяется к атолу углерода бензольного кольца с эфирной группой. На второй стадии отщепляется группа кислород-адкил. Присоединение нуклеофкла является стадией, ли- • квитирующей- скорость втой реакции* и определяет реакционную способность эфиров. Это связано о тем, что присоединение нуклеофила сопровождается разрушением системы сопряженных Л -связей в бензольном кольце. Последнее зребует затрат энергии, величина которых зависит от природы заместителей в бензольном кольце и от их положения относительно эфирной связи и практически не зависит от природы алкила. Поэтому существенной

дан описания и прогнозирования токсичности и безопасных уровней воздействия простых эфироь фенола квантовохимичеокой характеристикой Moses быть анергия (В), необходимая для присоединения куклеофшга к вфи-ру, В качестве нукдеофила выбран ион гидроксила (ОН"), Е рассчитывалась из полных енергай молекулы, иона ОН" в переходного комплекса

Вао трансформация ароматических аминов и нитросоединений во «ногой определяет специфику их острого токсического действия; изменения в цанчфаяъйой нервной системе, образование штгемоглобкна а крови в развитие острой гемолитической анемии гиперхромного типа. В окислеши гемоглобина в матгемоглобин до совсеманной теории, которой придэршва-ются большинство последователей, принимают участие промежуточные продукты метаболизма ароматических аминов и нитросседашений - соединения

*

типа фенилгидрокоиламина и нитрозобеязола, способные обралшо превращаться друг в друга,' а также ^ и его активные формы. Указанные метаболит образуются в результате одного и& характерных видов окисления ароматических аминов в организме /V-гидроксилнрсвания (И.Д. Гадаскина, В.А. Филов, 1971; Д.В. Парк, 1973 и др.). Ароматические нитросоедине-ния предварительно восстанавливаются в соответствующие амины. Учитывая изложенное выше, возможно предположить, что все ароматические амино- и нитропршаводдае, способные превращаться в гидрокойлашно- и нитрозо-проиаводные, являются потенциальными метгемоглобинобразователями, и наоборот соединения, способные образовывать метгемоглобин.в процессе метаболизма образуют соединения типа фенилгадрокоиламинов и нитрозо-бензолов, •

Следовательно для амино- к штропроизводаых толуола, л ,-с, и -три-фчорталуола и простых вфиров фенола одним из существенных путей био-троноформащы, определяющей специфику их токсического действия, является окислительное //-гидроксилирование аминогруппы и восстановительные

преввадфпю нитрогруппы. Поскольку îîO^ груша подвергается в организме восстановлена»,, т.е. является акцептором электронов» в качеотва энергетического индекса! реакционной способности- нитросоединений может бнть энергия нившай свободной' молекулярной орбитали (Енемо) » характеризующая- акцепторные свойства молекулы. Способность яНд.группы окисляться-,, то есть бнть донором электронов, может бнть охарактеризована' энергией: высшей1 занятой* молекулярной орбитали (E^^h В соответствии о механизмами; окисления« аминов,, адекватным; параметром реакционной способности; их по отношению к образованию гидрокснламинов может быть нук-леофильнооть атома* азота», в< качестве характеристики которой в работе использована, его супердолокализуемость ( 8 CNJ, а(М) является взвешенным. по энергии средним значением электронной плотности, локализуемой-на-, атома- авота- й- рассчитывается! поформулег8(н)= —где

оушвровеша ведется по занятым «МОрв АО атомов аэотаи Другим оггати-чвоиим; индекса* реакционной' способности нитро- и аминоароматических соединений является заряд иа атоме азота ( Ч «), Указанные выше показатели- в качестве существенных быта использованы дкя поиока и описания количественных соотношений между структурой и биологической активностью китро- и адинопроизводннх толуола^ I, I, ¿-трифтортолуода и простых эфиров фенола.

разработка И! апробация кваитовохимических моделей прогноза

токсичности и величин гигиенических регламентов в изучаемых рядах ароматических соединений'

В своих исследованиях мы походили из • положения,, чго погрешности; прогнозируемых.парамс ров токсикометрии и гигиенически» регламентов-не должны выходить за пределы погреши ост эмпирически установленных величин. Анализ собственных и литературных данных (Г.Н. Красовский, 1972, 1979{ Г.Г. Авилова, 1978?; CiB. Кашина,. 1982; H.H. Стовбур,. 1982;

- га -

К.К. Сидоров, 1986; и др.) позволил заключить, что расхождение между фактическими и расчетными значениями ДЬ ^ и С1. ^в пределах 3-х раз, а Ь1шао,иш011 и ПДК до б раз следует, оценивать как несущественные.

радогенированные толуол» и ^орлодц. Анализ массива данных о учетом характера действия веществ показал, что вещества, резко выраженного раздражающего действия более токоичны, чем вещества ойщетоксического типа действия, ори наличии у их молекул одинаковой донорной способности (Едд/^^). Указанное, очевидно, овяаано о токсикокшеадческой фазой действия веществ, т.е. о особенностями транспорта и распределения вещеотв в оргшшзме. Наблюдается (рис. I) линейное увеличешз ингаляционной токсичности (СЬ ^(м.)« 11»ас;) и соответственно уменьшение величин безопаадшх уровней воздействия о увеличением донорной опоооб-ности молекул галогенировшпшх толуолов и ксилолов, обладающих обще-токсичеоким типом действия (I прямая). Одинаковая направленность втой * зависимости наблюдается на различных уровнях воздействия - смертельном, 11шао и на безопасном уровне. Для ядов раздраиающаго типа действия Ш прямая) выявлена аналогичная зависимость на уровне СЬ ^ (м., кр.). Во всех случаях между указанными выше показателями найшедается высокая ( г >0,7) и статистически достоверная (Р / 0,05-0,01) корреляционная связь. Вмеоте с тем с Е^^, как более интегральным показателем донорной способности молекул, отмечена достоверная корреляционная связь только с СЬ щ для крыс и 1Атас в группе веществ с выраженным раздражающим дейотвием. По величине индекса донорной способности молекул количественно сапсаны соотношения между биологической активностью и •струк1урой (табл. 4).

Рассчитанные величины средаеквадратического отклонения построенные линий регрессии свидетельствуют о том, что отклонение 2/3 расчетных величин Си щ от экспериментально определенных составляют до 1,5-3,0 раз (соответственно для веществ раздражающего и общетоксического

С и до /ммоль/м

7

/еоо -

мыши

ПАК/ммолъ/мэ/

/А? -

/о

/ -

\

4/

ца/

о,/- дсхм-

аосю/

ПДК

-т-1—I—г

'г 1 г

ав

-т—г—

¿2

Рис. I. Зависимое та. ыезду параметрами токсикометрии и ДЩС галогенирозанных толусыоз и ксилолов и донорной способностью их молекул (Едл) I. ^ -хлортолуол 6. 2-хлор толуол ii. v -ХЛОЬ-11 -ей!т00~4-хл:0пта'пгап:

^'Т^Жо, 7.. 4-хлортолуол. ; & ^.^^тор-^ср^т^^

3. ¿.¿/-трихлортолуол 8. ¿-ХЯОр-4-ХЛОр1^1уОЛ 13. 2. 4~1Щ}ОЮР толуол

4. дихлор—л-чЪтортолуол '9. -дашюр^4-хлортаттал 14 бис^'^Жит¿-.соиткит

5. ¿,¿.1- триер тор толуол ю. ¿,^-трихлор-4-хлортолусд 15; 3* б^исГмормгйл7-1,4- -ксилол

I - вещества обще тонического типа действия;п - вещества раздражающего типа действия

го <о

Таблица 4.

Уравнения для расчета параметров токсикометрии и ЦДК (ммоль/м3) галогенированных толуолов и ксилолов

Регрессионные уравнения У К п

веи^зств раздражающего типа действия

18 СЬ 50(м.)=1,179-1,386 Еда/> 2 18,59 0,05 5 0,17

18 СЬ £д(к.)=1,015-1,066 Еда//> 2 10,69 0,05 6 0,18

Для веществ общетоксического действия

1В СЬ ш(м.)=4,073-2,356 Еда/^ 2 28,32 0,01 7 0,48

18 " 2'203 - 1»802 Еда// 2 11,67 0,05 6 0,52

1й 11ДК = 0,811 -. ?,472 Ела/й 2 16,26 0,01 12 0,72

типа действия), да Ыт^ до 3,3 раза и для ЦДК до 5,2 раза.

В соответствии со структурой веществ и использованным массивом -токсикологических данных сформулированы показания и ограничения к применению разработанной квантовохимической модели. Прогноз общетоксического действия возможен для галогенированных толуолов и ксилолов, имеющих в качестве заместителей водорода бензольного кольца, либо метальной группы, либо того и другого одновременно разные количества атомов хлора и фтора и присутствующих в воздухе в виде паров или смеси паров с аэрозолем. При использовании разработанной модели следует учитывать возможность избирательного раздражающего действия галогенированных толуолов и ксилолов и в соответствии с втим выбирать соответствующий вариант модели. На основании расчета индекса донорной способности молекул дан прогноз параметров токсикометрии и безопасных уровней воздействия для 31 галогенированного толуола и ксилола.

Разработанная квантовохимическая модель прогноза параметров токсикометрии и безопасных уровней воздействия имеет перспективу расширения области применения для галогенированных толуолов и ксилолов, со-

держащих в качестве заместителя водорода бензольного кольца и метальной группы другие галогены - бром, иод.

Простые: эширы фенола. Анализ связи между параметрами токсикометрии при ингаляции' - СЗ» ^ (к.), Ь1г11ао. ьип^ , ПДК простых эфиров фенола- и энергией связи ОН-группы с соответствующим1 эфиром (Е) показал линейное- увеличение токсичности и соответствен»* уменьшение величин безопасных уровней воздействия- с увеличением1 указанной характеристики биоактивации молекул- эфиров фенола ('рис. 2). Обнаруженные зависимости' качественно аналогичны на всех уровнях воздействия и на уровне ПДК. Отмечаются, высокие и- достоверные корреляционгше связи со всеми ингаляционными параметрами (г = 0,963-0,998) и ПДК (г =0,844--0,855)'. По- величине энергии- связи ОН" группы с эфиром получены регрессионные уравнения- для расчета- параметров токсикометрии- и ПДК (*абл. 5)..

Таблица 5,

Уравнения для расчета! параметров токсикометрии и ПДК (ммоть/м3)'

простых эфиров фенола

| Регрессионные уравнения : г 'Ч п

(В С1. дз (к.) = 2,396-1,003 Е (эВ) 29,59 0,05 4 0,53

1В итас = 1..781 - 1,113 Е (зВ) 106,99 0,001 9 0,34

ЫтсЬ = 0,350 - 0,923 Е (эВ) 189,18 0,001 5 о. -

ДЦК = 0,354 - 0,790 Е (эВ) 22,38 0,01 II 0,55

По данным 8 отклонение 2/3 расчетных величин ПДК от экспери-ул

ментально определенных не превышают 3,5 раз, что вполне соответствует заданной' точности и надежности прогноза.

В соответствии с использованным массивом данных сформулированы показания к использованию квантовохишческой модели. Прогноз ингаляционных параметров токсикометрии и ПДК возможен при наличии в боковой группе эфира метального,, этильного и тетрафторэтильного радикала, а в

Рис. 2. Зависимость менду параметрами. токсикодатрии и ЩК простых эфарав фенола и анергией

связи эфиров. с 0Н~ группой (Е).

1. анизол 5. 4-нитроапизол 8. .4-( а/ -ацетиламино)£5енетол

2. 2-метлакизал ,6. 4-аминофенетал 9; £ -гидаотетрафторэталовкй эфир Фенола

3. 4-ыетиланизсш 7. солянокислый 4- то. $ тгидротетрйторзталавый эшар. 2,4~виамкнотеноаа

4. 4-ашшоанизол -ашнофенетол , II. р -гидротетрафторэпковыЯ эфир 2,4-дшхигрофеЕала

качестве заместителей водорода бензольного кольца алкильного радикала ( СНЭ, Су?5 и т.д.), амино ( NН2), нитро ( Н02), ацетильного . ( СОШд), В -ацетильного ( ННСОСВд), атомов фтора и их сочетаний .

На основании расчетов энергии присоединения ОН-группы к молекулам эфиров фенола дан прогноз ингаляционных параметров токсикометрии и безопасных уровней воздействия для 37 неизученных соединений. Основы- . ваясь на соответствующих данных прогноза бнли обоснованы и утверждены в установленном • порядке ВДК в воздухе рабочей зоны для 2-ашноани-зола, 2-ниороашзала, 2-амияо-4-нитроанизола, $-ашно-4-метиланизада и фенетола.

Анализ параметров токсикометрии простых эфиров фенола показал, что замещение водорода бензольного кольца различными по природе группами приводит к резкому изменению токсичности и характера действия, что не наблюдается при изменении радикала в боковой цепи. Проведенные квантовохимвческие расчеты подтверждают незначительную зависимость параметра Б от структуры' в боковой цепа при резком изменении его при введениа заместителя в бензольное кольцо. Указанное свидетельствует о том, что для соединений с разными заместителями в бензольном кольце должны быть установлены разные величины гигиенических регламентов, а для соединений с разными радикалами в боковой цс.ш ( СНЗГ с5Н,- *

^ 4 О

и др.) и с сдааковыми группа!® в бензольном кольце можно рекомендовать единые гигиенические нормативы.,

В перспективе расширения области применения разработанной модели • прогноза следует указать на соединения, содержащие в качестве заместителей водорода бензольного кольца и боковой цепи другие галогены -- хлор, бром, иод;., в бензольном кольце - ОН группы.

Ароматические амино- и нитроооединения. Анализ выбранных показателей ЕВЗК0, Енсмо . йн для ароматических амино- и нитрос'оединений показал различный диапазон их значений, что обусловило необходимость

проводить анализ зависимости между параметрами токсичности, 1ЩК а указанными квантовохимическими показателями отдельно для амино- и нитросоединений.

Анализ зависимости между Б нси0 и параметрами токсикометрии при введении в желудок (ДЬ щ), при ингаляции (С1 щ, 1Дтао) и ПДК нит~ ропроизводных толуола, .¿.¿.■¿-трифтортолуопа, ксилола и простых эмиров фенола (рис. 3) выявил высокие ( г=0,832-0,974) я достоверные (Р/р,04-0,0001) корреляционные связи. По величине ЕДОМС| разработаны модели для определения биологической активности ароматических нитро-соединений (табл. 6).

Таблица 6.

Уравнения для расчета Парамонов токсикометрии и ПДК (в молярных единицах) ароматических нитросоединений

Регрессионные уравнения .Р1 • п вп

1вДЬ ш(м.)' = 1,20^0,397 Енсш (эВ) 10,48 0,01 12 0,29

1бДЬ ^(к.) 1,2691-0,291 Енсыо (эВ) 6,57 0,03 II 0,25

18С1 ^(м.) = 1,037+0,893 Н„СЫ5 (зВ) 9,00 0,04 6 0,48

1еС1 ш(к.) . 1,437+1,119 Енсш (эВ) 25,38 0,004 7 0,42

16 Шас . 0,713+1,335 Енсмо (эВ) 82,51 0,0002 7 0,27

1е ПДК а-Х,055+1,239 Енсмо (эВ) 164,60 0,0001 II 0,22

По величине 8ух, отклонение 2/3 расчетных величин от экспериментально определенных составляет для ДЬ ь»ас и ПДК до 2 раз, для С1. ^ до 3 раз, что вполне соответствует заданной точности и надежности разработанной модели.

Разработанную модель возможно использовать для ароматических нитросоединений, если они принадлежат к ряду толуолов, .¿.¿./-трифтор-■голуолов, ксилолов и простых эфиров фенола, содержат в бензольном кольце и0о-грушш, хлор, фтор и последний в боковой цепи простых эфиров фенола. На основании расчетов Енсмо- дан прошоз параметров токси-

С1йо кр" Шас/ммоль/мУ

®---С1~5о '

ас и пдк

л> ■

й/

ПДК /ммолъ/мУ

ао/-

<300/

Q<7<7<3/-

-4/1 -<г,Г -<19

1-Г—

<3 -/7

Еисмо^Ьву'

ааооо/■

аз

сл ■

-<?/ -С!^- -в» 1?./

Рис. 3. Зависимость между параметрами токсикометрии и ПДК ароматических нитросоединений и энергией низшей свободной молекулярной орбитали их молекул (Б„„„„)

1. 2-нитротолуол

2. 3-нитротолуол

3. 4-нитротолуол

4. 2,4-дшытротолуал

5. 2,4,6-тринитроталуол 5. З-нитро-«',^, -I -трийторталуал

7. 3-шаро-4-хлор-^, ^ -трифтортолуол

8. 3,5-диниаро-4-хлор—I,-трифтортолуол

немо'

9. 4-Ш1тро-1,3-ксилал

10. 4-нитроанизал

11. /5 -гидротетрафторэтиловый эфир 2,4-данитрофенола

- за -

коывтрии и безопасных уровней воздействия для 3 неизученных ароматических нитросоединений, относящихся к класоу толуолов.

В перспективе разработанные модели целесообразно апробировать ддя прогноза параметров токсикометрии и безопасных уровней воздействия нитропроизводных бензола, а также других ароматических нитроооеди-нений с различными заместителями в бензольном кольце (бром, ОН-группа и др.). Вместе о тем в ряду нитросоединений не были установлены зависимости токсичнооти со структурным индексом Q v, что может быть объяснено меньшей адекватностью его по сравнению с динамическими индексами.

Отсутствие зависимости между динамическими №ВЗМ0). отагаческими (Qv ив//) индексами реакционной способности ароматических аминосое-динений и всеми (за исключением ДЬ ^ для мышей) параметрами токсикометрии и ЦДК свидетельствуют о том, что токсичнооть ароматических аминов по-видимому не определяется первой фазой метаболических превращений их (окисление' до гидроксштминов). Этот результат согласуется о данными расчетов ( g.u.Loew jj.pmilips tj,wong t 1979J g.d. Hartman » H.B.Schlegel • 1981), выполненных для описания соотношений между структурой ароматических аминов и их мутагенной и канцерогенной активностью, где не было найдено корреляций между параметрами элоктрошюго строения исходных аминов и указанными аффектами. Мутагенная и канцерогенная активность ароматических аминов по данным G.d.'Hart-man u H.B.schiogel (1981) определяется химической реакционной способностью ионов арилнитрения ( Агнн+), которые образуются в результате многоступенчатой метаболической трансформации. Работа в указанном направлении должна быть продолжена. •

Заключение

разрабо'. ¿нный новый методический подход к описанию количественных соотношений между структурой и биологической активностью и прогнозиро- -

ванию параметров токсикометрии и бёзопасных уровней воздействия соединений, был сопоставлен о другими методами прогноза, которые широко вошли в практику промышленной токсикологии: расчетом по простым физико-химическим показателям, моделью равновесного распределения и расчетом, основанном на данных краткосрочного эксперимента на лабораторных животных (рис. 4). В качестве критериев для сопоставления были использованы: коэффициент корреляции ( г>, его достоверность (Р) и среднее квадратгческое отклонение построенных линий регрессии ( к ).

У л ■

При использовании простых физикохимических свойств следует отметить прежде всего достоверную корреляционную зависимость между всеми параметрами токсикометрии, ЦДК и показателем преломления в группе га-логешцрованных толуолов и ксилолов; между указанными биологическими параметрами и молекулярным весом в группе ароматических нитросоедине-ний. Затем мея^у отдельными параметрами токсикометрии, ПДК и плотностью в группе ароматических нитросоединений и простых эфиров фенола, а такш молекулярной массой в последней группе. Отмечена также достоверная корреляционная связь между отдельными параметрами токсикометрии и температурой кипения, упругостью пара и летучестью в группе га-логенированных толуолов и ксилолов и простых эфиров фенола. Следует отметить,, что зависимость параметров токсикометрии и ДДК от пока: теля преломления в ряду близких по структуре галогенированных.толуолов и ксилолов может быть логически обоснована, так как показатель преломления связан с мольной рефракцией, которую можно считать одним из структурных индексов молекулы. Связь между показателями биологической активности соединений и другими физико-химическими характеристикам (плотность, молекуля^ чый вес, температура кипения, упругость пара, летучесть ), несмотря на наличие высокой корреляции, обосновать трудно. Применение этих показателей, основанное на чисто статистическом подходе, из-за случайности может повлечь за собой большие ошибки. Поэтому

^-ь.ест

)-<2 /W

"ZTl-O-Sfr

jO. ftp

à O, SO 7

A'.v/^fc i -O.^Sf

T

П o, 7f6 I 0.82B ■

т—П

з=х

0

с 1-РЗ/

i

у

I?**'/». COíV

- О CPf

С l-ÍJ.V.

V

Л '. v/Vo л ""1-слгл

- С 7

Л',5 y<S.&f /7 ¿4/,-» 1

л .'<0¿bC ('л') t of-f

С/ -л глу | я fw '

/ />/? 174? 1

рц-

1 I o,zs

сзз]

Л7И I

3

0.2S

Д -о.е?5

/11 ат I ~ °

•п I - а

I

3

К Л* -С.56В

хим. л. £

Г- О 644

| Р67в " | С.99* \ 0,Р6£3

0

0.С4

С.ООЗ

"ГН]

Р2С.

4. Сопоставление различных моделей прогно-. зирования 1Щ: (мколь/м ) в рядах структурно родственных соединении

I. Расчет по прост? физико-химическим показателям.

П. Модель равновесного распределения Ш. Квантовохимическая модель 1У. Расчет по данным краткосрочного эксперимента на лабораторных животных.

г- коэффициент корреляции Р- вероятность ошибки

-'средненвадратпческое отклонение построен-

ных линии регрессии.

г 39 -

следует отдать предпочтение логически обоснованной, хотя в некоторых случаях, и менее точной квантовохимической модели. Среди моделей равновесного распределенич наиболее точны и логически обоснованы модели с использованием газохроматографических индексов ' (галогенированные толуоды и коилолы) и коэффициентов распределения масло/вода (ароматические нитросоединения). Указанное свидетельствует, что в рядах гало-генированных толуолов и ксилолов и ароматических нитросоединений ток-сичнооть вещестт зависит не только от реакции яд-рецептор, но и от характеристик транспорта их к месту действия. Вместе о тем, множественная корреляционная зависимость мевдг энергетической характеристикой (Еда^Дпоказателями транспорта ( 1пА на, коэффициенты масло/вода, масло/воздух) галогенированных толуолов и ксилолов и токсикометричес-кими параметрами незначительно увеличила точность прогноза.

Следует подчеркнуть, что надежность и точность прогноза ПДК по квантовохимическим моделям, как показали проведенные сопоставления, не уступает гигиеническим регламентам, обоснованным по моделям с использованием данных краткосрочных экспериментов на лабораторных животных.

Все изложенное свидетельствует о целесообразности более широкого внедрения квантовохпмических моделей в практику промышленной ток: ло-логии для прогнозирования параметров токсикометрии, гигиенических регламентов, а таете для выяснения возможных путей метаболизма и, что чрезвычайно актуально, прогноза отдаленных эффектов воздействия хими- • ческих соединений.

х)

Определены М.С. Ееиным (Куйбышевская обл СЭС).

ВЫВОДЫ

I.- На основе созданного массива токсикометрических данных дам 60 ароматических соединений, включающего материалы собственных исследований и данные литературы, установлены качественные и количественные зависимости биологического действия в рядах галогенироаанных толуолов, ксилолов и простых эфиров фенола от их химической структуры -- от введения в бензольное кольцо и боковую цепь различных заместителей и их взаимного расположения.

- В ряду галогзнированных по метальной х'руппе толуолов и п-хлор-толуолов токсичность и опасность резко возрастают с увеличением количества атомов хлора в радикалах СН3_рС£д и С 3_аС£а и зависят от пути введения вещества и уровня воздействия (на уровнях ДЬ СЬ ^ и соответственно до 20; 2270 и 230 раз). При этом наркота- -ческий характер действия тсмуола сменяется раздражающим и политройным при воздействии соединений, содержащих СН3_аС£ д рддикалы и вновь переходит в наркотический при наличии в молекуле СЯ^ радикала. Введение одного атома хлора в бензольное кольцо толуола и галогенированных по метильной группе толуолов, как правило, увеличивает токсичность и опасность в 3-5 раз при ингаляции и введении в желудок и придает им политропныИ характер действия. Последующее хлорирование бензольного кольца толуолов не увеличивает их токсичность.

- В ряду галогенированных по обеим метальным группам ксилолов увеличение количества атомов хлора в радикалах СНд_йСЕ а до трех существенно нё увеличивает токсичность, однако усиливает степень кумуляции веществ в организме (С^ .=1,0-1,2), ослабляет раздражающе свойства и усиливает политроппый характер действия веществ. .

Наибам з выраженные раздражающие свойства выявлены у монохлори-ровашшх по метальной группе толуолов и ксилолов.

~ В ряду простых эфиров фенола длина боковой цепи и фтор в качестве заместителя в ней не оказывают существенного влияния на токсичность. Введете заместителей в бензольное кольцо зфиров резко усиливает токсичность, степень которой зависит от природы заместителя (на уровне ыта0 СНд увеличивает токсичность до 12, н02 до 5000 раз).

Введение в бензольное кольцо галогенированннх и негаяогеиирован-ных толусяов, ксилолов и простых эфиров фенола амино-, нитро-, н-аце-тильных групп и сочетания их с другими группами (СНд, СС, 0СН3 и др.), как правило, повышает токсичность, придает им политрогшый характер действия и многим из них метгемоглобинобразующий и другие специфические эффекты (сенсибилизирующий, мутагетыЯ и др.), которые проявляются на уровне общэтоксического действия.

2. Обоснован и апробирован новый методический подход к описанию количественных соотношений между структурой и биологической активностью соединений на основе использования индексов их реакционной способности. Выбор индексов проводится с учетом ключевых стад Ш реакций активации молекул в процессе известного или предполагаемого метаболизма исследуемых веществ.

3. Разработаны квантовохимические модели описшшя количественных соотношений "структура - биологическое действие" и прогнозирован:^ параметров тоштометрии, а также безопасных уровней воздействия структурно родственных соединений исследованных рядов с учетом допустимого отклонения расчетных величин указанных параметров от эмгшричес--ки установленных (ДЬ СЛ щ до 3 раз, Ьхтас, ЫаоЬ и ПДК до 5 раз):

- дош соединени" ряда галогенировашшх толуолов и ксилолов по индексу донорно-акцепторной связи, характеризующей связь рецептора (фермента) с веществом через атомы галогена;

- для соединений ряда простых эфиров фенола по величине энергии

присоединения >0Н~ группы к афирам в реакциях замещения эфирной группировки на гидроксильную;

- дая ароматических нитросоединений по величине энергии низшей свободной молекулярной орбитшш, характеризующей акцепторные свойства молекул в реакциях восстановления 1»02 группы в НН2 хрупну.

'4. Показана большая надежность разработанных квантовохимических моделей прогноза параметров токсикометрии и безопасных уровней воздействия, имеющих теоретическое обоснование, по сравнению с расчетом по простым физико-химическим показателям. Подтверждена целесообразность использования ддя прогноза принципа равновесного распределения, а б первую очередь газохроматограйических моделей.

Разработанные квантовохимические методы прогноза по надежности и точности находятся на одном зфсвне с методами прогноза, основанными на использовании данных краткосрочного эксперимента на лабораторных животных. .

б. На основании экспериментальных данных пополнен раздел частной токсикологии ароматических соединений, обоснованы и Минздравом ССОР утверждены в установленном порядке величины санитарных стандартов (ПДК, ОБУВ) в воздухе рабочей зоны для 22 химических соединений из ряда галогенированных толуолов, ксилолов, простых эфиров фенола и их ашно- и штропроизводных. С использованием квантовохимических моделей обоснованы критерии группового нормирования простых эфиров фенола, содержащих различные заместители в боковой цепи и одинаковые в бензольном кольце, а также дан прогноз параметров токсикометрш и безопасных уровней воздействия для 65 соединений исследованных рядов.

6. Обобщены, систематизированы и усовершенствованы отдельные подходы и методы определения токсичности и опасности веществ:

- разработана классификация степени выраженности видовых различий в чувствительности к действию химических.соединений по коэффици-

енту ее вариабельности для обоснования величины запаса при экстраполяции експериментальных данных о животных на человека?

- обоснована классификация степени выраженности кумулятивного эффекта по величине , определенное по методу R.Kjjim ее ai. : ¿1 - сильный» 1-3' - выраженный» 3,1-8 - умеренный, > 8 -слабый*

- определена абсолютная величина площади (5$ от общей: поверхности тела)' кожи мышей,, крыс» морских свинок- и кроликов да» исследования кожно-резорбтивнто действия^ веществ» что необходимо для сравнительной- оценки результатов исследований', проведенных на> животных разных видов и для переноса данных о животных на- человека.

Приношу глубокую благодарность моим- учителям- доктору медицинских наук» профессору Инне Павловне Улановой' и член-корреспонденту Ml СССР, профессору Игоре Владимировичу Саноцко^ за- консультативную помощь при выполненииг настоящей- работы^

ОСНОВНЫЕ РАНШ,, ОПУБЛИКОВАННЫЕ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. К количественной оценке кумулятивных свойств промышленных химических веществ // Вопросы гигиены труда и-профаатологии в xHMtrr кой и машиностроительной промышленности: Тез. докл. научн.. сессии' Харьковского ПИИ- ГТкПЗ,. Харьков,. 14-18 июня 1966. - Харьков,, I9S6.- - С. 50-52. - (в соавт.. И.П, Уланова, К.К. Сидоров)..

2. 0 некоторых методах выявления видовой чувствительности лабораторных животных н воздействию химических веществ // Токсикология но-вкг продапшегйшх xrwn.eских веществ,- - л,: Медицина, 1967. - Вып. 9. -С. 27-37. - (соавт. К.К. Сидоров).

3. Сравнительная токсичность некоторых галогешзированных производных толуола // Гигиена труда и состояние здоровья работников нефтя-

ной.и химической промышленности: Материалы научн. конф. - Баку, 1968.

- С. 108-110. - (соавт. И.П. Уланова).

4. К вопросу об учете поверхности тела экспериментальных животных при токсикологическом исследовании // Токсикология новых промышленных химических веществ. - Л.: Медицина, 1968. - Вып. 10. - С. 18-25. - (соавт. И.П. Уланова, К.К. Сидоров).

5. Сравнительная токсичность фторированных производных толуола (бензотрифторида, м-аминобензотрифторвда и м-нитробензотрифторида) при однократном и повторном воздействиях // Токсикология новых промышленных химических веществ. - ЛМедицина, 1968. - Вып. 10. - С. 131-140.

6. Зависимость биологического действия от структуры веществ, используемых в производстве некоторых фармацевтических препаратов //Ак-зуальные вопросы гигиены труда и профессиональной патологии. - Рига, 1968. - С. 70-71. (соавт. И.П. Уланова, Т. Шамилов).

7. К вопросу о переносе данных, полученных в эксперименте на животных, в гигиеническую практику // Гигиена труда и профзаболевания. -

- 1969. - И 7. - С. 22-25. - (соавт. И.П. Уланова, И.В. Саноцкий, К.К. Сидоров).

8. Определение смертельных доз и концентраций при различных путях поступления ядов // Методы определения токсичности и опасности химических веществ (токсикометрия). - М.: Медицина, 1970. - С. 94-101.

- (соавт. К.К. Сидоров).

9. Определение кумулятивных свойств профессиональных ядов // Методы определения токсичности и опасности химических веществ (токсикометрия). -М.: Медицина, 1970. - С. 101-108. - (соавт. И.П. Уланова, К.К. Сидоров).

10. Токсические свойства м-ашнобанзотрк^торида при длительном воздействии на оргштзм экспериментальных животных // Гигиена труда и

профзаболевания. - 1971. - № 2. -"С. 41-44. - (соавт. Л.М. Самойлова).

11. Исследование кумуляции на разных уровнях воздействия и прогнозирование хронической интоксикации // Научные основы современных методов гигиенического нормирования химических веществ в окружающей среде: Материалы Всео. конф., M., 21-22 октября I97C г. - М.: НИИ ГТи ПЗ АМН СССР, 1971. - С. 124-129. - (соавт. И.П. Уланова, К.К. Сидоров, А.И. Эйтингон.).

12. Исследование кумулятивных свойств химических соединений на пороговых уровнях как основа прогнозирования хронических интоксикаций // Гигиена труда и профзаболевания. - 1972. - J* 3. - С. 36-39.'- (соавт. И.П. Уланова, А.И. Эйтингон).

13. Оценка токсичности пара-хлортолуола // Охрана труда и техника безопасности, очистка сточных вод и отходящих газов в химической промышленности. - 1972. - Зып. 12. - С. 4.

14. Исследование кумулятивных свойств химических веществ при разных режимах воздействия // Токсикология новых прошпше! :мх химических веществ. - Мл Медицина, 1975. - Вып. 14. - С. 53-58. - (соавт. И.П. Уланова, А.И. Эйтингон).

15. Токсичюсть З-нитро-4-хлорбензотрифторида // Гигиена и санитария. - 1982. - Jt 3. - С. 90. ■ • (соавт. 1.М. Л'пипа).

16. Химическое строение и биологическое действие // Профилактическая токсикология / Программа ООН по окружающей среде (ШЕЛ ,МРПТХВ, ГКНТ, Комиссия ССОР по делам ШЕЛ/, Центр международных проектов ГКНТ. • -M., 1984. - T. I. - С. 126-138. - (соавт. Н.М. Василенко).

17. Quantum, chemistry studies of the relations between elecfcro-nio structure .and ti ;iccmetric oharacteristics of. halogen uerivati-ves of tolueno // Abelracts Symposium QSAR in toxicology and xenobio-cheaistey. -Praha,'Î934. - S. 55.'( I.F.Ulono^a.P.N.Dyachkov ).

18,- Материалы ио обоснованию ПДК , J- -трихлор-4-хлортоду-ола в воздухе рабочей зоны // Гигиена труда и профзаболевания. -

- 1984. - Й 6, - С. 41-43. - (соавт. К.А. Веоеловскад, Л.М. Лапина, С.М. Попова, P.C. Воронцов).

19, Материалы по обоснование ПДК ^, J-, * -трифтор-4-хлортолуо-ла в воздухе рабочей зоны // Лишена труда и профзаболевания. - 1984.

- № 5. - 0, 49-51. - (ооавт. Л.М. Лапина, С.М. Попова, P.C. Воронцов);

20» A Quantum chemical atudy of Relations betweea tlie ûlectronlc structure and toxicomotric parametors ,of halogen derivativea of toluène // Ц8АН in toxicology and xenotiochomistry t proceedings o£ a Symposium,Prague (Csochosloyakia),12-14 September,1964-,-Amaterdam-Oxi'ord-New-York-Tokyo, 1, -S. вЗ-90.-( I.P.Ulanova,P.U.D,yachkov ).

21. Токсичнооть гексахлорметаксилола[1,3 бис( трихлорметал ) бензола] // Гигиена труда и профзаболевания. - 1985. - й II, - С. 57. -

- (соавт. Р.В. Корнеева, С.М. Попова).

22. Количественные закономерности и качественные особенности действия в ряду галоид- и нитропроизводных толуола - промежуточных продуктов производства гербицида нитран // Современные вопросы токсикологии и гигиены применения пестицидов и полимерных материалов: Тез. докл. УП Воесоюз. научн. конф. - Киев, 1985. - С. 121. - (соавт. И.П. Уланова, К.А. Веселовская, Л.М. Лапина, С.М. Попова).

. 23. Хроническое воздействие химических соединений // Токсикометрия химических веществ, загрязняющих окружающую среду, - M.s Центр международных проектов ГКНГ, 1986. - С. 134-137. - (соавт. А.А. Каспаров, Л.А. Тнмофиеаская, Н.Н. Литвинов, И.М. Трахтенберг, Л.В. Милков, Я.А. Звиняцковский, П. Шмидт).

24. алектронное строение, параметры токсикометрии и гигиенические регламенты для галоидпроизводных толуола // Гигиена труда и профзабо-

левания. - 1986. - № 3. - С. 6-Н. - (соавт. И.П. Уланова, H.H. Дьячков).

25. Прогнозирование характера действия, степени токсичности и безопасных уровней галоидпроизводных толуола и простых эфиров фенола на основе структуры соединений // Проблеш охраны здоровья населения и защита окружающей среды от химических вредных факторов: Тез. докл. I Всес. съезда токсикологов. - Ростов-на-Дону, 1966. - С. 109-Ш. -

- (соавт. П.й. Дьячков, H.H. Мельникова, Р.Б. Ибатуллина, Л.М. Лапина, Р.В. Корнеева).

26. Материалы по обоснованию ПДК J-,^ -дихлор-/ -фтортолуола в воздухе рабочей зоны // Гигиена труда и профзаболевания. - 1987. -

- J8 4. - С. 46-47. - (соавт. Р.В. Корнеева, H.H. Мельникова, В.В. Яглов, С.М. Попова).

27. Связь между метаболизмом, кзантовохиквгчесяими характеристиками и токсичностью простых эфиров фенола // Тез. докл. Учредительной коп$. Пермского областного общества токсикологов. - Пермь, 1987. -

С. 54-55. - (соавт. И.П. Уланова, П.Н. Дьячков, Р.Б. Ибатуллина, Г.А. Кйракосян, И .В. Первухина).

28. Зависимость биологической активности от структуры и электронных характеристик молекул l -гаяогонированкы.. толуолов и прост"х эфиров- фенола // Ускоренные методы санитарно-гигиенического нормирования вредных веществ в воздухе-рабочей зоны: Материалы Всес. научи. конф. - Ереван, 1988. - С. 49-50.

29. Использование квантовохимических характеристик эфиров фенола для прогнозирования токсичности и ПДК в воздухе рабочей зоны // Гигиена труда и проф аболевания. - (принято к печати). - (соавт. И.П. Уланова, П.Н. Дьячков, Р.Б. Ибатуллина).

30. Изучение метаболизма ß -гидротетрафторэтиловог«? эфира фенола// Гигиена труда и профзаболевания. - (принято к печати). - (соавт.

П.Ц. Дьячков, Г.А. Киракосян, И.В. Первухина, Р.Б. Ибатуллина).

31. Химическое строение и биологическое действие // Профилактическая токсикология: промышленные и бытовые химические вещества / Сборник лекций международных учебных курсов. - Центр международных проектов Госкомприрода СССР. - (принято к печати). - (соавт. И.П. Уланова).

Л-И537 попп. к цвчятц 22.01.00г., зак. № 223 тир. 100 вка. Ротапринт НИИ ГТнПЗ АМН СССР