Автореферат и диссертация по медицине (14.00.07) на тему:Система поэтапного прогнозирования опасности химических веществ в воздухе рабочей зоны на разных стадиях их разработки

АКАДЕМИЯ Щ1ЩИНаМХ НАУК СССР

ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ НАУЧДО4ЮСЛНДОВАТЕЛШШ ИНСТИТУТ ГИГИЕШ ТРУДА и ПРОяЗАБОЛЫШвШ АМН СССР

$2 9

На правах рукописи

максимов гшаида Григорьевич

удк 613.63:519.2

система поэтапного прогнозирования опасности химических веществ в воздухе рабочей 30шí на разных стадиях их разработки

14.00.07 - Гигиена

Автореферат диссертации г.а соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 1990

Работа выполнена в Уфимском научно-исследовательском институте гигиены и профзаболеваний МЗ РСФСР

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор И.П.Уланова доктор медицинских наук, профессор В.В.рустов доктор медицинских наук Г.Н.Заева

Ведущая организация, дающая отзыь о научно-практической значимости диссертации - ордена Трудового Красного Знамени ¡.псковский научно-исследовательский институт гигиены имени Ф.Ф.Эрисмана Министерства здравоохранения РСФСР.

Автореферат разослан "_"_1990 г.

Защита диссертации состоится "_"_1990 г.

на заседании специализированного совета Д 001.12.01 по эащиТё диссертаций на соискание ученой степени доктора медицинских наук при ордена Трудового Красного Знамени научно-исследовательском институте гигиены труда и профзаболеваний АМН СССР (105275, Москва, проспект Буденного- 31).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института.

Ученый секретарь специализированного совета, доктор медицинских наук,

, профессор: Р.Ф.Афанасьева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА' РАБОТЫ

ЛКТУАЛЫЮСТЬ ПРОБЛЕМЫ. "Основные направления развития охраны здоровья населения и перестройки здравоохранения СССР в двенадцатой пятилетке и на период до 2И0 года" ставят перед гигиенистики и токсикологами важнейшую задачу п интенсификации разработки профилактических мероприятий, направленных на существенное оздоровло-ние условий труда работающих. В основе реализации ятого широкомасштабного направления приоритетное значение отводится обоснованию ги-■ гиенических нормативов на допустимое содержание вредных веществ в воздухе, темпы разработки которых в настоящее время в значительной мере отстают от запросов санитарной службы, удовлетворяя их, примерно, на 15% ежегодной потребности.

В связи с этим болыцую актуальность приобретает проблема прогнозирования и ускоренного обоснования ОБУВ и ПДК - одно из важнейших направлений в гигиене труда, определенных президиумом АМН СССР (Постановление В 308 от I0.09.B6), коллегией МЗ СССР (Протокол Р 10 от 21.08.65) и решением I Всесоюзного съезда токсикологов (1966). Решение этой проблемы позволит санэпиделужбе страны обеспечить своевременное и качественное проведение в полном объеме предупредительного и текущего санитарного надзора за производством и применением химических веществ.

Актуальность разработки эффективных экспрессных методов оценки токсичности и опасности химических веществ определила приоритет математическому моделированию, позволяющему бьстро и достаточно точно рассчитывать их параметры-токсикометрии (Ю.С.Каган, 1970; А.4.Голубев, Е.И.Люблина и др., 1973; С.Д.Заугольников и др., 1978; Г.Н.За-ева, 19СЗ; И.В.Саноцкий, 1986; м.Ф.Измеров, П87). Однако вольют--

ство известных методов прогнозирования, разработанных в различных токсикгтогичесинх школах, основано на использовании линейных моделей, большим недостатком которых является высокая погрешность,обусловленная потерей- важной, информации о сложных зависимостях между параметрами, веществ при. аппроксимации их прямыми» Широкое применение аашитюго прогноза сдерживается-отсутствием для новых веществ полного набора необходимой информации, залокенной- в дрограмму.

Учитывая современное состояние рассматриваемой проблемы в целом, следует ответить, что оптимальность ее решения связана, не толь-го с поиском более совершенного математического аппарата, но ис разработкой принципиально новых подходов организационно-методического характера. В настоящее время накоплено много фактов, указывающих на необходимость изменения некоторых традиционных подходов к. прогнозировании токсичности и опасности химических веществ. Инеющи- ° еся многочисленные методы расчета, используемые для ускоренного обоснования ОБУВ и ЦЦК, не охватывают все этапы разработки веществ,, имеют ограниченную Сферу применения, недостаточную точность и надежность прогноза, т..к. не полностью учитывают реальный = характер функ- • циональной зависимости величин санитарных стандартов•от комплекса* различных параметров химических веществ.

Известно» что увлечение исследователей разработкой новых способов прогноза для отдельных гомологических рядов привело к созданию большого пакета методов, но возможность их применения для веществ новых классов оказалась весьма ограниченной. Приоритетные разработки, п.области моделирования избирательной активности веществ в'Настоящее время,также не могут быть- эффективно использованы для прогноза их опасности без предварительной экспериментальной оценки=выраженности специфических свойств этиу соединений..Ограничение возможное

ти использования в линейных уравнениях не более 2-3 характеристик -веществ -в известной мере снижает прогностическую ценность методов независимо от персонального подбора аргументов.

До ■настоящего времени, за исключением метода сопоставлений с ближайшими членами гомологического ряда, не разработан вопрос прогнозирования токсичности и опасности новых веществ та стадии ■планирования их синтеза, решение которого имеет большую практическую значимость. Если учесть, что созданию конкурентоспособного образца, например, нового-пестицида предшествует предварительная оценка на избирательную активность около 3500 химических соединений, то Нетрудно представить огромную величину потерь, связанную с отказом от внедрения этого продукте из-за несвоевременного определения его высокой токсичности и опасности.

Богатая практика предупредительного и санитарного надзора в процессе разработки и внедрения в народное хозяйство огромного количества новых соединений с широким спектром химического строения и биологической активности свидетельствует об отсутствии в профилактической токсикологии целостной системы прогноза опасности веществ на всех этапах их разработки - от планирования до внедрения. Одним из перспективных путей решения этой Проблемы является разработка унифицированной автоматизированной системы прогноза опасности веществ (АСПОВ), отдельные взаимосвязанные звенья которой позволяли бы удовлетворить запрос« химиков, работающих в области синтеза веществ, а также специалистов по технике безопасности, гигиенистов труда и токсикологов. Широко используемые в токсикологической практике схем! определенна токсичности и опасности веществ (И.В. Саноцкий, '1974; С.Д.Зауголышков, 1971) позволяют, начиная со стадий разработки технологического процесса, внести в проект соответ-

с г ну юцие коррективы в случав выявления высокой опасности промежуточных продуктов или исходного сырья. Однако, эти схемы не учитывает более ранний этап - отбор основных претендентов до стадии планирования работ по синтезу и лабораторным испытаниям новых соединений, для производства одного из которых в последующем и будет про- . рабатьшаться технологическая схема. А именно на этом этапе имеется наибольшая возможность реализовать с высокой эффек' жностыо внедрение основного пртгципа профилактической токсикологии - предупреждение вредного действия веществ путем предварительного исключения наиболее опасных соединений.

Б связи с изложенным следует отметить, что наряду с интенсификацией экспериментальных исследований по обоснованию ПДК большое внимание уделяется разработке ускоренных методов установления и прогнозирования ОБУВ вредных веществ в воздухе рабочей зоны. Кесмот^ ря на достигнутые успехи профилактической токсикологии в проблеме ускоренного гигиенического нормирования веществ, дальнейшая разработка и совершенствование научных принципов и методов системы прогнозирования опасности новых химических веществ является чрезвычайно актуальной.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. Цель» работы явилась разработка и совершзнствование основных принципов и методов системы поэтапного прогнозирования ориентировочных безопасных уровней воздействия новых органических химических веществ в воздухе рабочей зоны на всех стадиях их разработки - от планирования до заводского производства - на основе использования комплекса физико-химических и биологических показателей.

Достижение поставленной цели осуществлено путем решения следующих задач:

1. Обосновать, разработать и апробировать новую систему поэтапного прогнозирования веществ.

2. Разработать новое методы прогнозирования токсичности и опасности химических веществ различной структуры на стадиях планирования ШР, лабораторного синтеза и опытной установки.

3. Исследовать характер нелинейной зависимости между показателями токсичности, опасности веществ и их гигиеническими нормативами и различ)шми физико-химическими и биологическими характеристиками с целью определения наиболее информативных и прогностически значимых аргументов для математического моделирования.

4. Разработать метод прогнозирования ОБУВ новых химических веществ различной структуры на основе комплекса информативных показателей пи сплайн-моделям.

5. Разработать методический подход к повышению точности прогноза ОБУВ новых химических веществ различной структуры.

6. Экспериментально исследовать токсичность и опасность ряда химических веществ различной структуры с целью гигиенического регламентирования их содержания в воздухе рабочей зоны и апробации прогностической ценности разработанных математических моделей.

7. Исследовать возможность применения сплайн-моделей для прогнозирования опасности химических веществ в других средах, а также при комплексном воздействии на организм легко летучих органических соединений через дыхательные пути и кояу.

НА ЗАЩИТУ ВЫНОСЯТСЯ СЛЕДУЙТЕ ПОЛОЖЕНИЯ:

- обоснована и разработана система поэтапного прогнозирования опасности органических химических веществ различной структуры с целью ускорения гигиенического регламентирования их содержания в

- б -

воадухе рабочей зоны, предусматривающая возможность на основе комплекса Физико-химических и биологических показателей и применения теории распознавания образов и сплайн-моделей определять класс опасности и ОБУВ на различных стадиях разработки продукта: планирования, лабораторного синтеза и опытной установки;

- обоснован принцип и разработаны методы прогноза опасности новых органических соединений различней структуры на основе использования расчетных значений физико-химических характеристик и структурных фрагментов. .

{¡АУЧНЛЯ НОВИЗНА И ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ. Новизна исследований по обосновании, разработке, апробации и обобщению новых методов прогнозирования опасности вредного действия на организм промышленных веществ заключается во внедрении : токсикологическую практику способов оптимального моделирования нелинейных зависимостей на основе сплайн-моделей, разработке концепции о возможности прогнозирования опасности веществ различной структуры по их структурным фрагментам и расчетным параметрам физико-химических характеристик И комплексной реализации принципов ннтегральности, преемственности и последовательности в виде системы поэтапного прогнозирования опасности химических веществ в воздухе рабочей зоны на разных стадиях -их разработки.

В развитие научных положений о стадийности гигиенического нормирования веществ разработана система поэтапного прогнозирования их опасности на всех стадиях разработки продукта: планирования,лабораторного синтеза, получения на опытной установке и заводского производства, что позволило распространить действие основного принципа профилактической токсикологии - предупреждение отравлений - в целом на весь цикл получения химического вещества.

Впервые . в гигиенической практике обосновано применение и внедрена оригинальная методика изучения корреляций между различны»™ физико-химическими и биологическими показателями веществ по сплайн-моделям с целью прогнозирования ОБУВ в воздухе рабочей зоны. 11а основе моделирующей программы "Сглайн" разработано 12 способов прогнозирования ОБУВ химических вещестч различной структуры в зависимости от набора используемых показателей. Принципиальным отличием моделирования и прогнозирования с помощью сплайнов от всех аналогичных способов прогноза является возможность их применения при неполной информации, заложенной в сплайн-модель. Показана принципиальная возможность применения сплайн-моделей для прогноза ОБУВ в других средах.■

В отличие от известных методических подходов, грименимых для отдельных гомологических рядов, обоснована возможность использования расчетных величин физико-химических характеристик для определения опасности органических веществ различной структуры в случайной выборке и на этой основе разработаны новые методы прогнозирования.

Проведено обоснование целесообразности использования методов распознавания образов для ориентировочного определения токсичности и опасности веществ различной структуры по структурно-логическим признакам. На этой основе разработаны способы прогноза токсичности и опасности новых химических веществ различной структуры на стадиях планирования и лабораторного синтеза, а также прогнозирования отдаленных эффектов новых химических веществ.

Разработан способ повышения точности прогноза ОБУВ соединений различной структуры путем формирования относительно однородных выборок веществ по комплексу показателей, который существенно отличается от известного и широко применяемого в токсикологии способа

формирования относигельно однородных групп соединений по одноцу из общих признаков.

Исследована мощность прогнозирования опасности химических веществ с низкой температурой кипения при их комплексном воздействии на организм через дыхательные пути и контактное загрязнение кожи. В рамках экспериментальных исследований разработан способ я конструкция устройств для осуществления указанного варианта комплексного воздействия веществ. Разработан и внедрен способ уменьшения вредного действия на коя$г смесей химических веществ.

Итогом исследований явилась разработка усовершенствованной си-стены поэтапного прогнозирования опасности новых веществ с цель» сокращения сроков обоснования санитарных норглативов для воздуха рабочей зоны.

о

ВНЕДРЕНИЯ В ПРАЮТиСУ. I. Разработанный н апробированный способ прогнозирования ОБУВ новых химических веществ в воздухе рабочей зо-№.. по сплайн-моделш включен в "Методические указания по установлению ориентировочных безопасных уровней воздействия вредных веществ в воздухе рабочей зоны". Утверждены и изданы Министерством здравоохранения СССР, » 4000-85 от 04.11.85 г.

2. Результаты исследований по экспериментальному обоснованию ЦЦК химических вещостэ в воздухе рабочей зоны и ИДУ загрязнения коки, изучению комплексного и комбинированного действия промышленных ядов, разработке принципа и методов оценки раздражающего- действия веществ при различных путях поступления в организм включены в следующие методические документы:.

- ¡.¡атодические указания "Оценка воздействия вредных химических соединений на кокные покровы и обоснование предельно допустимых уровней загрязнений коки". Утверждены и изданы Министерством здра-

воохранения СССР, » 2102-79 от 01Л1.79 г.

- "Методические указания к постановке исследований для обоснования санитаршх стандартов вредных веществ в воздухе рабочей зоны". Утверждены и изданы Министерством здравоохранения СССР, № 2163-60 от 04.04.80 г.

- "Методические указания к постановке исследований по изучению раздражающих свойств и обоснованию предельно допустимых концентра-. ций избирательно раздражающих веществ в воздухе рабочей зоггы".Утверждены и изданы Министерством здравоохранения СССР г 2196-80 от II августа 1980 г.

- Методические рекомендации "Постановка экспериментальных исследований по изучению.характера комбинированного действия химических веществ с мелью разработки профилактических меропри ргий". Утверждены и изданы Министерством здравоохранения СССР № 4050-85 от 06.12. 85 г.

3. По результатам работы обоснованы санитарные нормативы для 18 веществ в воздухе рабочей зоны,в т.ч. ЦЦК для 16 веществ (хлоран-гидрид трихлоруксусной кислоты, монохлоруксусная кислота, хлораи-гидрид бенэосульфокислоты (бензосульфохлорид), дихлоруксусная кислота, трихлоруксусная кислота, диметилсульфоксид, сульфолан (тетра-метиленсульфон), диэтиленгликоль, моноэтиловый эфир тризтиленглико-ля, циклогексилмочевина, 2-(3-циклогексилуреид)-циклопентен-1-2-карбоксибутан-1 (сламин), бутиловый эфир этиленгликоля, натриевая соль монохлоруксусной кислоты, триэтиленгликоль, тетразтиленгликоль, пентазткленгликоль) и ОБУВ для 2 веществ (метилцеллозольп, этилгли-кольацетат). Величины гигиенических нормативов указанных веществ включены в ГОСГ 12.1.005-88 и перечни "Предельно допустимые концентрации вредных веществ в воздухе рабочей зоны" Я 4617-88 от 26.05.

68, "Ориентировочные безопасные уровни воздействия вредных веществ в воздухе рабоч^>, зоны* № 4613-88 от 25.04.68, утвержденные и изданные Министерством здравоохранения СССР.

4. Материалы по прогнозированию ОБУВ новых химических веществ по сплайн-моделям, организации токсикологического обеспечения безопасных условий труда в нефтяной промышленности, разработке способа защиты коямых покровов работающих 1С.от местио-раздра чающего действия агрессивных смесей, используемых при строительстве трубопроводов, демонстрировалась на тематических выставках ВДНХ СССР в павильонах и0хрй<5а природы" и "Здравоохранение" и были отмечены бронзовой ме-

• ;-ю ЭДНХ СССР (удостоверение ВД5С СССР № 54276, Постановление Гибкого комитета ВДНХ СССР Е 869--Н от 26.11.1985 г.) и Свидетель-.о~ъс:л ЗДНХ СССР (свидетельство № 6СШ, Постановление Главного коми-тетя ВДНХ СССР » 441-Н от 11.07.1986 г.).

5. Результаты экспериментальных исследований по изучению местно-раздракающегс действия веществ, работы по конструированию новых типов затравочных камер, методические разработки по прогнозированию веллчии санитарных стандартов в воздухе рабочей зоны и параметров токсикометрии отражены в монографии "Методы определения токсичности и опасности химических эещестс (токсикометрия)" йод редакцией И.В.Саноцкого (М., Медицина, 17/0), в монографии Э.Р.Уждавини Ток-енхологйя органических соединений серы" (Рига, "Зинатне", 1986) и сборника учебно-методических материалов "Профилактическая токсикология", изданным ЮНЫ! (МРПТХВ ЦМЕ1 СССР (М., 1984).

6. Материалы исследования защищены 4-мя авторскими свидетельствами на изобретения - » 866045 от 21.05.1931, № 1071761 от 8.10. 1503, К 1100298 от 11.03.1984, № 1096271 от 8.02.1984 (в соавторстве с сотрудниками Уфимского ПИЙ гигиены к профзаболеваний и Уфимс •

кого нефтяного института).

?. По результатам исследования подучено 12 удостоверений на отраслевые и местные рационализаторские предложения, принятые к внедрению:

- Министерством здравоохраг зния РСФСР (удостоверения на отраслевые рацпредложения № 0-2059 от ЭЛ.09.1983 г., № 0-2310 от 21.09. 1984 г., № 0-2445 от 1.03.1965 г.).

- НИИ гигиены труда и профзаболеваний АМН СССР (№ 3 от 8.05. . 1969 г.).

- Уфимским НИИ гигиены и профзаболеваний МЗ РСФСР (Ш 3 и 4 от 31.12.1971 г., № Ю и II от 15.05.1979, № 19/80 и 20/80 от 16.12. 1980, № 5/81 от 2.07.1981 г., * 2/84 от 31.01.1904 г., № 3/84 от 27.03.1984, № 5/86 от 22.12.1986 г., № 4/87 от 28.: 2.1987 г.).

8. Разработанный способ прогнозирования ОБУВ новых химических веществ по сплайн-моделям внедрен лично автором в практику Уфимского НИИ гигиены и профзаболеваний МЗ ГСдСР, Киевского филиала ГОСНИИхлорпроект и института химии Академии наук Узбекской ССР и других учреждений.

9. По разработанным сплайн-моделям рассчитаны величины ОБУВ 37 новых химических веществ в воздухе рабочей зоны. Информация направлена в Советский токсикологический центр для опубликования.

Материалы внедрения и приоритетность разработок подтверждены приложенными к диссертации официальными документами.

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 35 работ в журналах, сборниках, материалах конференций и симпозиумов.

АПРОБАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ: Основные положения диссертации доложены и обсуждены на: заседании Московского отделения токсико,-логов Всесоюзного общества фармакологов и токсикологов (Москва,

1969 г.); Ученом позете Института гигиены труда и профзаболеваний АМН СССР (Москва, 1969); Первом Всесоюзном симпозиуме "Применение математических методов для оценки и прогнозирования реальной опасности Накопления пестицидов во внешней среде к организме" (Киев, 1971); Республиканском съезде гигиенистов и санитарных врачей (Баку, 1975); Зональной токсикологической конференции "Методы ускоренного токсикологического исследования химических соединений, предлагаемых для внедрения в народное хозяйство" (Иваново, 1978)проблемной комиссии, по токсикологии МЗ РСЯСР (Москва, 1979); Всесоюзной учредительной конференции по токсикологии- (Москва, 1980); №гждуна-родном симпозиуме по токсикологии (Оуздаль, 1980); Всесоюзной науч^-ной конференции "Комплексные гигиенические исследования в районах интенсивного промкаленног-с освоения" (Новокузнецк, 1982); Всесоюзно! конференции по химическим средствам защиты растений (Уфа, 1982)? П Всесоюзной конференции по комплексным проблемам- гигиены (Киев, 1982); Региональной научно-практической конференций' (Ангарск, 1983); ХУ1 Конференции по химии и технологии органических соединений серы и сернистых нефтей (Рига, 1984); Республиканской научно-теоретической конференции "Физико-химические методы исследования в медицине" (Уфа, 1985); У1 Всероссийском съезде гигиенистов и санитарных врачей (Рязань, 1<985);. Всесоюзном совещании по проблеме охраны воздушного бассейна от выбросов предприятий химической промышленности' (Ереван, 1586); Учредительно,; конференции пермского областного общества токсикологов (Пермь, 1987).

Апробация диссертационной работы проведена, в ордена Трудового Красного Знамени НИИ гигиена труда: и профзаболеваний АМН СССР 28 октября 1988 года.

СТРУКТУРА И ОБЬШ. Диссертация состоит из введения, 6 глав, выводов, содержит сведения о внедрении результатов исследований в практику, указатель литературы и приложения. Диссертация изложена на 32-7страницах. машинописи, иллюстрирована 35~ таблицами, 2£ рисунками. Указатель литературы млючает 328 источников, в том числе 263 отечественных и 65 иностраних.

МАТЕРИАЛЫ, МЕТОДЫ И МЕТОДИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАЛИ. В работе использованы методы статистического и експериментальногс характера, математическое моделирование, включающее сбор, анализ и обобщение данных литературы и собственных материалов по гигиеническому регламентированию и прогнозированию ОБУВ вредных веществ в воздухе рабочей зоны, сравнительную оценку существующих и разработку собственных методов математического моделирования и их систематизацию, а также исследования комплексного действия промышленных, ядов и возможности прогнозирования их опасности.

В плане оптимизации токсикологического обеспечения безопасных ■ условий труда не примере нефтяной отрасли промышленности проанализированы фактически имеющие место формы внедрения новых химических реагентов в практику и существующий порядок исследования токсичности и опасности веществ в зависимости от этапов их разработки. На этой основе разработана отраслевая система внедрения новых химических веществ.

В процессе разработки методов математического моделирования создан собственный банк данных, включающий от 6 до 17 характеристик примерно на 1000 соединений, проанализированы корреляции 17-разных показателей веществ различной структуры: параметры токсикометрии ($¿50. 01 ¿¿-П^. )> показате.* опасности (КЕИО по И.В.Саноцко-

;лу и др.), биологической активности по Г.Н.Заевой, квантово-хими-ческие и физико-химические характеристики (коэффициенты поверхност-»юго натяжения и преломления, температура кипения и плавления и др.) и др. Разработаны система кодирования первичного материала я способ подготовки информации для обработки на ЭВМ. Машинная обработка первичной информации, расчет спл&йн-козффициентов и удельной весомости различных характеристик веществ выполнены на ЭВМ £3-1022 с применением программы " 1 разработанной Б.В.Хакимовык, и алгоритма для осуществления направленного конструирования химических веществ п;КА.С".(В.А.Семенов и др.).

Сксперяментальные исследования по гигиеническому нормированию вредных веществ в воздухе рабочей зоны, обоснованию ПДУ загрязнения кожи, изучению особенное?« действия высоко летучих веществ При1 ингаляции и контактном загрязнении коки выполнено на 3450 белых бес-а породных крысах, 970 белых мышах, 420 морских свинках и 115 кроликах. •--.••:

При исследовании монофункционального состояния внутренних органов кроме широко Применяемых в токсикологии методов исследования' попользованы такие интегральные методы как цитохимическое исследование ферментного статуса лейкоцитов (Р.П.Нарциссов; УоШгга , Заг&а ),, определение продолжительности жизни эритроцитов (Е.Н.Мо-знгика)'!'. оценка.морфофунационального состояния микроциркуляторно-го русла пар.ен^идатоонюг ■ органов по В.В.Куприянову.

Для исследования комплексного действия химических веществ через дыхательны? пул;^, ^ локальиое'йонтактное загрязнение кожи использована собственно^- конструкции йа^равочтая камера, позволяющая в" процессе ингаляционного отравления в автономном режиме проводить различной длительности накокные аппликации химических веществ.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В настоящее время успешно разрабатываются методы прогнозирования ОБУВ веществ в отдельных гомологических рядах или группах соединений с однонаправленным биологическим действием. Однако, в широкой практике как правило возникает необходимость определения опасности новых веществ» не имеющих изученных в токсикологическом плане аналогов, до стадии экспериментального исследования. В этой связи в целях дальнейшего совершенствования системы г югнозирования опасности химических веществ необходимо обосновать и разработать способы исключения внсокотоксичных соединений на самых ран;пи: этапах разработки новых веществ - стадии планирования, и разработать новые методы прогноза опасности применительно к случайном выборкам .веществ различной структуры с неизвестным характером биологического действия.

МОДЕЛИРОВАНИЕ ЗАВИСИМОСТИ "СТРУКТУРА-ДЕЙСТВИЕ" СПЛАЙНАМИ. Прогнозирование опасности веществ в большинстве случаев осуществляется на основе описания зависимости "структура-действие" уравнениями линейной регрессии, которые разработаны для отдельных гомологов (Е.И. Люблина, 1959, 1963, 1973; А.А.Голубев, 1963, 1969; С.Д.Заугольни-ков, М.М.Кочанов, А.О.ЛоЙт и др., 1978; и др.) или групп химических соединений, обладающих избирательным, например, раздражающим действием (Г.Г.Максимов, 1969; Н.Г.Иванов, 1987 и др.). Опыт работы о моделями парных и множественных линейных зависимостей позволил установить, что возможность их применения ограничена пределами изученных гомологических рядов,- для отдельных представителей которых реальная зависимость приближается к линейной.

Преимущественно нелинейный характер биологических зависимостей

наряду с широким спектром ежегодно внедряемых в промышленность но-1ых классов химических соединений и ограниченной возможностью использования машинного прогноза их опасности из-за отсутствия для новых веществ полного набора необходимой информации, заложенной в программу, явились основанием для разработки новых способов прогноза, реализующих отмеченные обстоятельства,

С помощью ЭВМ установлено, что.«.оптимальное моделирование Нелинейной зависимости ЦДК от различных параметров веществ достигается сплй^пами. Ошибки прогнозирования оказываются тем больше, чем значительнее реальная зависимость отличается от идеальной прямой,Если реп.чьцую зависимость аппроксимировать кривой линией, Т.е. сплайнами, то ошибки прогноза уменьшаются (Рис. I).

Сплг.йн-модоло - метод математического моделирования,. заключающийся в аппроксимации нелинейных множественных зависимостей много- ° мерными сплайнами с изменяемом'числом аргументов, что определяет приоритетность и практическую значимость способа (В.В.Хакимой,1979). Сплайн - это ломаная кривая, соединяющая узловые точки, наиболее характерные для исследуемой зависимости. Отдельные сплайны, составляющие сплайн-модель, могут интерпретироваться, как отражающие чистое влияние каждого из аргументов на функцию (Рис.2). Сплайн-модель множественной зависимости величины ОБУВ от совокупности различных показателей химических веществ описывается уравнением общего вида:

функция в ^ , величина ОБУВ в мг/м3; К- постоянная составляющая функции;

- сплайны, частные регрессии, моделирующие зависимость от каждого из аргументов в отдельности;

- удельная весомость аргументов, опредепяю-а;ая в долях от единицы вклад каждого из них 1 функцию.

Рис. I. Графическое изображение результатов прогноза ОБУВ

на основе линейной зависимости (А) и по сплайну (В).

При отсутствии информации о некоторых показателях вещества числитель и знаменатель дроби в уравнении содержат слагаемые только для известных показателей и автоматически получается формула расчета с неполными исходными данными.

Для каждой сплайн-зависимости определяется ее удельная весомость по отношению к модели в целом, что позволяет определить в сравнительном плане прогностическую значимость исследуемых аргуглн-

тов. Этот метод обеспечивает удовлетворительный прогноз и универсальность применения - возможность прогнозирования на ЭВМ и по сплайн-графикам- Принципиальным отличием сплайн-программы является возможность моделирования и прогнозирования при неполной информации, заложенной в обучающуюся или экзаменационную выборку.

Для прогнозирования ОБУВ в воечухе рабочей зоны па алгоритм ' Б.В.Хакимова разработано 12 сплайн-коделей в зависимости от набора показателей. Общие показания для их применения: органические соединения (кроме аэрозолей), параметры показателей которых но выходят за пределы, обозначенные в моделях.

Для новых веществ, не имеющих гигиенических нормативов в других средах, рекомендуется сплайн-модель (Рис.2), точность прогноза которой - а 75% случаев отклонение не более + 3 ра' а (где Е- диэлектрическая постоянная, 1 - поверхностное натякение^л - диполь-ный момент, КИЮ по И.В.Саноцкоцу, осталыше обозначения в пояснении к табл.2). Расчет величины ОБУВ проводится следующий образом: на горизонтальных осях сплайнов откладываются известные параметры вещества (таблД). Из полученных точек восстанавливаются перпендикуляры до сплайнов и определяются значения нелинейных коэффициентов Р на вертикальных осях. Найденные коэффициенты Р и их весомости В (указаны под каждым сплайном) вносятся в таблицу и расчетную формулу: . '

0,28-0,08+0,08+0,12-0,08-0,16+0,06^0, 10+0,05+0,06+

-0,30 0,02

- « 0,62 + —-- - 0,62 + 0,03 - 0,65

+0,17 \ 0,59

ОБУВ » 0,65 ' ОБУВ - 4,46 мг/м3

. " Таблица I.

Пример расчета величины ОБУВ бензола в воздухе рабочей зоны с помощью сплайнов.

Параметры бензола

Е

В

CL

Ш

и

t кип.

iL

S_

м 50

45 мг/мэ + 0,28 0,15

15,6 - 0,t>8 0,06

78 + 0,08 0,10

80°С + 0,12 0,05

0,88 г/см3 - 0,08 0,06

1,5 - 0,30 0,17

IF - 0,С2 Zß ш 0,59

Расчетное значение ОБУВ бензола в воздухе рабочей зоны 4,46 мг/м3. Средне-сменнаЯ ПДК бензола 5 мг/to3. Прогнозирование ОБУВ веществ, имеющих санитарный норматив для атмосферного воздуха по токсикологическое признаку вредности, проводится по сплайн-модели (рис.3), точность прогноза которой нарастаем - отклонение в + 2,5 раза в 75$ случаев.

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ОПАСНОСТИ ВЕЩЕСТВ ПО ИХ РАСЧЕТНЫМ ХАРАКТЕРИСТИКАМ. В связи с отсутствием на стадии планирования синтеза новых веществ информации об их истинных физико-химических свойствах представляется целесообразным для прогноза опасности этих соединений использовать расчетные значения различных характеристик. Наличие корреляционной зависимости между параметрами токсикометрии и расчетными значениями физико-химических характеристик в пределах ближайших гомологов наблюдали Е.И.Люблина (1963), А.И.Корбакова с соавто

о

рами (X ЪПиНшиск (1968) и другие исследователи.

Для опраде/. :п прогностической значимости расчетной информации проведена сравнит ельная оценка результатов прогноза по И сплайн-шделям о разными наборами из {5 показателей 4табл.2). Обучающаяся кгборка представлена 53 ароматичеекями производными с различными функциональными группами. Группа расчетных параметров (выполнена Н.В.Айкбицдером) представлена квацтово-лимичесКими показатели«! (анергия резонанса - К , максимальный суммарный заряд на атоме углерода бензольного кольца» не связанного с заместители.! -Ушах , максимальный суммарный заряд на атоме углерода бензольного кольца, не связанного с заместителям:* - » энергия возбуждения -&Х %

разница суш зародов атомов углерода бензольного кольца бензола и его нройэводеах -> - $ мслекулярг.ой рефракцией - МР , константой Канча - «ЯГ и молекулярной массой - п. Остальные параметры установ-3 лены опытным путей - Т кип-.» ® плаз. г плотность - (I , коэффициент преломления - п^ » , таймене угла- наклона зависимости "доза*-

&ффзкт" - / , сукела взяи-чин биологических активностей' химических связей атомов в молокуле ио F.H,.паевой -..

Из результатов сопоставления {табл.£) следует, что- прогности-чэская данность расчетных 4сллайн-даделв-1) и- экспериментально установленных физико-химических параметров (сплайн-моделв-б) примерзл одинакова, й- ето определяет возможность использования расчетной кзфермоцми для прогноаа опасности веществ на стадии; планирования йх синтеза. Обращает внй*аниэ повшгение точности прогноза» в сплайн-моделях на основе различных групп показателей С7,8,9,11!)>. что свидетельствует о целесообразности использования расчетной информации в комплексе с экспериментальными данными для определения опасности к на последующих этапах разработки новых соединений;

хдплидк

Сравнительный прогноз СШЗ ароматических углеводородов по различию сшахйн-иоделш

mo-;

Аргументы и их удельная весомость

1 ?Т IT 1 J I « tflß ! SC- 1 4 Ш 1 ft \û 1д/Э »T/r 1

1-

j .Я ± i.

i 3} 5

1 0,09 0,20 ОД? 0,1 0,15 0,72*0,2 69,6 84,6

2 I a,3I¿J0,IB 59,1 7&,0

3 I 0,71+0,13 67,4 88,1

4 0,12 0,1 0,15 0,42 0,1 0,11 0,72+0,2172,3 £9,3

5 • 0,13 0,02 0,11 0,33 0,05 Q,Û? Q,3 0,7^0,2 74,4 91,5

6 0,09 0,22 0,33 0,05 0,15 0,15 ^,67+0,23 71,1 91,1

7 0,05 Û,I1 0,14 0,05 0,07 0,06 . 0,09 0,07 0,20 0,04 0,12 0,7^0,28 78,7 91,5

8 0,08 0,06 0,14 0,05 0,05 0,06 0,13 0,06 0,07 Q,X7 0,04 0,12 0,7%0,3I 80,S SÛ,6

9 0,04 0,07 0,13 0,04 0,11 0,04 0,07 Q,Q5 0,05 0,12 0,03 0,09 0,IÊ_0,BI*0,Si 85,1 Sô,7

10 0,22 0,78 • 0,56+0,19 64,4 82,2

11 0,03 0,02 0,09 0,04 0,07 Û,Û6 0,08 0,06 0,12 0,04 0,1; 0,12 0,01 0,uo 0,17 0,85+0,5 ffi.I 9?,6

ПРОГНОЗИРОВШЗ ОПАСНОСТИ НА СТАДИИ ПЛАНИРОВАЛ!« СИНТЕЗА НОШХ (ХЩИШйИЙ. Ш этом этапе исследователе доступны ять данные о структура вещества м возможность расчета ряда Параметров. Традиционно представление об опасности И биологической активности новых структур получают лишь «утея сопоставления с ближайшим соседом в геологическом ряду. Большие перспективы в. моделировании и прогнозировании етих показателей открывается с использованием методов распознавания образов» несомненны» преимуществом которых является воангожность оперирования с веществами без учета их принадлежности к определенно^ гомологическое ряду- Они положены в основу круп, кггя специализированна* инфоршциониых систем, ориентированных на пригнсэ ра&личной биологической активности: ({врмако логический, пес-тицидный н др. (В.В.Авидон я др., 1978; На$йгу.е1 а{£ ,1569).Ножи предложено использование аналогичных систем для прогноза токсичное^ ти м опасности новых химических соединений.

В процессе логико-етрувтурИого анализа случайной выборки из 2£>5 веществ с помоцью аналитической части алгоритма для осуществления направленного конструирования химических веществ "ОКАС" (в работе на ЭВМ принимала участие Т.С.Соломинова) нами была установлена возможность определения кх классе опасности по комплексу структурных фрвпшггов. 8 окзакшяциониой выборке нз 77 веществ точность прогноза в среднем составила 79$. Причем с наибольшей точностью определена йрзйнме х/ассы веществ. В плане дополнительной проверяй прогностической значимости иэтаде предварительно был определен класс опасности 18 соединений, которые, примерно, в одою время находились т стадии экспериментальна исследований в резных лабораториях страны. Уровень распознавания веществ всех 4 классов соста-

вил 72$-. Реальность выявления структурных фрагментов» наиболее характерных для каждого класса опасности позволила рекомендовать этот метод не только для целей прогноза классов опасности, но и для обоснования принципиально нового пути токсикологического обеспечения безопасных условий труда - конструирование малотоксичных соединений с заданной избирательной активностью. Возможность подобной модификаций структуры схематично исследована на примере двух • гербицидов - диэплата и диносеба.

Для наглядности рассмотрим структуру гербицида диаллата -<Г- • -(2,3-дихлораллил)-л'< У-ди-(изопропил) тиокарбамата, которого 395 мг/кг.

вает, что потенциально ответственными за токсичность в большей мере являются атомы хлора (1) и фрагмент СН=С (П). Поэтоцу представляется целесообразным произвести замену дихлорвинильного радикала на изопропильный или .летильный. При такой модификации исходной структуры можно ожидать сохранения Или незначительного изменения гербицидной активности, поскольку при рекомбинации не нарушена ос-

1 та

( ) ф .

сн} сн3

сищ снщ

< . » -3-с(0)-л/+ Я -с//»

ЬШ. сн-сн3

I 3 I

щ снл л.= си, (снг)&-\ Щ)СН-;СЩ

Оценка вкладов всех фрагментов» входящие в структуру, показы-

нова тиокарбашшовой кислоты. В литературе отсутствуют данные о токсичности указанных вариантов соединений, однако сходные по строению вещества - Я -этил-У, У -диизобутилтиокарбамат (гербицид бу-тилат) и -эти л-У, У-дипрояилтиокарбамат (гербицид ептаы) -значительно менее токсичны, -^50 которых соответственно равны 3160 и 1630 иг/кг (А.А.Шамшурин, М.З.Кример, 1976).

Учитывая сложность проблемы математического прогнозирования отдаленных последствий, предпринята попытка выделить структурные фрагменты, наиболее характерные для соответствующих соединений (табл.3). Обучающая выборка представлена 71 веществом» изученными на гонадотропную (34$), ембриотропную (3235) и оба вида активности

Ш). ■

( Таблица 3.

Структурные фрагменты, характерные для соединений, угнетающих функцию воспроизводства.

Содержание признака ¡Частота повторяемости в труп

{ активных I неактивных > соединений 1 соединений

1 (С = С) V (МЕ) * (& ч) 17 О

2 (МЕ) В г) V (М=С) ы о

3 (Щ) V (&г) V Ш=С) ю О

4 (У/Ог) ^(МН^ (¿7) 10 I б (¿) лШ-С,Н<) 4 О б (0(снл)л 4 0

ЗмъшЛп.

V - знак дизъюнкции (присутствие в структуре одного из ф~агментов)

л - знак конъюнкции (присутствие в структуре каждого фраг-

мента данного признака).

Максимальной информативностью обладает признак * I, представленный двойной углерод - углеродной связью, двухвалентным металлом и оромом. 0 данной обучающей выборке фрагменты, составляющие указанный диэъюнктивпэй признак, встречаются только в структурах соединений, влияющих на генеративную функцию, йенызей информативностью обладают нитрогрупяа» 'фрагмент М »С, входяцйй а циклическую или линей!^» структуру, н другие.

Признак», характерные для активных и неактивных в плане влия-кз гейератйв^/» функция соединений, существе»«? различаются. Следует ответить, что некоторые структурные фрагменты могут входить в состав признаков, характерных для обоих групп соединений, од-нянто, структура таких признаков будет различна.

Точность распознавания "аятпвяых" зеществ з экзаменационной выборке составила Следовательно, в принципе имеется возможность осуществлять прогноз и опасности отдаленных последствий хи-икческих зетцеств.

Не стадии шинирования синтеза новых соединений кроме данных о структуре тлеются и другие доступные признаки, определяемые расчетным- путем1, йзряду с ранее рассмотренными квантово-химическимк показателями, поручаемыми путей слоеных расчетов, необходимо выделить группу аддитивных характеристик, легко определяемых элементарным расчетом*- молекулярная масса, молекулярная рефракция (МР) ¡г геометрические размеры молекул (длина, ширина п их соотношение). Моделирование корреляционных связей этих параметров с Д|_ ^ 107 и» ПДК 493- веществ осуществлено тремя способами: методом главных компонент, разделяющим масси» на альтернативные группы по комплексу характерных признаков, регрессионным анализом (расчеты по пер-

вым двум способам выполнены совместно с Т.С.Соломиновой) и с помощью сплайнов. Анализ зависимости между параметрами токсикометрии и ФХС проведен на ЭВМ в общей сложности более чем по 1&0 регрессионным уравнениям для разных групп соединений. Сравнительная оценка данных свидетельствует о незначительной связи VI вд и 1ЩК с указанными ФХС в группах разнородных соединений (г от 0,01 до 0,24) и нецелесообразности использования регрессионного анализа дл^ прогноза ОБУВ веществ различной структуры по етим признакам*

Метод главных компонент обладает лишь незначительным преимуществом и может быть использован только для распознавания веществ крайних классов опасности, с точностью рангового прогноза ££$,

При моделировании зависимости сплайнами точность прогноза по сравнении с двумя предыдущими возрастает - отклонение расчетных значений ОБУВ от фактических в + 3 раза справедливо для 60$ веществ.

Рассмотренный набор показателей по прогностической ценности уступает квантово-химическиы, однако простота расчета аддитивных характеристик позволяет считать допустимым их применение на самых начальных атапах скрининга для ориентировочного определения класса опасности.

В связи с реальной возможностью прогнозирования класса опасности новых веществ различной структуры по расчетным величинам физико-химических характеристик нами предложено предварительно опубликовать прогнозные значения ОБУВ. Такая форма внедрения позволяет своевременно информировать химиков-аналитиков об уровне опасности новых химических веществ с целью обеспечения своевременной разработки соответствующей чувствительности методов определения веществ» необходимых для оформления заявок в проблемную комиссию ^Научные основы гигиены труда и профпатологии" АМН СССР на предмет разработ-

ки ЦДК. Кроме того, представляется возможным ввести в практику новый метод объективной и официальной оценки прогностической значимости разработанных разными авторами математических моделей путем сопоставления предварительно опубликованных прогнозных величин ОПУВ и официально утвержденных в последующем ОБУВ или ЦДК для этих веществ.

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ОПАСНОСТИ ВЕЩЕСТВ НА СТАДИИ ЛАБОРАТОРНОГО СИНТЕЗА. На самом начальном этапе синтеза в распоряжении химика-аналитика, как правило, имеется ограниченное количество нового вещества, недостаточное для определения комплекса физико-химических характеристик и проведения биологических испытаний. Но тем не менее появляется возможность получения объективной и высокоинформативной характеристики - инфракрасного (ИК) спектра, несущего более 1000 бит информации об индивидуальных и интегральных свойствах химического соединения. Учитывая, что ИК-спектры являются одной ич первых и важных характеристик, снимаемых с целью регистрации для каждого нового вещества, представлялось целесообразным использовать именно Их для прогноза опасности веществ.

На базе автоматизированной системы поиска соединений по ИК-спектрам была сформирована (В.Л.Семенов и др.) и апробирована (7 . Соломиновой, выполнившей под нашим руководством кандидатскую диссертацию, и др.) информационно-логическая система "Спектр" для прогнозирования класса токсичности и.опасности веществ на примере 645 различных органических соединений. В целом в обучающейся выборке из соединений разных классов токсичности и различной структуры класс токсичности по величинам VI правильно определен в 76%. Наибольшая точность прогноза отмечена в группах соединений

Ш и 1У классов токсичности, которая соответственно равна 685? и 7756. Точность прогноза в различных гомологических рядах экзаменационной выборки составила от 81 до 85,5$. Для сравнения - точность прогноза по регрессивным уравнениям (по М., Тпл., коэффициенту преломления и молекулярноцу объецу) составила от 25 до 66%. Точность прогноза класса опасности по величине ОБУВ несколько ниже - 665?.

Для сравнения прогнозных оценок токсичности по спек.ральныы и структурным характеристикам органических соединений была сформирована контрольная группа из 28 соединений, не присутствовавших ни в массиве ИК-спектров, ни в обучающейся выборке системы ОКАС. Уровень распознавания токсичности в этой выборке подтверждает ранее подученные оценки и составляет 86$ и 64$ соответствешю для ИЛС "Спектр" и алгоритма ОКАС.

На основании результатов этого сравнения, а также моделирова-" ния зависимости "токсичность- ИК-спектр", можно констатировать,что на самой ранней стадии получения нового соединения представляется возможным с помощью Щ-спектров уточнить полученные на предыдущем этапе ориентировочные сведения об опасности нового вещества и с большой долей вероятности решить вопрос с учетом атого критерия о целесообразности продолжения исследований.

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ОПАСНОСТИ НА СТАДИИ ОПЫТНОЙ УСТАНОВКИ. В последующем по мере накопления объективной информации о важнейших физико-химических свойствах и токсичности поШ ^ определяется по одному из 3' способов величина ОБУВ: сопоставление с ближайшими гомологами, расчет по одноцу из известных способов регрессионного анализа в пределах гомологического ряда или по сплайн-модели (рис. 2) для веществ различной структуры.

С получением на стадии опытного производства дополнительных данных о биологической активности вещества (С ^ и др.) окончательно устанавливается ОБУВ или ОДК я воздухе рабочей зоны в соот- , ветствгй с критериями для постановки исследований по обоснованию санитарных стандартов.

ПУТИ ПОШШМЯ ТОЧНОСТИ ПРОГНОЗА. I. Достоверность и объективность исходной информации информации для математического моделирования, которая достигается унификацией методов исследования й объективизацией определения таких параметров токсикометрии« как ,

кт^п К, . Например, вклад субъективности в обоснование величины коэффициента запаса мотаю прокомментировать таким фактом,что на долю всего лишь 5 величин ОДК 10,1} 0,5} I; 5 и 10 мг/мэ) приходится 61% из 957 нормированных органических соединений или Ш/о Веществ П и 1 классов опасности.

2. Формирование относительно однородных обучающихся и экзаменационных выборок по комплексу показателей, что реализуется специально разработанным алгоритмом (совместно с В.В.Хакимовым), повышающим точность прогноза на 10~1Е$.

3. Оптимизация подбора пока аТелей для моделирования, которая обеспечивается комплексом физико-химических и биологических характеристик» обладающих наибольшей информативностью, - коэффициент преломления, КШО, Р/ ^д, квантово-хкмические показатели, ЦЦК в других средах и др.

4. Создание единого информаг,ионного банка данных и компьютеризация процесса пропг зирования по комплексу методов на основа сплайн-моделей и теории распознавания образов4 Для реализации нос-' тавленной задачи разработана система оперативного сбора и кодирования информации и апробирован пакет оригинальных программ.

ИССЛВДОВАШЁ ВОЗМОЖНОСТИ 1И1ШЩ аШАЙН-МОДЕЛЕЯ ДЛЯ ПРОГНОЗА ОПАСНОСТИ веществ в ДРУГИХ СРЬДАХ. Для прогноза ОБУВ в атмосферном воздухе (по токсикологическому признаку вредности) разработана сплайн-модель на основе физико-химических (коэффициенты преломления и поверхностного натякения, плотность, диполышй момент, температура плавления и кипения, диэлектрическая постоянная), биологических (ередьесмертельше дозы и концентрации) и интегральных ЫДК в воздухе рабочей зоны и в воде водоемов по токсикологическому признаку вредности, сумма биологической актишюсти фрагментов-молекулы по Г.Н.Баевой) характеристик веществ различной структуры. Разработанная с учетом величии ЦДК в других средах, она отличается высокой точностью прогноза - погрешность + 3 раза в 85$ случаев ("*- » 0,95).

Удовлетворительный прогноз опасности веществ по сплайн-моделям в воздухе рабочей зоны и атмосферном воздухе позволяет в принципе считать целесообразным исследование итого методического приема и применительно к другим средам - при определении опасности загрязнения кокных покровов и содержания веществ в биосредах, что по мере накопления исходной информации (ПДУ загрязнения коки и Ш1Э -биологический предел экспозиции) мцкет быть реализовано на практике. 0д»ако) уже сейчас становится очевидным, что применение сплайн-коделеЯ в указанных случаях будет иметь ряд дополнительных ограничений. Например, для биосред применение будет ограничено в основном наркотиками и медленно метаболизирующиыи соединениями, целые молекулы которых моано реально определить в биосубстратах. Возможность прогноза ОБУВ загрязнения кожи, по всей вероятности, будет зависеть от летучести химических веществ. Известно, что ЦДУ загрязнения коки рекомендуется устанавливать только для мало и нелетучих соединений, т.к. в условиях производства контроль за соблю-

дением 1ЩУ легко летучих соединений (I кип.< Ь0°С) маловероятен. Кроме того, ряд авторов отрицают возможность всасывания через кожу летучих соединений в условиях произйодства. В этой связи в эксперименте на животных и по данным производственных наблюдений на примере бензина и хлористого метилена исследована возможность и целесообразность установления ПДУ загрязнения Кожи летучими соединениями.

В одном из нехов завода ресиновых технических изделий выявлены высокая общая (в случаях и днях соответственно 101,28 и 1131,43 на 100 работающих - почти на 20% превышает общезаводские показатели; наиболее характерны заболевания периферической нервной системы,ве-Гето-сосудистне дистонии) и профессиональная заболеваемость (в 8 раз превышает общезаводской показатель), что нельзя однозначно связать, например, только с превышением средне-сменных концентраций бснзйна й воздухе рабочей зоны в 1,6-3,3 (ЦДК бензина БР-1 100мг/м3 обоснована материалами клиНико-гигиенИчесКих Исследований, »ими апробирована и подтверждена в эксперименте На животных). Несомненно, определенный вклад в развитие интоксикации вносит и кою(Ый путь поступления в условиях периодического коЧтактноГс загрязнения кистей рук бензином, что подтверждено результатам»! экспериментальны1-; исследований. Однако в смывах с кожи рук работающих его содержание значительно меньше экспериментально обоснованной величины ПДУ та

п

уровне 0,8 мг/см. Аналогичные результаты получены и с хлористым Метиленом. Это объективно подтверждает нецелесообразность установления 1ЩУ загрязнения кожи для легко летучих соединений и позволяет рекомендовать уст-лоблеНие этого норматива для веществ с Т кип. вйше Ю0°С. Контроль за условиями труда работающих, подвергающихся комплексному воздействию легко летучими соединениями. Как показали

результаты специальной серии производственник наблюдений, должен осуществляться по величинам ЦДК в воздухе рабочей зоны и БПЭ.

ЗАКЛЮЧЕШЕ. Принципиальная схема поэтапного прогнозирования опасности веществ отражает соответствие этапов этой системы стадиям разработки нового соединения с указанием уровней и методических приемов прогноза (рис.4).

На стадии структурного скрининга химик-органик манипулирует графическими изображениями структур на рисунке, либо при компьютеризации процесса на дисплее. Естественно, на зтом этапе целесообразнее Использовать логико-структурный анализ для определения класса опасности с последующим расчетом ОБУВ по 5 моделям на основе доступной расчетной информации о геометрических размерах молекул, константе Ханча (сплайн-модели I и 3) и др. (табл.4).

В дальнейшем исключаются соединения, потенциально обладающие отдаленными последствиями. Эта операция в зависимости от объема выборки может быть проведена с помощью ЭВМ (тогда ее целесообразно проводить вслед за логико-стру;стурным анализом) или вручную.

Последовательность операции на I этапе скрининга определяется сложностью получения расчетной информации и способом его проведения (вручцую или на машине). Поэтому в завершение I этапа скрининга предлагаются сплайн-модели 2, 4 и б на основе суммы биологической активности молекул и квантово-химических показателей электронной структуры соединений, обладающие наиболее точным прогнозом и надежностью по сра* нению с предыдущими способами и моделями.

Окончательны!! результат I этапа скрининга получается либо путем последовательного отбора веществ по мере применения возрастающих г.о сложности и точности прогноза методов, либо по итогам комплексной оценки всех претендентов полным нгЗором методов (позиции

1-6).

В качестве дополнительной операции может быть проведено структурное конструирование высоко избирательных веществ с целью снижения их токсичности (позиция 7).

Претенденты на новое соединение, прошедшие первый этап скрининга по избирательной активности, токсичности и опасности, допускаются до стадии лабораторного синтеза, на которой получаются экспериментально установленные характеристики их ФХС и в первую очередь ИКС. Это обстоятельство и определяет особенность 2 этапа, включающего последовательное проведение позиций 8, 9, 10, позволяющих уточнить прогиоз опасности новых веществ.

Ка стадии опытной установки появляется возможность в зкспери-венте на животных установить род биологических характеристик дей-. ствил веществ к тем самым новая информация в виде параметров ток-сиковетрш позволяет повысить надежность моделей и точность прогноза, необходимую для установления ОБУВ. Расчет ОБУВ га а1 ли этапе проводится по сплайн-моделям 10, II, 9 - вначале по интегральным сплайи-иоделям, й последующем для уточнения величины ОБУВ по сплайн-моделям для однородных выборок по тицу сплайн-модели-9.

В результате' внедрения в целом все системы поэтапного расчета ОБУВ повысится точность иг надежность прогноза, сократится объем исследований на стадиях химического структурного енрининга и лабораторного синтеза, появится возможность способствовать синтезу иа-лоопасных соединений. Кроме того, химики-аналитики получают возможность своевременно разработа\'ь необходимой чувствительности методы определения вен ста.

Эффективность от внедрения первых двух этапов разработанной системы кроме экономия времени определяется разницей между суммой

Система поэтапного птхэгиэзкро пятая ОБУВ

метода прогноза

Прогноз СЕ/В

I этап

логико-структу рни Р. акхг.-л:-.; сплайн-коде ли кз основе рас-чотьих величин ФХС к до.методы

2 этап

КК спексгалмыГ аиаяис,

т~с.1У. ка основе расчетных к сактичегхих значений £>>С, Т)ц0

и другке м2т0ге

Обоснование ОБУВ

3 этап

интсгрьльгая сплзйн-кздель > сплайн-модели для однородных выборок ка основе комплекса ФХС и биологических пагамет-ров к ди.методы.

уровень прогноза

класс опасности

класс опасности;ОБУВ

ОЕУВ

структурный скрининг лабораторный синтез

огпл-кая установка

стадии разработки нового соединения

Рис.4. Схе^л поэтапного пропюзигованиг ОБУВ

- 37 -

Таблиц 4

Последовательность применения методов в системе поэтапного прогнозирования ОБУВ в воздухе рабочей зоны

-1-

| Название метода

! Программа, Г Этап | формула | прогноза

1 Логико-структурный анализ

2 Геометрические размеры молекул

3 Константа Ханча

4 Отбор веществ, обладающих отдаленными последствиями

5 Сумма биологической активности иолеяулы

6 Квантово-химические показатели

7 Конструирование малотоксичных и малоопаспых соединений

8 Спектральный анализ ИКС

91 Сочетание логико-структурного и спектрального анализов

ДО Сочетание расчетных и реальных величи» йХС и- КХП, 1)1 ¿о

II Комплексная интегральная модель на основе физико-химических и биологических показателей

12 Комплексная модель для однородной выборки

алгоритм ОКАС

сплайн-кодель-1

сплайн-мо дел ь-3

алгоритм ОКАС

сплайн- ' модель-2

сплайн-модель-4,5

ОМС

Ю1С

"■Спектр*

ИЛС "Спектр" и алгоритмы ОКАС

сплайн^ модели-6,7

сплайн-код9Л№-Ю;Л

сплайн-модель -9

I этап - стадия химического структурного скрининга

2 этап - стадия

лабораторного

синтеза

3: этап - обоснование ОБУВ на стадии опытной установки

* - в гомологических рядах возможно использование известных способов на' основе регрессионного анализа' и др.методов

предполагаемых затрат на синтез и предварительную токсикологическую оценку веществ и стоимостью прогнозирования, что в денежном выражении составляет сотни тысяч рублей условной экономии в расчете на один внедряемый в производство продукт.

ВЫВОДЫ. I. Разработана система поэтапного прогноза опасности веществ различной структуры в воздухе рабочей зоны на с >нове применения сплайн-моделей и теории распознавания образов по комплексу структурных фрагментов, физико-химических и биологических показателей на разных стадиях разработки продукта: планирования НИР, лабораторного синтеза и получения на опытной установке.

¡2. Обоснован, разработаны и апробированы методы прогноза опасности веществ различной структуры на стадии планирования их синтеза по структурным фрагментам и расчетным характеристикам - геомет^ рическим размерам молекул и квантово-химическим показателям.

3. Выявлена удовлетворительная корреляционная зависимость мек-ду токсичностью и опасностью веществ и их инфракрасными спектрами, фиксируемыми для регистрации новых химических соединений. На основе программы "Спектр" разработан метод прогнозирования опасности веществ разной структуры на стадии лабораторного синтеза, когда в арсенале химика-органика имеется одна из немногих, но высокоинформативная физико-химическая характеристика.

4. Установлено, что оптимальное моделирование нелинейной зависимости ЦДК от различных параметров веществ достигается сплайнами-ломаными;линиями, соединяющими узловые, т.е. наиболее характерные точки исследуемой зависимости. На основе моделирующей программы "Сплайн* разработаны новые способы прогнозирования опасности химических вгществ различной структуры, принципиальным отличием которых является оригинальная возможность их п-именения при неполной

информации, заложенной в сплайн-модель. Эти способы позволяют проводить прогноз как на ЭВМ для больших выборок веществ, тач и вручную для отдельных соединений по сплайн-графикам.

5. Обосновано применение новых в токсикологической практике расчетных методов 6 зависимости от характера исходной информации

а уровня прогноза: для определения класса опасности - методы на основе теории распознавания образов, для величины ОБУВ - сплайн-модели.

6. Оптимальной прогностической ценностью обладают сплайн-модели на основе комплекса физико-химических и биологических показателей. Наибольшей удельной весомостью обладают следующие параметры: 11ДК

э атмосферном воздухе, коэффициент возможности ингаляционного отравления по И.В.Саноцяоцу, средне-смертельные дозы и концентрации, иозф|>ициент преломления, Константа Ханча, температура плавления И квантово-химические характеристики (максимальный заряд на атоме углерода бензольного кольца, не связанного с заместителями, энергия резонанса и др.).

7. Разработан способ повышения точности прогноза ОБУВ веществ различной структуры путем формирования относительно однородных обучающейся и экзаменационных выборок. В отличие от широко апробированного принципа подбор малых групп однородных веществ по одному признаку (температура кипения, молекулярная масса, избирательность действия и др.)| настоящий способ на основе специально разработанной программы позволяет объединять в большие группы соединения по критерию относительной близости комплекса их физико-химических и биологических характеристик.

8. На основании анализа около 1000 веществ и материалов собственных исследований 18 соединений разработанная система поэтапно-

го прогнозирования опасности химических веществ различной структуры в воздухе рабочей зоны позволяет на стадии планирования работ по синтезу новых соединений исключить из числа претендентов высокотоксичные и опасные вещества, а »а стадии лабораторного синтеза отобрать малоопасные и отвечающие требованиям технологии продукты. Все вто позволит на завершающий стадии разработки - заводском производстве - обеспечить высокий экономический, гигиенический и экологический эффект.

У. Удовлетворительные результаты прогнозирования по сплайн-моделям ОБУВ в воздухе рабочей зоны позволяют считать целесообразным их применение для прогноза ОБУВ в других средах, а также при оценке комплексного действия, опасность которого определяется суммарной дозой вещества, поступившего в организм разными путями.Это предположение подтверждается результатами расчета ОБУВ для атмос- " ферного воздуха по специально разработанной сплайн-модели. Кроме того, экспериментальными и клинико-гигиеническими исследованиями установлено, что легко летучие вещества (например, хлористый метилен, бензин-растворитель) аналогично мало летучим соединениям оказывают комплексное воздействие на организм через кому и дыхательные пути. Следовательно, принципиальная возможность прогнозирования опасности комплексного действия может быть распространена на все соединения и варианты комплексного действия без исключения.

10. Основным перспективным направлением в разработке проблемы пуогдазиротшлшя опасности химических веществ является дальнейшее совершенствование автоматизированной системы прогнозирования опасности (АС510) на более высоком организационном уровне - общегосударственном или межведомственном.

к x

X

Принощу глубокую благодарность моему учителю доктору медицинских науя, профессору, член-корреспонденту Академии неднцннсккх наук СССР Игор>ц Владимировичу Саноцкому за консультативную помощь в выполнении настоящей работы.

осювнм работы, опушкованш по таи диссертации

1. О значении соотношения величин интегрального порога острого действия и порога раздражающего действия при гигиеническом нормировании раздражающих веществ //Актуальные вопросы гигиены труда и профессиональна» патологии: Материалы конференция.-Риг», 1968.

- С.57-60.

2. ¿Ьтеризлы к обоснованию предельно допустимой концентрации хлорангидрида трихлоруксуской кислоты в воздухе производственных помещений //Гигиена труда и профессиональные заболевания. -1970.

- »2. -С.55-57.

3. Первичные реакции организма как основа прогнозирования опасности отравления промышленными ядами в окружающей среде //Приме;' ние математических методов' для оценки и прогнозирования- реальной опасности накопления пестицидов во внешней среде и организма: Материалы I Всесоюзного симпозиума. (Киев, 14-15 дэкабрк 1371 г.). -Киев, 1971. -С.81-65.

4. Сравнительная токсикологическая характеристика моно-ди-три-хлоруксусных кислот //Гигиеническое значение факторов малой интенсивности в условиях населенных мест и производства: Сборник научных трудов. -Ж, 1374. -вып.8. -С.Ш-Ш (соапт. 0.¡{.Дубинина).

5. Материалы экспериментального обоснования предельно допустимой концентрации монохлоруксусной кислоты в воздухе рабочей зоны. //Гигиена труда и профессиональные заболевания. -1974. -№ 9.-С.32--35 (соавт. О.Н.Дубннина).

6.Методические подходы к ускоренному гигиеническому нормированию промышленных ядов, обладающих рагдракающим действием //Материалы третьего съезда гигиенистов и санитарных врачей. -Е^ку, 1975. -С.239-241.

7. Ь^тематическое моделирование зависимости ЦПД для атмосферного воздуха от физико-химических констант и показателей биологического действия веществ //Актуальные вопросы экологической токсикологии: Сборник тучных трудов. -Иваново, 1978. -С.51-53. (ссавт. Ф.Г.Цурзакаев, Е.В.Хакимов).

8. К вопросу вегетативно-сосудистых нарушений при хроническом" комплексном воздействии бензина и хлорированных углеводородов у рабочих завода РГИ //Гигиена производственной и окружающей среды

в нефтяной, нефтеперерабатывающей, нефтехимической и газовой промышленности: Сборник научных трудов. -М., 1979. -тДО. -С.68-71 (соавт. 3.Г.Подрез, З.С.Терегулова, В.И.Бойко и др.).

9. Значение локальных загрязнений коки в оценке комплексного действл« растворителей на организм и методические особенности их гигиенического регламентирования //Всесоюзная учредительная конференция по токсикологии: Тезисы докладов. (Москва, 25-27 ноября 19Б0). 1930. -С.62.

10. Прогнозирование предельно допустимых концентраций новых химических веществ в атмосферном воздухе по комплексу показателей с помощью сплайнов //Гигиена и санитария.-1960,-^6.-С.56-59 (соавт. Ф.Г.%рзакаев, Б.В.Хакимов).

II. 1Ьтериалы экспериментального обоснования предельно допустимого уровня загрязнения кожных покровов бензином-растворителем "Галоша" //Гигиена и санитария. I96I.-Ü 10.-С.65-87.

I?. Прогнозирование ориентировочных безопасных уровней воздействия новых химических веществ в воздухе рабочей зоны по коыплек-су показателей с помощью многомерных сплайнов. -И., 1982.-С.9. -Депонированная рукопись во ВМИИМИ МЗ СССР № Д-4953-92. Медицинский реферативный журнал. -1982.-Раздел 7.7. -рев. Я2256 (соавт. Б.В.Хакимов).

13. Токсикологические исследования в комплексной оцеьке условий труда и состояния здоровья работающих на предприятиях РТИ //Комплексные гигиенические исследования в районах интенсивного промышленного освоения: Тезисы докладов Всесоюзной научной конференции (Новокузнецк, 27-28 октября 1982 г.).-Новокузнецк, 1982.

- 4.3. -С.140-14I.

14. Состояние и перспективы развития проблемы ускоренного гигиенического регламентирования вредных факторов окружающей среды //Материалы П Всесоюзной конференции по комплексным проблемам гигиена. (Киев, 7-9 сентября 1982 г.).-М., I982.-4.I.-C.43-16 (соавт. Г.Н.Красовский, Н.Г.Иванов, З.И.Иолдакова и др.).

15. Использование алгоритм ОКАС для конструирования малотоксичных соедине1Шй //Химические средства защиты растений: Тезисы докладов к Всесоюзной конференции по химическим средствам защиты растений (Уфа. 25-27 сентября 1982 г.).-Уфа, I982.-C.50-52 (соавт. Т.С.СоломиНова, Ю.С.Парамонов).

16. Опыт сперать ного сбора и обработки на ЭШ научной медицинской и биологической информации //Гигиена труда и охрана здоровья рабочих в нефтегазодобывающей и нефтехимической проыыален-

л Л — '<•» -

ности:-Сборник научных трудов, -tí., 1982.-СД69-173 (соавт,Б.В. Хакнмод).

X?. Прогнозирование токсичности органических соединений по их инфра-храсним спектрр.и //Гигиена труда и охрьна здоровья рабочих в нефтегазодобывающей и нефтехимической промышленности: Сборник научных трудов. -U., 1932.-0.173-177 (соавт. Т.С.Соломинова, В.А. Семенов, Н.А.Апляев).

10. Поэтапное прогнозирование ОБУВ новых химических соединений различных классов //Проблемы создания и совершенствования автоматизированных систем охраны труда, окружающей среды и здоровья поселения прогдалонних городов: Тезисы докладов региональной научно-практической конференции (Ангарск, 8-И июня 1983 г.).-Ангарск, 1983, -4.2.-С.58-59 (соавт. Б.В.Хакимов, В.А.Семенов, Т.С.Соломинова).

19. Применение методов распознавания образов для прогнозирования ОЕУВ химических веществ //Гигиена труда и профессиональные заболеванйя.-1983.-К* 9.-С.63-64 (соавт.Т.С.Соломинова, В.А.Семенов).

20. йор£офункциональное состояние форменных элементов крови крыс, подвергавшихся различным вариантам комплексного и изолированного воздействия бензином БР-I //Гигиена труда и профессиональ-ibíe заболевания. -IS63.-№ 12.-С.37-40 (соавт.Л.Г.Осипова).

21. Клинико-гигиьнические аспекты комплексного действии химических веществ на заводе резиновых технических изделий //Гигиена производственной и окружающей среды, охрана здоровья рабочих в нефтзгазодобывающей и нефтехимической промышленности: Сборник научных трудов. -М., 1303.-С.62-66 (соавт. З.Г.Подрез, З.С.Терегуло-ва, Л.К.Малярова).

22. Hu/чние основы ускоренных методов обоснования санитарных

стандартов в СССР //Принципы и метода установления 1ЩК вред1шх веществ. -М., 1983.-С.25-29 (соавт.Н.Г.Иванов, К.К.Сидоров).

23. Прогнозирование острой токсичности органических соединений на основе методов распознавания образов //Химико-^лрмацевтический Журнал.-1984.-» 2.-СЛ81-188 (соавт.Т.С.Соломинова, В.А.Семенов).

24. Экспериментальное исследование изолированного и хюмплекс-ного действия бензина ВР-1 на уровне санитарных стандартов и различных объектах внешней среды //Гигиена труда и профессиональные заболевания.-!984.3.-С.34-37 (соавт. Г.Н.Буренко, Р.Б.ИСатулли-на).

26. Устройство для моделирования в эксперименте изолированно-. го и комплексного воздействия на организм промышленных ядов через кожу и органы дыхания //Гигиена труда и профессиональные заболевания.-^.-» 4.-С.54-56.

( 26. Прогнозирование токсичности и санитарных стандартов органических соединений серы //Х/£ Конференция по химии и тех: элогии органических соединений серы и сернистых нефтей: Тезисы докладов (Рига, 22-25 октября 1984 г.) -Рига.-1984.-С.6 (соавт.Э.Р.Уждави-ни, Т.С.Соломинова).

27. Сочетание гигиенической и технической эффективности применения тяжелых нефтяных остатков в профилактических средствах //Гигиена труда, профпатология и токсикология в машиностроительной и нефтехимической промышленности: Сборник научных трудов.-М., 1984.-С.83-86 (соавт.Г.Н.Буреико, П.Л.Ольков, А.П.Зиновьев).

28. Прогнозирование некоторых видов специфической активности органических соедииоий на основе закономерности "структура-действие'* //Физико-химические методы исследования в медицине: Тезисы докладов к I Республиканской научно-теоретической конференции. -Уфа, 1965.-С.83-87 (соавт.Т.С.Соломинова, В.А.Семенов).

29. Комплексная оценка первичной информации #ак основа решения проблемы прогнозирования ОБУВ химических веществ //Физико-химические методы исследования в медицине: Тезисы докладов в I Республиканской научно-теоретической конференции.-Уфа, 1985.-С.68-89.

30. Гигиеническая значимость изменений микроциркулиторного русла при комплексном воздействии химических веществ малой интенсивности //Проблемы охраны здоровья населения и защиты окружающей среды от химических вредных факторов: Тезцсц докладов I Всесоюзного съезда токсикологов.-Ростов-на-Доцу, 1986.-С.138-139.

31. Система поэтапного прогнозирования безопасных уровней воздействия химических веществ //Прогнозирование безвредных уровней

и содержания химических веществ в воздухе рабочей зоны: Сборник научных трудов. -М., 1986.-С.76-94.

32. Сплайн-модель зависимости ЦДК производных бензола в воздухе рабочей зоны от их квантово-химических показателей //Учредительная конференция Пермского областного общества токсикологов: Тезисы докладов (Пермь, 13-15 октября 1987 г.) - Пермь, 1987. -С.42-44 (совместно с А.Б.Любимовым, Б.В.Хакимовым, Н.Е.Айнбиндер).

33. Классификация химичоских веществ применительно к задаче математического прогнозирования ОБУВ //Гигиена производственной и окруяающей среды, охрана здоровья рабочих в нефтегазодобывающей и нефтехимической промышленности: Сборник научных трудов. -М., 1987. -С.123-126 (совместно с Б.В.Хакимовым).

34. Сравнительная прогностическая зависимость ряда физико-квантово-химических и биологических показателей для ускоренного обоснования гигиенических нормативов //Ускоренные методы санитарно-гигиенического нормирования вредных веществ в воздухе рабочей зоны: кагериалы Всесоюзной научной конференции.-Ереван* 1988.

-С.56-60.

35. Опыт использования- интегральных сплайг-моделей для прогнозирования ОБУВ' й обоснования ЦДК в воздухе рабочей зоны соединений гомологического ряда гликолей //Гигиена производственной и окружающей' среды, охрана здоровья рабочих в нефтегазодобывающей и нефтехимической промышленности': Сборник научных трудов.-М'., 1989. -С. 106111 (совместно с Т.К.Ларионовой, Н.И.Корщун и- др.)'.

Л-47980 подп. к печати 23.12.80 г., эак. № 210 тир. 100 экз. Ротапринт НИИ ГТиПЗ АМН СССР