Автореферат и диссертация по ветеринарии (16.00.06) на тему:Санитарно-токсикологическая оценка родентицидных средств из группы антикоагулянтов

нГ8 ОД - - АВГ 1998

На правах рукописи

САНИТАИЮ'ТОКШОЛОГИЧЕСКАЯ ЩЕНКА РОДКНТИЦИДМХ СРЕДСТВ ИЗ ГРУППЫ АНТИКОАГУЛЯНТОВ.

16.00 06. - Ветеринарная санитария и эколог ия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Москва - 1998

Раоо-.а выполнена в лаборатории токсикологии дезсредств НИИ Де зч'фкгплогии Департамента Госсанэг.нднадзора Министерства Здравоох Рчиепин Российской Федерации

!(АУЧ(Ш РУКОВОДИТЕЛИ:

доктор медицинских наук, профессор

Г. II. Заева

кандидат биологических наук

В. А. Рыльннков

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

доктор ветеринарных наук, профессор 7. Г. Аббасов

доктор биологических наук, профессор 3. Б. Кербабаев

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ: Всероссийский Государственный Научно-нсс лодовательский институт Контроля,Стандартизации и Сертификации Ве; рииарных препаратов Министерства Сельского Хозяйства и Продов^олы ¡зия Госсийской Федерации.

Защита состоится: п _________ 199^. часо|

на заседании диссертационного совета Д. 020.50.01. при Всероссийски научно-исоледовательском институте ветеринарной санитарии, гигиены экологии (123022, Москва, Звенигородское шоссе, 5; т. 256-35-81).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ВНИИВСГЭ.

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат биошгичсских наук

Л. П.

Пименов

I. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность темы: В соответствии с назначением родснгициднью средства (РС) содержат действующие вещества (ДВ), обладающие высотш токсичностью, представляя тем. самым опасность не только для целевых, но и нецелевых видов, а также человека. По этой причине РС являются наиболее опасной группой дезсредств (ДС), требующей разработки методологии изучения, критериев отбора и оценки, классификации токсичности и опасности, а также тактики в проведении профилактических мероприятий по обеспечению безопасности их применения и произволе -тва.

Среди эффективных ДВ РС наибольшее распространение в настоящее время получили антикоагулянты непрямого типа действия из ряда 1,3-индандиона (дифенацин, этилфенацин, изоиндан, хлорфасинон) и ряда 4-оксикумарина (зоокумарин, куматетралил, бромадиолон, флокумафен) (Ванаг Г.Я.; 1961, Рыльников В. А.; 1990; Симецкий М. А.; 1997). Они тормозят биологический синтез протромбинового комплекса в ферментных системах печеночных клеток вследствие антагонизма с витаминами группы К (Харкевич Д. А., 1993).

Предметом собственных исследований являлись соединения 1.3-ин-дандионового ряда (дифенацин, этилфенацин, изоиндан,хлорфасинон). Что асе касается изучаемого нами ассортимента РС, то он представлен значительно шире и включал ДВ как из ряда 1, 3-индандиона,так и 4 -оксикумарина в виде препаративных форм разного вида.

Конкретные задачи исследования включали:

- изучение токсичности и гигиеническое нормирование в объектах окружающей среды ДВ 1,3-индандионового ряда (дифенацина,этилфенаци-на, изоиндана и хлорфасинона);

- оценку токсичности и опасности различных видов препаративных форм родентицидов, разработанных на основе производных 1,3-индандиона и 4-оксикумарина;

- установление корреляционных связей между параметрами острого и кумулятивного действия ДВ родентицидов и препаративных форм на их основе;

- разработку классификации токсичности и опасности родентицидов (ДВ и препаративных форм) с рекомендацией сфер их применения:

- составление унифицированных методических подходов по токсико-

лого-гигиеническому изучен«» ДВ родентицидов и их препаративных форм.

Научная новизна и теоретическая значимость работы состоит в:

- характеристике токсичности и опасности ДВ 1,3-индандионового ряда (дифенацина, этилфенацина, изоиндана, хлорфасинона) и комплексном подходе к их гигиеническому нормированию в разных объектах окружающей среды (воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест, воде водоемов);

- характеристике токсичности РС, разработанных на основе соединений 1,3-индандионового и 4-оксикумаринового рядов, в зависимостк от вида препаративной формы;

- прогнозировании острой и кумулятивной токсичности РС при введении в желудок по соответствующим параметрам токсичности их ДВ (ЛДэо и КцУМ ) на основе выявления между ними тесной корреляционной связи;

- научном обосновании единой класрификации токсичности и опасности родентицидов (ДВ и препаративных форм) по лимитирующим токсико-

. лого-гигиеническим показателям и унифицированных методических подходов по изучению токсичности и опасности родентицидов (ДВ и препаративных форм), критериев их отбора и оценки.

Практическая значимость и внедрение результатов:

1. Дана оценка токсичности с обоснованием групповых гигиенических нормативов ДВ 1,3-индандионового ряда: ПДК в воздухе рабочей зоны (этилфенацина, изоиндана и хлорфасинона) на уровне 0,01 мг/м3 аэрозоль, с пометкой "требуется защита кожных покровов", I класс опасности; ОБУВц.р. в атмосферном воздухе (дифенацина, этилфенацина, изоиндана) - 0,0002 мг/м3. Подготовлена к утверждению величина ОДУ изоиндана в воде водоемов (0,0003 мг/л по общесанитарному признаку вредности).

Соединения 1,3-индандионового ряда (дифенацин,этилфенацин, изоиндан и хлорфасинон) прошли государственную регистрацию в Российском регистре Потенциально опасных химических и биологических веществ и на них выданы регистрационные свидетельства, й По результатам оценки токсичности и опасности изученных РС из индандиоиового и кумаркнооого рядов (34 наименования) даны рекомендации по их регистрации и применению в различных сферах (дез

служба, быт) с составлением разделов в нормативно техническую документацию (методические указания, этикетку, технические условия, ).

3. По результатам работы Госкомсанэпиднадзором России утверждены "Методические рекомендации г.о оценке эффективности, токсичности и опасности родентицидов", а также "Санитарные правила по организации и проведению дератизационных мероприятий" (СП 3.5.3.554-98).

Апробация работы: Основные результаты работы обсуждены на: Научной Сессии Российской Академии Медицинских Наук по проблеме "Химия .и здоровье 2". "Механизмы токсического действия веществ, загрязняющих окружающую сроду" (Москва, 7-8 июня 1994); 1 Всероссийской конференции токсикологов "Актуальные вопросы теоретической и прикладной токсикологии" (Санкт-Петербург, 1995); УП Всероссийском съезде эпидемиологов, микробиологов и паразитологов, 27-31.01.1997 г.; заседании дезинфекционной секции Московского городского общества микробиологов, эпидемиологов и паразитологов им. Мечникова (Москва, 12.02.1997); УП съезде Национальной ассоциации дезинфекционистов, 23-27 сентября 1997 г. в г. Сочи.

Публикации: По. материалам диссертации опубликовано 8 работ.

Объем и структура диссертации: Диссертационная работа изложена на 140 страницах машинописного текста и включает: введение, состояние вопроса по антикоагулянтным родентицидам/ собственные исследова ния (материал и методы, результаты исследований), выводы, практический выход, список литературы, приложения. Работа иллюстрирована таблицами (24 ), рисунками (3). Библиография включает в себя 108 источников, -в том числе 12 на иностранных языках.

2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

Токсичность и опасность выбранных нами для изучения ДВ родентицидов и препаративных форм на их основе проводилась по общепринятым в токсикологии методам с установлением основных параметров токсикометрии в соответствии с их назначением, составом, видом препаративной формы и способом применения.

Основными видами лабораторных животных в токсикологическом эксперименте являлись крисы, кролики и морские свинки,которых приобретали из питомника "Крюково" и сдержали в виварии на стандартном пищевом рационе.

■ Оценка ДВ родеитичидоп из класса 1,3-нндандиона включала более

подробную характеристику с определением их острой токсичности при введении в желудок; нанесении на кожу! ингаляции по степени летучести (Сг0). кумулятивного эффекта при введении в желудок, порогов острого и подострого действия, местно-раздражащих, свойств при нанесении на кояу и слизистые оболочки глаз, эффекта сенсибилизации и некоторых видов отдаленных эффектов (в частности мутагенного) у отдельных представителей ряда.

Препаративные формы родентицидов (34 средства) оценивались по более сокращенной программе, так как имели подробную характеристику токсичности ДВ, лежащую.в основе их действия.

Установление основных параметров токсичности и опасности индан-дионов осуществляли исходя из механизма их действия на свертывание крови, морфологический состав периферической крови и проницаемость сосудистой стенки. Из специфических методов определяли протромбино-üoe время по Квику-Кудряшову и Туголукову (1974), время кровотечения по Дуке и время свертывания крови- по методу ЛИПК (Козловская Л В.; 1984), а также содержание эритроцитов в моча,

• С помощью коагулограммы,. получаемой на коагулографе Н-334, оценивали скорость и время свертывания крови, а также время ретракции кровяного сгустка. ' •

Определение средне-смертельных доз (ДД^) проводилось на мышах и (или) крысах. Расчет ЛД50 осуществляли методом пробит-анализа в модификации Прозоровского В. Б. (Прозоровский В. Б.; 1962; 1965).

Кумулятивный эффект родентицидов исследовали при введении их в желудок мышей и (или) крыс методом Лима (Lim et al; 1961) и методом Кагана Ю. С. (1970). Проводилось также изучение функциональной кумуляции на примере хлорфасинона с определением пороговой дозы в по-достром эксперименте (ПД131С) и зоны кумулятивного действия в виде отношения ЛДэо к ПД„аВ) (Красовский Г. Н.; 1984). . .

Местно-раздражающее действие на кожу и слизистые оболочки глаз, а также кожную резорбцию изучали в соответствии с Методическими указаниями (1980). Экспериментальной моделью являлись кролики или морские свинки. Силу местно-раздражающего действия кожи оценивали по классификации Суворова С. В.(1974), а местно-раздражаюцего действия на слизистые, оболочки глаз кроликов проводили по рекомендациям k. Majda и K.Chrusaielska (1973).

Кожно-резорбтивное действие изучали как у ДВ родентицидов, так и ripwa'paTiiEiHux форм (концентраты).

Сенсибилизирующее действие оценивали у некоторых ДВ, например ■н:>а!!нд ;л.), на морских свинка*-альбиносах (по 8 особей-в группе) по

методу Алексеевой-Петкевич (Алексеева 0.Г, и Дуева Л. А. ; 1978).

Мутагенную активность оценивали также на модели изоиндана с использованием микроядерного теста W.Schmid (1976) в модификации В.В.Юрченко (В.В.Юрченко и B.C. Яурков; 1981).

Статистическая обработка полученных результатов с 95% вероятностью проводилась по общепринятым методам (Люблина Е. И. ; 1965; Поляков И. В. ; 1975; Копанев В. А., 1988).

3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ 0БСУ1ДЕНИЕ.

Э.1.'ХАРАКТЕРИСТИКА ТОКСИЧНОСТИ И ОПАСНОСТИ ПРОИЗВОДНЫХ 1,3-ИНДАНДИОНОВОГО РЯДА.

Изучаемые производные 1,3-индандионового ряда относятся к ряду веществ с близкой химической структурой и физико-химическими свойствами. Этилфенацин (2-(с<-4-этилфенил)-с(-фенилацетил)-индан-1, 3 дион) и изоиндан (2-фенил-4-изопропилфенилацетил)-индан-1, 3-дион) являются алкилпроизводными дифенацина (2 феиилацетил-1,3-индандиона), а хлор-фасинон (2-фенил-4-хлорфенилацетил)-индан-1, 3-дион) - хлорзаыещенным дифенацина. Вещества имеют высокий-|лолекулярный вес и температуру плавления, а также низкую упругость пара и летучесть, не представляя тем самым практически ингаляционной опасности в виде паров. По своему агрегатному состоянию являются порошками, нерастворимыми в воде, но хорошо растворимыми в основных органических растворителях/

В характеристике токсичности ДВ 1,3-индандионового ряда использовались как данные литературы (Гвикерия, И. С. и Шавладзе Н.С.;1968; Иваницкая Е. Г.; 1991; Lech ev i n ,J. С., Grand M.; 1989), так и результаты собственных исследований (Березовский 0. И., 1994; 1995; 1997).

Наиболее подробную оценку токсичности из соединений индандионо-вого ряда получил дифенацин. Проведенными 'исследованиями (Гвинерия И.С. и Шавладзе U.C.; 1968) в эксперименте на крысах с введением дифенацина в желудок установлена величина его ЛД50 (3,5 иг/кг) и порог острого действия (0,1 мг/кг). . При этом использован большой набор специфических показателей, главным образом по влиянию вещества на свертывание крови. •

Выявлен выраженный кумулятивный эффект вещества (Ккум." 0,5). В хроническом (4-мес. ) эксперименте при введении дифенацина в желудок крыс установлен порог его хронического действия на уровне 0,002 мг/кг. В условиях хронического (4 мес. ) ингаляционного эксперимента с использованием дуста на основе дифенацина (Ратиндан) установлен

порог его хронического действия в концентрации 0,1 мг/м3 (по ДВ) Основные изменения касались показателей свертывания крови. На основа ннн проведенных исследований авторами была установлена ПДК для аэро роля дифенацина в воздухе рабочей зоны, равная 0,01 мг/м3, (I клас опасности).

Оценка токсичности этилфенацина, изоиндана и хлорфасинона был проведена нами в сравнении с дифенацином: по ДД;,0, порогу острого действия, порогу субхронического действия (для хлорфасинона), коэффициенту кумуляции, а также проявлениям кожно-резорбтивных и мест-но-раздражающих свойств. Ряд параметров токсикометрии дифенацина установлен нами в собственном эксперименте на крысах (ЛД^0~ 3,7 и 4,5 мг/кг, Ккуу. по методу Лима -0,7).

По результатам проведенных исследований (см. таблицу 1) видно, чт все вещества 1,3-индандионового ряда характеризуются близкой токсич ноетыо. По величине ЛД50 в желудок наибольшую токсичность прояви изоинДан со снижением токсичности к этилфенацину, дифенацину и хлор фасинону. По данному параметру все вещества ряда относятся к I клас су чрезвычайно опасных веществ в соответствии с ГОСТ 12.1.007-76.

Для всех соединений ряда характерна избирательность действия в отношении грызунов с меньшей токсичностью для таких животных, как кошка, собака, свинья и птицы (Егорова Л.; '1961; КопТ&пова М.; 1961).

Для всех веществ ряда (этилфенацина, изоиндана и хлорфасинона было проведено определение порога острого действия в эксперименте и крысах при сравнении изменений свертывания крови в дозе 0.1 мг/кг являющейся порогом острого действия для дифенацина по специфичесм показателям (11тасзр). Изменения свертывания крови (протромбиновс время, протромбиновый индекс и показатели коагулограммы - время о£ разования плотного сгустка и скорость ретракции сгустка) для этилфе нацина, изоиндана и хлорфасинона в сравнении с дифенацином в дозе 0,1 мг/кг были однотипны, свидетельствуя тем самым об изоэффектю ности выбранного уровня для изучаемых соединений ряда.

Оценка токсичности в субхроническом (1,5; месячном) эксперимент на крысах была' проведена на примере хлорфасинона с определением пс роговой дозы (ПД,ак. ) и зоны кумуляции (ЛДэо/ПДоэя. ).Введение хлор фасинона в желудок крыс проведено в 5 дробностях от ЛД56 (от 1/500 ДД50 до 1/25000 ЛДзо или от 0,01 мг/кг до 0,0002 мг/кг). Показателями служило: протромбиновое время, протромбиновый индекс, состав перг фррической крови,число тромбоцитов,гскссналовый сон. Быпо установш мо,что с увеличением дозы хлорфасинона увеличивалось протромбиновс н-л'мд.' уменьшался протромбиновый индекс, снижалось число .тромбоцито!

ТаСшща 1

ХАРАКТЕРИСТИКА ТОКСИЧНОСТИ ПРОИЗВОДНЫХ 1,3-ИНДАНДИОНА.

Показатели Дифенацин Этилфенацин Изо-.шдлн Хлорфасшюн '

ЛД50 в/ж, крыса, мг/кг. 3,5 + 1,25 ; 3,74-4,5 2,52 + 0,31 1,33 г 0,4 3,15*: 1 5,4—6,2 I

ЛД» и/к, кролик, мг/кг . з.о- |

ЛС», 4 ч. крыса, мг/мэ ~ 990'

Ушюр, а/ж, крыса мг/кг, 0,1* 0,1 0,1 0,1

г^р-ЛДю/Ьт^ 39 25 13 44

ишсъчь в/ж, крыса, мг/кг 0,002 * (4 мес.) . - . 0,001 (1,5 мсс.)

К^.ЛД^/Л/Ьо1 0,54-0,7 0,8 0,8 0,6

ишсь ингаляцион-ио (4 мсс.), мг/м3 0.1* -

ПДКр.,., мг/м3 0,01 0,01 0,01 0,01

ОБУВ и р. в атмосферном воздухе, мг/м3 0,0002 0,0002 0,0002

ОДУ в воде водоемов, мг/ л 0,0003

'Литературные данные

нарастали явления анемии. За уровень порога субхронического действия хлорфасинона была принята доза, равная 0,001 мг/кг, а за недействующую - 0, 0005 мг/кг.

Таким образом, порог субхронического действия для хлорфасинона при введении в желудок крыс (0,001 мг/кг) оказался близким к порогу хронического действия,установленному для дифенацина по литературным данным (0,002 мг/кг).

Все изучаемые производные ряда 1,3-индандиона характеризуются выраженными кумулятивными свойствами, установленными при введении в • желудок крыс по методу Лима, с близкими величинами К^,, : 0,5-0,8; (I класс опасности по классификации родентицидов; 1995),

Зона кумулятивного действия для хлорфасинона по Функциональным показателям -в субхроническом эксперименте равна 5400 (ZKyg ° • ЛДэо/ПДдак = 5,4:0,001 = 5400). По этой величине хлорфасинон также относится к высоко опасным веществам 1-го класса (Жолдакова 3.И.; 1987), как и по Кк1/Ы , установленному по смертельному эффекту (Kisyii. менее 1).

Для всех изучаемых соединений 1"3-индандионового ряда в виде масляных концентратов был выявлен отчетливый кожно-резорбтивный эффект при повторных (10-кратных) аппликациях на кожу с клиническими признаками отравления и гибелью животных. При этом 9роявлений мест-но-раздражагацего действия не выявлено.

У ряда соединений не выявлено мутагенного эффекта: у дифенацина в тесте Эймса, у хлорфасинона - в тесте Эймса и микроядерном тесте (Lechevin J.C..Grand М.; 1989), а у изоиндана в собственных исследованиях с использованием микроядерного теста. У хлорфасинона не выявлен также эмбриотропный эффект (Lechevin J.С..Grand М., 1989)..

Канцерогенный эффект для указанных соединений в отечественном регистре не значится (ГН 1.1.029-95).

В отношении дифенацина и хлорфасинона известно, что они в организме не подвергаются метаболизму, а выводятся в неизмененном виде, главным образом с фекалиями и в меньшей степей с мочой. Дифенацин быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта с поступлением в кровь, где его максимальный уровень (10% от введенной дозы) наблюдается через 4 часа. Максимальная концентрация дифенацина определяется в печени. Скорость выведения дифенацина с фекалиями - 9% в день, а с мочой - i-2% в день. Хлорфасинон почти полностью (90%) выводится из организма с фекалиями за двое суток (Тиг с фокалиями составляет 1С часов).

В объектах окружающей среды соединения 1,З-индандионопого ряда

подвергаются деградации путем гидролиза с образованием менее токип ных соединений. Деградация веществ интенсивнее происходит на открытом воздухе, особенно на свету. Период полураспада в почве в аэробных условиях длй дифенацина составляет 30 дней, а для хлорфаси-нона - 10,6 дней.

Обобщая полученные результаты можно сделать вывод, что изучаемые соединения 1,3-индандионового ряда, имея единый механизм действия с нарушением свертывающей системы крови, характеризуются близкой ток-сикодинамикой и токсикокинетикой. На этом основании для этилфенацина, изоиндана и хлорфасинона была предложена и утверждена та же величина ПДКр.а.. что и для дифенацина, т. е.0,01 мг/м3, аэрозоль, I класс опасности с пометкой " требуется защита кожных покровов".

Обоснование гигиенических нормативов производных 1,3-индандиона (дифенацина. этилфенацина и изоиндана) в атмосферном воздухе было проведено в соответствии -¡¡0 Методическимц.указаниями(1982). с 50-кратным коэффициентом запаса от ПДК в воздухе рабочей зоны для 3х веществ ряда (дифенацина, этилфенацина, изоиндана) был установлен единый групповой гигиенический норматив в виде ОБУВ,, р, в атмосферном воздухе на уровне 0,0002 мг/м3.

Гигиеническое нормирование соединений 1, 3-индандионового ряда в воде водоемов проведено на примере изоиндана по его влиянию на общий санитарный режим водоемов, как лимитирующий критерий вредности. Исследования проведены в соответствии с "Методическими указаниями по разработке и научному обоснованию ПДК вредных веществ в воде водоемов" (1976).

В качестве основного показателя общего санитарного состояния водоемов был принят показатель биохимического потребления кислорода (ВПК). Были испытаны 3 , концентрации изоиндана: 0,003-0,001-0,0003 мг/л. Проведенные исследования показали, что изоиндан оказывает тормозящее действие на процессы ВПК. В концентрации 0,003 мг/л изоиндан тормозил биохимическое окисление на 25-45% по сравнению с контролем, в концентрации 0,001 »иг/л - на 9-1656. В связи с чем указанная концентрация изоиндана принята за пороговую по влиянию на общий санитарный режим водоемов. Концентрация 0,0003 мг/л не оказывала существенного влияния на процессы ВПК и была принята за Ори^тировоч-ный Допустимый Уровень (ОДУ) в воде водоемов.

Представленные материалы свидетельствуют, что для соединений 1,3-индандионоиого ряда осуществлен перспективный подход с одновременным обоснованием единых групповых гигиенических нормативов в разных средах • воздухе рабочей зоны (ПДК 0.01 мг/м3), в атмосфере на-

селенных мест (ОБУВ^.р - 0,0002 мг/м3) и в воде водоемов ( ОДУ -0,0003 мг/л) по общесанитарному признаку вредности.

3.3. ХАРАКТЕРИСТИКА ТОКСИЧНОСТИ И ОПАСНОСТИ ПРЕПАРАТИВНЫХ ФОРМ РОДЕНТИЦИДОВ ИЗ ГРУППЫ АНТИКОАГУЛЯНТОВ.

Исследования токсичности PC охватывали 34' препаративные формы на основе производных • 1,3-индандионового и 4-оксикумаринового рядов, проявляющих тот же антикоагулянтный механизм действия. По виду препаративной формы они подразделялись на концентраты - 18 средств (на основе дифенацина - "Еж", "Ратиндан", "Диваз", "Микрорат", этилфена-цина- "Гельцин", "Барьер-Э", "Зтилфенацин-паста-2", "Вазцин"; изоинда-' на - "Гельдан", "Индан-флюид"; хлорфасинона - "Кэйд"; зоокумарина -Гелькум, Вазкум, Зоокумарин, "Родент-МЛ", "Деккум", на основе кума-тетралила - "Ракумин"; бромадиолона - "Ланират") и на приманки - 16 средств (на основе дифенацина-"Всепогодные родентицидные приманочные блоки Итона"; этилфенацина - "Барьер-Э1У и Э1К", "Барьер-Э2", "Барь-ер-ЭЗУ и ЭЗК", "Гранулоцин-У и К"; изоиндана - "Гриндан-У и К'; хлорфасинона - "Кэйд"; куматетралила -г "Ракумин"; бромадиолона -"Ланират", "Дезарс", "Потеке", "Бром-Топичида";^ флокумафена -"Шторм"; бродифакума -"Клерат"; дифетиалона - "Бараки" (парафинированные брикеты и гранулы).

Концентраты были представлены дустами,пастами, жидкими формами и гелями. Препаративная форма, как известно, обуславливает потенциально опасные пути поступления препаратов в организм.

Приманки по особенностям препаративных форм подразделялись на 3 группы; зерновые, гранулированные и водостойкие блоки (парафинированные или восковые брикеты).

Учитывая подробную характеристику токсичности ДВ - изучение токсичности самих PC было проведено по сокращенной программе с оценкой острой токсичности, кумулятивного эффекта, местно-раздражающих и кожно-резорбтивных свойств. В сравнении с их ДЗ установлена меньшая токсичность PC.

Анализ полученных результатов экспериментальных исследований PC в виде концентратов и приманок показал, что по острой токсичности основная масса концентратов относится к III классу умеренно опасных веществ, в то время, как приманки относятся к IV классу малоопасных веществ. При сопоставлении острой токсичности приманок (по величинам ЛД50 для крыс и мышей) отмечается в 2 раза меньшая чувствительность у мышей по сравнению с крысами,что очевидно связано с особенностями

их-метаболизма. Что касается кумулятивного эффекта, то он был в одинаковой степени отчетливо выражен как у концентратов, так и у приманок (I класс опасности, т.к. К«ум < 1) Кожно-резорбтивное действие проявлялось только у концентратов в виде масляных форм, паСт и ге лей. Эффект выражался в клинических признаках отравления животных и их гибели. Местно-раздражающее действие при нанесении на кожу отсутствовало как у концентратов, так и у приманок независимо от их вида. Что касается' раздражения слизистых оболочек глаз, то установлено слабое раздражающее действие на конъюнктиву глаз у концентратов в виде дустов. Можно предположить, что респирабельная фаза дустов будет оказывать аналогичный эффект на верхние дыхательные пути.

Таким образом, из полученных данных видно, что концентраты, имеющие в составах более высокое процентное содержание ДВ, более опасны в сравнении с приманками. Их опасность связана с комплексным воздействием, т. к.они имеют несколько путей поступления в организм (желудок, кожу, а для дустов - через желудок и ингаляционно), в то время как приманки опасны лишь при попадании в организм перорально. На этом основании концентраты (особенно ингаляционно опасные дусты) были нами в основном рекомендованы для использования дезслужбой с мерами предосторожности и регламентацией нормы расхода на объектах, а приманочные формы рекомендованы для использования как дезслужбой, так и населением. В токсиколого-гигиенических исследованиях наибольшее внимание следует уделять концентратам, как наиболее опасной форме, учитывая потенциально опасные пути их поступления в организм.

3.3. СОПОСТАВЛЕНИЕ РОДЕНТИЦИДНЫХ СРЕДСТВ Н ИХ ДЕЙСТВУЮЩИХ ВЕЩЕСТВ ПО ОСТРОЙ ТОКСИЧНОСТИ И КУМУЛЯТИВНА СВОЙСТВАМ.

Проведенное сравнение величин ЛД50, установленных лля 20 разных ДВ, с этим же параметром, полученным для РС в пересчете на ДВ, пытп-ло их хорошее совпадение между собой (см.таблицу 2)

Наряду с этим выявлено не менее четкое совпадение величин ЛД.,(> для 20 РС на разных ДВ, установленных в собственном эксперименте и полученных расчетным способом по формуле ВОЗ:

ДЦ50 ДВ х 100

,(ЛД50РС------------)

, % ДВ в РС

Выявленная высокая корреляция (г- 0,8) позволяет рекомендовать расчетный способ с высокой точностью прогноза для определения острой токсичности РС (ЛЯ50) по известной токсичности их ДВ и % содержанию

Таблица 2

сопоставление дв родентицидов и рс^нтицидных средств на их основе по острой токсичности т» в желудок крыс).

ДВ Родаитицидныа, срадстаа с антииммулянтным маханишюм действия

ы ЛДсо, мг/кг

Наименование ЛДи, мг/кг Наименование %ДВ Экспериментальная

1/П по препарату ПО ДВ Расчетная ло препарату

1 Дифатиалом 0,55 Бараки 0.0025 . 16000,0 0,40 22000.0

1 Икоиидаи 1.33 Ге льдам 0.1 1076,0 1,08 1330,0

i. Иэоиидам 1,33 Иаоиндан-флюид 025 540,0 1.35 532,0

4. Дифамации 3.5 Дифа 0.02 15000,0 3,00 13750,0

5 Дифамации 3.5 Еж-гель 0.2 2070,0 4,10 1375,0

е. Дифамации 35 Диааа 0,5 420,0 2,10 566,0

7. Дифаиации 3.5 Еж- концентрат 2,0 207.0 4,10 137,9

> Хлорфасинон 3.15 Кэйднсонцентрат 0.25 2166,7 5,42 1260,0

9. Зоонуиарам 14.00 Родант-МЛ 3.0 346,5 10,50 466.7

10. Куыататралмл 16.50 Рахумин-дуст 0,75 2625,0 19,70 2200,0

11 Броамдиопон 1.3 Потаи; 0,005 12000,0 0,60 26000,00

12. Бромадиолои 1.3 Ланират 0,005 15450,0 0,60 26000,00

13 Бромадиолои 1.3 Дааарс 0.005 17680,0 0,90 26000,00

14. Флокумафаи 0,46 Шторы 0,005 14000,0 0,70 9200,00

15. Этилфанации 2,52 Бармр-Э1У 0,015 «250,0 1,36 16600,00

16. Этилфанации 2.52 Б«рь«р-Э2 0,015 6703,0 1,00 16600,00

17. Этилфанации 2,52 Барьвр-ЭЗ 0.015 5234,0 0,79 16600,00

16. Эгилфанации 2.52 Гранупоцим 0,015 10646,0 . 1,60 16800.00

19 Этилфанации 2.62 Зерноцин-У 0.015 16477,0 2,60 i 16477,90

20. Этилфанации 2,52 Гелации 0.2 2053,1 4.10 1260,00

I М.34 152151,2 66,42 217757,1

М *»1*0,М 7607,6 £ 1501,3 3,32 * 1,01 10М7.8 + 2234,7

в препаративной форме.

Выявлено также хорошее совпадение кумулятйвных свойств (по величине Кцу|(.) для 4 ДВ (изоиндала,эТилфенацина, хлорфасинона и флокума-фена) и РС на их основе. Как для ДВ, так и для РС среднее значение К„ум. составило одинаковую величину 0, 8.

На основании установленной зависимости предлагаем осуществлять прогноз кумулятивного эффекта РС по кумулятивному эффекту их ДВ и наоборот.

Таким образом, установление тесной корреляционной связи параметров острой ТОКСИЧНОСТИ (ЛД50) И кумулятивных СВОЙСТВ (Кцу1(.) ДВ и РС на их основе, ^открывает прогноз как острой, так и подострой токсичности РС по аналогичным параметрам их ДВ и позволяет значительно сократить объем их изучения.

3.1. КЛАССИФИКАЦИЯ ТОКСИЧНОСТИ Н ОПАСНОСТИ РОДЕНТИЦИДОВ (ДЕЙСТВУЮЩИХ ВЕЩЕСТВ И ИХ ПРЕПАРАТИВНЫХ ФОРМ).

Исходя из тесной зависимости токсичности РС от токсичности их ДВ нами предложена единая классификация токсичности и опасности как для ДВ, так и для препаративных форм родентицидов. По ДВ оценивается их потенциальная опасность, а по готовым средствам - реальная, зависящая от состава и вида их препаративных форм.

Классификация токсичности и опасности родентицидов состоит из 4 классов и представлена в таблице 3. В основу предлагаемой классификации родентицидов положен ГОСТ 12..1.007-76 и гигиеническая классификация пестицидов (1996). По указанному ГОСТ'у охватывается наиболее широкий диапазон параметров острой токсичности от наименьших величин ' для ДВ до небольших величин для их препаративных форм при 3х основных потенциально опасных путях поступления в организм (в желудок и на кожу по ЛД50. ингаляционно - по ЛС^о и степени летучести). Из других показателей опасности введено средне смертельное время (ТЬ50), которое позволяет разделить яды острого и кумулятивного типа действия по времени гибели животных. Введен показатель избирательной токсичности в виде коэффициента избирательной токсичности (Кя,), а также выраженности кумулятивного эффекта в виде коэффициента кумуляции (Кку,,.). Последний показатель - экологический по времени разложения ДВ в почве на нетоксичные компоненты. Принято также во внимание наличие или отсутствие к средствам антидота.

В представленной классификации 1-ый класс чрезвычайно опасных веществ разделен на два подкласса ГА" и ГБ", которые разграничены

Табаиаа 3.

КЛАССИФИКАЦИЯ ТОКСИЧНОСТИ И ОПАСНОСТИ РОДЕИТИЦИДОВ (ДВ И ИХ ПРЕПАРАТИВНЫХ ФОРМ)

Лимитирующие эффекты Показатели Классы опасности

j Чрезвычайно опасные II Высоко опасные m Умеренно опасные IV Мало опасные

"А" "Б"

Острая токсичность (для потенциально опасных путей) ЛДзо в желудок, иг/кг ■Î2 2,1-М 1S- 150 151-5000 >5000

ТЬзо, суттги il >1 > 1 > 1 > 1

Антидот - + + т- о.

ДЦ» на кожу, ыг/кг <100 100 - 500 501 -2500 >2500

ЛСя ингаляционно, мг/м* <500 500-5000 5001-50000 >50000

С» (по степени летучести) для фумигантов Тяжелое отравление с возможным летальным исходом Отравление выше порога острого действия Отравление на уровне порога острого действия Отсутствие отравления

Избирательная токсичность ЛД» нецелевого вида животных (кошка, собака, свинья, курица) К„=-------------------- ЛДя целевого вида животных (грызуны) 3,1-9 9.1 - 27 >27

Кумулятивный эффект ЛД50° ЛДзо1 <1 1-3 ! 3,1-5 j >5 1 1

Стабильность (почва) Время разложения яа нетоксичные компоненты (Т|л), нес. >12 6-12, 1-6,1 j <1

Примечание: + наличие антидота; - отсутствие антидота

между собой по величинам ДД50 в желудок и И50 .а также наличию или отсутствию антидота.

При оценке опасности ДВ и РС гто классификации следует исходить из приоритетных лимитирующих критериев и их совокупности, которые характеризуют их реальную опасность. Так, например, для условий приме -нения средств следует ориентироваться на параметры их острой токсичности, а в случае их систематического воздействия, имеющего место в производственной сфере, на силу их кумулятивных свойств. Естественно, что опасность средств будет выше,если по всем лимитирующим параметрам они будут относиться к 1-му классу.

Указанная ктассификация позволяет оценивать степень опасности родентицидов, осуществлять их отбор и регламентацию в составах препаративных форм. Наиболее жесткие требования предъявляются к роденти-цидам 1-го класса "А". Они должны запрещаться или ограничиваться по содержанию в составах РС. Особенно это относится к родентицидам, приводящим к тяжелым и необратимым изменениям при отсутствии антидотов (например, фосфиду цинка, фторацетамиду, фторацетату натрия), к остродействующим ядам с быстрой гибелью животных, к антикоагулянтам 2-го поколения (бродифакуму, бромадиолону, флокумафену и др.), с низкими величинами ЛД50 ПРИ введении в желудок. С ограничением следует также использовать родентициды не обладающие избирательной токсичностью в отношении целевых видов (К,,т ч< 3). РС на их основе должны запрещаться и лишь при необходимости использоваться дезелужбой по эпидпоказаниям.с ограничением сфер применения, причем только в безопасных препаративных формах (парафинированные приманки, брикеты, гранулы, микрокапсулы) и с соблюдением всех мер предосторожности, включая раскладку только в приманочных ящиках с запорами или под надзоро!!. Родентицидь-. относящиеся к 1-ому классу "Б", должны использоваться дифференцированно: с остроналравленным типом действия, рекомендуются для использования, главным образом, дезелужбой, а кумулятивного - населением. Родентициды этого класса должны строго регламентироваться в составах препаративных форм в зависимости от их вида, формы и условий применения, особенно в условиях быта. РС на основе ДВ этого класса должны применяться дезелужбой со средствами индивидуальной защиты), а в быту только в безопасных, готовых к применения препаративных формах (зерновых, гранулированных в виде парафинированных блоков и брикетов, 'микрокапсул). Для высокоопасных родентицидов II-го класса конкретная тактика в применении должна определяться свойствами готовой препаративной формы - ее изолированным или комплексным типом действия на организм. При комплексном воздействии

на организм сродства должны использоваться преимущественно дезслуж- ■ бой с соблюдением мер предосторожности и регламентацией норм расхода на объекте, а при изолированном - в быту. Для широкого использования в практике без ограничения сфер применения рекомендуются умеренно и

иалоопасные средства III и IV классов.

* •» ч

*

Безопасные условия применения и производства PC и выбор мер предосторожности рекомендуем осуществлять на основе разработанных санитарных правил (СП 3.5.3.554-96) "Организация и проведение дератиза-ционных мероприятий".

Применять PC необходимо в строгом соответствии с методическими указаниями и этикеткой, утвержденными для каждого конкретного средства Госкомсанэпийнадзорш России, соблюдая правила личной гигиены, общественной безопасности, мер по защите нецелевых видов и окружающей Среды.

Все работы, связанные с PC (расфасовка, приготовление приманок, обработка объектов ), рекомендуем проводить в соответствии с "Правилами по охране труда работника;; дезинфекционного дела и по содержанию дезинфекционных станций,дезинфекционных отделов, отделений профилактической дезинфекции санитарно-эпидемиологических станций, отдельных дезинфекционных установок". И., 1979.

ВЫВОДЫ:

1. Дана оценка токсичности и опасности родентицидов 1,3-инданди-онового ряда (дифенацину, этилфенацину, изоиндану, хлорфасинону), являющихся антйкоагулянтами непрямого типа действия. Вещества характеризуются единым механизмом действия с нарушением свертывания крови, сходством процессов токсикодинамики и токсикокинет"ики, имеют близкие параметры токсичности и опасности на разных уровнях воздействия (Wfeo в желудок, Kjyy, ^i^dCEp- Zacsp, k'i'subcti)• обладают высокой токсичностью и опасностью при потенциально опасных путях поступления в организм, избирательной токсичностью для целевых видов, выраженным кумулятивны^ эффектом, способны проникать в организм через неповрежденные кожные покровы (в виде масляных концентратов). У веществ не выявлены раздражающие и сенсибилизирующие свойства и отдаленные эффекты (мутагенный, эмбриотропный).

2. Для родентицидов 1,3-индандионового ряда установлены групповые гигиенически^ нормативы: ЛДК в воздухе рабочей зоны 0.01 мг/м3.

аэрозоль, с пометкой "требуется защита кожных покровов" ; 0БУВц р в атмосферном воздухе 0,0002 мг/м3 и рекомендована величина ОДУ 0,0003 мг/л в воде водоемов по общесанитарному показателю вредности.

3. Изучены 34 препаративные формы родентицидов в виде концентратов и приманок. Установлено, что концентраты, имеющие в составах более высокое процентное содержание ДВ и проявляющие комплексное воздействие на организм, более опасны в сравнении с приманками. У них отмечается большая токсичность при пероральном пути поступления в организм (III класс умеренно опасных веществ), наличие кожно-резорбтиз-ного эффекта (у масляных концентратор, паст и гелей) и потенциальная опасность инга-яционного' воздействия респирабельной фазы дустов. Приманочные формы при введении в желудок относятся к IV классу малоопасных средств. При ингаляционном и кожном воздействии проявления токсичности у приманок отсутствуют. Различий между собой по силе кумулятивного эффекта у концентратов и приманок не установлено. Концентраты (особенно ингаляционно опасные дусты) рекомендованы в основном для использования дезелужбой с мерами предосторожности, а приманочные формы для использования как дезелужбой, так и населением.

4. Установлено, что острая токсичность и кумулятивный эффект ГС при введении в желудок определяется токсичностьо ДВ и их % содержанием в препарате. Об этом свидетелествует близость величин ЛД50 ДВ и аналогичного параметра PC (по ДВ), а также величин коэффициентов кумуляции.

_ Выявление тесной корреляционной связи (г=0, 8) параметров острой токсичности (ЛД50) и кумулятивных свойств (КцУи.) ДВ и PC на их основе открывает прогноз как острой,так и подострой токсичности PC по аналогичным параметрам их ДВ и позволяет значительно сократить объем их изучения.

5. Предложена единая классификация токсичности и опасности родентицидов (ДВ и препаративных форм) по лимитирующим показателям (острой токсичности при потенциально опасных путях, TL50. , К^., Т1/2 в почве, а также наличию или-отсутствию антидота). По ДВ оценивается их потенциальная опасность, а по готовый средствам - реальная, зависящая от состава и вида препаративных форм. При оценке опасности ДВ и PC по классификации рекомендуется исходить из приоритетных лимитирующих критериев и их совокупности. Предложенная классификация предназначена для оценки опасности родентицидов, их'отбора и регламентации в составах препаративных форм.

6. На основе проведенных исследований разработаны дифференцированный методические подходы по токсиколого-гигиенической оценке ДВ и препаративных форм родентицидов: (этапы исследований, параметры ток-оичиости и onacftocra, виды действия).

Родентицйды (особенно новые) подвергаются более углубленной ток-, сикодаго-гигиенической оценке. По результатам изучения даются предварительные ^рекомендации по их регламентации в составах PC, выбору вида препаративной формы, сферы и условий применения.

По результатам оценки токсичности и опасности препаративных форм родентицидов и практических испытаний обосновываются окончательные рекомендации по безопасным режимам их применения и производства с составлением ргоделов в.НТД (методические указания, этикетку, технические условия).

,СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ БЕРЕЗОВСКОГО О.И.

1. Березовский 0.И., Рыльников. В. А. , Заева Г.Н., Панкратова Г.П.,

" Оценка токсичности и гигиеническая регламентация родентицидов ■ ентикоагулянтного механизма действия" //В ж. "Дезинфекционное дело" N4 , 1994 с. 50'53.

2. Березовский 0. И., Рыльников В.А., Заева Г. Н. , Рысина Т.3.. Панкратова Г. П., Юрченко В.В., Котова H.A. "Обоснование гигиенических нормативов соединений ряда индандионов в воздухе рабочей зоны и атмосферном воздухе". //В ж. "РЭТ-инфо" N11 1994 с, 6-8.

3. Березовский О.И., Заева Г. Н., Котова H.A., Рыльников В. А., Юрченко В. В. " Характер кумулятивного эффекта соединений ряда инданди-оиов" //В кн. "Тезисы докладов "Актуальные проблемы теоретической и прикладной токсикологии" Секция N2 "Вопросы профилактической токсикологии" Санкт-Петербург, 1995,. с. 3

4. Березовский О.И.. Заева Г.Н., Котова H.A. " Характеристика токсичности и опасности препаративных форм родентицидов"//

В ж."РЭТ-инфо".N1(21), 1997 с.8-10.

5. Березовский О.И. "Классификация опасности родентицидов и профилактика их воздействия".// В ж. "Гигиена и санитария" N2. 1998 г., с.41-45

е. Заева Г.Н , Лолдакова З.И., Березовский 0. И., Рыльников В. А., Котова H.A., Юрченко В.В. "Характеристика токсичности и обоснование ористиршочнп допустимого уровня (ОДУ) индандионов в воде водоемов".// В ж. "РЭТ-инфо" N4 (16), 1995 с. 9 - 12.

7 Заева Г Н., Мальцева М. И.. Березовский 0.И.„ Рысина Т. 3., Родио нова Р. П., Панкратова Г. П., Котова Н. А., Ревазова Ю. А., Рнльни-ков В. А. " Токсиколого-гигиенйческие критерии оценки опасности родентицидов".// В кн. "Тезисы докладов "Актуальные проблемы тео ретической и прикладной токсикологии" Секция N2 " Вопросы профилактической токсикологии" Санкт-Петербург, 1995, с. 7 8. ШандалаМ. Г., Заева Г. Н., Мальцева М. М., Панкратова Г. П., Рысина Т. 3., Родионова Р. П., Котова Н. А., Березовский 0. И. , Закова И. М., Тимофиевская Л.А.,"Научные основы оценки токсичности и опасности дезинфекционных средств".-' // В кн. Материалы YII Съезда Всероссийского Общества Эпидемиологов. Микробиологов и Паразитологов". М., 1997.. т. 2 с. 62-64.

ШИИВСГЭ, 1998г., Москва, Звенигородское ш., 5, зак. 263VI тираж ВО экз. .