Терапия лимфом кожи (отдаленные результаты и прогноз)

Тарасов, Виталий Вячеславович

Диссертации по медицине → Кожные и венерические болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.10) на тему:Терапия лимфом кожи (отдаленные результаты и прогноз)

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Тарасов, Виталий Вячеславович Санкт-Петербург 2011 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.10

Автореферат диссертации по медицине на тему Терапия лимфом кожи (отдаленные результаты и прогноз)

4857517

ТАРАСОВ Виталий Вячеславович

ТЕРАПИЯ ЛИМФОМ КОЖИ (ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ПРОГНОЗ)

14.01.10 - кожные и венерические болезни

2 с о;:т 2

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2011

Работа выполнена в ФГВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук профессор Барбинов Вячеслав Витальевич Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Данилов Сергей Иванович доктор медицинских наук профессор Королькова Татьяна Николаевна

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова Росздрава»

Защита диссертации состоится «21 » ноября 2011 г. в 10 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 215.002.01 при ФГВОУ ВПО «Военно-медицинская академия» имени С.М. Кирова» МО РФ (194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, дом 6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ФГВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ

Автореферат диссертации разослан ^^ 2011 г.

Ученый секретарь совета доктор медицинских наук профессор ПОНОМАРЕНКО!4«йадттй Николаевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. В последнее время все большее внимание ученых дерматологов во всем мире уделяется изучению злокачественных лимфопролиферативных заболеваний кожи - лимфом кожи (JIK). Это связано с выраженным ростом заболеваемости этой патологией кожи [Weinstock М.А. et al., 1988; Burg G. et al., 1995; Разнатовский И.М. и соавт., 1997], а также с накоплением к настоящему времени в центрах изучения и лечения J1K значительного количества клинических наблюдений. В последние несколько десятилетий, по данным отечественных и зарубежных ученых, во многих странах Европы и в США отмечается неуклонный рост заболеваемости этой патологией до 3-4% ежегодно [Zackheim Н. S. et al., 2000; Burg G. et al., 2005; Willemze R. et al., 2005]. Помимо этого, наблюдается тенденция к увеличению заболеваемости среди лиц молодого возраста и даже детей [Разнатовский И.М. и соавт., 1997; Новик А.А., 2000].

В структуре дерматологической патологии лимфомы кожи составляют, по разным данным, от 1% до 2% [Ястребов В.В. и соавт., 2000]. В структуре лимфом, первично возникающих в коже, наиболее распространенными являются Т-клеточные ЛК (КТКЛ) (65%) [Burg G. et al., 1995], основным представителем которых является грибовидный микоз (ГМ). По некоторым данным частота его возникновения в настоящее время составляет свыше 0,4 случаев на 100000 популяции в год [Weinstock М.А. et al., 1988, Crovetti G. et al., 2000]. Таким образом, на территории нашей страны ежегодно может появляться до 600-800 новых случаев ГМ.

В лечении больных Т-клеточными лимфомами кожи в настоящее время используется много методов, в основе которых лежат общие и локальные медикаментозные, физические способы воздействия на организм человека и опухолевую ткань. Наиболее часто применяется специфическая противоопухолевая химиотерапия цитостатиками, системная гормонотерапия глюкокортикостероидами и производными (аналогами) гормонов передней доли гипофиза, стимулирующая и общеукрепляющая терапия (иммуномодуляторы, стимуляторы неспецифической резистентности, биогенные стимуляторы, витамины и микроэлементы). Методы локального воздействия, разрушающие опухолевую ткань, удаляющие её из организма или подавляющие развитие опухоли включают лучевую терапию, фототерапию, топическую цитостатическую терапию, хирургическое лечение. В последнее время спектр лечебного воздействия при лимфомах кожи расширяется, чаще применяются новые методики лечения - фотохимиотерапия, в т.ч. экстракорпоральная [Molin L. et al., 1981; Молочков В.А. и соавт., 2005], трансплантация костного мозга [Sterling J.C. et al., 1995], интерлейкины [LeMaistre C.F. et al., 1992], моноклональные антитела к Т-лимфоцитам [Bertram J.H. et al., 1986; Bunn P.A. et al., 1990], аналоги аденозина [Seto S. et al., 1985-Saven A. etal., 1992].

Многообразие методов терапии ЛК, недостаточное количество знаний в"4 I

области отдаленных результатов лечения, делают важной проблемой выбор Д . ''

адекватной терапии с учетом особенностей болезни у каждого конкретного пациента. Одной из сложных задач, которую приходится решать практическим дерматологам при лечении больных злокачественными лимфопролиферативными заболеваниями кожи является решение вопроса о целесообразности применения специфической противоопухолевой химиотерапии, а, кроме того, сроках ее назначения, выборе препарата или комбинации лекарств и интенсивности курса лечения. Рост заболеваемости данной патологией, снижение среднего возраста дебюта заболевания, повышение в настоящее время требований к доказательствам эффективности лечения заболевания, делают как никогда актуальным принятие во внимание специалистами, при выборе конкретного метода терапии, знаний об отдаленных последствиях ее применения, а не только об эффективности в достижении ремиссии. Так одним из наиболее показательных и важных проявлений отдалённых последствий лечения является выживаемость пациентов.

Высокая токсичность специфической цитостатической химиотерапии с одной стороны и, преимущественно относительно доброкачественное, длительное течение ГМ даже без лечения с другой, определяют важность решения задачи обоснованного применения химиотерапии на данном этапе изучения лимфом кожи. В этой связи большое практическое значение приобретает наличие объективизирующих клинические проявления критериев, учитывающих также и отдаленный прогноз заболевания, которые можно использовать при выборе тактики ведения больных ЛК.

Цель исследования.

Научная оценка отдалённых результатов лечения и прогноза болезни при разных методах терапии больных Т-клеточными лимфомами кожи.

Задачи исследования.

1. Выявить структуру различных методов лечения пациентов с Т-клеточными лимфомами кожи (грибовидным микозом) и изучить их катамнез.

2. Провести сравнительный анализ эффективности различных методов лечения больных Т-клеточными лимфомами кожи (грибовидным микозом).

3. Определить продолжительность жизни (выживаемость) и летальность от основного заболевания при разных методах лечения больных кожными Т-клеточными лимфомами (грибовидным микозом).

4. Оценить прогноз заболевания по динамике индекса опухолевой нагрузки у больных кожными Т-клеточными лимфомами (грибовидным микозом) при разных методах лечения.

5. Проанализировать зависимость относительного объема опухолевой массы от различных методов лечения у больных Т-клеточными лимфомами кожи (грибовидным микозом).

Научная новизна.

Определено, что выживаемость больных грибовидным микозом, получавших иммуностимулирующую и общеукрепляющую терапию более высокая (52,7%), чем у пациентов, получавших специфическую химиотерапию цитостатиками (20,2%).

Эффективность специфической химиотерапии в достижении полной ремиссии у больных грибовидным микозом в 2 раза выше, чем иммуностимулирующей и общеукрепляющей терапии, которая обеспечивает большую (в 2 раза) продолжительность частичной ремиссии.

Показано, что при лечении больных 1А стадией грибовидного микоза цитостатиками прогноз заболевания ухудшается - динамика роста индекса опухолевой нагрузки при лечении грибовидного микоза цитостатиками в 1,5 раза выше, чем при лечении общеукрепляющими и иммуностимулирующими препаратами.

Установлено несоответствие между интенсивностью назначаемых больным схем лечения и степенью тяжести заболевания у 45% пациентов лимфомой кожи.

Практическая значимость. В результате проведенного исследования выработаны практические рекомендации по рациональному лечению больных Т-клеточными лимфомами кожи с учетом прогноза болезни и влияния проводимой терапии на их выживаемость.

Назначение специфической химиотерапии на начальной стадии грибовидного микоза способствует эффективному достижению полной ремиссии, однако снижает выживаемость больных грибовидным микозом, а иммуностимулирующей и общеукрепляющей терапии - увеличивает продолжительность частичной ремиссии и повышает выживаемость, что необходимо учитывать при назначении различных схем терапии.

Ассоциированный со стадией болезни и прогнозом дифференцированный подход к назначению системной химиотерапии больным грибовидным микозом позволяет значимо увеличить продолжительность их жизни.

Использование универсального прогностического фактора - индекса опухолевой нагрузки - объективизирует назначение специфической химиотерапии и общеукрепляющей иммуностимулирующей терапии у больных с лимфомой кожи.

Личное участие автора в получении результатов. Автором лично проведен отбор пациентов, проведен анализ медицинской документации на основании архивных данных, организовано проведение контрольных осмотров пациентов, разработана формализованная карта учета пациентов, изучены и проанализированы гистологические изменения у пациентов исследуемой группы, сформирована база данных, выполнена статистическая обработка полученных результатов.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Выбор на начальной стадии грибовидного микоза (1А стадия -ТШ0М0В0) общеукрепляющей, иммуномодулирующей, гормональной терапии и локальных методов воздействия на опухолевую ткань улучшает выживаемость, снижает летальность, по сравнению с ранним назначением специфической химиотерапии.

2. Эффективность терапии цитостатиками пациентов с Т-клеточными лимфомами кожи (грибовидным микозом) составляет 62,5%, а иммуностимулирующей, общеукрепляющей и гормональной терапии - 28%.

3. Уровень несоответствия между интенсивностью назначаемой больным Т-клеточными лимфомами кожи (грибовидным микозом) терапии и степенью тяжести заболевания достигает 45% случаев.

Реализация и внедрение полученных результатов работы. Результаты работы используются в учебной, научной и лечебной работе кафедры кожных и венерических болезней Военно-медицинской академии, кожно-венерологического отделения клиники кафедры терапии Саратовского военно-медицинского института, кафедры кожных и венерических болезней Саратовского государственного медицинского университета.

Апробация и публикация материалов исследования. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на итоговой конференции военно-научного общества курсантов и слушателей академии (Санкт-Петербург, 1999г.); итоговой конференции военно-научного общества курсантов и слушателей Военно-медицинской академии (Санкт-Петербург, 2000г.); юбилейной конференции, посвященной 60-летию кафедры дерматовенерологии Курского государственного медицинского университета «Актуальные вопросы дерматовенерологии» (Курск, 2000г.); заседании Санкт-Петербургского научного общества дерматовенерологов им. В.М. Тарновского (Санкт-Петербург, 2000г.); конференции «Современные направления развития, диагностики, лечения и профилактики ИППП и дерматозов» (Нижний Новгород, 2004г.); итоговой конференции военно-научного общества слушателей и ординаторов I факультета ВМедА (Санкт-Петербург, 2006г.); областной научно-практической конференции врачей-дерматовенерологов (Саратов, 2009г.).

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 1 - в журнале, рекомендованном' ВАК Российской Федерации для публикации основных научных результатов диссертаций.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, четырех глав, выводов и практических рекомендаций. Текст диссертации изложен на 106 страницах, включает 12 таблиц и 9 рисунков. Библиографический указатель содержит 192 наименования, включая 60 отечественных и 132 зарубежных источника.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Для изучения отдалённых результатов лечения больных лимфомой кожи была создана совокупность из 209 больных указанной патологией, проходивших амбулаторное и стационарное лечение в клинике кожных и венерических болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова и других лечебных учреждениях г. Санкт-Петербурга. Для подробного исследования катамнеза данная совокупность больных была подвергнута ретроспективному и проспективному изучению методом анализа архивной медицинской документации, изучения гистологических препаратов, а так же путем контакта с пациентами или их родственниками, в том числе осмотра и опроса доступных для общения

больных. Кроме того, к материалам исследования, при наличии, приобщались данные аутопсии умерших пациентов.

На этом этапе исследования общая совокупность была уменьшена до 116 больных лимфомой кожи, за счет исключения из нее пациентов, оказавшихся недоступными для дальнейшего изучения.

Для исследования по теме диссертации из полученной совокупности была сформирована выборка на основании критериев:

- нозологической однородности - клинического и гистологического соответствия всех больных Т-клеточной эпидермотропной лимфоме кожи из малых церебриформных лимфоцитов, что соответствует современному диагнозу «грибовидный микоз»;

- начала заболевания с ограниченных пятен и бляшек, что соответствует 1А стадии грибовидного микоза (ТЧКОМОВО), чем обеспечивались одинаковые условия начала исследования для всех больных.

В результате сформирована выборка из 72 больных грибовидным микозом - 38 мужчин, 34 женщины, которые наблюдались в период с 1965 по 2004 годы. Дебют заболевания у пациентов происходил в период с 1943 по 1991 годы. Временем начала исследования у всех пациентов принята дата начала заболевания. У всех больных был полностью прослежен катамнез, клинически и гистологически установлен диагноз, соответствующий современной нозологической форме «грибовидный микоз».

Методом рандомизации на основании единственного критерия - факта применения системной специфической химиотерапии цитостатиками, отобранные больные были разделены на фуплы:

I группа - 40 пациентов (22 мужчины, 18 женщин). Пациенты в этой группе получали от 1 до 10 курсов специфической химиотерапии (преимущественно проспидином). Из них у 20 применялась также комбинированная химиотерапия, включающая глюкокортикостероиды системно и у 11 -локальная рентгенотерапия. Средний возраст больных в группе на момент начала исследования составил 40,4 лет.

II группа - 32 пациента (16 мужчин, 16 женщин), никогда не получавших специфической химиотерапии цитостатиками. В их лечении применялись различные комбинации витаминотерапии, гормонотерапии, иммуностимулирующей и локальной лучевой терапии. Средний возраст в группе на начало исследования составил 41,6 лет.

Исследование основных клинико-гистологических характеристик на момент начала заболевания и перед первым назначением лечения не выявило признаков большей опухолевой активности у пациентов одной из групп. Первичность повышения активности опухолевого процесса по отношению к назначению цитостатиков так же не установлена.

Для оценки эффективности терапии, проводившейся больным в изученных группах, использованы критерии эффективности лечения в достижении ремиссии установленные по итогам первого курса лечения. Для

чего было выполнено ретроспективное определение в группах случаев полной, частичной ремиссии, а так же случаев отсутствия клинического улучшения в абсолютных числах и относительном выражении. Оценивалась также продолжительность ремиссии. Эффективной считали терапию тех пациентов, у которых достигнута полная ремиссия. Указанные критерии эффективности в группах I и II были подвергнуты сравнению для выявления различий в искомом показателе эффективности терапии с помощью непараметрических статистических методов.

В группах больных ретроспективно была определена выживаемость с начала заболевания дифференцированно в группах I и II. Отдаленные результаты лечения оценивались, главным образом, с помощью изучения выживаемости и других сопутствующих методик.

Выживаемость в обеих группах определялась моментным методом Каплана - Мейера с определением уровня выживаемости в процентах и построением графиков - кривых выживаемости. Формула для расчета выживаемости: = П(1 - с1, / п,), где § (0 - выживаемость в исследуемой группе ко времени I; <11 - количество умерших в момент времени 1, п, -количество наблюдавшихся в момент 1, П - символ произведения. Для расчета указанной формулы показатель 1 - с1, / п, рассчитывается для всех моментов времени, когда умер хотя бы один из наблюдаемых. Результаты вычисления выживаемости в группах I и II графически отображены с помощью графиков -кривых выживаемости. Сравнение графиков выживаемости выполнено с помощью специального математического индекса - показателя отношения смертности - («пси»), который позволяет доказать, что две кривые выживаемости отличны друг от друга. ЧНпБг (°о)/1п8] (со), где 8, (<х>) -выживаемость в первой группе к концу наблюдения, 82 - выживаемость во второй группе к концу наблюдения.

Медиану выживаемости - обобщенный показатель, отражающий уровень выживаемости в группе одним числом как наименьшее время, для которого выживаемость меньше 0,5 (50%) определили графически на графиках выживаемости.

Пяти- и десятилетняя выживаемость в группах определена вычислением в абсолютных цифрах и процентах количества пациентов в группе, переживших пяти- и десятилетний рубеж исследования, отсчитанный от начала наблюдения. Для оценки точности приближения выживаемости вычислили стандартную ошибку (8§(1)) по формуле Гринвуда. С помощью стандартной ошибки были определены 95% доверительные интервалы пяти- и десятилетней выживаемости.

Определение летальности (уровня смертности) в группах от основного заболевания было произведено в абсолютных числах и процентах с последующим сравнением полученного показателя в двух группах.

Ретроспективная оценка обоснованности проводимой терапии и роли измерительного прогностического фактора в процессе обоснования тактики лечения выполнена путем выявления корреляций между степенью

выраженности клинических проявлений грибовидного микоза (ГМ), прогноза заболевания и проводившегося лечения. Для чего в изучаемых группах больных ГМ, а так же в независимой выборке 42 больных лимфомой кожи (стадия II В - T3N0-1M0) на этапах начала и завершения исследования и по состоянию на момент первого назначения курса лечения был вычислен объективный измерительный прогностический фактор - индекс опухолевой нагрузки (ИОН):

ИОН = хх 1 +yxlO + zxlOO, где х - площадь пятнистых высыпаний в % от поверхности тела; у - площадь бляшечных высыпаний в %; z - количество узловатых (опухолевых) элементов.

Указанный индекс позволил определить относительный объем опухолевой массы каждого пациента в условных единицах на разных этапах исследования.

Полученные данные подвергли сравнительному анализу и статистической обработке с помощью методов непараметрической статистики программного пакета Statistika 6.0 for Windows. Значимость и достоверность выявленных различий выживаемости подтверждали с помощью специального логрангового (log-rank) критерия (z). Для компенсации влияния дискретности применили поправку Йейтса для логрангового критерия.

Результаты исследования и их обсуждение. В результате ретроспективного и проспективного изучения совокупности доступными для изучения катамнеза были 116 из 209 находившихся под наблюдением больных лимфомой кожи, что составляет 62% общей совокупности.

В изученных группах больных основные методы лечения распределялись следующим образом:

В 1-й группе монохимиотерапия применялась у 32 (80%) пациентов, наиболее часто использовался проспидин - у 26 (65%) больных в курсовой дозе 2800- 5000 мг и циклофосфан - у 6 (15%) суммарной дозой 3000 - 5 000 мг. Полихимиотерапию на одном из этапов лечения получали 8 (20%) пациентов группы, по схеме РгоСОР - 3 (7%), по индивидуальным схемам - 5 (12%) человек. Широко применялась комбинированная химиотерапия с глюкокортикостероидами - у 20 (50%) пациентов, с лучевой терапией - у 11 (27%).

Во И-й группе чаще применялась гормонотерапия - у 17 (53%) больных: таблетированные кортикостероиды у 14 (43%) в суточных дозах 15 - 40 мг в преднизолоновом эквиваленте, пролонгированные стероиды применялись у 5 (16%) человек по 1 - 2 мл внутримышечно с интервалом 1 - 4 недели. Лучевая терапия применялась в обеих группах самостоятельно или в составе комбинированной терапии у 11 (27%) больных первой группы и 7 (22%) во второй. Применялась близкофокусная и дистанционная рентгенотерапия суммарной очаговой дозой около 3 - 5 Гр при близкофокусной и до 35 Гр при дистанционной рентгенотерапии. Суммарные курсовые дозы составляли до 80 Гр. Общеукрепляющая терапия - витамины, адаптагены растительного, животного и синтетического происхождения, биогенные стимуляторы,

иммуностимуляторы и стимуляторы неспецифической резистентности применялись в различных сочетаниях у всех больных исследуемой выборки.

Результаты оценки эффективности терапии в достижении ремиссии и её продолжительности представлены в таблице 1:

Таблица 1

Эффективность терапии в достижении ремиссии

Полная ремиссия Частичная ремиссия Отсутствие ремиссии Средняя продолжительность (месяцы)

Полная ремиссия Частичная ремиссия

Группа I (п=40) 25 (62,5%) 12 (30%) 3 (7,5%) ~ 3 ~ 5

Группа II (п=32) 9 (28%) 18(56%) 5 (15,6%) ~ 5 -10

Достоверность различий Р<0,05 Р>0,05 Р>0,05 Р>0,05 Р<0,05

Таким образом, получены достоверные данные о том, что системная химиотерапия, назначенная на начальной стадии грибовидного микоза дает более высокий уровень достижения полной ремиссии в сравнении с иммуностимулирующей, общеукрепляющей и гормональной терапией. В свою очередь, у больных, не получавших терапию цитостатиками, получен более высокий уровень частичной ремиссии и случаев отсутствия ремиссии. При этом продолжительность полной и, особенно, частичной ремиссии больше (частичной в 2 раза) в группе II.

В группе I на момент завершения исследования летальный исход наступил у 27 пациентов, остались под наблюдением 3 человека, выбыли из-под наблюдения до окончания исследования 10. Установлено, что из числа умерших грибовидный микоз явился причиной смерти у 14 больных, у остальных 13 причиной смерти послужило другое соматическое заболевание, рак иной локализации (у трех) или причина смерти не была установлена.

В группе II к концу исследования умерло 13 пациентов, остались под наблюдением 10, выбыли в ходе исследования 9 больных. Лимфома кожи в этой группе послужила причиной смерти четырех наблюдаемых, у остальных девяти умерших причиной смерти послужили другие соматические заболевания (у пятерых), рак иной локализации (у 1 больного) или причина не установлена.

Таким образом, полная продолжительность жизни с момента начала заболевания до наступления исхода болезни в исследуемой выборке стала известна у 40 пациентов, еще у 32 (выбывшие и оставшиеся под наблюдением) можно лишь утверждать, что продолжительность жизни составила не менее срока с начала болезни до даты выбывания или даты завершения исследования.

При определении выживаемости моментным методом установлено, что выживаемость пациентов с момента начала заболевания в группе I (табл. 2) хуже, чем в группе II (табл. 3).

Таблица 2

Данные вычисления выживаемости в группе I

№п/п t (лет) п, dt f, S(t)

1. 3 40 2 0,950 0,95

2. 4 38 1 0,974 0,925

3. 6 37 2 0,946 0,875

4. 9 35 1 0,971 0,85

5. 10 34 I 0,970 0,824

6. 11+ * 33 1 0,970 0,800

7. 13+ * 31 1 0,968 0,774

8. 14+ * 29 2 0,931 0,720

9. 15 26 1 0,961 0,693

10. 18+ * 25 1 0,960 0,665

11. 19+ * 23 - - -

12. 20 22 2 0,909 0,604

13. 23 20 3 0,850 0,514

14. 24 17 1 0,941 0,483

15. 26+ * 16 - - -

16. 29 15 1 0,933 0,451

17. 32 14 2 0,857 0,386

18. 33+ * 12 1 L 0,917 0,354

19. 35+ * 10 2 0,800 0,283

20. 36 7 1 0,857 0,243

21. 40 6 1 0,833 0,202

22. 49+ * 5 - - -

23. 50+ * 4 - - -

Всего: 27

где, t - время, в которое умер или выбыл хотя бы один больной; nt - число наблюдавшихся ко времени t; d, - число умерших во время t; f, - доля переживших время t (f,= 1 - d,/nt); S(t) - выживаемость в момент времени t (S(t)= f,]xft2x...xft); * - плюсом обозначен момент времени, когда выбыл один больной.

Показатель отношения смертности Ч* = In 0,527 / In 0,202 = 0,4. VF<1, что подтверждает выявленное различие выживаемости в двух группах и направленность этого различия: раньше умирают больные в первой группе. Логранговый критерий (z) =2,706, а с поправкой Йейтса z =2,547, что больше критического значения для уровня значимости 0,02 (Р < 0,02).

Таблица 3

Данные вычисления выживаемости в группе II

№ п/п t(лет) nt d, f, S(t)

1. 8 32 1 0,969 0,969

2. 10 31 0,935 0,906

3. 12+ * 29 - -

4. 13 28 1 0,964 0,873

5. 15 27 1 0,953 0,832

6. 18+ * 26 - -

7. 19+ * 25 1 0,960 0,799

8. 21+ * 23 - -

9. 22 22 0,909 0,726

10. 25 20 1 0,950 0,69

11. 28 19 1 0,947 0,653

12. 33+ * 18 1 0,944 0,617

13. 34+ * 16 - -

14. 35 15 1 0,933 0,575

15. 38+ * 14 - -

16. 45+ * 13 - -

17. 46 12 1 0,916 0,527

18. 53+ * 11 - - -

Всего: 13

где, t - время, в которое умер или выбыл хотя бы один больной; п, - число наблюдавшихся ко времени t; d, - число умерших во время t; ft - доля переживших время t (ft= 1 - dt/n,); S(t) - выживаемость в момент времени t (S(t)= f,,>;f!2x...xf't); * - плюсом обозначен момент времени, когда выбыл один больной.

Медиана выживаемости для группы I составила 24 года. Во второй группе медиана выживаемости не определяется, так как на момент завершения исследования умерло менее половины наблюдаемых.

В первой группе 5-летняя выживаемость составила 92,5±7,5% (S§(5)i = 0,042); во второй группе она составила 100%, стандартная ошибка не определяется, (Р<0,05). Десятилетняя выживаемость в первой группе составила 82,4±11,8% (S§(io)i = 0,06), во второй группе - 90,6+10,1% = 0,0515),

(PO,05).

Летальность от основного заболевания составила:

- в группе I - 35%±7,4%;

- в группе II - 12,5%±2,6%.

Таким образом, получены достоверные признаки (Р<0,05), что вероятность летального исхода от лимфомы кожи в группе больных

получавших цитостатики выше, чем в группе, не получавших специфическую химиотерапию.

При вычислении прогностического фактора выявлено (табл. 4), что среднее значение ИОН на момент первого лечения в группе II меньше чем в группе I примерно на 25%, (Р>0,05). Таким образом, не выявлено существенного увеличения объема опухолевой массы, выраженного с помощью ИОН в группе получавших цитостатики, по сравнению с группой не получавшей химиотерапию. На этапе завершения исследования ИОН в первой группе был выше, чем во второй на 60%, различия достоверны (Р<0,05). Динамика роста данного показателя для группы I оказалась выше (145±12%), в сравнении с группой II (100*9%) (Р<0,05).

Таблица 4

Динамика индекса опухолевой нагрузки в основной изучаемой выборке __больных

№ п/ п Группы (п=72) ИОН . (при первом лечении) ИОН (при наступлении исхода или завершении исследования)

<500 500-1000 о о о " Среднее * значение <500 500-1000 >1000 Среднее * значение

1. Получавшие цитостатики (п=40) 29 8 3 200 20 15 6 490

5. Не получавшие цитостатики (п=32) 25 6 - 150 22 8 2 300

9. Всего: 54 14 3 - 44 23 8 -

* - показатель округлен до десятков.

При оценке обоснованности проводившейся терапии выявлено, что в группе I у 15 пациентов с ИОН < 500 была проведена химиотерапия, причем у 10 из них ИОН был менее 200. Из них комбинированная химиотерапия с системными кортикостероидами проводилась у 5 больных, а у одного пациента в сочетании с рентгенотерапией. У двоих больных с ИОН превышающим 500 и у одного превышающим 1000 химиотерапия не проводилась.

В исследуемой 1-й группе, таким образом, необоснованным, т.е. чрезмерно интенсивным или слишком легким можно считать первый курс лечения у 18 пациентов, что составляет 45±7% всей группы, в сравнении с другими 55±9%, лечение которых может быть признано обоснованным и согласованным с объемом опухолевого поражения кожи.

В независимой выборке 42 больных лимфомой кожи на стадии II В (ТЗМММО) получены следующие данные: у 9 пациентов из 27 с величиной ИОН > 500 - не были назначены цитостатики, при этом у 4 из них указанный показатель превышал 1000. Другие 10 пациентов с ИОН <200 получали цитостатическую терапию, причем у некоторых несколько курсов в сочетании с локальной рентгенотерапией. Только у 14 больных проводившееся лечение соответствовало принятым нами критериям обоснованности, то есть были назначены цитостатики больным с высоким значением индекса (>500). У 4-х пациентов с ИОН > 500, не получивших химиотерапию, 2-х с ИОН незначительно меньшим 500, получивших цитостатики и 3-х с ИОН < 500, у которых цитостатическая терапия не была назначена, вопрос назначения цитостатиков был, по нашему мнению, дискутабельным. В выборе тактики лечения для этих пациентов решающую роль могли сыграть сопутствующие обстоятельства, поэтому выбор терапии у этих пациентов признан обоснованным.

Таким образом, в изученной группе почти у половины пациентов - 19 (45±7%) выявлено несоответствие между степенью тяжести заболевания, выраженной в измеренном объеме опухолевого поражения кожи и интенсивностью противоопухолевой терапии. Соответственно, обоснованным и соответствующим объему опухолевого поражения кожи, было лечение 23 пациентов этой группы, что составило 55±9%.

Из результатов расчета и сравнения величин индекса опухолевой нагрузки видно, что и в основной и в независимой выборке не выявлено четкой связи между степенью опухолевого поражения кожи и интенсивностью проводимого лечения. Очевидно отсутствие единого подхода к назначению цитостатиков в изучаемых группах. Правильной принята прямопропорциональная зависимость между стадией лимфомы и интенсивностью проводимой терапии. В исследуемой выборке только у половины (55%) больных такая зависимость подтверждена. При сравнении полученного больными из независимой выборки лечения и результатов вычисления ИОН, не было выявлено отчетливой зависимости между величиной ИОН и фактом и интенсивностью цитостатической противоопухолевой химиотерапии у 45% больных. В этой группе прямая зависимость вьивлена лишь у 33% пациентов. Других - обратно-пропорциональных, линейных зависимостей между проводимым лечением и объемом опухолевой массы также не выявлено.

ВЫВОДЫ

1. В последние десятилетия наиболее часто среди системных методов лечения Т-клеточных лимфом кожи (грибовидного микоза) применялись глюкокортикостероиды - в 51% изученных случаев, системная монохимиотерапия (преимущественно проспидином) - у 44%, системная полихимиотерапия - у 11%. Среди физических методов чаще назначалась лучевая терапия (преимущественно рентгенотерапия) - у 25% всех изученных больных. Комбинированная терапия системными цитостатиками и

кортикостероидами применялась у 28% больных, цитостатиками и лучевой терапией у 15%, лучевой терапией и глюкокортикостероидами системно - у 15%.

2. В изученной выборке больных грибовидным микозом, полностью прослежен катамнез у 74% пациентов, из которых осталось под наблюдением на момент завершения исследования 18% больных, выбыли из-под наблюдения до завершения исследования 26% больных, умерли 56%. Из числа пациентов с катамнезом, прослеженным до наступления исхода заболевания, умерли от основного заболевания — 45% больных, умерли от иного соматического заболевания 35%, не установлена причина смерти у 20% умерших.

3. Эффективность специфической химиотерапии, назначаемой на начальной стадии грибовидного микоза (достижение полной ремиссии) составляет 62,5%, а общеукрепляющей и иммуностимулирующей терапии -28%. Общеукрепляющая, иммуностимулирующая терапия способствует достижению частичной ремиссии у 56%, а специфическая химиотерапия цитостатиками - у 30% пациентов.

4. Выживаемость больных грибовидным микозом с момента начала заболевания в группе, не получавших специфическую химиотерапию лучше (52,7% к концу исследования), в сравнении с группой, получавших терапию цитостатиками (20,2% к концу исследования). Летальность от основного заболевания у получавших цитостатики выше (35%) чем в группе не получавших химиотерапию -12,5%.

5. Специфическая, особенно комбинированная химиотерапия, назначенная в начальном периоде грибовидного микоза, может способствовать ухудшению прогноза заболевания, что проявляется ускоренным нарастанием измеренного относительного объема опухолевой массы - индекса опухолевой нагрузки. Динамика роста индекса опухолевой нагрузки за период наблюдения у больных грибовидным микозом, получавших цитостатики, составляет 145±12%, у пациентов, получавших только общеукрепляющую и иммуностимулирующую терапию -100±9%.

6. В группе больных грибовидным микозом, получавших терапию цитостатиками, как и в изученной независимой выборке в 45±7% случаев не выявлено зависимости между интенсивностью курса терапии, проводившегося на начальном этапе лечения и тяжестью течения лимфомы кожи, выраженной с помощью измеренного относительного объема опухолевой массы. В 55±9% случаев назначения терапии на начальном этапе лечения больных в этих группах отмечена прямая зависимость этих показателей.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Врачам - дерматовенерологам кожно-венерологических диспансеров, стационаров целесообразно назначать на начальных стадиях лечения Т-клеточных лимфом кожи (грибовидного микоза) общеукрепляющую, иммуностимулирующую, системную гормонотерапию, топические медикаментозные и физические методы лечения.

2. У больных поздними стадиями грибовидного микоза, в случае генерализации процесса, целесообразно назначение интенсивной комбинированной цитостатической химиотерапии, в том числе полихимиотерапии.

3. При обследовании больных грибовидным микозом всех стадий, для объективизации оценки степени тяжести опухолевого поражения кожи, целесообразно определять измерительный прогностический фактор - индекс опухолевой нагрузки, рассчитанный по формуле:

ИОН = хх 1 + ух 10 + zxlOO, где х - площадь пятнистых высыпаний в % от поверхности тела; у - площадь бляшечных высыпаний в %; г - количество узловатых (опухолевых) элементов.

Использование ИОН позволяет с достаточной точностью определить относительный объем опухолевой массы в условных единицах во время осмотра больных ГМ без использования дополнительных инструментальных и лабораторных исследований.

4. Рекомендовать назначение специфической химиотерапии, в том числе комбинированной и полихимиотерапии больным грибовидным микозом при ИОН > 500, особенно, если ИОН составляет 1000 и более. У больных ГМ с ИОН < 200 предпочтение отдавать иммуностимулирующей, общеукрепляющей терапии. При уровне ИОН от 200 до 500 решение о назначении цитостатиков принимать индивидуально с учетом других кпинико-гистологических особенностей течения болезни.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Тарасов, В.В. К вопросу применения современных классификаций лимфом кожи на практике / В.В. Тарасов // Тезисы докладов итоговой конференции военно-научного общества курсантов и слушателей академии. СПб., 1999,- С.76.

2. Тарасов, В.В. Редкий случай обезглавленной формы грибовидного микоза (d'emble) / В.В. Тарасов // Тезисы докладов итоговой конференции военно-научного общества курсантов и слушателей академии. - СПб., 2000. - С. 106.

3. Самцов, A.B. Случай трансформации пойкилодермической формы грибовидного микоза в лимфому кожи высокой степени злокачественности / A.B. Самцов, В.В. Барбинов, Д.В. Казаков, В.В. Тарасов // Актуальные вопросы дерматовенерологии. Вып. №3. - Курск, 2000. - С.112-114.

4. Барбинов, В.В. Отдаленные результаты специфической химиотерапии у больных грибовидным микозом / В.В. Барбинов, В.В. Тарасов // Журнал дерматовенерологии и косметологии. - № 1. - 2002. - С.8-11.

5. Тарасов, В.В. Индекс опухолевой нагрузки в терапии больных лимфомой кожи / В.В. Тарасов // Современные направления развития, диагностики, лечения и профилактики ИППП и дерматозов / Мат. Межрег. научн.-практ. конф. - Нижний Новгород, 2004. - С.117.

6. Тарасов, B.B. Генерализация лимфомы кожи низкой степени злокачественности / В.В. Тарасов, В.В. Барбинов, В.В. Ястребов, A.C. Автушенко // Журнал дерматовенерологии и косметологии. - № 2. - 2004. -С.25-27.

7. Тарасов, В.В. Универсальный прогностический фактор в лечении лимфом кожи / В.В. Тарасов // Материалы итоговой конференции военно-научного общества слушателей и ординаторов I факультета: Тез. докл. - СПб, 2006. -С. 191.

8. Тарасов, В.В. Ретроспективный анализ отдаленных результатов лечения больных лимфомами кожи низкой степени злокачественности / В.В. Тарасов // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2011. - Т.7, №1. -С.115-118.

Подписано в печать 19,09.11

Обьем 1 п.л. Тираж 100 экз.

Формат 60x84/16 Заказ № 628

Типография BMA, 194044, СПб., ул. Академика Лебедева, б.

Оглавление диссертации Тарасов, Виталий Вячеславович :: 2011 :: Санкт-Петербург

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПРИНЦИПАХ И 11 МЕТОДАХ ЛЕЧЕНИЯ ЛИМФОМ КОЖИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Современные представления о патогенезе и патогенетических 11 подходах к терапии лимфом кожи.

1.2. Методы лечения лимфом кожи. '

1.3. Исследование выживаемости больных лимфомами кожи.

1.4. Прогностические факторы в терапии лимфом кожи.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ ;И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 47 2:1. Ретроспективное и проспективное изучение больных (исследование 47 совокупности больных).

2.1.1". Осуществление выборки и разделения пациентов на группы. '

2.1.2. Клинико-гистологическая характеристика пациентов в группах.

2.2. Характеристика методов лечения.

2.3. Методики^исследования. '

2.3.1. Эффективность терапии в достижении ремиссии.

2.3.2. Анализ выживаемости.

2.3.3. Дополнительные методы исследования отдаленных результатов 73 лечения.

2.4. Прогностические факторы.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Результаты оценки эффективности терапии.

3.2. Результаты,исследования выживаемости.

3.2.1. Основные исходы заболевания.

3.2.2. Оценка показателей выживаемости определенных моментным 81 методом Каплана-Мейера.

3.2.3. Оценка выживаемости дополнительными методами.

3.2.4. Летальность больных лимфомой кожи.

3.3. Определение прогностических факторов.

3.3.1. Динамика индекса опухолевой нагрузки в исследуемой выборке.

3.3.2. Динамика индекса опухолевой нагрузки в независимой выборке.

3.3.3. Корреляции прогностических факторов и проводившейся терапии.

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕНЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ 94 ВЫВОДЫ 104 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 106 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации по теме "Кожные и венерические болезни", Тарасов, Виталий Вячеславович, автореферат

Актуальность исследования. В последнее время все большее внимание ученых дерматологов во всем1 мире уделяется изучению^ злокачественных лимфопролиферативных заболеваний кожи - лимфом кожи (JIK). Это связано с выраженным ростом заболеваемости этой патологией кожи [40;. 71; 176], а также с накоплением к настоящему времени в центрах изучения и лечения JIK значительного количества клинических наблюдений.

В структуре дерматологической патологии лимфомы кожи составляют, по разным'данным, от 1% до;2% [40]. В' последние несколько десятилетий, по данным многих, отечественных и зарубежных ученых,, отмечается-постоянный рост заболеваемости этой патологией; в некоторых регионах значительный [176; 40; 72]v при этом наблюдается; тенденция к увеличению заболеваемости среди- лиц молодого возраста и даже детей [34; 40]. В ' структуре лимфом, первично* возникающих в коже, наиболее распространенными являются Т -клеточные ЛК (65%) [71], основным представителем которых является грибовидный микоз (FM) и его; эритродермическая. форма; синдром; Сезари. Среди; всех злокачественных лимфом; доля, ГМ. составляет, около:. 1%, что-относит его по. классификации лимфоидных неоплазиЙ5В©3-1(2000г:) к:наиболее: распространенным видам лимфом [34]. По некоторым данным частота его возникновения в настоящее время составляет свыше 0,4 случаев на 100000 популяции в год [176]. Таким образом, на территории нашей; страны, ежегодно появляется до 600-800 новых случаев.ГМ:

В лечении больных Х-клеточными лимфомами кожи в настоящее время используется много методов, в основе: которых лежат разные: способы воздействия, на организм; человека и опухолевую^ ткань. Принципиально, по механизму действия;все;методылечениЯ'ЕМ могут бьітьразделеньї.на::

1) иммуносупрессивную терапию (цитостатики; глюкокортикостероиды);

2) стимулирующую и общеукрепляющую терапию (иммуномодуляторы, биогенные стимуляторы, витамины и микроэлементы);

3) методы локального воздействия, разрушающие опухолевую ткань, удаляющие её из организма или подавляющие развитие опухоли (лучевая терапия, фототерапия, топическая цитостатическая; терапия, хирургическое лечение).

Указанные методы,, по месту приложения можно разделить^ на общие и локальные. Кроме того, все существующие способы лечения лимфом КОЖИ; могут быть отнесены к медикаментозным, физическим методам воздействия • или к их комбинациям.

Наиболее часто применяются^ витамины группы, В [40], производные интерферона, глюкокортикостероиды (наружно и внутрь), монохимиотерапия, преимущественно^ проспидином или циклофосфаном' [68], а так же различные схемы, полихимиотерапии (ПХТ) [40]. Ш лечении; ЛК применяются; также телегамматерапия, дистанционная или близкофокусная рентгенотерапия, общая электронно-лучевая терапия, [40; 29; 166] PUVA, PUVB [129; 144] местная? химиотерапия [168] и различные комбинации указанных методов] 115; 112; 68]. Имеются: сообщения об; экспериментальном использовании за рубежом и в России экстракорпоральной фотохимиотерапии [32; 86; 87], трансплантации костного; мозга [ 161], ретиноидов [68], интерлейкинов [120], моноклональных антител к^Т-лимфоцитам [66; 69]; аналогов аденозина [154; 156]1

В связи с многообразием применяющихся методов лечения ЛК, недостаточным количеством накопленных знаний в' области, отдаленных результатов? лечения; важнейшей проблемой является! выбор' адекватной терапии с. учетом особенностей болезни у каждого конкретного пациента. Одной из сложных задач;; которую приходится решать практическим дерматологам при, ; лечении-/ больных злокачественными; лимфопролиферативными заболеваниями кожи; является решение вопроса о целесообразности применения; специфической химиотерапии, а кроме того сроках ее назначения, выборе препарата или комбинации^ лекарств и интенсивности курса лечения: Рост заболеваемости данной патологией, ее «помолодение», повышение в настоящее время требований к доказательствам эффективности лечения заболевания, делают как никогда актуальным принятие во внимание специалистами, при выборе конкретного метода терапии, знаний об отдаленных последствиях ее применения, а не только об эффективности в достижении ремиссии. Так одним из наиболее показательных и важных проявлений отдалённых последствий лечения является выживаемость пациентов.

Чрезвычайно высокая токсичность цитостатической терапии с одной стороны и, преимущественно относительно доброкачественное, длительное течение ГМ даже без лечения с другой; определяют важность решения задачи обоснованного применения цитостатической терапии: на данном этапе изучения лимфом кожи. В этой связи! огромное значение приобретает наличие объективизирующих клинические проявления критериев, учитывающих также и* отдаленный прогноз заболевания; которые можно использовать для выбора тактики ведения больных ЛК.

Цель исследования.

Научная оценка отдалённых результатов.лечения и прогноза болезни при разных методах терапии«больных Т-клеточными лимфомами кожи.

Задачи исследования.

2. Провести сравнительный анализ, эффективности различных методов лечения больных Т-клеточными лимфомами кожи (грибовидным'микозом).

3'. Определить продолжительность »жизни (выживаемость) и летальность от основного заболевания при разных методах лечения-больных кожными Т-клеточными лимфомами (грибовидным микозом).

4. Оценить прогноз заболевания» по- динамике индекса опухолевой нагрузки у больных кожными Т-клеточными лимфомами (грибовидным микозом) при разных методах лечения.

Научная новизна. Определено, что выживаемость больных грибовидным микозом, получавших иммуностимулирующую и общеукрепляющую терапию более высокая (52,7%), чем у пациентов, получавших специфическую химиотерапию цитостатиками (20,2%).

Эффективность специфической* химиотерапии в достижении полной ремиссии у больных грибовидным микозом в 2 раза выше, чем иммуностимулирующей и общеукрепляющей терапии, которая обеспечивает большую (в 2 раза) продолжительность частичной ремиссии:

Показано, что при лечении больных 1А стадией грибовидного микоза цитостатиками прогноз заболевания ухудшается! — динамика роста индекса опухолевой^ нагрузки при> лечении^ грибовидного микоза цитостатиками в 1,5 раза11 выше, чем при лечении общеукрепляющими и иммуностимулирующими препаратами.

Установлено несоответствие между интенсивностью назначаемых больным схем лечения- и степенью' тяжести, заболевания у 45% пациентов 4 лимфомой кожи.

Практическая значимость. В. результате проведенного исследования выработаны практические рекомендации по рациональному лечению больных Т-клеточными* лимфомами кожи с учетом1, прогноза болезни и влияния проводимой терапии на их выживаемость.

Назначение специфической химиотерапии- на начальной стадии грибовидного микоза способствует эффективному достижению полной ремиссии, однако снижает выживаемость, больных грибовидным микозом, а иммуностимулирующей и общеукрепляющей терапии - увеличивает продолжительность частичной ремиссии и повышает выживаемость, что необходимо учитывать при назначении различных схем терапии.

Использование универсального прогностического фактора — индекса опухолевой нагрузки - объективизирует назначение специфической химиотерапии и общеукрепляющей иммуностимулирующей терапии у больных с лимфомой кожи.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Выбор на начальной стадии грибовидного микоза (1А стадия -ТШОМОВО) общеукрепляющей, иммуномодулирующей, гормональной терапии и локальных методов воздействия на опухолевую ткань улучшает выживаемость, снижает летальность, по сравнению с ранним назначением специфической химиотерапии.

2. Эффективность терапии цитостатиками пациентов с Т-клеточными лимфомами кожи (грибовидным микозом) составляет 62,5%, а иммуностимулирующей и общеукрепляющей терапии — 28%.

Реализация и внедрение полученных результатов работы. Результаты работы используются в учебной, научной и лечебной работе кафедры кожных и венерических болезней Военно-медицинской академии, кожно-венерологического отделения клиники кафедры терапии Саратовского военномедицинского института, кафедры кожных и венерических болезней Саратовского государственного медицинского университета.

Апробация и публикация материалов исследования. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на:

- итоговой конференции военно-научного общества курсантов и слушателей академии (Санкт-Петербург, 1999г.);

- итоговой конференции военно-научного общества курсантов и слушателей Военно-медицинской академии (Санкт-Петербург, 2000г.); юбилейной конференции, посвященной 60-летию кафедры дерматовенерологии Курского государственного медицинского университета «Актуальные вопросы дерматовенерологии» (Курск, 2000г.); заседании Санкт-Петербургского научного общества дерматовенерологов им. В.М. Тарновского (Санкт-Петербург, 2000г.);

- конференции «Современные направления развития, диагностики, лечения и профилактики ИПГШГи дерматозов» (Нижний Новгород, 2004г.);

- итоговой конференции военно-научного> общества1 слушателей' и ординаторов I факультета ВМедА (Санкт-Петербург, 2006г.); областнойі научно-практической конференции врачей-дерматовенерологов (Саратов, 2009г.).

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 1 - в журнале, входящем в перечень российских рецензируемых научных журналов рекомендованных ВАК Российской Федерации для публикации основных научных результатов диссертаций.

Заключение диссертационного исследования на тему "Терапия лимфом кожи (отдаленные результаты и прогноз)"

ВЫВОДЫ.

1. В последние десятилетия наиболее часто среди системных методов лечения Т-клеточных лимфом кожи (грибовидного микоза) применялись глюкокортикостероиды - в 51% изученных случаев, системная монохимиотерапия (преимущественно проспидином) - у 44%, системная' полихимиотерапия - у 11%. Среди физических методов^ чаще, назначалась, лучевая терапия (преимущественно рентгенотерапия) — у 25% всех изученных больных. Комбинированная терапия системными* цитостатиками^ и кортикостероидами применялась у 28% больных, цитостатиками и лучевой терапией у 15%, лучевой? терапией и глюкокортикостероидами системно - у 15%.

2*. В изученной, выборке больных грибовидным- микозом, полностью прослежен катамнез у 74% пациентов,- из которых осталось под наблюдением на момент завершения, исследования 18% больных, выбыли из-под наблюдения до завершения исследования) 26% больных, умерли* 56%. Из числа пациентов> с катамнезом, прослеженным1 до> наступления исхода заболевания, умерли, от- основного» заболевания - 45% больных, умерли от иного* соматического заболевания; 35%, не установлена причина смерти у 20% умерших.

3. Эффективность специфическойI химиотерапии,' назначаемой на начальной' стадии грибовидного*- микозам (достижение полной ремиссии) составляет 62,5%, а общеукрепляющей и иммуностимулирующей терапии -28%. Общеукрепляющая, иммуностимулирующая» терапия способствует достижению частичной ремиссии у 56%, а специфическая химиотерапия цитостатиками - у 30% пациентов.

4. Выживаемость больных грибовидным микозом с момента начала заболевания в группе, не получавших специфическую1 химиотерапию лучше (52,7% к концу исследования), в сравнении с группой, получавших терапию цитостатиками (20,2% к концу исследования). Летальность от основного заболевания у получавших цитостатики выше (35%) чем в группе не получавших химиотерапию - 12,5%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Врачам - дерматовенерологам кожно-венерологических диспансеров, стационаров целесообразно назначать на начальных стадиях лечения Т-клеточных лимфом кожи (грибовидного микоза) общеукрепляющую, иммуностимулирующую, • системную гормонотерапию, топические медикаментозные и физические методы лечения.

3. При' обследовании- больных грибовидным! микозом всех стадий, для объективизации, оценки;. степени тяжести опухолевого поражения кожи, целесообразно определять> измерительный, прогностический- фактор - индекс опухолевой нагрузки, рассчитанный по формуле:

ИОН = хх1 + ухЮч- гхЮО, где х - площадь пятнистых высыпаний в % от поверхности-тела; у - площадь бляшечных высыпаний в %; ъ — количество узловатых (опухолевых) элементов.

Использование ИОН позволяет с достаточной' точностью определить относительный, объем опухолевой- массы в условных единицах во время осмотра больных ГМ без использования дополнительных инструментальных и лабораторных исследований.

4. Рекомендовать назначение специфической химиотерапии, в том числе комбинированной и полихимиотерапии больным грибовидным микозом при ИОН > 500, особенно, если ИОН-составляет 1000-и более. У больных ГМ с ИОН. < 200' предпочтение отдавать иммуностимулирующей, общеукрепляющей терапии. При уровне ИОН от 200 до 500 решение о назначении цитостатиков принимать индивидуально с учетом других клинико-гистологических особенностей течения болезни.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Тарасов, Виталий Вячеславович

1. Адаскевич В.П. Диагностические индексы в дерматологии. М., 2004. -165 с.

2. Аравийская Е.Р. Клинико-морфологическая характеристика пойкилодермической лимфомы кожи: особенности течения, диагностики и терапии проспидином: Автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб., 1993. - 20 с.

3. Барбинов В.В. Гистологическая диагностика в клинической практике дерматовенеролога / Учебно-методическое пособие для врачей и студентов. -М., 1999. 35 с.

4. Белоусова И.Э., Криволапов Ю.А. Первичные лимфомы кожи: диагностика и лечение // Современная онкология. 2006. - Т. 8. - №4. // http:www.consilium-medicum.com/cancer/article/8689/.

5. Белоусова И .Э., Казаков Д.В., Кемпф В. Клинико-патологический спектр грибовидного микоза // Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2007. - №1 (17). Приложение (часть I). - С. 343.

6. Белоусова И.Э., Казаков Д.В., Криволапов Ю.А. Современные подходы к диагностике и лечению первичных лимфом кожи на основе новой ВОЗ-EORTC классификации. Т-клеточные лимфомы кожи // Архив патологии. — 2007.-№5.-С.11-17.

7. Белоусова И.Э. Одновременное выявление Т- и В-клеточной клональности при пойкилодермической форме грибовидного микоза // Гематология и трансфузиология. 2007. - №5. - С. 45-46.

8. Белоусова И.Э. Клинико-морфологическая дифференциальная диагностика первичных лимфом кожи, псевдолимфом кожи и парапсориазов: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. СПб., 2009. - 42 с.

9. Бурлаченко О.В. Клинические, гистологические и иммунофенотипи-ческие признаки неходжкинских Т-клеточных лимфом со специфическим поражением кожи: Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 2006. - 24 с.

10. Вавилов A.M., Катунина О.Р., Чистякова И.А. Проблемы морфологической диагностики лимфом кожи на ранних стадиях развития // Материалы конференции посвященной памяти проф. Машкиллейсона A.JT. — М., 2002.-С. 13-14.

11. Гершанович M.JI. Осложнения при химио- и гормонотерапии злокачественных опухолей. М., 1982. - 186 с.

12. Галил-Оглы Г.А., Берщанская А.М., Олисова О.Ю. К проблеме терапии лимфом кожи // Рос. журн. кож. и вен. бол. 2004. - №5. - С. 16-18.

13. Гланц С. Медико-биологическая статистика. М., 1998. - 459 с.

14. Каламкарян A.A., Авербах Е.В., Забанова Е.В., Персина И.С. Клинические особенности злокачественных лимфом кожи // Вестн. дерматол. венерол. 1989. - №12. - С. 8-12.

15. Каламкарян A.A., Беренбейн Б.А., Потекаев Н.С. Злокачественные лимфомы кожи и саркома Капоши. Современные проблемы клиники, диагностики и лечения // Вестн. дерматол. венерол. 1991. - №7. - С. 18-26.

16. Королькова Т.Н. Иммунный надзор и опухолевая прогрессия при лимфомах кожи низкой степени злокачественности: клиническое и иммуноморфологическое исследование: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. -СПб., 1996. 35 с.

17. Королькова Т.Н. Иммуноморфологическое исследование инфильтрата при опухолевой прогрессии у больных лимфомами кожи низкой степени злокачественности // Журнал дерматовенерологии и косметологии. 1997. -С. 19-24.

18. Кунгуров Н.В., Кохан М.М., Сазонов. C.B. и др. Алгоритмы клинико-лабораторной диагностики злокачественных лимфом кожи // Вестн. дерматол. венерол. 2002. - №6. - С. 16-19.

19. Кутасевич Я.Ф. Особенности патогенеза, методы ранней диагностики и рациональной терапии грибовидного микоза: Дис. .,д-ра мед. наук. М., 1989.-320 с.

20. Ламоткин И.А1. Клиническая! классификационная система»для стади-рования В- и Т-клеточных лимфом кожи // Международный Медицинский журнал. 2001. - №2. - С. 150-152.

21. Ламоткин И.А., Слезина Л.В. Анализ стоимости обследования.и лечения больных с лимфомами кожи в дерматологическом отделении многопрофильного медицинского учреждения // Вестн. дерматол. венерол. -2001.-№4.-С. 33-34.

22. Ламоткин И.А. Поражения-кожи при злокачественных лимфопроли-феративных заболеваниях: Дис. д-ра мед. наук. СПб., 2001. - 227 с.

23. Лимфомы кожи. Урогенитальная герпесвирусная инфекция«/ Под ред. Е.В.Соколовского. СПб., 2000. - 192 с.

24. Лезвинская Е.М. Иммунопатогенез злокачественных лимфом, кожи // Вестн. Дерматол. 1997. - №3. - С. 2Г-26.

25. Лезвинская Е.М. Цитологическая диагностика злокачественных лимфом кожи, протекающих по типу эритродермий: Автореф. д-ра. мед.наук. М., 1997.-51 с.

26. Лезвинская Е.М., Овсянникова Г.В. Особенности реабилитации больных злокачественными лимфомами кожи // Рос. журн. кож. и вен. бол. 2007. -№5. - С. 43-48.

27. Лучевая терапия: Учеб. пособие / Под ред. проф. В.М. Черемисина. -СПб., 1995.-107 с.

28. Молочков В.А., Лезвинская Е.М., Гостева И.В., Боровков А.Ю. Фотоферез в терапии Т-клеточных злокачественных лимфом кожи, ближайшие и отдаленные результаты // Рос. журн. кож. и вен. бол. 2003. -№3. - С. 4-7.

29. Молочков В.А., Лезвинская-Е.М., Молочков A.B. Псевдолимфомы-прелимфомы лимфомы кожи // Рос. журн. кож. и вен. бол. - 2004. - №3. - С. 4-7.

30. Молочков В.А., Кильдюшевский A.B., Ермилова А.И. Экстракорпоральная;фотохимиотерапия в лечении Т-клеточных злокачественных лимфом кожи // Рос. журн. кож. и вен. бол. 2005. - № 4. -С. 33-39:

31. Мотевич В.М., Барабанов Л.Г., Ходюков Э.Я., Балакирев A.B. Клинико-морфологическая характеристика лимфом кожи и состояние иммунной системы у жителей республики Беларусь // Журнал» дерматовенерологии и косметологии. 1996: - №1. - С. 7-10:

32. Новик A.A. Классификация злокачественных лимфом (рекомендации ВОЗ). СПб., 2000. - 126.с.

33. Овсянникова Г.В., Лезвинская Г.В. Злокачественные лимфомы кожи // CONSILIUM MEDICUM. Дерматология. 2005. - С. 7-14.

34. Потекаев^Н.С., Приколаб И.П. Т-клеточные лимфомы кожи: Метод, рекомендации. М., 1987. - 12 с.

35. Потекаев Н.С., Павлов A.C.; Воробьев А.И. и др. Тотальное электронное облучение при Т-клеточной лимфоме кожи высокой степени» злокачественности // Тер. архив. 1989. - № 7. - С. 132-133.

36. Приколаб И.П. Т-клеточные лимфомы кожи (клиника, морфология, лечение): Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1989. - 16 с.

37. Разнатовский И.М., Елецкая JI.B1, Мошкалова И.А. Ошибки диагностики полиморфноклеточной узелковой лимфомы кожи // Вестн. дерматол. венерол. 1991. - № 3. - С. 40^4.

38. Разнатовсьсий И.М., Ястребов В.В. Лимфомы кожи. Рекомендации для врачей-дерматологов, клинических ординаторов, интернов и студентов медицинских вузов. — СПб., 1997. — 56 с.

39. Родионов А.Н., Барбинов В.В., Казаков Д.В. Гистологическая диагностика лимфом кожи (достижения и проблемы). Обзор литературы // Журнал дерматовенерологии и косметологии. — 1997. №Г. — С. 5—14.

40. Родионов А.Н: Эритродермические лимфомы кожи: клиническое, электронномикроскопическое и иммунологическое исследование: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 1985. - 48 с.

41. Родионов А.Н. Эритродермическая лимфома кожи / Учебное пособие. — Л., 1989.-68 с.

42. Самцов A.B., Белоусова И.Э. Клинические, гистологические и иммуногистохимические особенности1 лимфом кожи'на современном этапе // Вестник дерматологии и венерологии. 2006. - №1. — С. 3-5.

43. Самцов A.B., Белоусова И.Э. Особенности'диагностики и лечения первичных лимфом кожи // Качество жизни. Медицина. Болезни кожи. — 2006.-№6(17).-С. 67-73.

44. Самцов A.B., Белоусова-И.Э. К вопросу об отношении бляшечного парапсориаза к грибовидному микозу. Вносят ли ясность новые данные? // Вестник дерматологии и венерологии. 2007. - №6. - С. 14-18.

45. Самцов A.B., Барбинов В.В. Дерматовенерология: учебник для медицинских вузов. — СПб., 2008. 352 с.

46. Сергеев Ю.В. Некоторые иммунологические показатели у больных доброкачественной лимфоплазией кожи и грибовидным микозом // Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины. — М., 1980. С. 129-131. .

47. Скрипкин Ю.К., Лезвинская Е.М. Кожа орган иммунной системы // . Вестн: дерматол. венерол. - 1989. - №11. - С. 14-18.

48. Трофимова И.Б^Т-клеточные злокачественные лимфбмы кожи; (иммунофенотипические; особенности ¡и терапия): Автореф: дис.;. д-ра мед. наук. — М., 1994.- 34 с. •

49. Трофимова И;Б. Первичные В^лимфомы кожиУ/ Вёстн: дерматол: вег нерол. 1998. - №6. - С. 7-9.

50. Тухвагулина З.Г., Аковбян В.А., Персина И.С. К вопросу . совершенствования морфологической диагностики: злокачественных лимфом; кожи // Пролиферативные заболевания кожи. Реси: сб. науч. тр. -М., 1991. -С. 93-96. ; ■

51. Шапошников O.K., Разнатовский И.М., Родионов А.Н. «Лймфоматоидный; папулез» узелковая лимфома кожи с медленной опухолевой прогрессией // Вестн. дерматол. венерол. - 1984. - №3. - С. 3-8.

52. Шапошников O.K., Браиловский А.Я., Разнатовский И.М., Самцов В.И. Ошибки в дерматологии. Л., 1987. - 208 с.

53. Штерн Р.Д. Современное состояние проблемы злокачественных лимфом (к 100-летию.учения о злокачественных лимфомах) // Арх. патологии. 1984. -№12. -С. 13-20.

54. Ястребов В.В., Разнатовский И.М; К вопросу об организации лечебно-диагностической помощи больным лимфомами кожи-в Ленинграде и Ленинградской области//Вестн. дерматологии и венерологии. 1987.,- №2. -С. 28-31.

55. Ястребов В.В., Разнатовский И.М. Лимфомы,кожи // Лимфомы кожи. Урогенитальная герпесвирусная инфекция / Под ред. Е.В Соколовского. — СПб., 2000. С. 3-74.

56. Akpek G., Koh Н.К., Bogen S., O'Hara С., Foss F.M. Chemotherapy with etoposide; vincristine, doxorubicin; bolus cyclophosphamide, and oral prednisone in patients with refractory cutaneous T-cell lymphoma // Cancer. —1999. Vol. 86. -P. 1368-1376. ;

57. Altomare G., Capella G.L., Frigerio E. Alternating recombinant and natural alpha-interferon helps to prevent clinical resistance to interferon in cutaneous T-cell lymphoma treatment // Acta Derm Venereol. 1998. - Vol. 78. - P. 159i

58. Bacon K., Gearing A., Camp R. Induction of in vitro human lymphocyte migration by interleukin 3, interleukin 4, anddnterleukin 6 // Cytokine. 1990. -Vol. 2.- P. 100-105.

59. Bertram J.H., Gill P.S., Levine A.M., Boquiren D. et al. Monoclonal antibody T101 in T-cell malignacies: a clinical, pharmacokinetic and immunologic correlations // Blood. 1986. - Vol. 68. - P. 752-761.

60. Brice S.L., Jester J.D., Friednash M., Golitz L.E. et al. Examination of cutaneous T-cell lymphoma for human herpesvirus by using the polymerase chain reaction // J Cutan Pathol. 1993. - Vol. 20. - P. 304-307.

61. Bunn P.A., Hoffman S.J., Norris D., Golitz L.E., Aeling J.L. Systemic therapy of cutaneous T-cell lymphomas (mycosis fungoides and Sezary syndrome) // Ann Intern Med. 1994. - Vol. 121. - P. 592-602.

62. Bunn P.A., Norris D.A. The therapeutic role of interferon and monoclonal antibodies in cutaneous T-cell lymphomas // J Invest Dermatol. 1990 (suppl). — Vol. 95.-P. 209S-212S.

63. Burg G., Dummer R., Nestle F.O., Doebbeling U., Haeffner A. Cutaneous lymphomas consist of a spectrum of nosologically different entities including mycosis fungoides and small plaque parapsoriasis // Arch Dermatol. 1996. -Vol. 132.-P. 567-572.

64. Burg G., Haffner A., Boni R., Dommann S., Dummer R. New perspectives in experimental and clinical research for cutaneous T-cell lymphomas: recent results in cancer research. 1995. - Vol. 139. - P. 225-237.

65. Burg G., Kempf W., Cozzio A., et al. WHO/EORTC classification of cutaneous lymphomas 2005: histological and molecular aspects // J Cutan Pathol. -2005. Vol. 32. - P. 647-674.

66. Capocasale R.J., Lamb R.J., Vonderheid E.C., Fox F.E. et al. Reduced surface expression of transforming growth factor beta receptor type II in mitogen activated T-cell from Sezary patients // Proc Natl Acad Sci USA. 1995. - Vol. 92. - P. 5501-5505.

67. Clark C., Dawe R.S., Evans A.T., Lowe G., Ferguson J. Narrowband TL-101 phototherapy for patch-stage mycosis fungoides // Arch Dermatol. 2000. - Vol. 136.-P. 748-752.

68. Cooper D.L., Braverman I.M., Sarris A.H., Duvirage H.J. et al. Cyclosporine treatment of refractory T-cell lymphomas // Cancer. 1993. - Vol. 71. - P. 23352341.

69. Crane G.A., Variakojis D., Rosen S.T., Sands A.M., Roenigk H.H. Jr. Cutaneous T-cell lymphoma in patients with human immunodeficiency virus infection // Arch Dermatol. 1991. - Vol. 127. - P. 989-994.

70. Crowley J .J., Nikko A., Hoppe R.T., Kim Y.H. Mycosis fungoides in young patients: clinical characteristics and outcome // J'Am Acad"Dermatol. — 1998. -Vol. 38.-P. 696-701.

71. Diamandidou E., CohentP.R., Kurzrock R. Mycosis fungoides and Sezary syndrome // Blood. 1996. - Vol. 88. - P. 2385-2409.

72. Dicken C.N., Connolly S.M. Systemic retinoids in dermatology // Mayo Clin Proc. 1982. - Vol. 57. - P. 51-57.

73. Dummer R., Michie S.A., Kell D., Gould J.W. et al. Expression of bcl-2 protein andki-67 nuclear proliferation antigen in benign and'malignant cutaneous T-cell infiltrates // J Cutan Pathol. 1995. - Vol. 22. - P. 11-17.

74. Duvic M., Magee K., Storthz K.A. In-situ hybridization for herpes simplex virus in mycosis fungoides and alopecia areata // J Invest Dermatol. 1989. - Vol. 92. -P. 423-427.

75. Duvic Mi, Martin A., Km Y., Qlsen E., Wood G., Yocum R: Orallbexarotene is safe and effective in a^phase II-III:clinical trial in refractory or persistent early stage CTCL abstract. // Blood. 1999. - Vol. 94. - P: 659a.

76. Edelson R.L. Cutaneous T-celL lymphoma: Mycosis fungoides, Sezary syndrome and otlien variants//J'Am Acad Dermatol: 1980. - Vol. 2. - P. 89106. - v , •

77. Edelson R., Berger C., Gasparro E., Jegasothy B., Heald P., Wintroub B., et al. Treatment of cutaneous T-cell; lymphoma by extracorporeal photochemotherapy: preliminary results // N Engl J Med. 1987. - Vol. 316. - P. 297-303.

78. ExtracorporealiPhotophoresis. AniEvidence-Based^Analysisj//^Ontario Healths Technology Assessment Series.- 2006^ -VolL 6. -№6: '

79. EungfMiA., Murphy.MiJ:, Hoss>DM!vGrantrKels J:M: Practical evaluatibn and^ management of cutaneousdymphoma*// Ji AmiAcad©ermatol! 2002. - Vol. 46. -№3. - P. 325-360.

80. Green S., Byar D., Lamberg S. Prognostic variables in mycosis fungoidés // Cancer. 1981. - Vol. 47. - P. 2671-2677.

81. Hockenberry Df, Nunez G;, MillimamC!,.Schrieber R:Di, Korsmeyer S.J. Bcl-2is an inner mitochondrialfmembrane proteimthatíblocks programmedícelMéath// Nature. 1990. - Vol. 348. - P. 334-336.

82. Honigsmann H:, Tanew A., Wo

83. PUVA// Photodermatology. 1987. - Vol. 4! - P: 55-58; 103- Hoppe R; The management; of mycosis; fungoidés at Stanford: standard, andí; innovative treatments programmes //Leukemia. - 1991 (suppl). - Vol. 5. - P. 4648.

84. Hoppe R.T. Total skin electron beam therapy in the management of mycosis fungoidés // Eront Radiat Ther Oncol. 1991. - Vol. 25. - P. 80-90.

85. Hoppe R.T., Abel E.A., Deneau D.G., Price N.M! Mycosis fungoides: management with topical nitrogen mustard // J Clin Oncol. 1987. - Vol. 5. - P. 1796-1803.

86. Hoppe R.T., Medeiros L.J., Warnke R.A., Wood G.S. CD-8 positive tumor-infiltrating lymphocytes influence the long-term survival of patients with mycosis fungoides // J Am Acad Dermatol. 1995. - Vol: 32: - P. 448-453.

87. Toro J.R., Liewehr D:J., Pabby N., Sorbara L. et al. Gamma-delta«T-cell phenotype is associated'with significantly decreased1 survival in cutaneous T-cell lymphoma // Blood. 2003. - Vol. 101. - P: 3407-3412.

88. Jumbou O., N'Guyen J:M., Tessier M.H., Legoux B., Dreno B. Longterm follow-up in 5 i patients ;with mycosis fungoides.and Sezary syndrome treated by interferon-alfa // Br J DermatoI. 1999: - Vol: 140. - P: 427-43 Is.

89. Kaltoft K., Bisballe S., Rasmussen:H:F., Thestrup-Pedersen K., Boehncke W.H., Volker H., Sterry W. C-type particles are inducible in^Se-Ax, a continuous T-cell line from a patient with Sezary Syndrome // Arch Dermatol Res. 1988. -Vol: 280:-PI 264-267.

90. Kuzel T.M:, Hurria A.; Samuelson E., Tallman M.S. et al. Phase II trial of 2-chlorodeoxyadenosine for the treatment of cutaneous T-cell lymphoma // Blood!1996.-Vol. 87.-P. 906-911.

91. Lauritzen A.F., Vejlsgaard G.L., Hou-Jensen K., Ralfkiaer E. P53 protein expression in cutaneous T-cell lymphomas // Br J Dermatol. 1995. - Vol. 133. -P. 32-36.

92. Lee P.Y.P., Charley M.', Tharp M.\ Jegasothy B.V., Deng J:S. Possible role of Epstein-Barr viral infection in cutaneous T-celLlymphoma // J Invest Dermatol. -1990. Vol. 95. - P. 309-312.

93. LeMaistre C.F., Kuzel T., Foss F., Hesketh P.' et al. DAB389IL-2 is well tolerated at does inducing response in IL-2 receptor, expressing lymphomas // Blood. 1993 (abstr, suppl' 1): - Vol. 82. - P. 13781

94. LeMaistre C.F., Meneghetti C., Rosenblum M., Reuben J. et al. Phase I trial of an interleukin-2"(IL-2) fusion toxin (DAB486IL-2) in hematologic malignacies expressing the IL-2 receptor // Blood. 1992. - Vol. 79.' - P. 2547-2550.

95. Lim H.W., Edelson R. Photopheresis for the treatment of cutaneous T-cell lymphoma // Hematol Oncol Clin North Am. 1995. - Vol. 9. - P. 1117-1126.

96. Limon J., Nedoszytko B., Brozek I., Hellmann A. et al. Chromosome aberrations, spontaneous SCE, and growth kinetics in PHA-stimulatedlymphocytes of five cases with Sezary syndrome // Cancer Genet Cytogenet. -1995.-Vol. 83.-P. 75-81.

97. MacDonald D.M. Histopathological differentiation of benign and malignant cutaneous lymphocytic infiltrates // Br J Dermatol. 1982. - Vol. 107. - P. 715718.

98. Marolleau J.P., Baccard M., Flageul B., Rybojad M., Laroche L., Verola O., et al. High-dose recombinant interleukin-2 in advanced cutaneous T-cell lymphoma // Arch Dermatol: 1995. - Vol. 131. - P. 574-579.

99. Marti R.M., Estrach T., Reverter J.C., Mascaro J.M. Prognostic clinicopathologic factors in cutaneous T-cell lymphoma // Arch Dermatol. 1991. -Vol. 127.-P. 1511-1516.

100. McGregor J;M., Dublin E.A., Levison D.A., Macdonald D.M. et al. P53 immunoreactivity is common in primary cutaneous lymphoma // Br J1 Dermatol. -1995. Vol. 132. - P. 353-358.

101. McLean-Wismer J., Mckenzie R.C., Sauder D. Interleukin-8• immunoreactivity in epidermis of cutaneous T-cell lymphoma patients // Lymphokine Cytokine Res. 1994. - Vol. 13. - P. 21-27.

102. Mercieca J., Matutes E., Dearden C., MacLennan K., Catovsky D. The role of pentostatin in the therapy of T-cell malignancies: analysis of response rate in 145 patients according to disease subtype // J Clin Oncol. 1994. - Vol. 12. - P. 25882593.

103. Molin L., Thomsen K., Volden G., Groth O. Photochemotherapy (PUVA) in the pretumor stage of mycosis fungoides: a report from Scandinavian mycosis fungoides study group // Acta Dermatol Venereol. 1981. - Vol. 61. - P. 47-51.

104. Murphy M., Signoretti S., Kadin M.E., Loda M. Detection of TCR-gamma gene rearrangements in early mycosis fungoides by onradioactive PCR-SSCP // J Cutan Pathol. 2000. - Vol. 27. - P. 228-34.

105. Nahass G.T., Kraffert C.A., Penneys N.S. Cutaneous T-cell lymphoma associated with the acquired immunodeficiency syndrome // Arch Dermatol. -1991.-Vol. 127.-P. 1020-1022.

106. Nasr S.A., Brynes R.K., Garrison C.P., Chan W.C. Peripheral T-cell lymphoma in a patient with acquired immune deficiency syndrome // Cancer. -1988. Vol- 61. - P. 947-951.

107. Nickoloff B.J., Griffiths C.E., Baadsgaard O., Voorhees J.J. et al. Markedly diminished-epidermal keratinocyte expression of intercellular adhesion molecule-I (ICAM-I) in Sezary syndrome // JAMA. 1989» - Vol. 261. - P. 2217-2221.

108. Nickoloff B.J., Griffiths C.E.M. IntraepidermaLbut not dermal T-lymphocytes are positive for a cell-cycle-associated antigen (ki-67) in mycosis fungoides // Am J Pathol. 1990. - Vol. 136. - P. 261-266.

109. Pagano J.S., Kenney S., Markovitz D., Kamine J; Epstein-Barr virus and interactions with human retroviruses // Ji Virol Methods. 1988. - Vol. 21. - P. 229-239.

110. Pancake B.A., Zucker.-Franklin D., Coutavas E.E. The cutaneous T-cell lymphoma, mycosis fungoides, is a human T-cell lymphotropic virus-associated disease: a study of 50 patients // J Clin Invest. 1995. - Vol. 95. - P. 545-554.

111. Pimpinelli N., Olsen E.A., Santucci Mi, Vonderheid E., et al. Defining early mycosis fungoides // J Am Acad Dermatol. 2005. - Vol.53. - P. 1053-1063.

112. Plettenberg H., Stege H., MegahedM., Ruzicka T., Hosokawa Y., Tsuji T., et al. Ultraviolet Al (340-400nm)phototherapy for cutaneous T-cell lymphoma // J Am Acad Dermatol: 1999. - Vol: 41. - P. 47-50.

113. Poiesz B.J., Ruscetti F.W., Gazdar A.F., Bunn P.A. et al. Detection and isolation of type c retrovirus particles from fresh and cutlured lymphocytes of a patient with cutaneous T-cell lymphoma // Proc Natl Acad Sci USA. 1980. - Vol. 77.-P. 7415-7419.

114. Price N.M., Hope R.T., Constantiñe V.S., Fuks Z.Y., Farber E.M. The treatment of mycosis fungoides: adjuvant topical mechlorethamine after electron beam therapy // Cancer. 1977. - Vol. 40. - P. 2851-2853.

115. Ramsay D.L., Halperin P.S., Zeleniuch-Jacquotte A. Topical mehlorethamine therapy for early stage mycosis fungoides // J Am Acad Dermatol. 1988. - Vol. 19.-P. 684-691.

116. Ramsay D.L., Lish K.M., Yalowitz C.B., Soter N.A. Ultraviolet-B phototherapy for early-stage cutaneous T-cell lymphoma?// Arch Dermatol. 1992. -Vol. 128:-P. 931-933.

117. Roenigk H. Photochemotherapy for mycosis fungoides: long-term follow-up study // Cancer Treat Rep. 1979: - Vol: 63. - P. 669-673".'

118. Rook A.H., Kubin M., Cassin M., Vonderheid'E.C. IL-12 reverses cytokine ands immune abnormalities in Sezary syndrome // JTmmunol. 1995. - Vol. 154. -P. 1491-1*498.

119. Ross C., Tingsgaard P., Jorgensen Hi, Bejlsgaard G.L. Interferon treatment of cutaneous T-cell lymphoma // Eur J'Haematol. 1993. - Vol. 51. - P: 63-72.

120. Rupoli S., Goteri G., Pulini S., Filosa* A., Tassetti A. et al. Long-term* experience with, low-dose interferon-a and PUVA in the management of early mycosis fungoides // Eur Js^Haematol. 2005. - Vol. 75. - P. 136-145.

121. Saed G., Fivenson D.P., Naidu Y., Nickoloff B.J. Mycosis fungoides exhibits a Thl-type cell-mediated cytokine profile whereas Sezary syndrome expresses a Th2-type profile // J Invest Dermatol. 1994. - Vol. 103. - P. 29-33.

122. Safai B., Myskowski P.L., Dupont B., Pollack M.S. Association of HLA-DR5 with mycosis fungoides // J Invest Dermatol. 1983. - Vol. 80. - P. 395-397.

123. Saiki I., Dunegan M.A., Fann A.V., Koff W.C. Regulatory effects on macrophages of human recombinant interferon-alpha // J Int Res. 1986. - Vol. 6. -P. 603-611.

124. Saleh M.N., LeMaistre C.F., Kuzel T.M., Foss F., Platanias L.C., Schwartz G., et al. Antitumor activity of DAB389IL-2 fusion toxin in mycosis fungoides // J Am Acad Dermatol. 1998. - Vol. 39. - P. 63-73.

125. Sausville E.A., Eddy J.L., Makuch R.W., Fishmann A.B. et al. Histopatholgoic staging at initial diagnosis of mycosis fungoides and Sezary syndrome: definitions of three distinctive prognostic groups // Ann Intern Med. -1988. Vol. 109. - P. 372-382.

126. Saven A., Carrera C.J., Carson D.A., Beutler E., Piro L.D. 2-Chlorodeoxyadenosine: an actived agent in the treatment of cutaneous,T-cell lymphoma // Blood. 1992. - Vol. 80. - P. 587-592.

127. Schmid M.H.*, Bird P., Dummer R., Kempf W., Burg G. Tumor burden index as a prognostic tool for cutaneous T-cell lymphoma: a new concept // Arch Dermatol. 1999. - Vol: 135. Oct. - P. 1204-1208.

128. Seto S., Carrera C.J., Kubota M., Wasson B., Carson D.'A. Mechanism ofdeoxyadenosine and 2-chlorodeoxyadenosine toxicity in nondividing human lymphocytes // J Clin Invest. 1985. - Vol. 75. - P. 377-383.

129. Sica A., Matsushima K., Van Damme J., Wang J.M. et al. IL-I transcriptionally activates the neutrophil chemotactic factor/IL-8 gene in endothelial cells // Immunology. 1990. - Vol. 69. - P. 548-553.

130. Smith K.A. The interleukin-2 receptor // Annu Rev Cell Biol. 1989. - Vol. 5.-P. 397-425.

131. Sterling JiC., MarcusR., Burrows N:Pi, Roberts S;©; Erythrodermic mycosis, fungoides treated with total body irradiation andautologousbonemarrow transplantation // Clin Exp Dermatol. 1995. - Vol: 20. - P. 73-75.

132. Street M.L., Muller S;A., Pittelkow. MiRiGyclosporine in the treatmentof> cutaneous T-cell lymphoma // J Am Acad Dermatol. 1990. - Vol. 23. - P. 10841089. ' \ '• ' " ' . ' ■

133. Su LJc, Lin K.H:, ChentC J., Tien H.F: etal: Epstein-Barrvirus-associated^ peripheraUT:celiilymphoma ofiactivated'CD81phenotype // Cancer.- 1990:- Vol; 66.-P. 2557-2562:

134. Tokura Y., Yagi-H., Ohshima A., Kurokawa S. et al. Cutaneous colonization withstaphylococciinfluencesthediseaseactivityofSezarysyndrome:a potential role for bacterial superantigens // Br J Dermatol: 1995. - Vol. 133. - P. 6-12. ,

135. Vonderheid E.C., Diamond L.W., Lai S.M., Au F., Dellavecchia M.A. Lymph node histopathologic findings in cutaneous T-cell lymphoma // Am J Clin Pathol. -1992.-Vol. 97.-P. 12-129.

136. Vonderheid E.C., Diamond L.W., Van Vloten W.A., Scheffer E. et al. Lymph node classification systems in cutaneous T-cell lymphomas // Cancer. — 1994. -Vol. 73.-P. 207-218.

137. Vonderheid E.C., Sajjadian A., Kadin M.E. Methotrexate is effective therapy for lymphomatoid papulosis and other primary cutaneous CD30-positive lymphoproliferative disorders // J Am Acad Dermatol. 1996. - Vol. 34. - P. 470481.

138. Von Hoff D.D., Dahlberg S., Hartstock R.J:, Eyre H.J. Activity of fludarabine monophosphate in patients with1 advanced mycosis fungoides: a Southwest Oncology Group Study //'J Natl Cancer Inst. 1990. - Vol. 82. - P. 1353-1355.

139. Wasik M.A., Vonderheid E.C., Bigler R.D., Marti R. et al. Increased serum concentration of the* soluble interleukin-2 receptor in cutaneous T-cell'lymphoma // Arch Dermatol. 1996. - Vol. 132. - P. 42-47.

140. Weinstock M.A., Horn J.W. Mycosis fungoides in the United States -Increasing incidence and descriptive epidemiology // JAMA. 1988. - Vol. 260. -P. 42-46.

141. Weinstock M;A., Reynes J.F. TKe changing survival of patients with mycosis fungoides: a population-based assessment of Ttrends in the United States // Gancer. 1999. - Vol. 85. - P. 208-212.

142. Whittemore A.S., Holly E.A., Lee EM., Abel E. et al^Mycosisfungoidésin relation to environmental exposure and'immune response: a case-control study // J Natl Cancerlnst.-1989.-Vol: 81.-P. 1560-1567.

143. Zackheim H.S., Amin S., Kashani-Sabet M., McMillan A. Prognosis in cutaneous T-cell lymphoma by skin stage: long-term survival in 489 patients // J Am Acad Dermatol. 1999.' - Vol. 40. - P. 418-425.

144. Zackheim H.S., Epstein E.H., Crain W.R. Topical carmustine (BCNU) for cutaneous T- cell lymphoma: a 15-year experience in 143 patients // J Am Acad Dermatol. 1990. - Vol. 2. - P. 802-810.

145. Zackheim H.S., Kashani-Sabet M., Amin S. Topical corticosteroids for mycosis fungoides: experience in 79 patients // Arch Dermatol. 1998. - Vol. 134. Aug.-P. 949-9541

146. Zackheim H.S., Kashani-Sabet M., Hwang S.T. Low-dose methotrexate to treat erythrodermic cutaneous T-cell lymphoma: results in twenty-nine patients // J Am Acad Dermatol. 1996. - Vol: 34. - P. 626-631.

147. Zane C., Leali C., Airo P., De Panfilis G., Pinton P.C. "High-dose" UVA1 therapy of widespread plaque-type, nodular, and erythrodermic mycosis fungoides // J Am Acad Dermatol. 2001. - Vol. 44. - P. 629-633.

148. Zic J., Arzubiaga C., Salhany K.E., Parker R.A. et al. Extracorporal photopheresis for the treatment of cutaneous T-cell lymphoma // J Am Acad Dermatol. 1992. - Vol. 27. - P. 729-736.

149. Zucker-Franklin D., Pancake B.A. The role of human T-cell lymphotropic viruses (HTLV-I/II) in cutaneous T-cell lymphomas // Semin Dermatol. 1994. -Vol. 13.-P. 160-165.

150. Zucker-Franklin D., Pancake B.A., Friedman-Kien A.E. Cutaneous disease resembling mycosis fungoides in HIV-infected'patients whose skin and blood cells also harbor pro viral HTLV type I // AIDS Res Hum Retroviruses. 1994. - Vol. 10.-P. 1173-1177.