Клинико-морфологическая и молекулярно-генетическая характеристика больных первичными лимфомами кожи

Скрек, Сергей Владиславович

Диссертации по медицине → Кожные и венерические болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.10) на тему:Клинико-морфологическая и молекулярно-генетическая характеристика больных первичными лимфомами кожи

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Скрек, Сергей Владиславович Москва 2011 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.10

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-морфологическая и молекулярно-генетическая характеристика больных первичными лимфомами кожи

Скрек Сергей Владиславович

КЛИНИКО- МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ И МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКАЯХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ ПЕРВИЧНЫМИ ЛИМФОМАМИ КОЖИ

14.01.10,- кожные и венерические болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 о МАР 2011

Москва-2011 г.

4840074

Диссертация выполнена на кафедре дерматовенерологии и косметологии ГОУ ДПО «Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор Ведущее учреждение: Российсий университет дружбы народов,

Разнатовский Константин Игоревич

Игорь Анатольевич Ламоткин Валерий Викторович Дубенский

г. Москва

Защита состоится « ^ 2011г. в 12.00. на

заседании Диссертационного совета Д208.115.01 при Федеральном Государственном учреждении «Государственный научный центр дерматовенерологии Росмедтехнологий» по адресу: 107076, г. Москва, ул. Короленко, д.З, стр.6

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ФГУ «ГНИД Росмедтехнологий».

Автореферат разослан «. // » ф^б/^УгС 2011г.

Ученый секретарь Диссертационного совета кандидат медицинских наук

Наталия Константиновна Иванова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Лимфомы кожи составляют 2% от всех кожных заболеваний дерматологического профиля и по частоте встречаемости занимают второе место среди экстранодалышх лимфом (Криволапое Ю.А., Леенман Е.Е., 2006).

Данные, касающиеся эпидемиологии Т-клеточных эпидермотропных лимфом кожи, весьма вариабельны. В Соединенных Штатах Америки с 1972 по 1992 гг. зарегистрировано 0,36 х 105 случаев заболеваемости первичными лимфомами кожи. В конце 90-х годов было зарегистрировано такое же количество случев данного заболевания (Bachelez Н., 2007). По данным Carli Р. М., Boutron М. С., Maynadie М, et al. (1994), за последние 20 лет число больных Т-клеточными лимфомами кожи, регистрируемых национальным институтом рака США, значительно увеличилось, достигнув 100 тыс. случаев в год. По данным ряда авторов (Burg G. et al., 1984; Zackheim H.S. et al., 2000; Burg G. et al., 2005; Willemze R. et al., 2005), ежегодный прирост заболеваемости лимфомами кожи в Соединенных Штатах Америки и в Европе составляет 3-4%.

Частота синдрома Сезари в США составляет 30-40 новых случаев в год. Грибовидный микоз преобладает у пациентов во второй половине жизни, превышая 0,1/105 случаев до 30 лет и 1/105 случаев после 60 лет. Также в мировой литературе имеются данные о преобладании в 1,5-2 раза заболевания у мужчин (Grob J.J., 2005). Уровень смертности 0,065/Ю5 случаев имеет значительную тенденцию к снижению с 1979 года, а с 1991 года регистрируется еще более выраженная динамика в сторону снижения. В Западной Европе в 1980-89 годы ежегодный прирост заболеваемости неходжкинскими лимфомами составил 10,9% (Kim E.J., Hess S., Richardson S.K., et al., 2005).

По данным отечественной литературы, в регионе Санкт-Петербург -Ленинградская область за последние 25 лет заболеваемость лимфомами кожи возросла в 6,5 раза (Ильин Н.В.с соавт., 2006); в Донецкой области за 15 лет - в 20 раз; в Республике Беларусь за 13 лет - в 1,8 раза (Разнатовский И.М., Ястребов В.В., 1997 г). При этом следует учесть, что у частиь больных

заболевание правильно не диагностируется, так как практические врачи недостаточно знакомы с симптомами лимфом кожи .

Действующая в настоящее время в большинстве европейских стационаров и клиник Петербурга, Европейская классификация WHO- EORTC (Всемирная Организация Здравоохранения-Европейская Организация по Изучению и Лечению Рака) первичных лимфом кожи, требует дополнительного уточнения клинических проявлений грибовидного микоза, т.к. этот диагностический критерий имеет основопологающее значение для врачей-дерматологов в тактике ведения больных с первичными кожными лимфомами (Ламоткин И.А., 2006).

В настоящее время полиморфизм клинической картины, особенно первичных Т-клеточных лимфом кожи и их опухолевой прогрессии, требует глубокого научного анализа, поиска адекватных диагностических алгоритмов, эффективной лечебно-реабилитационной тактики и новых организационно-методических решений (Ламоткин И. А., Тарасенко Ю. Г., 2005). Решение проблемы диагностики и лечения больных, страдающих онкологическими заболеваниями кожи, в настоящее время приобретает первостепенное значение. Оно обусловлено не только ростом показателей заболеваемости и смертности населения, но и крайней противоречивостью взглядов на вопросы этиологии, патогенеза, диагностики и лечения больных лимфомами кожи (Bagot М., 2005 ) В то же время внедрение в практику таких современных технологий, как моноклональная терапия и молекулярно-генетические методы исследования, в значительной степени дополняющих и объективизирующих клиническую картину заболевания, позволяет осуществлять диагностику и лечение первичных лимфом кожи с использованием новых фармакологических препаратов еще на ранних стадиях заболевания (Bachelez Н., 1999).

Учитывая актуальность проблемы оптимизации диагностики, лечения и прогнозирования опухолевой прогрессии первичных лимфом кожи, было предпринято настоящее исследование.

Цель исследования: Динамическая оценка клинического течения, гистологических и иммуногистохимических изменений, также молекулярно-генетической картины у больных первичными лимфомами кожи с последующим проведением сопоставительного анализа информативности различных методов исследования. Задачи исследования:

1. Оценить диагностическую значимость клинического метода исследования у больных первичными лимфомами кожи.

2. Оценить диагностическую значимость морфологического (гистологического и иммуногистохимического) метода исследования у больных различными формами лимфом кожи.

3. Оценить диагностическую значимость молекулярно- генетического метода исследования у больных различными формами лимфом кожи.

4. Оценить возможность использования метода иммуногистохимии в качестве прогноза течения заболевания.

5. Оценить влияние крупных анапластических клеток в инфильтрате больных грибовидным микозом на дальнейший прогноз заболевания.

Научная новизна

Установлено, что наиболее значимыми клиническими симптомами у больных различными формами лимфом кожи являются пятна с «твердой текстурой» (88%), бляшки, разрешающиеся с одной стороны и прогрессирующие с другой (41%), папулы с некрозом (91,5%), диссеминированные папулы в области конечностей (32,5%) или солидные высыпания в области головы (51,5%). Появление в клеточном инфильтрате крупных анапластических клеток в 20 % случаев наблюдается при ассоциации грибовидного микоза с СБЗО лимфопролиферациями.

Установлено, что молекулярно- генетический метод является наиболее информативным в диагностике синдрома Сезари.

Практическая значимость:

На основе совокупной оценки данных клинической картины, гистологических, иммунологических и молекулярно-генетических исследований разработан диагностический алгоритм для выявления больных первичными лимфоми кожи на ранних стадиях заболевания.

Высокая диагностическая значимость клинического метода диагностики первичных лимфом кожи позволяет рекомендовать его для дифференциальной диагностики данных заболеваний в качестве приоритетного метода.

Разработана унифицированная карта для всесторонней клинической оценки поражения кожного процесса, основанная на уточнении особенностей развития заболевания, его течения и отражении изменений в динамике наблюдения и ведения лечебного процесса.

Предложенная классификация первичных лимфом кожи \УНО-Е(ЖТС 2005 года может быть успешно использована в практической деятельности врачей дерматологов.

Основные научные положения, выносимые на защиту:

1.Наиболее информативным методом диагностики лимфом кожи на ранней стадии является клинический метод диагностики. Лабораторные методы диагностики, такие как морфологический (гистологический и иммуногистохмический), молекулярно- генетический методы являются уточняющими и позволяют верифицировать диагноз на более поздних стадиях.

2. Наиболее информативным методом диагностики среди лабораторных исследований является морфологический метод (гистологический и иммуногисТохимический), в то время как молекулярно- генетический метод информативен в 100% случаев лишь при синдроме Сезари.

3. Выявление у больных грибовидным микозом таких признаков, как потеря несколькими лимфоцитами одного или нескольких пан-Т-клеточных антигенов (СЭ2, СБ 3, СБ 4, СБ 7), наблюдаемая в 19 случаях (30%) или появление маркеров, не свойственных данным лимфоцитам (СБ8+) - в 17случаях (27%),

является признаком опухолевой прогрессия и свидетельствует о поздних стадиях заболевания или об ухудшении в течении заболевания. 5. Появление у больных грибовидным микозом в клеточном инфильтрате крупных анапластических клеток с положительной экспрессией CD30 является следствием трансформации грибовидого микоза в крупноклеточную ана пластическую лимфому кожи СБЗОь или ассоциацией грибовидного микоза с CD30+ лимфонролиферациями.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на ХГ Всероссийском съезде дерматовенерологов и косметологов (Екатеринбург. 2010г.), III Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и терапии трудноизлечиваемых заболеваний кожи» (Саню-Петербург, 2007 год), неоднократно обсуждались на пленарных заседаниях Санкт-Петербургского научного общества дерматовенерологов имени Тарновского (Санкт-Петербург, 2007, 2009 гг.), заседании французской группы по изучению лимфом кожи (GFELC, Кретей, 2009 год), Семинаре Марк Ларег (Гренобль, 2009 год).

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в лекционный курс кафедры дерматовенерологии СПб МАЛО и врачей ординаторов, городского кожно-венерологического диспансера Санкт-Петербурга, дерматологического отделения научно-исследовательского института медицинской микологии им. П.Н. Кашкина.

Публикации, По материалам диссертации опубликовано 7 работ, из них 1 в журнале, входящем в «Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий», рекомендуемых ВАК РФ.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования В цервой главе приведен обзор специальной литературы по изучаемой проблеме. Первый раздел главы содержит сведения об их частоте, причинах развития, клинических проявлениях и классификациях. Обращено внимание на многообразие рабочих классификаций, разработанных в последние годы и их

несостоятельность, описаны нозологические формы первичных лимфом кожи. В дальнейших главах описаны методы исследования для диагностики лимфом кожи и основные сложности постановки диагноза. Также отражена проблема диссоциации в подходах к проблеме лимфом кожи между врачами различных специальностей - онкологов, гематологов, дерматологов и морфологов.

Во второй главе «Материал и методы исследования» представлены таблицы количественного распределения 165 пациентов с различными видами первичных лимфом кожи, реарранжировка пациентов в зависимости от возраста и пола, длительности заболевания (Табл.1).

Таблица 1 .Распределение больных с различными видами лимфом кожи по полу

и возрасту (абс./ %)

Всего Из них

Возраст абс. % мужчин женщин

абс. % абс. %

21-35 12 7,27 7 4,24 5 3

36-50 38 23,03 26 15,75 12 72,72

50-65 72 43,64 41 24,84 31 18,78

65-79 43 26,06 28 16,96 15 9

Итого: 165 100,0 102 61,81 63 38,18

Среди пациентов было 102 (61,8%) мужчин и 63 (38,1%) женщины. Наибольшее число обратившихся оказалось в возрасте от 50 до 65 лет - 72 человека (43,64%). В целом состав пациентов по возрасту варьировал от 21 до 79 лет. Все пациенты были подразделены на две основные группы: I - пациенты с первичными Т-ьслеточЕШми лимфомами (128 человек, 77,5%); II - пациенты с первичными В-клеточными лимфомами (37 человек, 22,4%).

Клиническая характеристика больных. Для всесторонней клинической оценки поражения кожного процесса была разработана унифицированная карта обследования, основанная на уточнении особенностей развития заболевания,

его течения и отражении изменений в динамшсе наблюдения и ведения лечебного процесса.

Всем пациентам проводили клинические и физикальные методы исследования. Клинические методы включали оценку таких признаков, как площадь очага поражения, его локализация, характеристика первичного элемента кожной сыпи, полиморфизм кожной сыпи, вовлечение лимфатических узлов, а также анализ динамического наблюдения за течением кожного процесса.

Морфоогическое исследование. Морфологическое исследование включало в себя гистологическое и иммуногистохимическое исследование. Гистологические исследования проведены у всех 165 пациентов с дальнейшим иммуногистохимическим исследованием инфильтрата и определением клопальности инфилырага.

Диагностическая биопсия участка эпидермиса, дермы и подкожно-жировой клетчатки выполнялась в условиях операционных дерматологических отделений госпиталей Тенон, Энри Мондор, Сант-Луис или в условиях перевязочной дерматологического отделения НИИ медицинской микологии, методом инцизнонной биопсии, или «рипсН-метод» биопсии - пункционной биопсии, с помощью специального трубчатого ножа (панчера) диаметром 4 мм. Забор материала производился с использованием местной анастезии 0,5% раствором лидокаина или улыракаина. Кожный дефект закрывался 2-3 швами, затем накладывалась давящая повязка с последующим снятием швов чрез 10 дней. Исследуемый материал помещался сначала на бумажную основу, а затем в стерильную тару с маркировкой, содержащей 10% нейтральный формалин, забуференный фосфатным буфером, с дальнейшей транспортировкой в лабораторию натоморфологии. Затек материал подвергался проводке. После гистологической проводки материгл заливался в парафин для приготовления срезов толщиной 4 мкм.

Часть срезов монтировалась на высокоадгезивные стекла (Ро1узше) и высушивалась в течение 18 часов при температуре 37°С. Другая часть

монтировалась на обычные стекла с последующей окраской гематоксилин-эозином. Гистологическое исследование проводилось в проходящем свете иа световом микроскопе Carl Zeiss и Leitz Orhoplan (Германия) с использованием объективов 4х, 10х, 20х. Иммуногистохимическое исследование проводилось в ручном режиме с использованием набора реактивов DAKQ Hercept Test. Оценка результатов проводилась с использованием светового микроскопа при увеличении объектива 10х и объектива 20х. Основные клеточные маркеры, используемые в работе при иммуаогастоукмическом исследовании представлены в таблице 2.

Таблица 2. Основные клеточные маркеры используемые при иммуногистохимическом исследовании

Nn\n Маркер Диагностическая значимость

1 CD3 отвечает за передачу внутриклеточного сигнала при активации Т-клеток

2 CD4 Т-лимфоциты (хелперьг и индукторы).

3 CD7 наиболее ранний дифференцировочыый аитиген Т-клеток

4 CD8 супрессорные/ цитотоксические Т-клетоки

5 CD16 антиген ТЖ-клегок: и клеток миеломоноиитаржн о происхождения

6 CD19 экспрессируется большей частью В- лимфоцитов

7 CD20 В- лимфоциты, фолликулярные дендроцигы. Не экспрессируется плазмацитами.

8 CD21 фолликулярные дендроцнты при лимфоме из клеток маргинальной зоны

9 CD30(Ki-l) активированные В-, Т-, КК-клетки, моноциты, клетки Штернберга-Рида, опухолевые клетки АКЛК, лимфоматоидного папулеза

10 CD56 антиген естественных киллеров (НК-клеток).

11 Ki|67(MIB-l) маркер пролиферативной активности

12 Perforin протеин цитоплазматических гранул цитотоксических Т-лимфоцитов

13 GranzymeB активированные цитотоксические клетки (Т- и ЫК-клетки)

14 MUM1 В-лимфоциты герминогенных центров и плазматические клетки

15 ALK-l(p80) маркер СБ30+ амапластической крушюклеточной лнмфомы

16 CD138 маркер плазматических клеток

17 BCL-2 белок супрессор апоптоза

18 BCL-6 антиапоптотический белок, обнаруживается в центробластах и центроцитах

19 Карра \Lamda определение характера пролиферации (опухолевая или реактивная)

Молекулярно- генетическое исследование. Молекулярно- генетическое исследование проводилось на базе молекулярно- генетической лаборатории госпиталя Сант-Луис института исследования кожи (Париж). Методом полимеразной цепной реакции определяли моиоклональность популяции лимфоцитов путем исследования переаранжировки генов в локусе Т-клеточного рецептора или в иммуноглобулиновом локусе. Статистический анализ. Статистический анализ полученных данных производили с помощью программы «Statistica for Windows. V. 6.0». В исследовании использопан непараметрический метод корреляционного анализа. В диссертации, количественные переменные в таблицах и тексте представлены в виде М (среднее) ± ш (стандартная ошибка среднего). Суждение о связи между двумя показателями в одной выборке производилось на основании визуальной оценки графиков - гистограмм в модуле описательной статистики, а также с использованием специальных критериев (г s - коэффициент корреляции рангов Спирмена). Значимыми считались различия при величине р < 0,05.

При статистическом анализе сравнивались характеристики клинического, гистологических, иммуногистохимических и молекулярно-генетических исследований. Клинические характеристики для оценки статистического анализа определялись первичными и вторичными морфологическими элементами кожной сыпи. Гистологические изменения оценивались с помощью основных гистологических симптомов, таких как акантоз, кератоз, паракертаоз, экзоцитоз, эпидермотропизм, клеточная атипия (клетки с ядрами различной величины, формы, степени выраженности базофилии). При анализе показателей иммуногистохимического исследования проводилась оценка показателей кластеров дифференцировки клеточных рецепторов, антиапоптотических

белков, маркеров митотической активности и цитотоксичности. Показатели молекулярно-генетических исследований для статистического анализа определялись наличием данных детекции перегруппировки генов в Т-клеточном рецепторе или тяжелых цепей иммуноглобулинов.

Результаты исследования и их обсуждение В третьей главе изложены результаты собственных исследований. В первом разделе приведен анализ данных клинического исследования. Во втором разделе третьей главы описаны гистологические признаки инфильтрата 165 пациентов. В третьем и четвертом разделах отражены иммуногистохимические и молекулярно- генетические результаты исследований у пациентов с первичиыи лимфоами кожи.

Завершающим разделом третьей главы является сопоставление полученных клинических, морфологических, иммуногистохимических и молекулярно-генетических методов диагностики первичных лимфом кожи. Оценка диагностической значимости клинического метода исследования. Проведенные исследования показали, что наиболее информативным методом диагностики лимфом кожи на ранней стадии является клинический метод диагностики: при клиническом подходе кожи диагноз первичной лимфомы кожи был подтвержден у 165 пациентов (100%) (р< 0,001).

При сопоставлении отдельных клинических проявлений между собой были выявлены достоверные взаимосвязи. Так, цвет пятна коррелировал с наличием, а также с составом реакционного инфильтрата (11= 0,24; р< 0,006). У пациентов с острым процессом или в начальных стадиях заболевания цвет высыпаний характеризовался более яркой окраской, инфильтрат в подавляющем большинстве случаев имел признаки реактивного воспаления. Площадь бляшки и характер инфильтрата, а также его состав имели тоже прямую зависимость (11=0,25; р<0,003). Количество бляшек коррелировало с характером инфильтрата и его составом. У пациентов с папуло-некротическими высыпаниями размеры язвы находились в прямой зависимости от размера папул. Также размер папул коррелировал с составом инфильтрата

(R= 0,93; p< 0,009). Количество папул коррелировало с наличием признаков опухолевой прогрессии, а размер узла - с размером язвы и корки (R= 0,93; р<0,003). Наличие признаков системности опухолевого процесса и висцеральные поражения имели прямую взаимосвязь с количеством узлов. (R = 0,17; р< 0,02)

Также была определена взаимосвязь между размерами папулы, площадью пятна и наличием маркеров CD3, CD30. У больных с В-клеточными лимфомами обнаруживались корреляционные параллели между колличеством папулезных элементов и наличием маркеров CD 16, наличием висцеральных поражений и маркерами CD8, перфорином и гранзимом В (маркерами цитотоксичности).

Обратную зависимость имели в большинстве случаев площадь бляшки и наличие признаков воспаления в инфильтрате, а также площадь пятна и признаки опухолевой прогрессии. Количество бляшек не имело кореляционной связи ни с цветом, ни с характером корок, а также не было взаимосвязано с признаками реакционного инфильтрата. Корреляция не определялась в соотношении размер узла и состав инфильтрата, количество узлов и цвет пятна, площадь бляшки.

Приведенная клиническая характеристика позволяет детализировать алгоритм постановки диагноза и предопределяет необходимость дополнения верификации диагноза морфологическим, иммуногистохимическим, молекулярно-генетическим методами исследований.

Оценка диагностической значимости морфологического метода исследования. При гистологическом обследовании больных TKJIK диагноз был верифицирован у 73 пациентов (57%), а в группе больных ВКЛК у 25 человек (67%).

При иммуногистохимическом обследовании больных ТКЛК диагноз был верифицирован у 78 пациентов (61%), а в группе больных ВКЛК у 27 человек (74%).

При иммуногистохимическом исследовании в сочетании с морфологическим методом диагноз верифицирован у 88 больных ТКЛК и у 29 больных ВКЛК. У 5 пациентов были получены отрицательные результаты и у 43- сомнительные. (р<0,01).

При сопоставлении отдельных гистологических изменений были выявлены достоверные взаимосвязи. Так, акантоз и кератоз коррелировали с наличием реакционного инфильтрата (Я = 0,29; р< 0,00007). Кератоз, опухолевая прогрессия и характеристика инфильтрата имели также прямую зависимость (Я= 0,31; р< 0,0003). Характеристика инфильтрата находилась в прямой зависимости от наличия таких симптомов, как кератоз, состав инфильтрата, наличие положительной экспрессии СОЗ, (II = 0,31; р< 0,0003). Состав инфильтрата имел обратную зависимость от наличия маркеров СОЗО, Ю67,1итВ (II = -0,42; р< 0,0009 ).

При сопоставлении иммуногистохимических изменений были выявлены достоверные взаимосвязи. Так, экспрессия маркеров 1итВ, МШ1 находилась в прямой зависимости от размеров папулы, размеров узла, площадью пятна, его цветом, формой, площадью и характером бляшки, мокнутием, размерами, характером, развитием узла. (Л = 0,44; р< 0,000002). Обратную зависимость имели К167/МЫ и площадь, цвет, форма пятна, характеристика бляшки, наличие мокнутия (Я = -0,25; р< 0,003).

Оценка диагностической значимости молекулярно-генетического метода исследования. При обследовании пациентов с первичными Т-клеточными лимфомами кожи реаранжировка генов Т- кеточного рецепторе в инфильтрате определялась в группах: с грибовидным микозом и его вариантами у 69 из 79 пациентов; в других группах Т-клеточных лимфом кожи - у 33 из 49 пациентов. В периферической крови наличие клона опухолевых клеток было выявлено у 18 пациентов с различными формами Т-клеточных лимфом кожи.

Определение цепей тяжелых иммуноглобулинов при В-клеточных лимфомах кожи оказалось положительным в 36 случаях из 37 обследованных пациентов.

При сопоставлении данных молекулярно-генетических исследований были выявлены достоверные взаимосвязи. Так, реарранжировка ТСК имела обратную корреляционную взаимосвязь (11= -0, 19, р< 0,03) с площадью бляшки и ее характеристикой (11=0,03, р< 0,03).

Результаты сопоставления клинического, морфологического, иммуногистохимического и молекулярно-генетического методов диагностики первичных лимфом кожи. При клиническом обследовании больных диагноз лимфомы кожи был заподозрен у 165 пациентов.

При гистологическом исследовании у больных с различными формами лимфом кожи признаки опухолего инфильтрата определялись в 98 случаях. У 67 пациентов гистологические признаки не позволяли провести дифференциальный диагноз между опухолевым процессом и воспалительным дерматозом (рис. 1)

1 2 Я 1 - число пациентов с признаками опухолевого инфильтрата

И 2- число пациентов с отсутствием гистологических признаков опухолевого инфильтрата

Рисунок 1. Частота выявления опухолевого инфильтрата у больных первичными лимфомами кожи гистологическим методом.

Микроабсцессы Потрие нам удалось обнаружить у 2 больных с бляшечной стадией и у 2 пациентов - с опухолевой стадией грибовидного микоза. Признаки эпидермотропной лимфомы наблюдалсь у 94 пациентов, а отсутствие признаков эпидермотропизма с наличием других признаков опухолевой прогрессии - у 19 пациентов.

При иммунофенотипировании инфильтрата удалось подтвердить диагноз различных форм лимфом кожи у 105 пациентов. При этом в группе из 67

пациентов с отсутствием гистологических признаков лимфомы кожи удалось верифицировать диагноз лимфомы кожи 6 пациентам. Однако, в некоторых случаях определялось отсутствие иммуногистохимических признаков при наличии признаков опухолевой прогрессии в гистологических препаратах. (рис.2)

® 1- число пациентов с признаками опухолевого инфильтрата

■ 2- число пациентов с отсутствием иммуногистохимических признаков опухолевого инфильтрата

Рисунок 2. Частота выявления опухолевого инфильтрата у больных первичными лимфомами кожи иммуногистохимическим методом.

Пан-Т-клеточные антигены (CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD43, CD44R, CD45RO) определялись в 78 случаях, из них в 51 - определялся фенотип Т-клеток памяти (CD3+, CD45RO+, CD4+, СТ>8-).(Рис. 3).

Признаки пан-В-клеточных антигенов (CD 19, CD20, CD22, CD79a), а также признаки антиапоптотических белков bel- 6 и bel- 2, были обнаружены в инфильтрате у 27 больных.

Признаки абберантного фенотипа определялись у 23 пациентов. Индекс пролиферативной активности был повышен в 38 случаях. В совокупности гистологического и иммуногистохимического методов диагностики не удалось верифицировать диагноз у 48 пациентов

У больных грибовидным микозом в стадию неспецифических высыпаний диагноз был верифицирован в 8 случаях, в бляшечную стадию в 21 случае, а в опухолевую стадию в 6 случаях (рис. 3).

( 2

И 1- число пациентов с признаками опухолевого инфильтрата

Ш 2- число пациентов с отсутствием гистологических и иммуногистохимических признаков опухопевого инфильтрата

Рисунок 3. Частота выявления опухолевого инфильтрата у больных первичными лимфомами кожи гистологическим и иммуногистохимическим

методом.

При исследовании методом ПЦР кожного инфильтрата у больных различными формами лимфом кожи реаранжировка генов Т- кеточного рецептора в инфильтрате определялась в группах: с грибовидным микозом и его вариантами у 46 из 79 пациентов; в других группах Т-клеточных лимфом кожи - у 21 из 49 пациентов. У 26 больных с В-клеточными лимфомами кожи данное исследование определило признаки злокачественности лимфоцитов в инфильтрате с перестройкой генов, кодирующих тяжелые цепи иммуноглобулинов. В обеих группах в 65 случаях наблюдалось несоответствие результатов данного метода с данными клинического исследования.

У всех 5 пациентов с синдромом Сезари, а также у 2 пациентов с эритродермической формой грибовидного микоза была выявлена реаранжировка генов Т- клеточного рецептора в инфильтрате кожи (рис. 4)

6Й 1- число пациентов с признаками опухолевого инфильтрата

££ 2- число пациентов с отсутствием мояекулярно-генетических признаков опухолевого инфильтрата

Рисунок 4. Частота выявления опухолевого инфильтрата у больных первичными лимфомами кожи молекулярно-генетическим методом.

Таким образом, результаты сопоставления клинического, морфологического, иммуногистохимического и молекулярпо-генетического методов диагностики первичных лимфом кожи показали, что при клиническом подходе первичных лимфом кожи диагноз лимфомы кожи был подтвержден у 165 пациентов (100%) (р< 0,001) (таблица 3).

Таблица 3. Сопоставление информативности различных методов исследования

у больных первичными лимфомами кожи

Результаты исследований тклк ВКЛК

+ +/- верифици рован + +/- верифици рован

клинический метод 128 0 0 100 37 0 0 100

гистологический метод 73 11 44 57 25 2 10 67

ИГХ метод 78 4 46 61 27 2 8 74

ИГХ+гистология 88 3 37 69 29 2 6 78

ПЦР 74 54 0 58 26 11 0 71

Примечание: (+) - лимфома кожи; (-) - лимфомы кожи нет; (+/-) нельзя исключить

При гистологическом обследовании больных ТКЛК диагноз был верифицирован у 73 пациентов (57%), а в группе больных ВКЛК у 25 человек (67%).

При иммуногистохимическом обследовании больных ТКЛК диагноз был верифицирован у 78 папистов (61%), а в группе больных ВКЛК у 27 человек

(74%).

При иммумск истохимическом обследовании в сочетании с морфологическим методом диагноз верифицирован у 88 больных ТКЛК и у 29 больных ВКЛК. У 5 пациентов были получены отрицательные результаты и у 43- сомнительные. (р< 0,01).

При использовании ПЦР диагноз был подтвержден у 74 пациентов с ТКЛК и у 26 больных ВКЛК. В 65 случаях в двух этих группах диагноз оказался отрицательным. (р< 0,01)

При статистической оценке информативности различных методов исследования в диагностике лимфом кожи с использованием непараметрических методов (критерий знаков) выявлена высокая степень достоверности всех использованных методов. Однако, анализируя абсолютные величины верифицированных диагнозов с использованием различных методов исследования, можно 'утверждать, что клинический метод является приоритетным.

Каждый из перечисленных клинических признаков не может являться пагогномоничным для постановки диагноза, однако, совокупная интепретация клинических проявлений позволяет предположить возможный диагноз. Совокупный анализ клинических проявлений позволил в 165 случаях заподозрить диагноз первичной лимфомы кожи, который был в последующем подтвержден морфологическим, иммуногистохимическим и молекулярно-генетическим методами диагностики.

Роль метода иммуногистохшши в прогнозе течения заболевания у больных грибовидным микозом. Группу пациентов с классической формой грибовидного микоза, опухолевой стадией составили 8 человек. Пациенты этой группы длительное время находились под наблюдением дерматолога. Данной стадии предшествовали стадия неспецифических высыпаний и бляшеная стадия. Опухоли формировались как в области уже существовавших бляшек, так и на видимо непораженной коже. Средняя продолжительность заболевания на период обращения составляла 2-4 года. Дебют заболевания приходился на возраст в 84,65% случаев. Опухолевая стадия грибовидного микоза наблюдалась в период от 65-79 лет.

Клиническая картина у данной группы пациентов была представлена папулами красного цвета, инфильтрированными бляшками красновато-бурого цвета круглой и овальной формы, размерами до 7 см в диаметре, а также опухолевидными образованиями, экзофитно возвышающимися над уровнем здоровой кожи, размером до 3-4 см в диаметре. Консистенция их была мягкая или тестоватая. Некоторые из опухолевых образований существовали длительно - 1-1,5 года, в отличие от других, которые, достигнув определенной величины, эрозировались и\или глубоко изъязвлялись. Опухоли имели тенденцию к экзофитному росту и по внешнему виду напоминали помидоры или шляпки грибов. У некоторых пациентов этой группы ногтевые пластинки кистей и стоп были утолщены, желтого цвета, неправильной формы. Признаки алопеции наблюдались у 3 пациентов.

Основные иммуногистохимические маркеры, экспрессирующиеся в клеточном инфильтрате больных грибовидным микозом, опухолевой стадией представлены в таблице 4.

Таблица 4. Выявление различных иммуногистохимических маркеров в инфильтрате больных грибовидным микозом в опухолевую стадию

Положительная экспрессия иммуногистохимических маркеров п= 8

абс. %

CD2+ 4 50

CD3+ 4 50

CD4+ 4 50

CD5+ 6 75

CD7+ 8 100

CD45RO 2 25

CD 8+ 6 75

В опухолевой стадии у большинства пациентов, как правило, сохранялись антигены CD2+, CD3+, CD4+, CD5+, CD45RO, однако у всех пациентов определялось отсутствие того или иного пан-Т-клеточного антигена (так называемые «иммунофенотшгаческие дыры» или абберантный фенотип -коэкснрессия рецепторов Т- и В- лимфоцитов и/или Т- хелперов и Т-супрессоров, нулевые лимфоциты). У 6 пациентов определялась экспрессия CDS маркера цитотоксичности, несвойственного у данной категроии больных. У 2 пациентов в эту стадию проявлялась экспрессия CD45RO, характеризующая активированные лимфоциты (клетки памяти). Также у всех пациенов в эту стадию заболевания определялось большое количество лимфоцитов, экспрессирунлцих белок Ki- 67, наличие в инфильтрате лимфоцитов с переустройством структуры Т- клеточного рецептора (TCR) или наличие тяжелых цепей иммуноглобулинов.

Наличие иммуноистохимических изменений сочеталось с ухудшением в течении кожного процесса и свидетельствовало о неблагоприятном прогнозе заболевания.

Таким образом, проведенные исследования показали, что иммуногистохимический метод диагностики может быть рекомендован для прогнозирования течения грибовидного микоза; о наличии опухолевой прогрессии и трансформации грибовидного микоза может свидетельствовать появление абоерантного фенотипа 'Г- лимфоцитов.

Оценка влияния крупных анапластических клеток в инфильтрате больных грибовидным микозом на дальнейший прогноз заболевания. При обследовании группы пациентов с длительно существующим грибовидным микозом, у которых в дермальном инфильтрате появляясь крупные анапластические клетки CD30+, не удалось выявить никаких специфических признаков, позволяющих провести дифференциальный диагноз между ассоциацией грибовидного микоза с CD30+ лимфопролиферациями и трансформацией грибовидного микоза. Очевидные различия, у 8 пациентов с трансформацией ГМ, в которой было 2 пациента со значительным количеством крупных клеток CD30+ (>75% CD30+) и их небольшим количеством (<75%) определялись лишь клиническими симптомами в виде ухудшения общего самочувствия, генерализации кожного процесса и резистентности к проводимой терапии. Такие же данные были опубликованы Loreau Е. et all. в 2006 году. Морфологические признаки такие как: количество крупных анапластичных клеток, их группировка и скопления по 3-4 в инфильтрате не имели прогностического значения в исследуемой группе пациентов, в отличие отданных, опубликованныхDiamandidou М, etal., 2003.

Таким образом, появление в инфильтрате крупных ананлаепгческих клеток не может считаться лишь признаком неблагоприятного прогноза заболевания, так как в 20 % случаев появление этих клеток наблюдается при ассоциации грибовидного микоза с CD30 лимфопролиферациями, это предопределяет отсутствие показаний к агрессивной патогенегичской терапии и требует лишь динамического наблюдения.

Выводы

1. Применение клинического метода исследования позволяет установить предварительный диагноз первичной лимфомы кожи в 100% случаев. К наиболее специфичным проявлениям относятся:

- для Т-клеточных лимфом кожи: высыпания в виде пятен, бляшек с «твердой текстурой» (88%); бляшек, разрешающихся с одной стороны и прогрессирующих с другой стороны, с образованием причудливых фигур (41%); локализация элементов в области туловища и конечностей (70%); субъективные ощущения, сопровождающие высыпания (79,1%); наличие атрофии и пигментации кожи (62,5%);

- для В-клеточных лимфом кожи: бляшки (35%); множественные папулы (32,5%); локализация высыпаний на туловище и волосистой части головы (51,5%);

- для СЭЗО лимфопролифераций: папулы с некрозом (91,5%).

2. Морфологический (гистологический и иммуногистохимический) метод исследования является наиболее информативным методом лабораторной диагностики первичных лимфом кожи и позволяет верифицировать диагноз у 69% больных первичными Т-клеточными лимфомами кожи и у 78% больных первичными В-клеточными лимфомами кожи.

3. Молекулярно- генетический метод исследования позволяет верифицировать дианоз у 58% больных первичными Т-клеточными лимфомами кожи (в том числе у 100% больных синдромом Сезари) и у 71% больных первичными В-клеточными лимфомами кожи.

4. Иммуногистохимический метод диагностики может быть рекомендован для прогнозирования течения грибовидного микоза; о наличии опухолевой прогрессии и трансформации грибовидного микоза может свидетельствовать появление абберантного фенотипа Т-лимфоцитов.

5. Появление в клеточном инфильтрате биоптатов кожи больных грибовидным микозом крупных анапластических клеток с положительной экспрессией СОЗО не всегда свидетельствует о плохом прогнозе заболевания и может быть как

признаком опухолевой трансформации грибовидного микоза, так и ассоциации грибовидного микоза с CD30 лимфопролиферациями.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Разнатовский К.И. Современная классификация лимфом кожи. Характеристики иммунного статуса лимфоидных клеток у больных с различными видами лимфом кожи / К.И. Разнатовский, А.Н. Родионов, C.B. Скрек // Клиническая дерматология и венерология,- 2008.-№2,- С.82-88.

2. Разнатовский К.И. Увеличение частоты регистрируемых случаев заболеваемости Т-клеточными лимфомами кожи в Санкт-Петербурге и обласи за последние годы / К.И. Разнатовский, А.Н. Родионов, C.B. Скрек // Сборник научных трудов. III российская научно-практическая конференция «Санкт-Петербургские Дерматологические чтения». -2009.-С. 36-37.

3. Разнатовский К.И. Особенности организации референтного центра по оказанию помощи больным первичныи лимфомами кожи в условиях парижского стационара Сборник / К.И. Разнатовский, А.Н. Родионов, C.B. Скрек // «Актуальные вопросы диагностики и терапии трудноизлечиваемых заболеваний кожи» СПб. 2007.-С. 208.

4. Разнатовский К.И. C.B. BICNU, как препарат первой линии для лечения пятнисто- бляшечной стадии больных грибовидным микозом / К.И. Разнатовский, А.Н. Родионов, C.B. Скрек //Сборник «Актуальные вопросы диагностики и терапии трудноизлечиваемых заболеваний кожи» СПб. 2007.-С. 209.

5. Skrek S. Cas clinique interactifs de cancérologie cutanee, Paris / Skrek S., Raznatovski K. // revue JDP 2009, P.260.

6. E. Belousova Unusual clinical presentation of primary cutaneous diffuse large B-cell lymphoma, leg-type with multiple nodules and wide-spread garland-like

lésions / E. Belousova, D. V Kazakov, S.V. Skrek et al. //Am J Dermatopathol. -2009.-Vol. 31,№4.-P. 370-374.

Подписано в печать «12» февраля 2011 г. Формат 60x84/16 Бумага офсетная. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,3. Тираж 100 экз. Заказ № 97

Типография «Восстания-1» 191036, Санкт-Петербург, Восстания, 1.

Оглавление диссертации Скрек, Сергей Владиславович :: 2011 :: Москва

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Современные представления о патогенезе первичных лимфом кожи.

1.2. Классификация и диагностика лимфом кожи.

1.3. Нозологические формы лимфом кожи

1.3.1. Грибовидный микоз и его варианты.

1.3.2. Синдром Сезари (СС).

1.3.3. Лейкемия или Т-клеточная лимфома взрослых.

1.3.4. Кожные лимфопролиферации СБ 30+.

1.3.5. Панникулитоподобная Т-клеточная лимфома (а\(3).

1.3.6. Т-клеточная лимфома кожи у\5.

1.3.7. ТУМК клеточная лимфома кожи назального типа.

1.3.8. Лимфома Т- клеточная периферическая (неуточненная) Эпидермотропная цитотоксическая лимфома кожи СВ8+.

1.3.9. Плеоморфная Т- клеточная лимфома кожи из клеток малого и среднего размера СБ 4+.

1.3.10. В- клеточные кожные лимфомы. В-клеточная кожная лимфома маргинальной зоны.

1.3.11. В- клеточная кожная лимфома фолликулярных центров.

1.3.12. Диффузная лимфома кожи нижних конечностей из крупных клеток.

1.3.13. Другие диффузные кожные лимфомы из крупных клеток. Интраваску-лярная диффузная В-клеточная лимфома кожи из крупных клеток.

1.3.14. Пролиферации из клеток предшественников гемопоэза: гематодермии СЭ4+ СБ56+.

1.4. Иммуногистохимия как метод диагностики лимфом кожи.

1.5. Молекулярно-генетические методы диагностики лимфом кожи.

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Материал исследования.

2.1.1. Характеристика обследованных больных.

2.2. Клиническая характеристика пациентов с лимфомой кожи.

2.3. Биопсия кожи.

2.3.1. Гистологическое исследование.

2.3.2. Иммуногистохимическое исследование.

2.3.3. Молекулярно-биологическое исследование.

2.4. Методы статистического анализа полученных данных.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Клиническая характеристика обследованных больных.

3.2. Гистологическая характеристика обследованных больных.

3.3. Иммуногистохимическая характеристика инфильтрата у обследованных больных.

3.4. Характеристика инфильтрата у обследованных больных на основе молекулярно- биологических исследований.

3.5. Сопоставление клинических, морфологических, иммуногисто-химических и молекулярно-генетических методов диагностики первичных лимфом кожи.

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Кожные и венерические болезни", Скрек, Сергей Владиславович, автореферат

Актуальность исследования.

Лимфомы кожи составляют 2% от всех кожных заболеваний дерматологического профиля и по частоте встречаемости занимают второе место среди экстранодальных лимфом (Криволапов Ю.А. с соавт., 2006).

Эпидемиология Т-клеточных эпидермотропных лимфом кожи весьма вариабельна. В США с 1972 по 1992 гг. зарегистрировано 0,36 х 105 случаев заболеваемости первичными лимфомами кожи. В конце 90-х годов XX века было зарегистрировано такое же количество случев данного заболевания (Bachelez Н., 2007). По данным P.Carli et al. (1994), за последние 20 лет число больных Т-клеточными лимфомами кожи, регистрируемых национальным институтом рака США, значительно увеличилось и достигло 100 тыс. случаев в год. По данным ряда авторов (Burg G. et al., 1984; Zackheim H.S. et al., 2000; Burg G. et al., 2005; Willemze R. et al., 2005), ежегодный прирост заболеваемости лимфомами кожи в США и в Европе составляет 3-4%.

В США ежегодно регистрируется 30-40 новых случаев заболевани-ясиндромом Сезари. Частота грибовидного микоза преобладает у пациентов во второй половине жизни, превышая 1 х 104 случаев до 30 лет и 1 х 105 случаев после 60 лет. Имеются также данные о преобладании в 1,5-2 раза заболевания у мужчин (Grob J.J., 2005). Уровень смертности 0,065 х 105 случаев имеет значительную тенденцию к снижению с 1979 года, ас 1991 года регистрируется еще более четкая динамика в уменьшении этой цифры. В Западной Европе в 1980-89 гг ежегодный прирост заболеваемости неходжкински-ми лимфомами составил 10,9% (Kim E.J., et al., 2005).

По данным отечественной литературы, в регионе Санкт-Петербург -Ленинградская область за последние 25 лет заболеваемость лимфомами кожи возросла в 6,5 раза (Ильин Н.В.с соавт., 2006); в Донецкой области за 15 лет -в 20 раз; в Республике Беларусь за 13 лет - в 1,8 раза ( Ламоткин И.А. с соавт, 2005). Примечательно, что у части больных диагноз верифицируется неправильно, так как практические врачи недостаточно знакомы с проявлением заболевания.

Цель исследования динамическая оценка клинического течения, гистологических и иммуноги-стохимических изменений, также молекулярно- генетической картины у больных первичными лимфомами кожи с последующим проведением сопоставительного анализа информативности различных методов исследования.

Задачи исследования

4. Оценить возможность использования метода иммуногистохимии в качестве прогноза течения заболевания.

Научная новизна

Появление в клеточном инфильтрате крупных анапластических клеток в 20 % случаев наблюдается при ассоциации грибовидного микоза с СБЗО лим-фопролиферациями.

Практическая значимость работы На основе совокупной оценки данных клинической картины, гистологических, иммунологических и молекулярно-генетических исследований разработан диагностический алгоритм для выявления больных первичными лимфоми кожи на ранних стадиях заболевания.

Предложенная классификация первичных лимфом кожи "\¥НО-Е(ЖТС 2005 года может быть успешно использована в практической деятельности врачей дерматологов.

Основные положения, выносимые на защиту 1 Наиболее информативным методом диагностики лимфом кожи на ранней стадии является клинический метод диагностики. Лабораторные методы диагностики, такие как морфологический (гистологический и иммуногистохми-ческий), молекулярно- генетический методы являются уточняющими и позволяют верифицировать диагноз на более поздних стадиях.

2. Наиболее информативным методом диагностики среди лабораторных исследований является морфологический метод (гистологический и иммуноги-стохимический), в то время как молекулярно- генетический метод информативен в 100% случаев лишь при синдроме Сезари.

3. Выявление у больных грибовидным микозом таких признаков, как потеря несколькими лимфоцитами одного или нескольких пан-Т-клеточных антигенов (СБ2, СБ 3, СБ 4, СБ 7), наблюдаемая в 19 случаях (30%) или появление маркеров, не свойственных данным лимфоцитам (СБ8+) - в 17случаях

27%), является признаком опухолевой прогрессии и свидетельствует о поздних стадиях заболевания или об ухудшении в течении заболевания. 5. Появление у больных грибовидным микозом в клеточном инфильтрате крупных анапластических клеток с положительной экспрессией СОЗО является следствием трансформации грибовидого микоза в крупноклеточную анапластическую лимфому кожи СБ30+ или ассоциацией грибовидного микоза с СОЗО+ лимфопролиферациями.

Реализация результатов работы Основные положения диссертационного исследования внедрены в научно-исследовательский и лечебный процесс на кафедре дерматовенерологии СПб МАЛО, городского кожно-венерологического диспансера Санкт-Петербурга, дерматологическом отделении научно-исследовательского института медицинской микологии им. П.Н. Кашкина и используются в научно-исследовательских работах, направленных на разработку новых методов лечения больных лимфомами кожи.

Материалы диссертации используются в учебном процессе кафедры дерматовенерологии СПб МАЛО, на циклах последипломного усовершенствования врачей.

Апробация и внедрение результатов работы Основные положения диссертации доложены и обсуждены на XI Всероссийском съезде дерматовенерологов и косметологов (Екатеринбург, 2010г.), III Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и терапии трудноизлечиваемых заболеваний кожи» (Санкт-Петербург, 2007 год), неоднократно обсуждались на пленарных заседаниях Санкт-Петербургского научного общества дерматовенерологов имени Тарновского (Санкт-Петербург, 2007, 2009 гг.), заседании французской группы по изучению лимфом кожи (ОРЕЬС, Кретей, 2009 год), Семинаре Марк Ларег (Гренобль, 2009 год).

- заседании французской группы по изучению лимфом кожи (ОРЕЬС, Кретей, 2009 год),

- Семинаре Марк Ларег (Гренобль, 2009 год) Публикации

По материалам диссертации опубликовано 6 работ, в том числе 2 статьи в журналах и сборниках научных работ (из них 1 статья в журналах, включенных в перечень ВАК Минобрнауки РФ), 4 тезиса докладов.

Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 124 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием методик исследования и групп обследованных больных, главы с описанием результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 176 источников (81 отечественных и 95 зарубежных авторов). Материалы исследования отражены в 31 таблицах, работа иллюстрирована 4 рисунками.

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-морфологическая и молекулярно-генетическая характеристика больных первичными лимфомами кожи"

ВЫВОДЫ

1 Применение клинического метода исследования позволяет установить предварительный диагноз первичной лимфомы кожи в 100% случаев. К наиболее специфичным проявлениям относятся:

- для CD30 лимфопролифераций: папулы с некрозом (91,5%).

3. Молекулярно- генетический метод исследования позволяет верифицировать дианоз у 58% больных первичными Т-клеточными лимфомами кожи (в том числе у 100% больных синдромом Сезари) и у 71%) больных первичными В-клеточными лимфомами кожи.

5. Появление в клеточном инфильтрате биоптатов кожи больных грибовидным микозом крупных анапластических клеток с положительной экспрессией СЭЗО не всегда свидетельствует о плохом прогнозе заболевания и может быть как признаком опухолевой трансформации грибовидного микоза, так и ассоциации грибовидного микоза с СОЗО лимфопролиферациями.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Диагностический алгоритм для выявления больных первичными лимфомами кожи на разных стадиях заболевания должен состоять из совокупной оценки данных клинического, гистологического и иммуногистохимического исследований. Лишь в некоторых случаях, (таких как подозрение на синдром Сезари) этот комплекс должен быть дополнен- молекулярно- генетическим исследованием.

2. В дифференциальной диагностике первичных лимфом кожи рекомендуется учитывать клинический метод диагностики как приоритетный, тогда как гистологиеские, иммуногистохимические и молекуляряно- генетические исследования являются уточняющими и должны использоваться лишь как комплекс дополнительных исследований, исключающий монодиагностику каждого лабораторного метода отдельно.

3. При определении в инфильтрате у больных грибовидным микозом крупных анапластических клеток рекомендуется динамическое наблюдение с последующими повторными гистологическими и иммуногистохимическими исследованиями, однако назначение дополнительной терапии рекомендовано лишь после оценки клинического статуса и ухудшения общего состояния пациента.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Скрек, Сергей Владиславович

1. Апатенко А. К. Мезенхимные и нейроэктодермальные опухоли и пороки развития кожи. М.: Медицина, 1977.

2. Апатенко А. К. Эпителиальные опухоли и пороки развития кожи. М. : Медицина, 1973.

3. Аравийская Е.Р. Клинико-морфологическая характеристика пой-килодермической формы лимфомы кожи: особенности течения, диагностики и терапии проспидином: Дис. . канд. мед. наук: 14.00.11. СПб., 1993.-202 с.

4. Арагон С., Майерс А. Опухоли головы и шеи. В кн.: М. Вуд, П. Банн. Секреты гематологии и онкологии. — М.: -СПб.: Бином Невский диалект, 2001.-С. 369-77.

5. Арутюнов В .Я., Каламкарян A.A. Проблема гемодермий // Вестн. дерматологии и венерологии. 1967. - № 9. - С. 12-23.

6. Ашмарин Ю.Я. К этиологии, клинике и лечению эритродермий // Вестн. дерматологии и венерологии. 1971. - № 11. - С. 13-19.

7. Ашмарин Ю.Я. Поражения кожи и слизистых оболочек при рети-кулёзах. М.: Медицина, 1972. - 188 с.

8. Ашмарин Ю.Я., Бекренев И.П., Найденов Ю.Н. и др. О вариабельности лимфом кожи // Вестн. дерматологии и венерологии. 1986. - № 3. - С. 37-40.

9. Беренбейн Б. А. Предраковые заболевания и новообразования кожи, губ и слизистых оболочек. В кн.: Лечение кожных болезней. Под ред. А. Л. Машкиллейсона. -М.: Медицина, 1990.- С. 511-25.

10. Беренбейн Б. А., Кряжева С. С. Наследственные дисхромии и дистрофии кожи. В кн.: Кожные и венерические болезни: Рук-во для врачей. Под ред. Ю. К. Скрипкина. Т. 3. -М.: Медицина, 1996. С. 220-39.

11. Беренбейн Б. А., Студницин А. А. и др. Диференциальная диагностика кожных болезней. М.: Медицина, 1989.

12. Беренбейн Б. Л., Вавилов. А. М. Опухоли кожи. В кн.: Кожные и венерические болезни: Рук-во для врачей. Под ред. Ю. К. Скрипкина. Т. 3. М: Медицина, 1996.- С. 148-219.

13. Блинов H.H., Гайт М., Гинсберх Р. и др. TNM классификация злокачественных опухолей. Под ред. д.м.н. Блинова H.H. //ж. НИИ онкологии им. Петрова. -1989. -132 с.

14. Браиловский А. Я. Опухоли кожи. В кн.: О. К. Шапошников, А. Я. Браиловский, И. М. Разнатовский, В. И. Самцов. Ошибки в дерматологии." Л.: Медицина, 1987. -С . 158-75.

15. Бриль М.Т. Фунгоидный микоз в свете учения о ретикулёзах кожи // Вестн. дерматологии и венерологии. 1962. - № 9. - С. 14-20.

16. Вавилов A.M., Лезвинская Е.М. Иммунокомпетентные структуры кожи и их роль в развитии первичных лимфом кожи // Арх. патологии. -1996.-Т.58,№6. С. 7-11.

17. Вавилов A.M., Лезвинская Е.М. Первичные лимфомы кожи: фе-нотипическая характеристика основных клинических форм. Классификации // Арх. патологии. 1998. - Т. 60, № 2. - С. 3-7.

18. Венкеи Т., Шугар Я. Злокачественные опухоли кожи. Будапешт: Изд-во АН Венгрии, 1962.

19. Винниченко В.В. Ретикулёзы кожи: Автореф. дис. . .д-ра мед. наук: 14.00.11. Донецк, 1973. - 18 с.

20. Воробьев А. И., Чертков И.Л., Бриллиант М. Д. Классификация опухолей системы крови гемобластозов // Арх. патологии. - 1976. - Т. 38, № 3. - С. 9-23.

21. Воробьев А. И., Яхнина Е. И., Самойлова Р. С. Принципы дифференциальной диагностики зрелоклеточных лимфатических опухолей. Терапевтический архив 1995. -№7. С.3-7.

22. Галил- Оглы Г.А., Молочкова В.А., Сергеева Ю.В. Дерматоонко-логия. М.: Медицина для всех, 2005. -497с.

23. Гершанович М.Л. Осложнения при химио- и гормонотерапии злокачественных опухолей. М.: Медицина, 1982. - 224 с.

24. Гершанович М.Л., Пайкин М.Д. Симптоматическое лечение при злокачественных новообразованиях. 2-е изд. М.: Медицина, 1986. - 288 с.

25. Гистологическая классификация опухолей кожи Всемирной организации здравоохранения. Под ред. Р. Е. Дж. тен Седдам. Е. Б. Хелвиг. -М.: Медицина, 1980.

26. Губарева А. В. К гистогенезу светлоклеточных эпителиом кожи. Архив патологии. 1964. -№6. С.59.

27. Гъяндони М. Б. Метастазы опухолей. В кн: Секреты дерматологии. Под ред. Д. Е. Фитцпатрика, Д. JI. Элинга. М-СПб: Бином Невский Диалект, 1999 - С. 373 - 6.

28. Соколовский Е.В., Аравийская Е.Р., Монахов К.Н. Дерматовенерология: Учеб. для студ. высш. мед. учеб. заведений / Под ред. Е.В.Соколовского. -М.: Академия, 2005. 528 с.

29. Зверъкова Ф. А. Болезни кожи детей раннего возраста. СПб.: Сотис, 1994.

30. Зильбергольц M.JI. Рентгенотерапия в дерматологии. М.: Мед-гиз, 1959.- 167 с.

31. Зимина И. В., Лопухин Ю. М., Арион В.Я. Кожа как иммунный орган: клеточные элементы и цитокины // Иммунология. 1994. - № 1. - С. 8-13.

32. Иваницкая В. И., Кисличенко В. А., Геринштейн И. Г. и др. Осложнения лучевой терапии у онкологических больных. Киев: Здоров'я, 1989.

33. Ильин Н.В., Виноградова Ю.Н., Николаева E.H., Иванова Е.И. Современная онкология. 2006. - Т. 8, № 4. - С. 5-21.

34. Каламкарян А. А. Клиника и терапия ретикулезов кожи. Под ред. Л. Н. Мкртчяна. Ереван: Айастан, 1983.

35. Каламкарян А. А. Принципы современной терапии злокачественных лимфом кожи (грибовидного микоза, первичного ретикулёза, ретику-лосаркоматоза кожи) и саркомы Капоши // Вестн. дерматологии и венерологии. 1988. - № 2. - С. 4 - 10.

36. Каламкарян А. А. Ретикулезы кожи (клиника, гистология, цитология и терапия первичного ретикулёза и ретикулосаркоматоза кожи): Ав-тореф. дис. .д-рамед. наук: 14.00.11. М., 1969. - 63 с.

37. Каламкарян A.A. Клиника и терапия ретикулёзов кожи. Ереван: Айастан, 1983.- 174 с.

38. Каламкарян A.A. Некоторые актуальные вопросы клиники грибовидного микоза (Mycosis fungoides) // Вестн. дерматологии и венерологии. 1977.-№ 12.-С. 7-12.

39. Каламкарян A.A., Мордовцев В.Н.,Трофимова Л.Я. Клиническая дерматология. Редкие и атипичные дерматозы. Ереван: Айастан, 1989. -567 с.

40. КругловаГ. В. Неходжкинские лимфомы. В кн.: Химиотерапия опухолевых заболеваний. Под ред. Н. И. Переводчиковой. М.: Медицина, 2000. - С. 242-62.

41. Кульберг А. Я. Регуляция иммунного ответа. М.: Медицина, 1986.-319 С.

42. Кушлинский Н.Е., Юсифов А.И., Герштейн Е.С. и др. Активаторы плазминогена и их ингибитор в опухолях и опухолеподобных поражениях костей // Бюл. экспер. биологии и медицины. 2001. - Т. 132, № 8. - С. 197-199.

43. Ламоткин И. А. Клиническая классификационная система для стадирования В- и Т-клеточных лимфом кожи. Международный медицинский журнал.-2001. №2. - С. 150-2.

44. Ламоткин И. А. Поражение лимфатических узлов при грибовидном микозе и синдроме Сезари // Военно-медицинский журнал. 2001. -№3. - С. 67.

45. Ламоткин И.А. Поражения кожи при злокачественных лим-фопролиферативных заболеваниях: Автореф. дис. . д-ра мед. наук: 14.00.11.-СПб., 2001.-39 с.

46. Ламоткин И.А. Сравнительная характеристика лимфом кожи и других злокачественных неоплазий // Воен.-мед. журн. 2001. - Т. 322, № 4. - С.69-72.

47. Ламоткин И.А., Родионов А.Н., Розанов Ю.М. и др. Проточная ДНК-цитометрия в оценке динамики опухолевой прогрессии при лимфо-мах кожи низкой степени злокачественности // Вестн. дерматологии и венерологии. 1994. - № 6. - С. 14-15.

48. Ламоткин И.А., Тарасенко Г.Н., Лимфома кожи в практике врача дерматолога // Рос. журн. кож. и вен. бол. 2006. — № 2. - С. 6 - 9.

49. Ламоткин И.А., Тарасенко Ю. Г. Результаты иммунофенотипиро-вания различных клинических форм грибовидного микоза // Рос. журн. кож. и вен. бол. 2005. - № 5. - С.4-5.

50. Ламоткин И.А., Тарасенко Ю. Г. Структура больных с Т-клеточными лимфомами кожи в Главном военном госпитале МО РФ. Тез. науч. раб. IX Всерос. съезда дерматовенерол. Москва, 7-10 июня 2005 г. -М., 2005.-Т. I.-C.48.

51. Лезвинская Е.М. Иммунопатогенез злокачественных лимфом кожи // Вестн. дерматологии и венерологии. 1997. - № 3. - С. 21-26.

52. Льюин Б. Гены. М.: Мир, 1987. - 647 с.

53. Мари Э. Вуд, Пол А. Банн. Секреты гематологии и онкологии. Перевод с англ. -М.: "Издательство Бином", 1997. — 560 с.

54. Новик A.A. Классификация злокачественных лимфом (Рекомендации ВОЗ). СПб.: ЭЛБИ, 2000. - 126 с.

55. Персина И. С. Клиническая морфология злокачественных лимфом кожи: Автореф. дис. д-ра мед. наук: 14.00.11, 14.00.15. М., 1989. -30 с.

56. Потекаев Н.С. Первичный ретикулёз кожи: Автореф. дис. .д-ра мед. наук: 14.00.11, 14.00.15. М., 1974. - 38 с.

57. Потекаев Н.С., Иванов О.Л., Кодолова И.М. Критерии ранней диагностики первичного ретикулеза кожи // Вестн. дерматологии и венерологии. 1973. - № 5. - С. 46-50.

58. Потекаев Н.С., Приколаб И.П. Т-клеточные лимфомы кожи (клиника, диагностика, фотохимиотерапия): Метод, рекомендации. М., 1987. -15 с.

59. Потекаев Н.С., Приколаб И.П., Трофимова И.Б. Лимфомы кожи // Кожные и венерические болезни: Рук-во для врачей / Под ред. Ю.К.Скрипкина. М.Д996. - T.III. - С.83-105.

60. Потоцкий И.И. Ретикулёзы кожи. Киев: Здоров'я, 1972. - 296 с.

61. Проскурнина B.C. Материалы к изучению патогенеза грибовидного микоза: Автореф. дис. .д-ра мед. наук: 14.00.11. М., 1975. - 35 с.

62. Разнатовский И. М. Парапсориазы// Лимфомы кожи: Рук-во для врачей / Под ред. проф. А.В.Самцова. СПб., 2000. - С. 238-252.

63. Разнатовский И.М. Парапсориазы Брока и их отношение к лим-фомам кожи: Автореф. дис. . .д- ра мед. наук: 14.00.11. М., 1982. - 35 с.

64. Разнатовский И.М., Ястребов В.В. Лимфомы кожи. СПб.: НИИХ СПбГУ, 1997. - 55 с.

65. Родионов А.Н. Эритродермическая лимфома кожи. Учебное пособие. -Л.: ВМедА. -1989. -68 с.

66. Родионов А.Н. Эритродермические лимфомы кожи: (клинические, электронномикроскопические и иммунологические исследования): Автореф. дис. .д-ра мед. наук: 14.00.11. М., 1985. - 48 с.

67. Самсонов В.А., Чистякова И.А., Шишкова Е.Т. и др. Поражение внутренних органов при грибовидном микозе // Вестн. дерматологии и венерологии. 2005. - № 6. - С. 50-51.

68. Тарасенко Ю. Г., Ламоткин И.А. Первый опыт комплексного лечения лимфоматоидного папулеза методом ПУВА-терапии и плазмафереза // Рос. журн. кож. и вен. бол. 2004. - № 5. - С. 12-15.

69. Тарасов В.В., Барбинов В.В., Ястребов В.А. и др. Генерализация лимфомы кожи низкой степени злокачественности // Журн. дерматовенерологии и косметологии. 2004. - № 2. - С. 25 - 26.

70. Трофимова И.Б. Современные представления о лимфомах кожи: классификация, патогенез, клиника, лечение // Materia Medica. 2001. - № 3(31).-С. 3-10.

71. Трофимова И.Б. Т- клеточные злокачественные лимфомы кожи: иммуно-фенотипические особенности и терапия: Автореф. дис. . д-ра мед. наук: 14.00.11. М., 1994. - 36 с.

72. Фитцпатрик Д.Е., Элит Д.Л. Секреты дерматологии. Под редакцией проф. Самцова A.B. Перевод с англ. -М.: "Издательство Бином", 1997. 560 с.

73. Фицпатрик Т., Джонсон Р., Вульф К. и др. Дерматология. Атлас-справочник. -М.: McGraw-Hill-Практика, 1999. -1044 с.

74. Частная патоморфология кожи / Под ред. В.Н. Мордовцева, Г.М. Цветковой. Патология кожи. Т.2- М.: Медицина, 1993. 384 с.

75. Bachelez H. Analyses Moléculaires et Fonctionnelles du TCR au cours des lymphoproliferations T Cutanees: These nouveau doctorat ; Université de Paris 07. : presentee 17.11.99/Bachelez H. -1999. -P. 187.

76. Bachelez H. Les Iymphomes cutanés Revue Praticien 2007 ; 57 : 46975

77. Bagot M. Physiopathologie, classification et traitement des Iymphomes cutanés// Hematologic. 2005. - Vol.11. - N5. - P. 335-343.

78. Bagot M., Moretta A., Sivori S., et al. CD4+ cutaneous T cell lymphoma cells express the pl40/Killer cell immunoglobulinlike receptor// Blood.-2001.-Vol. 97. P. 1388-1391.

79. Bastounis E.A., Karayiannakis A.J., Makri G.G. et al. The incidence of occult cancer in patients with deep venous thrombosis: a prospective study // J. Intern. Med. 1996. - Vol. 239, № 2. - P. 153-156.

80. Bekkenk M.W., Kluin P.M., Jansen P.M. et al. Lymphomatoid papulosis with a natural killer-cell phenotype.// Br. J. Dermatol. 2001. -Vol.145.-P. 318-22.

81. Berger C.L., Tigelaar R., Cohen J., et al. Cutaneous T-cell lymphoma: malignant proliferation of T regulatory cells// Blood. - 2005. - Vol. 105.- P. 1640-1647.

82. Bemengo M.G., Novelli M., Quaglino P., et al. The relevance of the CD4+ CD26- subset in the identification of circulating Sezary cells// Br. J. Dermatol. 2001. - Vol. 144. - P. 125-135.

83. Beylot-Barry M,, Groppi A., Vergier B., Pulford K., Merlio J.P. Characterization of t(2;5) reciprocal transcripts and genomic breakpoints in CD30+ cutaneous lymphoproliferations// Blood. -1998.- Vol. 91.-P. 4668-4676.

84. Boulland M.L., Wechsler J., Bagot M. et al. Primary CD30positive cutaneous T-cell lymphomas and lymphomatoid papulosis frequently express cytotoxic proteins// Histopathology.- 2000.- Vol. 36.- P. 136-44.

85. Brown-Mahert T. Les mucinoses cutanees/ T. Brown-Mahert, K. Nguyen// Dermatologie Conferences Scientifiques.- 2004.-Vol 3, N 1. P 23-29.

86. Burg G., Kempf W., Cozzio A.et al. WHO/EORTC classification of cutaneous lymphomas 2005: histological and molecular aspects// J. Cutan. Pathol. 2005. - Vol. 32 - P. 647-674.

87. Calmels B. Immunologie et cancer// Oncologie. -2004. -Vol.6.- P.467-476.

88. Carli P. M., Boutron M. C., Maynadie M., et al. Increase in the incidence of non-Hodgkin's lymphomas: evidence for a recent sharp increase in France independent of AIDS // Br. J. Cancer.- 1994. Vol.70№ 4. - P.713-715.

89. Coors E., Weiss J. Maligne Lymphome und ahnliche Erkrankungen // Duale Reihe Dermatologie. Moll Ingrid und andere. - 6 Auflage. - S.I., 2005. -S. 350-364.

90. Crickx B., Sigal-Grinberg M. Lymphomes cutanes//Ann Dermatol. Venereol. 2002. Vol. 129, N2. - P.- 154-156.

91. Davis T.M., Morton C.C., Miller-Cassman R., Balk S.P., Kadin M.E. Hodgkin's disease, lymphomatoid papulosis and cutaneous T-cell lymphoma derived from a common T-cell clone// N. Engl. J. Med. -1992. Vol. 326.- P. 1115-1122.

92. Dean P.N. A simplified method of DNA distribution analysis // Cell Tissue Kinet. -1980. -Vol.13, N3. -P.299-302.

93. Delfau-Larue M.H., Dalac S., Lepage E., et al. Prognostic significance of a polymerase chain reaction-detectable dominant T-lymphocyte clone in cutaneous lesions of patients with mycosis fungoides// Blood. -1998.- Vol. 92.-P. 3376-3380.

94. Doom R., Dijkman R., Vermeer MH., et al. Aberrant expression of the tyrosine kinase receptor EphA4 and the transcription factor twist in Sezary syndrome identified by gene expression analysis//Cancer. Res.- 2004. Vol. 64. P. 5578-5586.

95. Dummer R., Nestle F.O., Niederer E., et al. Genotypic, phenotypic and functional analysis of CD4+CD7+ and CD4+CD7- T lymphocyte subsets in Sezary syndrome// Arch. Dermatol. Res. -1999.- Vol. 291.- P. 307-311.

96. Emile J.F. Le phenotype aberrant// J. Cutan. Pathol. -1995. Vol. 3, Nl.-P. 481-493.

97. Fischer M., Wohlrab J., Audring H., Sterry W., Marsch W.C. Granulomatous mycosis fungoides. Report of two cases and review of the literature// JEADV. 2000.- Vol. 14.- P. 196-202.

98. Freiman A., Sasseville D. Le traitement du mycosis fongoide : une approche fondee sur des preuves scientifiques// Dermatologie Conferences Scientifiques 2005.- Vol.4, N1.- P. 34-41.

99. Friedmann D., Wechsler J., Delfau M.H., et al. Primaiy cutaneous pleomorphic small T-cell lymphoma. A review of 11 cases// Arch. Dermatol. -1995.-Vol. 131.-P. 1009-1015.

100. Gasparini G. The rational and future potential of angiogenesis inhibitors in neoplasia // Drugs. 1999. - Vol. 58, № 1. - P. 17-38.

101. Gorochov G., Bachelez H., Cayuela J.M.,et al. Expression of V beta gene segments by Sezary cells//J. Invest. Dermatol. -1995.- Vol. 105.- P. 56-61.

102. Grange F., Bekkenk M.W., Wechsler J., et al. Prognostic factors in primary cutaneous large B-cell lymphomas: a European multicenter study// J.Clin. Oncol. -2001.- Vol. 19.- P. 3602-3610.

103. Grange F., Hedelin G., Joly P., et al. Prognostic factors in primary cutaneous lymphomas other than mycosis fungoides and the Sezary syndrome. The French Study Group on Cutaneous Lymphomas// Blood. -1999. Vol. 93.- P. 3637-3642.

104. Grange F., Petrella T., Beylot-Barry M., et al. Bcl-2 protein expression is the strongest independent prognostic factor of survival in primary cutaneous large B-cell lymphomas// Blood. -2004.- Vol. 103.-P. 3662-368.

105. Grob J.J. Epidemiologic des lymphomes T cutanés// Ann. Dermatol. Venereol. -2005.- Vol. 132.-P. 11- 12.

106. Hakim M. D., Examen de la papulose lymphomatoide/ M. D. Hakim// Dermatologie Conferences Scientifiques.- 2002.-Vol 1, N 7. P 21-27.

107. Harris N., Jaffe E., Stein H. et al. A Revised European-American Classification of Lymphoid Neoplasms: A Proposal From the International Lymphoma Study Group // Blood. -1994. -Vol.84, N5.-P. 1361-1392.

108. Hastrup N., Ralfkiaer E., Pallesen G. Aberrant phenotypes in peripheral T cell lymphomas// Journal of Clinical Pathology -1989. Vol. 42, N.4.- P. 398-402.

109. Heald P.W., Yan S.L., Edelson R.L. et al. Skin-selective lymphocyte homing mechanisms in the pathogenesis of leukemic cutaneous T-cell lymphoma // J. Invest. Dermatol. 1993. - Vol. 101, № 2. - P. 222-226.

110. Hoefnagel J. J., Dijkman R., Basso K., et al. Distinct types of primary cutaneous large B-cell lymphoma identified by gene expression profiling// Blood. 2005. -Vol. 105.- P. 3671-3678.

111. Hopper J.E., Haren J.M. Studies on a Sezary lymhocyte population with T-supressor activity. Supprtssion population of lg synthesis of normal peripherial lymphocetes // Clin. Immunol. Immunopathol. 1980. - Vol. 17, № l.-P. 43-54.

112. Ingen-Housz-Oro S., Bachelez H., Verola O., et al. High-dose therapy and autologous stem cell transplantation in relapsing cutaneous lymphoma// Bone Marrow Transplant. 2004.- Vol. 33.- P. 629- 634.

113. Ingen-Housz-Oro S., Bussel A., Flageul B.,et al. A prospective study on the evolution of the Tcell repertoire in patients with Sezary syndrome treated by extracorporeal photopheresis// Blood. 2002.- Vol. 100.- P. 2168-2174."

114. Jubert C., Cosnes A., Clerici T., et al. Sjogren's syndrome and cutaneous B-cell lymphoma revealed by anetoderma// Arthritis Rheum 1993. Vol. 36,-P. 133-1334.

115. Kaudevitz P. Maligne Lymphome der Haut // Braun-Falco O., Plevig G., Wolff H.H. Dermatologi und Venerologie. Berlin, Heidelberg. - 1996. - S. 1397-1425.

116. Kaudewitz P., Braun-Falco O. Malignant cutaneous lymphomas // Recent advances in dermatology / Champion R.H., Pye R.J. (eds). Edinburgh, 1992.-P. 33-48.

117. KenaniN., MebazaA., Denguezli M. Primary cutaneous marginal zone B-cell lymphoma infiltrating the frontal bone//E.J.D. 2007.- Vol. 17. N1. -P. 100-101.

118. Kim E.J., Hess S., Richardson S.K., et al. Immunopathogenesis and therapy of cutaneous T cell lymphoma// J. Clin. Invest. 2005.-Vol. 115.- P. 798-812.

119. Kim E.J., Hess S, Richardson S.K., et al. Immunopathogenesis and therapy of cutaneous T-cell ymphoma//J. Clin. Invest.-2005.-Vol.115.-P.798-812.

120. Leboit P.E. Variants of mycosis fiingoides and related cutaneous T-cell lymphoma // Semin. Diagn. Pathol. 1991. -Vol. 8, № 2. - P. 73-81.

121. Letonturier P. Immunologie generale. Broche, 2007. -P. 153-167.

122. Lever. W. F., Schaumburg-Lever G. Histopathology of the skin. -Philadelphia, 1983. P. 498 - 506, 562 - 575.

123. Loreau E. Identification de genes implicques dans le développement des Lymphomes Cutanés Primitifs CD30+. : these pour le doctorat de 1' Université Berdeaux 2. : presentee 26.05.03 / Loreau E.- 2003.- P. 213.

124. Lundin J., Hagberg H., Repp R, et al. Phase 2 study of alemtuzumab (anti-CD52 monoclonal antibody) in patients with advanced mycosis fimgoides/Sezary syndfome//Blood. 2003.- Vol. 101.- P. 4267-4272.

125. Lynch J.W., Linoilla I., Sausville E.A. et al. Prognostic implications of evaluation for lymph node involvement by T-cell antigen receptor gene rearrangement in mycosis funguides // Blood. 1992. - Vol. 79, № 12. - P. 32933299.

126. Maciejewski J. P., O'Keefe C., Gondek L., Tiu R. Immune-mediated bone marrow failure syndromes of progenitor and stem cells: molecular analysis of cytotoxic T cell clones//J. Folia histochemica et cytobiologica 2007. Vol. 45, N. 1,P. 5-14

127. Magana M., Sangueza P., Gil-Beristain J., et al. Angiocentric cutaneous T-cell lymphoma of childhood (hydroa-like lymphoma): a distinctive type of cutaneous T-cell lymphoma//.!. Am. Acad. Dermatol. 1998.- Vol. 38.- P. 574-579.

128. Mao X., Orchard G., Lillington D.M., et al. BCL2 and JUNB abnormalities in primary cutaneous lymphomas//Br. J. Dermatol. -2004.- Vol. 151.-P. 546-56.

129. Mao X., Orchard G., Lillington D.M., Russell-Jones R., Young B.D., Whittaker S.J. Amplification and overexpression of JUNB is associated with primary cutaneous T-cell lymphomas//Blood. 2003.-Vol. 101.- P. 1513-159.

130. Meyer N., Petrella T., Poszepczynska-Guigne E., et al. CD4+ CD56+ blastic tumor cells express CD101 molecules//J. Invest. Dermatol.- 2005.- Vol. 124.- P. 668-669.

131. Michel Boiron, Michel Marty Euro Cancer 2009 Compte rendu du XXII congres.- 2009.- P.215-225.

132. Mignatti P., Rifkin D.B. Plasminogen activators and matrix metalloproteinases in angiogenesis // Enzyme Protein. 1996. - Vol. 49, № 1-3. -P. 117-137.

133. Nagatani T., Okazawa H., Mizuno H., Yanagi N., Miyazawa M., Baba N. Primary cutaneous lymphoma-mycosis fungoides // Gan. To. Kagaku. Ryoho. 1997. Vol.24, №1. -P.23-29.

134. Nikolova M., Bagot M., Boumsell L., Bensussan A. Identification of cell surface molecules characterizing human cutaneous T-cell lymphomas/ZLeuk Lymphoma.-2002.- Vol. 43.- P. 741-746.

135. Nikolova M., Tawab A., Marie-Cardine A., Bagot M., Boumsell L., Bensussan A. Increased expression of a novel ear- Lymphome activation surface membrane receptor in cutaneous T cell lymphoma cells//J. Invest. Dermatol.-2001.-Vol. 116.- P. 731-738.

136. Petersen S.E. Setting up and running a microscope based flow cytometer // Cytometry. -1982. -Vol.3, N4. -P.305-307.

137. Petrella T., Bagot M., Willemze R., et al. Blastic NK cell lymphomas (agranular CD4+CD56+ Hematodermic Neoplasms). A review //Am. J. Clin. Pthol.- 2005.- Vol. 123.- P. 662-675.

138. Poszepczynska E., Bagot M., Echchakir H., et al. Functional characterization of an IL-7-dependent CD4(+)CD8a(+) Th3- type malignant cell line derived from a patient with a cutaneous T-cell Iymphoma//BIood.-2000.-Vol. 96,-P. 1056-1063.

139. Poszepczynska-Guigne E., Schiavon V., D'lncan M., et al. CD158k/KIR3DL2 is a new phenotypic marker of Sezary cells : relevance for the diagnostic and follow-up of Sezary syndrome//J. Invest. Dermatol. -2004 .Vol. 122.- P. 820-823.

140. Revillard J.-P., Immunologie. Belgique, 2001. -P.515.

141. Slater D. N. The new World Health Organization-European Organization for Research and Treatment of Cancer classification for cutaneous lymphomas : a practical marriage of two giants/ZBritish. Journal, of Dermatology -1998. Vol.92, N4.-P. 1150-1159.

142. Slater D. N.The new World Health Organization-European Organization for Research and Treatment of Cancer classification for cutaneous lymphomas : a practical marriage of two giants// Br. J. Dermatol. 2005.- Vol. 153, N.5.- P. 874-880

143. Sors A., Jean-Louis F., Pellet C., et al. Down-regulating constitutive activation of the NfkappaB canonical pathway overcomes the resistance of cutaneous T-cell lymphoma to apoptosis//Blood. -2006.- Vol. 107.- P. 23542363.

144. Streubel B., Lamprecht A., Dierlamm J., et al. T(14 ;18)(q32 ;q21) involving IGH and MALT1 is a frequent chromosomal aberration in MALT lymphoma//Blood.- 2003.- Vol.-lOl.- P. 2335-2339.

145. Su M.W., Dorocicz I., Dragowska W.H., et al. Aberrant expression of T-plastin in Sezary cells//Cancer Res.- 2003.-Vol. 63.- P. 7122-7127.

146. Takeshita M., Imayama S., Oshiro Y.,et al. Clinicopathologic analysis of 22 cases of subcutaneous panniculitis-like CD56+ and CD56+ lymphoma and review of 44 other reported cases//Am. J. Clin. Pathol. -2004.-Vol. 121.- P. 408416.

147. Tancrede-Bohin E., Ionescu M.A., Salmoniere P., et al. Prognostic value of blood eosinophilia in primary cutaneous Tcell lymphomas//Arch. Dermatol.-2004.-Vol. 140.-P. 1057-1061.

148. Thariat J. Manifestations cutanees de la leucemie lumphome HTLV 1 : a propos d' une observation//J.Med. Trop.- 2001. Vol. 61, N2, P. 173-176.

149. Thomas X., Anglaret B. Molecules d'adhésion cellulaire : expression et fonction dans les leucemies aiguës myeloides//Bulletin du Cancer. 1999.-Vol. 86, N.3.-P.- 265-77

150. Toro J.R., Liewehr D.J., Pabby N., et al. Gamma-delta T-cell phenotype is associated with signifîcantLymphome decreased survival in cutaneous T-cell lymphoma//Blood.-2003.- Vol. 101,- P. 3407-3412.

151. Ueda T., Aozasa K., Tsujimoto M. et al. Prognostic significance of ki-67 immunoreactivity in soft tissue sarcomas// Cancer. 1989. Vol. 63. -P. 16071611.

152. Vergier B., de Muret A., Beylot-Barry M.,et al. Transformation of mycosis fungoides: clinicopathological and prognostic features of 45 cases. French Study Group of Cutaneous Lymphomas//Blood. 2000.- Vol. 95.- P. 2212-2218.

153. Wechsler J., Bagot M., Nikolova M., et al. Killer cell immunoglobulin-like receptor expression delineates in situ Sezary syndrome lymphocytes// J. Pathol.- 2003.- Vol. 199.- P. 77-83

154. Willemze R., Jaffe E.S., Burg G. et al. Review article. WHO -EORTC classification for cutaneous lymphomas // Blood. 2005. - Vol. 105, N 10.-P. 3768-3785.

155. Willemze R., Jaffe E.S., Burg G., et al. WHO-EORTC classification for cutaneous lymphomas/ZBlood. -2005. -Vol. 105.- P. 3768- 3785.

156. Willemze R., Kerl H., Sterry W., et al. EORTC classification for primary cutaneous lymphomas : a proposal from the Cutaneous Lymphoma Study Group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer//Blood. -1997.- Vol. 90.- P. 354-371.

157. Yawalkar N., Ferenczi K., Jones D.A., et al. //Profound loss of T- cell receptor repertoire complexity in cutaneous T-cell lymphoma/ZBlood.- 2003.-Vol. 102.-P. 4059-4066.

158. Zackheim HS, McCalmont TH. Mycosis fungoides: the great imitator //J Am Acad Dermatol.- 2002 Vol. 47 (6). P.914-8.