Автореферат и диссертация по медицине (14.00.11) на тему:Клиническая и морфоиммуногистохимическая дифференциальная диагностика лимфом кожи

На правах рукописи

ООЗ168634

ТАРАСЕНКО Юлия Григорьевна

КЛИНИЧЕСКАЯ И МОРФОИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКАЯ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ЛИМФОМ КОЖИ

14.00.11 - кожные и венерические болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

О б МАГ) 2С08

Москва-2008

003168634

Работа выполнена в Главном военном клиническом госпитале имени академика H.H. Бурденко

Научный руководитель:

доктор медицинских наук

ЛАМОТКИН Игорь Анатольевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

СОКОЛОВА Татьяна Вениаминовна

доктор медицинских наук, профессор

ХАЛДИН

Алексей Анатольевич

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации, г. Санкт-Петербург.

Защита диссертации состоится <^у> <Л1 ¿2 с/ 2008 г. в 14 00 на заседании диссертационного совета Д 215.009 02 при Государственном институте усовершенствования врачей Министерства обороны Российской Федерации (107392, г. Москва, ул. Малая Черкизовская, д 7).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного института усовершенствования врачей МО РФ.

Автореферат разослан до/3 у>С1>1/ь£оСб{ 2008

г

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Бакулин И.Г.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АтД атопический дерматит

БП бляшечный парапсориаз

ВКЛК В-клеточная лимфома кожи

ГМ грибовидный микоз

ЗЖ злокачественная лимфома кожи

кво кожно-венерологическое отделение

ж лимфома кожи

НС нейронная сеть

пж псевдолимфома кожи

соэ скорость оседания эритроцитов

сс синдром Сезари

ткж Т-клеточная лимфома кожи

хдд хронические доброкачественные дерматозы

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Лимфопролиферативные заболевания кожи являются значимой междисциплинарной проблемой С ними сталкиваются врачи различных специальностей - гематологи, онкологи, иммунологи и др В итоге, постановка окончательного диагноза возлагается на дерматолога Большинство исследований посвящено клинике, диагностике, лечению лимфом кожи (Ж) [Трофимова И Б., 1994; Гостева ИВ, 1995; Новик А А, 1996; Королькова ТН, 1996, Ламоткин И.А., 2001; Бурлаченко О.В., 2006; Bekkenk М. et al., 2000; Chen М et al., 2004] и псевдолимфом кожи (ПЛК) [Полозов Ю Р., 1997; Олисова О Ю, 2002; Beljaards R. et al., 1992] при четко верифицированном диагнозе Его постановка, в большинстве случаев, связана с серьезным этапом дифференциальной диагностики.

Сложность постановки диагноза лимфом кожи обусловлена полиморфизмом клинической картины, имитирующей различные хронические доброкачественные заболевания кожи [Zackheim Н et al, 1995; Burg G et al., 1997]. Начало развития большинства злокачественных лимфом кожи нередко бывает медленным, и длительное время они клинически сходны с экземой, псориазом, атопическим дерматитом (АтД) и другими дерматозами [Лезвинская Е М, 2007]. Гистологические, иммунологические, иммуногистохимические исследования на ранних этапах заболевания зачастую малоинформативны и недостаточны для окончательной постановки диагноза [Кутасевич Я.Ф, 1989; Трофимова И.Б., 1997, Macdonald Р., 1982]. Их выполнение возможно лишь в условиях специализированного лечебного учреждения. В то же время врачи первичного звена должны по клиническим и гистологическим критериям заподозрить лимфопролиферативные заболевания кожи и направить больного на консультацию к специалисту

Детальное изучение кожных поражений при лимфомах кожи на различных этапах наблюдения за больными, вычленение диагностически значимых симптомов, сопоставление их с таковыми при хронических доброкачественных дерматозах (ХДД), позволяет разработать алгоритм дифференциальной диагностики между данными заболеваниями Это имеет значение в связи с существенными различиями в тактике ведения больных с лимфомами кожи и хроническими дерматозами.

Ранее выделены диагностические критерии лимфом [Ламоткин И.А, 2001] и псевдолимфом [Олисова О.Ю., 2002] кожи. Однако сравнительная характеристика данной патологии с доброкачественными заболеваниями кожи, их имитирующими, по гистологическим и иммуногистохимическим параметрам в доступной литературе отсутствует.

Предварительная диагностика лимфом кожи осуществляется врачами первичного звена и их несвоевременное выявление является предпосылкой более тяжелого течения Зачастую даже в условиях специализированного стационара с момента обращения до постановки окончательного диагноза проходит много времени. В связи с этим актуальным является создание компьютерных программ, позволяющих своевременно диагностировать данную группу заболеваний. Решение этой проблемы возможно на основе внедрения в медицину математических методов анализа [Кобринский Б.А, 1995]. Одним из них является использование в дерматологии

нейронных сетей (НС), которые широко применяются в терапии, кардиологии, психиатрии и других специальностях [Baxt W, 1991, 1992, Maclin Р. et al., 1992, Modai I.etal., 1993; Rinast E., 1993].

Цель работы:

провести сравнительное изучение клинических, морфологических и иммуно-гистохимических критериев диагностики лимфом кожи и хронических доброкачественных дерматозов, разработать алгоритм ранней диагностики лимфопролифера-тивных заболеваний.

Задачи исследования:

1. Провести сравнительный анализ диагнозов, поставленных врачами первичного звена и после обследования в условиях специализированного стационара, у больных с подозрением на лимфопролиферативные заболевания кожи

2 Провести анализ встречаемости клинических симптомов, наблюдаемых у больных лимфопролиферативными заболеваниями кожи и хроническими доброкачественными дерматозами. Оценить их индивидуальную и совокупную значимость в диагностике злокачественных лимфом кожи на клиническом этапе обследования

3 Изучить особенности течения и определить наиболее значимые для дифференциальной диагностики иммуногистохимические маркеры злокачественных лимфом кожи

4 Разработать алгоритм диагностического поиска для лимфопролифера-тивных заболеваний

5. На основе оценки значимости клинических, гистологических, иммуно-гистохимических и лабораторных критериев разработать математическую модель для ранней диагностики лимфом кожи и оценить эффективность ее работы на практике.

Научная новизна

1. Установлено, что Т-клеточные лимфомы кожи (TKJIK) диагностируются у 2/3 пациентов с хроническими доброкачественными дерматозами. Их наиболее часто имитируют эритродермическая форма псориаза, бляшечный парапсориаз (БП), атопический дерматит в форме эритродермии Хилла, распространенная истинная экзема и почесуха взрослых Математическая обработка встречаемости клинических и лабораторных критериев позволила оценить индивидуальную и совокупную их значимость в диагностике лимфом кожи и хронических дерматозов.

2. Разработан алгоритм диагностического поиска при дифференциальной диагностике доброкачественных дерматозов и лимфом кожи. Анализ встречаемости клинических критериев, оценка их значимости, данных лабораторных методов диагностики доброкачественных и злокачественных дерматозов положены в основу создания математической модели на основе нейронной сети

Практическая значимость

Оценка индивидуальной и совокупной диагностической значимости клинических критериев дает возможность дерматологам уже на первичном приеме запо-

дозрить лимфопролиферативные заболевания кожи и своевременно направить больного в специализированное лечебное учреждение.

Чувствительность клинического и гистологического методов диагностики наиболее высока для хронических доброкачественных дерматозов и доброкачественной лимфоплазии кожи.

Диагностика злокачественных лимфом кожи основана на иммунофенотипи-ровании и использовании дополнительных методов исследования.

Совпадение предварительного и окончательного диагнозов только у 1/3 больных с подозрением на лимфомы кожи и выявление злокачественных лимфом на поздних стадиях заболевания, требующих более активного лечения, явилось поводом для разработки алгоритма и математической модели диагностического поиска Их применение в лечебно-профилактических учреждениях позволило сократить длительность диагностического периода при Т- и B-клеточных лимфомах кожи (ВКЛК) практически на полгода и выявлять заболевания на более ранних стадиях.

Реализация результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практику работы кожно-венерологических отделений Главного военного клинического госпиталя им. Н Н. Бурденко (Москва), 3-го Центрального военного клинического госпиталя им. А А Вишневского (Красногорск), Окружного военного клинического госпиталя (Подольск), Окружного военного клинического госпиталя (Чита), используются в учебном процессе на кафедре дерматовенерологии Государственного института усовершенствования врачей МО РФ и на кафедре дерматовенерологии Читинской государственной медицинской академии.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

Совпадение диагнозов, поставленных врачами первичного звена и в условиях специализированных стационаров у больных с подозрением на лимфому кожи, наблюдалась только в 31,5% случаев. Т-клеточные лимфомы кожи диагностировались у 2/3 пациентов с «хроническими доброкачественными дерматозами». Диагностика Т-клеточных лимфом кожи почти в половине случаев (46,4%) осуществлялась на поздних стадиях (III и IV)

На клиническом этапе обследования больного критерии значимости различных симптомов заболеваний для доброкачественных и злокачественных дерматозов неравноценны. Выделены 8 основных клинических симптомов. Их суммарный вес в обеих группах заболеваний позволяет на клиническом этапе с достаточной долей вероятности поставить диагноз только хронических доброкачественных дерматозов.

Т-клеточные лимфомы почти в половине случаев (46,4%) диагностировались на поздних стадиях. Диагноз ставился в течение 33,9±14,9 - 101,7±25,9 мес Среди них преобладал грибовидный микоз (ГМ) Клетки Лютцнера при TKJIK в био-птатах лимфатических узлов идентифицировались в 82,9% случаев. Поражение внутренних органов и метастазы наблюдались у 22,4% больных Иммунофенотипи-ческими являются опухолевые маркеры Т-клеточных лимфом CD3+, CD4+, CD5+, CD8-, CD20-, CD45RO+, В-клеточных - CD20+, CD22+, CD37+, CD38+.

Встречаемость клинических критериев, оценка их значимости и данные лабораторных методов диагностики доброкачественных и злокачественных дерматозов положены в основу создания математической модели на основе нейронной сети, что позволило существенно сократить длительность диагностического периода

Апробация диссертации

Материалы диссертации доложены и обсуждены на: I Всероссийском конгрессе по медицинской микологии (Москва, 2003), IX Всероссийском съезде дерматовенерологов (Москва, 2005), научно-практической конференции Главного военного клинического госпиталя им Н Н. Бурденко «Сложные и редкие формы злокачественных новообразований различных локализаций» (Москва, 2005), научно-практической конференции ГИУВ МО РФ для дерматовенерологов Московского гарнизона и Московского военного округа (Москва, 2007).

Диссертационная работа апробирована на совместном заседании кафедры дерматовенерологии ГИУВ МО РФ и кожно-венерологического отделения ГВКГ им. Н Н Бурденко 18 февраля 2008 г (протокол № 7)

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, из них 6 - в журналах, входящих в «Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий . », рекомендуемых ВАК Российской Федерации

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 152 страницах компьютерного текста и состоит из введения, 4 глав (обзор литературы, описание материалов и методов исследования, собственные результаты и их обсуждение), выводов, практических рекомендаций, списка литературы из 174 источников (86 отечественных и 88 иностранных авторов). Работа иллюстрирована 34 таблицами и 60 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ МАТЕРИАЛЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Fdúoid выполнена в рамках НИР Главного военного клинического госпиталя (ГВКГ) им НН. Бурденко «Клинико-эпидемиологический мониторинг злокачественных и доброкачественных лимфопролиферативных заболеваний кожи». Материал получен при обследовании 108 больных, находящихся на лечении в кожно-венерологических отделениях (КВО) ГВКГ им. НН Бурденко, 3-го Центрального военного клинического госпиталя (ЦВКГ) им А А. Вишневского, клинике кожных и венерических болезней ММА им. И М. Сеченова в период с 1996 по 2006 г Возраст больных колебался от 20 до 80 лет, составляя в среднем 47,17±12,4 лет. Преобладала возрастная группа 40-60 лет (62%). Мужчины составляли большую часть выборки (85%).

Анализ предварительных диагнозов показал, что только 44 (40,7%) пациентам изначально был поставлен диагноз «лимфома кожи», чаще «Т-клеточные лим-фомы кожи» (39 или 88,6%), реже - «В-клеточные лимфомы кожи» (4 или 21,4%) ХДЦ составляли более половины случаев (64 или 59,3%) Ставя диагноз ХДЦ, врач не исключал наличия ЛК, что являлось поводом для проведения дифференциального диагноза на основе комплексного обследования в условиях специализированной клиники. Среди ХДЦ, возможно, имитирующих Ж, наиболее часто диагностировались псориаз (13 или 20,3%) и ПЛК (13 или 20,3%), в 2 раза реже - БП (9 или 14,1%), АтД (7 или 10,9%), аллергический дерматит (7 или 10,9%) и истинная экзема (6 или 9,4%). Другие заболевания предполагались у единичных пациентов: саркома Капоши (6,2%), почесуха (6,2%) и пиогенная гранулема (1,7%)

Для выполнения поставленных задач были использованы следующие методы исследования.

Клинический метод включал анализ жалоб больного, данные анамнеза и клинического осмотра. Для унификации исследований был разработан авторский вариант клинического опросника больного Все клинические проявления заболеваний фотографировались. Для стадирования ГМ, синдрома Сезари (СС), лимфомато-идного папулеза и ВКЖ из клеток фолликулярных центров использовали клиническую классификационную систему [Ламоткин И.А., 2001], основанную на морфологических элементах, площади очагов поражения, вовлечении в процесс регионарных лимфатических узлов и внутренних органов. Учитывались IV стадии поражения

Гистологический метод применяли для изучения патоморфологических изменений в коже. Биопсия кожи, фиксация материала, приготовление ступенчатых срезов проводились общепринятыми методами [Гольдштейн Л.М., Ткач В.Е., 1987, Барбинов В.В , 1999; Пальцев М А. и др , 2004] Окраска осуществлялась гематоксилин-эозином, азурэозином, импрегнацией серебром по Футу Использовали при необходимости гистохимические окраски (по Фельгену, пиронином-метиловым-зеленым, суданом-3)

Цитологический метод использовали для установления пораженности лимфатических узлов и костного мозга. Окраска мазков-отпечатков проводилась по Паппенгеймеру в собственной модификации. Для изучения костного мозга использовали аспирационную биопсию с последующим цитологическим исследованием.

Электронно-микроскопический метод был показан для выявления клеток Лютцнера при ТКЖ. Биопсированные пораженные лимфатические узлы и кусочки кожи фиксировали в глутаровом альдегиде и OSO4, затем заливали в смесь эпона и аралдита Ультратонкие срезы изучали в электронном микроскопе GEM СХ-100.

Иммуногистохимический метод (иммунофенотипирование) выполнялся в онкологическом научном центре РАМН, на аппарате фирмы «MICROM». Он был основным для постановки окончательного диагноза лимфопролиферативного заболевания на основе определения опухолевого фенотипа При ТКЖ характерный определялся фенотип злокачественных лимфоцитов - CD2+, CD3+, CD4+, CD5+.CD7+/-, CD8-, CD25-, а при ВКЖ - CD20+, CD22+, CD37+, CD38+.

Иммуноферментный метод - это метод ферментного окрашивания, при котором происходит метка антигенов антителами, соединенные ферментом, с после-

дующей их визуализацией. При данном методе используются криостатные и парафиновые срезы. В качестве систем визуализации использовались первичные меченые антитела Super Sensitive™ Polymer-HRP IHC Détection Systems Mega Volume фирмы «BioGenex».

Иммунологический метод включал определение общего IgE в сыворотке крови Это было необходимо для постановки диагноза АтД. Определение проводилось методом иммуноферментного анализа с использованием тест-систем «Диа-плюс» НПО «Биотехнология», результат выражали в МЕ/мл.

Функциональные методы (УЗИ, рентгенологическое исследование, компьютерная томография, остеосцинтиграфия) проводились по показаниям для выявления лимфопролиферативных поражений внутренних органов, костей и возможных метастазов

Общеклинические методы включали общий анализ крови и мочи по общепринятым методикам

Биохимический метод включал определение печеночных тестов, уровня сахара в крови, белка и белковых фракций сыворотки крови, активности лактатдегид-рогеназы и др Для этого использовали биохимический анализатор фирмы «Hitachi».

Математический метод использован для создания алгоритма диагностического поиска в целях исключения ХДЦ и постановки окончательного диагноза ЛК Использованы наиболее значимые дифференциально-диагностические критерии для создания математической модели с помощью НС.

Статистические методы Статистическая обработка материала проводилась с использованием пакетов статистических прикладных программ «Statistica 5,5», «SPSS 10,1» Применялись стандартные методы описательной статистики, t-тест Стьюдента для параметрических величин. Различия между показателями считали достоверными при р<0,05. Все полученные данные подвергнуты статистической обработке на персональном компьютере класса «Pentium» с использованием пакета прикладных программ Matlab Neural Networks, Microsoft Excel.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Общая характеристика алгоритма диагностического поиска. Обследование больных для окончательной постановки диагноза проводилось поэтапно, что позволило разработать алгоритм диагностического поиска (рис. 1)

I jrnun Изучались клиника заболевания, данные гистологического исследования биоптатов кожи и результаты общеклинических, биохимических и иммунологических исследований Ведущими клиническими показателями были общее состояние больного, наличие зуда, характеристика первичных морфологических элементов, увеличение регионарных лимфатических узлов. Завершение данного этапа исследования позволяло установить диагноз ХДЦ, злокачественные лимфомы кожи (ЗЖ) без дифференцировки на ТКЖ и ВКЖ, а также ПЖ

II этап Проводились иммуногистохимические (кожа), цитологическое (мазки-отпечатки лимфатических узлов и костного мозга), электронно-микроскопическое (биоптаты лимфатических узлов и кожи) исследования, УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства, рентгенологическое иссле-

дование легких и средостения, компьютерная томография, остеосцинтиграфия. Анализ результатов позволял поставить диагнозы ТКЛК, ВКЖ, ГОЖ.

III этап. Построение математической модели дифференциальной диагностики ЛК и ХДД на основании полученных данных при комплексном обследовании больных и использование модели на практике.

Рис. 1. Алгоритм диагностического поиска

Распределение больных с учетом окончательного диагноза. Использование алгоритма диагностического поиска при комплексном обследовании позволило установить окончательные диагнозы, У больных, направленных в стационар с диагнозом лимфопролиферативного заболевания, трактуемого как «ТКЛК», он подтвержден только в 17,9% случаев. Наиболее часто под маской «ТКЛК» протекали псориаз (25,6%), БП (20,5%) и истинная экзема (17,9%), несколько реже - АтД (12,8%). Наоборот, у 2/3 обследованных больных с предварительным диагнозом «ХДД» диагностированы ТКЛК. Наиболее часто имитировали ТКЛК эритродермическая форма псориаза (76,9%), БП (77,8%), АтД в форме эритродермии Хилла (57,1%), распространенная истинная экзема и почесуха взрослых (по 50%). Иными словами, при подозрении на наличие лимфопролиферативного заболевания у больного оно выявлялось только в 17,9% случаев, а при подозрении на атипичное течение ХДД у 2/3 имелись Ж. Это имеет значение, т.к. лечение обеих групп заболеваний абсолютно разное.

Предварительный диагноз саркомы Капоши из 4 больных подтвержден у 3. Одному пациенту выставлен диагноз ВКЖ. Диагноз ПЛК подтвержден у 2/3 боль-

ных. Существенно, что в 23,1% случаев под маской ПЛК протекали ВКЖ и редко (7,7%) ТКЖ. Предварительный диагноз ВКЖ подтвержден в 4 случаях из 5.

Клиническая характеристика больных. С учетом окончательного диагноза больные были подразделены на 4 группы: ТКЛК (I), ВКЖ (II), ПЖ (III), ХДД (IV) (рис. 2).

□ ТКЛК ЙВКЛК

И ПЛК сзхдд

Рис. 2. Распределение больных по нозологиям

Данные рис. 2 свидетельствуют, что больные с Ж (ТКЖ, ВКЖ) и ПЖ составляли более половины (56,5%) выборки. ХДД, имитирующие данные заболевания на различных стадиях развития, - 43,5%. Среди Ж преобладали ТКЖ (37,9%). Реже регистрировались больные с ПЖ (11,2%) и ВКЖ (7,4%). ПЖ были представлены в основном ДЖ (83,3%), реже - синдромом псевдолимфомы кожи (16,7%).

Распределение больных ХДД с учетом диагноза, поставленного после обследования и проведения дифференциального диагноза, представлено на рис. 3.

Ш Псориаз

□ Экзема ШБП Ш АтД

ы Саркома Каноши @ Почесуха взрослых

□ Пиогенная гранулема

Рис. 3. Распределение ХДД по нозологическим формам после проведения дифференциального диагноза с ЛК

Данные рис. 3 свидетельствуют, что среди ХДД, имитирующих Ж, после комплексного обследования больных по-прежнему лидировал псориаз, составляя

47(43,5%)

41 (37,9%)

12 (11,2%)

8 (7,4%)

7 (14,9%)

4 (8,5%)

3(6,4%) 1(2,1%)

13 (27,7%)

более 1/4 (27,7%) выборки, экзема - более 1/5 (21,3%), БП - около 1/5 (19,1) Реже встречались АтД (14,9%), саркома Капоши (8,5%) и почесуха (6,4%). Пиогенная гранулема выявлена у 1 (2,1%) больного

Диагностическая значимость клинических критериев при постановке диагноза ЗЛК. Длительное наблюдение за больными позволило выявить некоторые характерные клинические критерии, которые легли в основу дифференциальной диагностики. Оценена диагностическая значимость следующих критериев- возраст больного, дебют заболевания, зуд, распространенность кожного процесса, характер морфологических элементов, увеличение периферических лимфатических узлов, общее состояние больного, течение заболевания

Распределение больных по возрасту с учетом окончательного диагноза представлено в табл. 1

Таблица 1 - Распределение больных по возрасту с учетом окончательного диагноза

Группа Число больных Возраст больных, лет Р

до 40 от 40-60 ста эше 60

абс % абс. % абс. %

ТКЖ 41 5 12,2 18 43,9* 18 43,9* <0,05

ВКЖ 8 1 12,5 5 62,5* 2 25,0* <0,05

ПЖ 12 6 50,0* 4 33,3 2 16,7 <0,05

ХДД 47 23 48,9* 15 31,9 9 19,2 <0,05

*р<0,05уровень достоверности отличия показателей в возрастных группах

Данные табл. 1 свидетельствуют, что ТКЖ (87,8%) и ВКЖ (87,5%) преобладали у больных в возрасте старше 40 лет (р<0,05) ПЖ (50,0%) и ХДД (48,9%), наоборот, чаще встречаются в возрасте до 40 лет (р<0,05). Это позволяет считать возраст диагностически значимым критерием в постановке диагноза ЗЖ

Анамнестически установлен дебют заболевания Развитие ЗЖ происходит в возрасте 40-60 лет, особенно ВКЖ (62,5%) ПЖ (по 50%) и ХД Д (49 и 51%) развиваются одинаково часто в возрасте до 40 лет и старше 40 (50%) (р<0,05) Полученные данные свидетельствуют, что возраст первого дебюта заболевания следует учитывать при проведении дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных заболеваний кожи

К моменту окончательной постановки диагноза подавляющее количество больных ТКЖ (80,5%) и ВКЖ (75,0%) имели давность заболевания около года. В том числе от 1 года до 5 лет - 36,6 и 62,5% соответственно, от 5 до 10 лет - 26,8 и 12,5%. В группе ТКЖ 17,1% больных имели давность заболевания более 10 лет Эти данные позволяют выделить два основных аспекта проблемы 1) экономический (необоснованный расход средств на препараты для неадекватной терапии) и 2) психологический (отсутствие эффекта от лечения и как следствие веры в выздоровление)

Отсутствие зуда было типично для ВКЛК (87,5%), редко он отсутствовал у больных ХДД (21,3%) и ПЛК (16,7%). Сильный зуд был характерен для ПЖ (66,6%) и ТКЛК (53,7%), в группе с ХДД он наблюдался у 1/3 пациентов (34,0%). При ТКЖ он был характерным симптомом (97,6%).

Практически все ХДД (97,9%) и большинство ТКЖ (80,5%) и ПЖ (75,0%) имели распространенный характер кожного процесса. Только ВКЖ имели локализованный характер высыпаний (100,0%). При оценке характера первичных морфологических высыпаний мономорфные элементы обнаружились более чем у 1/3 больных ХДД (38,3%) и 1/4 ПЖ (25,0%). Эритродермия наиболее часто встречалась у больных ТКЖ (31,7%). Все больные ВКЖ имели полиморфные высыпания.

Увеличение периферических лимфатических узлов наблюдалось у 2/3 больных (63,4%) ТКЖ, 1/3 (36,2%) ХДД и 1/4 (по 25,0%) ВКЖ и ПЖ. В группе ХДД при наличии эритродермии лимфатические узлы увеличивались практически во всех случаях, что составляет 47,0% больных с реакцией лимфатических узлов.

Общее состояние нарушалось почти у половины (48,8%) больных ТКЖ и у 1/3 (34,0%) ХДД. Это проявлялось повышением температуры, ознобом, бессонницей, раздражительностью, слабостью, отсутствием аппетита, снижением массы тела и другими симптомами функциональных нарушений нервной системы. Лишь у больных ПЖ (91,7%) оно оставалось стабильно хорошим. Острое течение заболевания было характерно для ПЖ (66,7%), а хроническое - для ХДД (83,0%), ТКЖ (80,5%) и ВКЖ (75,0%).

Учитывая различную встречаемость 8 клинических симптомов в 4 выделенных группах дерматозов (ТКЖ, ВКЖ, ПЖ, ХДД), проведена статистическая обработка материала. Она позволила определить критерий значимости (Кг) каждого из них (рис. 4).

Кг 0.14

0.12 0.1 0.08 0.06 П ГЦ 0.02

О

12345678 Ъ

Рис. 4. Критерии значимости клинических симптомов (Кг): 1 - возраст пациента; 2 - интенсивность зуда; 3 - возраст дебюта заболевания;

4 - общее состояние; 5 - течение заболевания; 6 - распространенность кожного процесса; 7 - увеличение периферических лимфатических узлов;

8 - характер морфологических элементов

Данные рис. 4 свидетельствуют, что все выбранные клинические критерии диагностически значимы (Кг>0,05). Наиболее весомыми клиническими признаками являются характер морфологических элементов (0,12), увеличение периферических лимфатических узлов (0,11), распространенность кожного процесса (0,09), общее состояние пациента (0,08), течение заболевания (0,08), возраст пациента, в котором оно дебютировало (0,07), интенсивность зуда (0,06), возраст пациента (0,05).

Гистологический метод диагностики является наиболее значимым для дифференциальной диагностики ХДД и лимфопролиферативных заболеваний. Однако нередко приходится учитывать данные общих анализов крови, мочи, биохимических исследований и общего ^Е (для АтД). В связи с этим математически определен Кг для данного комплекса лабораторных методов диагностики. Он составил 0,13. Этот показатель выше, чем Кг для выбранных 8 клинических критериев (0,050,12).

Вторым этапом математической обработки материала явилось определение значимости суммарного веса выбранных клинических и указанных лабораторных критериев, позволяющих предположить наличие ТКЖ, ВКЖ, ПЖ и ХДД (рис. 5).

Данные рис. 5 свидетельствуют, что чувствительность этих критериев диагностики колебалась от 0,12 до 0,53. Т.е. с достаточной долей вероятности по клиническим критериям, данным гистологических и общеклинических исследований можно поставить диагноз ХДД (0,53). Они надежны и для диагностики ПЖ, т.к. в нашей выборке большинство из них (10 из 12) были представлены доброкачественной лимфоплазией кожи. Однако только этих критериев недостаточно для диагностики ЗЖ - ТКЖ (0,18) и ВКЖ (0,12).

Кг

Рис. 5. Общий коэффициент значимости (Кг) клинических критериев

для ЗЛК и ХДД

Дифференциальная диагностика Т- и В-клеточных димфом кожи осуществлялась с использованием иммуногистохимического и функциональных методов диагностики.

Специфические поражения кожи изучены у 41 пациента с ТКЖ Преобладали больные с ГМ (87,8%) СС выявлен у нескольких больных (12,2%) Среди клинических форм ГМ чаще встречался классический тип Ahber-Bazin (41,7%), 1/3 (33,3%) составляли пациенты с эритродермической формой Besnier-Hallopeau, 1/4 (25%) выборки - больные с пойкилодермической.

Для диагностики стадии ГМ и СС использовали клиническую классификационную систему [Ламоткин И.А., 2001] Установлено, что почти в половине случаев (19 больных - 46,4%) ТКЖ диагностировались на III и IV стадиях, более половины (22 или 53,6%) - на II. Случаев выявления больных на I стадии не установлено. Проанализированы причины поздней диагностики Ими были недостаточное знание дерматологами лимфопролиферативных заболеваний кожи и, как следствие, отсутствие онкологической настороженности, длительность диагностического периода и несвоевременное обращение самих пациентов к врачу.

Классический тип ГМAliber-Bazm был диагностирован у 15 (41,7%) пациентов. Преобладала II стадия (8 чел.), реже диагностировались III (3 чел.) и IV (4 чел.). Длительность диагностического периода составляла 52,6±11,8 мес. Клинические проявления заболевания были полиморфными и зависели от давности процесса Больные указывали, что первоначально появлялись шелушащиеся пятна, напоминающие экзему Эффект от обычной терапии отсутствовал. Ремиссии были кратковременными Большинство больных (53,6%) имели бляшки и инфильтраты Узлы размером от 2 до 10 см в диаметре имели 46,4% больных. Они возникали на бляшках, инфильтратах и на непораженной коже. Окончательный диагноз ставился на основании результатов гистологического исследования в сочетании с иммунофено-типированием.

Гистологическая картина при классической форме ГМ соответствовала таковой, описанной в литературе. В эпидермисе на всех стадиях заболевания выявлялись гиперкератоз и акантоз, во II стадии - экзоцитоз и паракератоз. Типичны атрофия и микроабсцессы Потрие В дерме на всех стадиях ГМ выявляли диффузный инфильтрат сосочкового слоя, представленный как моно-, так и полиморфно-клеточным пролифератом, всегда с наличием малых клеток III стадия характеризовалась опухолевой инфильтрацией с наличием средних или крупных клеток в сосоч-ковом и сетчатом слоях дермы, IV стадия - деструкцией, атрофией, изъязвлением.

Для классической формы ГМ характерным было обнаружение совокупности опухолевых маркеров Т-лимфоцитсв CD3+, CD^, CD8-, CD3Q- У некоторых пациентов в единичных случаях были выявлены CD20-, CD21-, CD23-, CD38-, CD45RO+, CD45RA-, ALK-

Эритродермическая форма ГМ Besnier-Hallopeau выявлялась несколько реже (12 больных - 33,3%) Преобладала II стадия (7 чел), реже встречалась III (4 чел.) и у 1 больного - IV Длительность диагностического периода составляла 33,9±14,9 мес. Анамнестически установлено, что заболевание начиналось с зуда различной интенсивности и покраснения конечностей. Затем возникали множественные воспалительные пятна на теле, которые позднее инфильтрировались. При развитии эритродермии кожа отекала, краснела, обильно шелушилась. На теле чешуйки были крупными, белыми, тонкими, на волосистой части головы и лице - от-рубевидными, на ладонях и подошвах роговой слой отходил пластами. Лицо стано-

вилось маскообразным, возникал эктропион нижних век. Типичным было выпадение волос на голове, изменение ногтей (гиперкератоз, онихолизис, отторжение). Лимфатические узлы, как правило, были увеличены, уплотнены В крови отмечались лейкоцитоз, моноцитоз, эозинофилия, ускорение СОЭ. Больные, как правило, погибали от осложнений, возникающих в период генерализации кожного процесса

При гистологическом исследовании у пациентов со II стадией в эпидермисе наряду с акантозом обнаруживали микроабсцессы Потрие и атрофию, с III и IV стадией - атрофию, гиперкератоз и экзоцитоз. В дерме на всех стадиях выявляли диффузный инфильтрат сосочкового слоя, представленный как моно-, так и полиморфно-клеточным инфильтратом. Опухолевые инфильтраты были представлены малыми клетками, реже - средними и крупными

При проведении иммунофенотипирования биоптатов кожи на всех стадиях болезни обнаруживали CD4+ опухолевые клетки. Кроме того, на II стадии выявили CD3+, CD7-, CD20+, CD43+, CD45RO+, CD45RA+, МВ1+, NK-, на III стадии -CD5+, CD7-, CD19+, CD23-, CD37+, CD38-, CD68+, HLA-DR+

Пойкшодермическая форма ГМ вьмвлена у 25% (9) пациентов. У 7 больных диагностирована II стадия, у 2 - III Длительность диагностического периода составляла 101,7±25,9 мес. Клинические проявления были представлены пятнами, возникающими на участках кожного покрова, подвергающихся трению Они имели нечеткие контуры, слабо шелушились Субъективные ощущения отсутствовали Постепенно количество очагов увеличивалось, и наблюдался периферический рост уже имеющихся высыпаний Длительный процесс характеризовался огрубением кожи, ее лихенификацией, шероховатостью, умеренным шелушением. Цвет кожи принимал синюшно-бурый оттенок. Позднее кожа становилась дряблой, атрофировалась, легко собиралась в складку, формировались телеангиэктазии, усиливался бурый оттенок, выпадали пушковые волосы

При гистологическом исследовании для II стадии были характерны атрофия эпидермиса, гиперкератоз, экзоцитоз, акантоз, паракератоз и микроабсцессы Потрие. В дерме выявляли диффузный, очагово-сливающийся и полосовидный инфильтраты сосочкового слоя, представленные мономорфно-клеточным пролифера-том. Опухолевые инфильтраты у всех больных были представлены малыми клетками В половине случаев в их состав входили атипичные Т-лимфоциты с гиперхром-ными анизоморфными «церебриформными» ядрами.

При иммунофенотипировании биоптатов кожи на II стадии опухолевые клетки экспрессировали CDla+, CD3+, CD4+, CD19-, CD20-, CD21-, CD37-, CD38, CD45RO+, CD68-, HLA-DR-.

Синдром Сезари мы наблюдали у 5 (12,2%) больных. Все больные выявлены на IV стадии Длительность диагностического периода составила 20,6±9,4 мес. Клинически заболевание характеризовалось генерализованной эритродермией с интенсивным зудом, увеличением периферических лимфатических узлов и наличием в инфильтратах и периферической крови злокачественных Т-клеток (клеток Сезари). Кожа была насыщенного синюшно-красного цвета, отечна, инфильтрирована, покрыта средне- и крупнопластинчатыми чешуйками Отмечались дистрофические изменения ногтей и волос, гиперкератоз на ладонях и подошвах. В терминальной

стадии у некоторых больных наблюдались бляшечно-опухолевидные элементы, не отличающиеся от таковых при ГМ.

При гистологическом исследовании выявлены акантоз, атрофия, утолщения базальной мембраны, в нескольких случаях микроабсцессы Потрие. В дерме в со-сочковом слое выявляли «линейный» инфильтрат, представленный мелкими лимфо-идными клетками с анизоморфными ядрами, или полиморфно-клеточный инфильтрат, имеющий в своем составе наряду с мелкими лимфоидными клетками гистиоциты, фибробласты и плазматические клетки.

При иммунофенотипировании биоптатов кожи у всех больных обнаруживали клетки, имеющие маркеры Т-лимфоцитов. CD4+, CD5+, HLA-DR+. Кроме того, у некоторых больных отмечали CD2+, CD3+, CD7-, CD43+, CD25-.

ВКЖ наблюдались редко (8 чел.) и были представлены практически всегда ЛК из фолликулярных центров (7 чел ). У 4 пациентов выявлена I стадии заболевания, у 1 - II и у 2 - III. Длительность диагностического периода с данной формой ВКЖ составляла 31±15,7 мес Высыпания были мономорфными в виде единичного, синюшного узла, плотноэластической консистенции, размером 2-3 см Иногда высыпания имели вид дуг, полудуг, дисков. Постепенно появлялись новые узлы, а старые увеличивались в размерах Быстро наступало изъязвление. Зуд чаще всего отсутствовал.

При гистологическом исследовании эпидермис был истончен. В сосочковом и сетчатом слоях дермы определяли множественные округлые опухоли Они представляли собой клетки центра фолликула Преобладали мелкие лимфоидные клетки Иногда встречались крупные клетки с фигурами атипического деления ядер Опухолевидные инфильтраты окружали придатки кожи и нервные стволы.

При иммунофенотипировании биоптатов кожи были выявлены следующие B-клеточные маркеры. CD22+, CD37+, CD21-, CD23- и Т-клеточные маркеры CD7+, CD5+, CD8+, CD4-

У 1 пациента выявлена диффузная В-крупноклеточная лимфома Длительность диагностического периода составляла 7±5 мес Отмечалось изменение общего состояния. Высыпания мономорфные, представлены диссеминированными узелковыми и узловатыми высыпаниями синюшно-фиолетовой окраски, субъективно сопровождающиеся умеренным зудом

При гистологическом исследовании в дерме и подкожной клетчатке обнаружили пролифсратг,:, состоящие преимущественно из клеток с крупными округлыми или овальными ядрами, которые проникали на всю толщу исследуемого материала.

При проведении иммунофенотипирования выявлены CD20+, CD45RA+, CD79a-, CD10-, CD34-, CD30-. Рассеяно много мелких лимфоидных клеток CD3+, CD45RO+, практически все крупные лимфоидные клетки CD38+.

Окончательный диагноз всех ВКЛК был установлен после удаления очагов поражения и проведения морфологических методов исследования Диагноз ВКЖ основывался на клинических поражениях кожи, характерных патоморфологических изменениях, а при необходимости и на результатах иммунофенотипирования, а также других лабораторных исследованиях.

Электронно-микроскопический метод исследования позволял выявить клетки Лютцнера при ТКЖ Они идентифицировались у 82,9% (34) больных.

Цитологический метод использовали для установления пораженности лимфатических узлов и костного мозга на III и IV стадиях TKJHC и ВКЛК При обследовании 15 больных положительные результаты зарегистрированы у 66,7% (10) больных

УЗИ, рентгенологическое исследование, компьютерная томография, остео-сцинтиграфия проводились по показаниям для выявления лимфопролиферативных поражений внутренних органов, костей и возможных метастазов. С их помощью генерализация процесса и метастазы выявлены у 22,4% (11) пациентов, что явилось основой для постановки IV стадии ЗЖ.

Создание математической модели дифференциально-диагностичес-кого поиска. В ее основу положена нейронная сеть. Она двухуровневая, с тремя слоями в каждом - входной, радиальный и выходной

Для создания модели использовались исходные данные1

• вектор критериев X={x,},i=l, .., L, где L - число критериев,

• вектор ответов на вопросы У ={у,}, i=l,..., Q, где Q - число уточняющих вопросов,

• вектор диагнозов Z={zk}, k=l,..., К, где К - число диагнозов

При работе первого уровня (рис 6) на входе указываются различные клинические симптомы заболевания (Xi^, ,l) Производится их анализ, группировка и вычленение главных признаков заболевания (L). Наиболее значимыми являются характер морфологических элементов, реакция со стороны периферических лимфатических узлов, распространенность кожного процесса, течение заболевания, общее состояние, интенсивность зуда, возраст пациента, в котором возник дебют заболевания, и возраст самого пациента. Далее появляется возможность предположить несколько предварительных диагнозов (К). Для выделения наиболее вероятного из них (Z') проводится анализ результатов общепринятых в дерматологии методов обследования - данные гистологического исследования биоптатов кожи, общих анализов крови и мочи, биохимических анализов и уровня общего IgE. При наличии ХДЦ выставляется окончательный диагноз, при подозрении на диагнозы ЗЖ и ПЖ (У) включается второй уровень диагностического поиска

На втором уровне (рис. 7) проводится дифференциальная диагностика между ТКЖ, ВКЖ и ПЖ (У) и устанавливается окончательный диагноз Для этого вводятся результаты иммуногистохимического исследования (Q). В результате ставится окончательный диагноз (К) Анализ дополнительных методов лабораторного обследования (результаты иммуногистохимического, рентгенологического, ультразвукового, остеосцинтиграфического исследований и данных компьютерной томографии) позволяет определить стадию заболеваний

Математическая модель, созданная с учетом наиболее значимых клинических, гистологических, иммуногистохимических, электронномикроскопических и других критериев, позволила значительно сократить время диагностического поиска.

Рис. 6. Первый уровень нейронной сети: X - вектор критериев; Ь - число критериев; К - число диагнозов, Т - вектор предварительных диагнозов; У - предварительный диагноз

Рис. 7. Второй уровень нейронной сети: У - предварительный диагноз; 0 - результаты дополнительных методов исследований; К - число диагнозов; Ъ - окончательный диагноз

Оценка эффективности диагностики ЗЛК с использованием НС осуществлена путем сравнения длительности диагностического периода у больных двух групп: 1-я группа (28 больных) - использование традиционных методов диагности-

ки, 2-я группа (21 больной) - применение наряду с традиционными методами математической обработки данных на основе НС

Традиционный метод включал анализ жалоб больного, данных анамнеза, клинической картины дерматозов, данных лабораторных и инструментальных методов исследования, результатов гистологического и иммуногистохимического исследований. Анализ длительности диагностического периода у больных указанных групп представлен в табл. 2.

Из данных табл. 2 видно, что использование математической модели на основе НС позволило сократить сроки диагностического периода ТКЛК на 6,7 мес (47,2±5,7 против 53,9±4,3 ), ВКЛК - на 5,4 мес (19,8±5,3 против 25,2±4,б).

Таблица 2 - Длительность диагностического периода у больных с ЛК с исполь зованием различных методов диагностики

Метод диагностики ТКЛК ВКЖ Р

Традиционный 53,9±4,3 25,2±4,6 <0,05

Традиционный + математическая обработка 47,2±5,7 19,8±5,3 <0,05

Увеличилось в 1,4 раза количество больных ТКЛК (77,8 против 53,6%), диагностированных на II стадии заболевания

ВЫВОДЫ

1. Совпадение диагнозов, поставленных врачами первичного звена и после полноценного обследования больных с подозрением на лимфопролиферативные заболевания кожи, имело место только в 1/3 случаев Диагноз Т-клеточных лимфом кожи подтвержден у 17,9% больных. С другой стороны, они выявлены у 2/3 больных «хроническими доброкачественными дерматозами». Наиболее часто имитировали Т-клеточные лимфомы кожи эритродермическая форма псориаза (76,9%), бля-шечный парапсориаз (77,8%), атопический дерматит в форме эритродермии Хилла (57,1%), распространенная истинная экзема и почесуха взрослых (по 50%). Диагноз псевдолимфом кожи подтвержден у 2/3 больных, B-клеточные лимфомы кожи -практически во всех случаях

2. Наиболее значимыми клиническими критериями при дифференциальной диагностике злокачественных лимфом кожи и хронических доброкачественных дерматозов являются характер первичных морфологических элементов, увеличение периферических лимфатических узлов, распространенность кожного процесса, общее состояние больного, течение заболевания и возраст, в котором отмечен его дебют. Чувствительность клинического метода диагностики наиболее значима для хронических доброкачественных дерматозов.

3. Т-клеточные лимфомы почти в половине случаев (46,4%) диагностировались на поздних стадиях (III и IV). Преобладали больные с грибовидным микозом

(87,8%), классическая форма лидировала (41,7%) Наибольшая продолжительность диагностического периода наблюдалась при пойкилодермической форме грибовидного микоза (101,7±25,9 мес) и была в 2 раза короче при классической форме, в 3 раза - при эритродермической. Клетки Лютцнера идентифицировались у 82,9% больных ТКЖ, поражение внутренних органов и метастазы наблюдались у 22,4% больных Иммунофенотипическими являются опухолевые маркеры Т-клеточных лимфом - CD3+, CD4+, CD5+, CD8-, CD20-, CD25-, В-клеточных - CD20+, CD22+, CD37+, CD38+.

4. Составлен алгоритм диагностического поиска для постановки диагноза лимфом кожи, позволяющий диагностировать эту патологию на ранних стадиях и своевременно начать адекватную терапию

5 Для ранней диагностики лимфом кожи разработана математическая модель на основе нейронной сети. Применение ее на практике позволило сократить продолжительность диагностического периода при Т-клеточных лимфомах кожи на 6,7 мес, при В-клеточных лимфомах - на 5,4 мес Увеличилось в 1,4 раза количество больных Т-клеточными лимфомами (77,8%), диагностированных на II стадии заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Дерматологам на первичном приеме следует учитывать, что под маской атипично протекающего хронического доброкачественного дерматоза нередко скрывается лимфопролиферативное заболевание. Если применяемые стандартные методы лечения дерматоза не дают результата, то это является прямым показанием для направления пациента на обследование в стационар специализированного дерматологического учреждения.

2 Дифференцировать Т-клеточные лимфомы кожи необходимо, в первую очередь, с эритродермической формой псориаза, бляшечным парапсориазом, атопиче-ским дерматитом в форме эритродермии Хилла, распространенной истинной экземой и почесухой взрослых

3 При проведении дифференциальной диагностики между лимфомами кожи и хроническими доброкачественными дерматозами следует учитывать наиболее значимые клинические симптомы - характер первиниыл морфологических злемсптсз (мене-, полиморфные высыпания и эритродермия), увеличение периферических лимфатических узлов, распространенность кожного процесса, общее состояние больного, течение заболевания (острое или хроническое) и возраст, в котором отмечен его дебют. Стоит акцентировать внимание и на менее значимых симптомах интенсивность зуда и возраст больного

4. Дифференциальная диагностика хронических доброкачественных дерматозов и злокачественных лимфом кожи наиболее эффективна при использовании алгоритма диагностического поиска и математической модели на основе нейронной сети.

5 Иммуногистохимический метод диагностики злокачественных лимфом кожи наиболее информативен и позволяет поставить диагноз на ранней стадии заболевания При его высокой стоимости он оправдан, т к затраты на его выполнение соиз-

меримы со стоимостью нерациональной терапии при неправильно поставленном диагнозе.

6 Недостаточное знание дерматологами лимфопролиферативных заболеваний кожи приводит к удлинению диагностического периода, что является основанием для акцентирования внимания на данную патологию в системе последипломного профессионального образования Поздняя обращаемость самих больных в лечебные учреждения указывает на необходимость просветительной работы среди пациентов.

СПИСОК

РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Синдром псевдолимфомы как клиническая форма двойной микотической инфекции // Успехи медицинской микологии. - М.- Национальная академия микологии, 2003 - Т 2 - С 125-127 (соавт . Потекаев Н.С., Олисова О.Ю, Теплюк Н.П., Потекаев НН).

2. Первый опыт комплексного лечения лимфоматоидного папулеза методом ПУВА-терапии и плазмафереза // Рос. журн. кож. и вен. бол. - 2004. - № 5. - С. 12-15 (соавт • Потекаев H С, Олисова О Ю., Теплюк H П, Смирнов К В.)

3. Клинические особенности грибовидного микоза // Тез. науч, раб IX Всерос съезда дерматовенерол, Москва, 7-10 июня 2005 г - М.; 2005. - T. I. - С.20 (соавт.: Ламоткин И.А, Бурлаченко О.В, Волгин В Н., Серяков А.П., Конев A.B.).

4 Результаты иммунофенотипирования различных клинических форм грибовидного микоза II Рос. журн кож. и вен. бол - 2005 - № 5 - С 4-5 (соавт.: Ламоткин И А, Бурлаченко О.В ).

5. Случай специфического поражения кожи при болезни Ходжкина // В тр ГВКГ им. H.H. Бурденко: Сложные и редкие формы злокачественных новообразований различных локализаций / Под ред В.М. Клюжева и П Г. Брюсова. — М.: ГВКГ им H H Бурденко, 2005. - С 91-92 (соавт.: Ламоткин И А, Волгин В H ).

6. Случай опухоли d'emblee // В тр. ГВКГ им. Н.Н Бурденко Сложные и редкие формы злокачественных новообразований различных локализаций / Под ред В М. Клюжева и П.Г. Брюсова. - M . ГВКГ им НН. Бурденко, 2005. - С 57-58 (соавт/ Ламоткин И А, Волгин В.Н.).

7 Структура больных с Т-клеточными лимфомами кожи в Главном военном госпитале МО РФ // Тез. науч раб IX Всерос. съезда дерматовенерол., - Москва, 7-10 июня 2005 г. - М.; 2005 - T. I - С.48 (соавт.- Ламоткин И А, Бурлаченко О.В., Волгин В Н., Конев A.B., Серяков А П.)

8. Лимфома кожи в практике врача дерматолога II Рос. журн кож. и вен бол. -2006 -№2 - С. 6 - 9 (соавт.. Тарасенко Г H, Ламоткин И А, Кузьмина Ю.В.).

9. Результаты гистологических исследований биоптатов кожи у больных с различными клиническими типами грибовидного микоза // Рос. журн. кож и вен бол. -2006. - № 1. - С.4-6 (соавт Ламоткин И.А., Бурлаченко О.В.).

10. К вопросу о диагностике псориатической эритродермии // Рос. журн. кож. и вен. бол - 2007 - № 2. - С.8-12 (соавт - Тарасенко ГН, Кузьмина ЮВ., Патронов И.В., Бобров MA).

И Клинико-диагностические аспекты эритродермических поражений кожи // Рос. журн кож. и вен. бол. - 2007. - № 1. - С.20-26 (соавт.. Тарасенко Г.Н.).

Отпечатано в ООО «Компания Спутник+» ПД № 1-00007 от 25.09.2000 г. Подписано в печать 17.04.08 Тираж 100 экз. Усл. п.л 1,38 Печать авторефератов (495) 730-47-74, 778-45-60

Актуальность проблемы:

Лимфопролиферативные заболевания кожи являются значимой междисциплинарной проблемой. С ними сталкиваются врачи различных специальностей - гематологи, онкологи, иммунологи и др. В итоге, постановка окончательного диагноза возлагается на дерматолога. Большинство исследований посвящено клинике, диагностике, лечению лимфом [Трофимова И.Б., 1994; Гостева И.В., 1995; Новик A.A., 1996; Королькова Т.Н., 1996; Ламоткин И.А., 2001; Бурлаченко О.В., 2006; Bekkenk М. et al., 2000; Ghen М. et al., 2004] и псевдолимфом кожи [Полозов Ю.Р., 1997; Олисова О.Ю., 2002; Beljaards R. et al., 1992] при четко верифицированном диагнозе. Его постановка, в большинстве случаев, связана с серьезным этапом дифференциальной диагностики.

Сложность постановки диагноза лимфом кожи обусловлена' полиморфизмом клинической картины, имитирующей различные хронические доброкачественные заболевания кожи [Zackheim Н. et al., 1995; Burg G. et al., 1997]. Начало развития большинства злокачественных лимфом кожи нередко бывает медленным, и длительное время они клинически сходны с экземой, псориазом, атопическим дерматитом и другими дерматозами [Лезвинская Е.М., 2007]. Гистологические, иммунологические, иммуногистохимические исследования на ранних этапах заболевания зачастую малоинформативны и недостаточны для окончательной постановки диагноза [Кутасевич Я.Ф., 1989; Трофимова И.Б., 1997; Macdonald Р., 1982]. Их выполнение возможно лишь в условиях специализированного лечебного учреждения. В то же время врачи первичного звена должны по клиническим и гистологическим критериям заподозрить лимфопролиферативные заболевания кожи и направить больного на консультацию к специалисту.

Детальное изучение кожных поражений при лимфомах кожи на различных этапах наблюдения за больными, вычленение диагностически значимых симптомов, сопоставление их с таковыми при хронических доброкачественных дерматозах, позволяет разработать алгоритм дифференциальной диагностики между данными заболеваниями. Это имеет значение в связи с существенными различиями в тактике ведения больных с лимфомами кожи и хроническими дерматозами.

Ранее выделены диагностические критерии лимфом [Ламоткин И.А., 2001] и псевдолимфом [Олисова О.Ю., 2002] кожи. Однако сравнительная характеристика данной патологии с доброкачественными заболеваниями кожи, их имитирующими, по гистологическим и иммуногистохимическим параметрам в доступной литературе отсутствует.

Предварительная диагностика лимфом кожи осуществляется врачами первичного звена и их несвоевременное выявление является предпосылкой более тяжелого течения. Зачастую даже в условиях специализированного стационара с момента обращения до постановки окончательного диагноза проходит много времени. В*связи с этим актуальным является создание компьютерных программ, позволяющих своевременно диагностировать данную группу заболеваний. Решение этой проблемы возможно на основе внедрения'в медицину математических методов анализа [Кобринский Б.А., 1995]. Одним из них является использование в дерматологии нейронных сетей, которые широко применяются в терапии, кардиологии, психиатрии и других специальностях [Baxt W.G., 1991, 1992; Maclin P.S. et al., 1992; Modai I. et al., 1993; Rinast E., 1993].

Цель работы: провести сравнительное изучение клинических, морфологических и иммуногистохимических критериев диагностики лимфом кожи и хронических доброкачественных дерматозов, разработать алгоритм ранней диагностики лимфопролиферативных заболеваний.

Задачи исследования:

1. Провести сравнительный анализ диагнозов, поставленных врачами первичного звена и после обследования в условиях специализированного стационара, у больных с подозрением на лимфопролиферативные заболевания кожи.

2. Провести анализ встречаемости клинических симптомов, наблюдаемых у больных лимфопролиферативными заболеваниями кожи и хроническими доброкачественными дерматозами. Оценить их индивидуальную и совокупную значимость в диагностике злокачественных лимфом кожи на клиническом этапе обследования.

3. Изучить особенности течения и определить наиболее значимые для дифференциальной диагностики иммуногистохимические маркеры злокачественных лимфом кожи.

4. Разработать алгоритм диагностического поиска для лимфопроли-феративных заболеваний.

5. На основе оценки значимости клинических, гистологических, им-муногистохимических и лабораторных критериев разработать математическую модель для ранней диагностики лимфом кожи и оценить эффективность ее работы на практике.

Научная новизна

1. Установлено, что Т-клеточные лимфомы кожи диагностируются у 2/3 пациентов с хроническими доброкачественными дерматозами. Их наиболее часто имитируют эритродермическая форма псориаза, бляшечный парапсори-аз, атопический дерматит в форме эритродермии Хилла, распространенная истинная экзема и почесуха взрослых. Математическая обработка встречаемости клинических и лабораторных критериев позволила оценить индивидуальную и совокупную их значимость в диагностике лимфом кожи и хронических дерматозов.

2. Разработан алгоритм диагностического поиска при дифференциальной диагностике доброкачественных дерматозов и лимфом кожи. Анализ встречаемости клинических критериев, оценка их значимости, данных лабораторных методов диагностики доброкачественных и злокачественных дерматозов положены в основу создания математической модели на основе нейронной сети.

Практическая значимость

Оценка индивидуальной и совокупной диагностической значимости клинических критериев дает возможность дерматологам уже на первичном приеме заподозрить лимфопролиферативные заболевания кожи и своевременно направить больного в специализированное лечебное учреждение.

Чувствительность клинического и гистологического методов диагностики наиболее высока для хронических доброкачественных дерматозов и доброкачественной лимфоплазии кожи.

Диагностика злокачественных лимфом кожи основана на иммунофено-типировании и использовании дополнительных методов исследования.

Совпадение предварительного и окончательного диагнозов только у 1/3 больных с подозрением на лимфомы кожи и выявление злокачественных лимфом на поздних стадиях заболевания, требующих более активного лечения, явилось поводом для разработки алгоритма и математической модели диагностического поиска. Их применение в лечебно-профилактических учреждениях позволило сократить длительность диагностического периода при Т- и B-клеточных лимфомах кожи практически на полгода и выявлять заболевания на более ранних стадиях.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

Совпадение диагнозов, поставленных врачами первичного звена и в условиях специализированных стационаров у больных с подозрением на лим-фому кожи, наблюдалась только в 31,5% случаев. Т-клеточные лимфомы кожи диагностировались у 2/3 пациентов с «хроническими доброкачественными дерматозами». Диагностика Т-клеточных лимфом кожи почти в половине случаев (46,4%) осуществлялась на поздних стадиях (III и IV).

На клиническом этапе обследования- больного критерии значимости различных симптомов заболеваний для доброкачественных и злокачественных дерматозов неравноценны. Выделены 8 основных клинических симптомов. Их суммарный вес в обеих группах заболеваний позволяет на клиническом этапе с достаточной долей вероятности поставить,диагноз только хронических доброкачественных дерматозов.

Т-клеточные лимфомы почти в половине случаев (46;4%) диагностировались на поздних стадиях. Диагноз ставился в течение 33,9±14,9 - 101,7±25,9 мес. Среди них преобладал грибовидный микоз. Клетки Лютцнера при ТКЛК в биоптатах лимфатических узлов идентифицировались в 82,9% случаев. Поражение внутренних органов и метастазы наблюдались у 22,4% больных. Им-мунофенотипическими являются опухолевые маркеры Т-клеточных лимфом CD3+, CD4+, CD5+, CD8-, CD20-, CD45RO+, В-клеточных - CD20+,.CD22+, CD37+, CD38+.

Встречаемость клинических критериев, оценка их значимости и данные лабораторных методов диагностики доброкачественных и злокачественных дерматозов положены в основу создания математической модели на основе нейронной сети, что позволило существенно сократить длительность диагностического периода.

Апробация диссертации

Материалы диссертации доложены и обсуждены на: I Всероссийском конгрессе по медицинской микологии (Москва, 2003); IX Всероссийском съезде дерматовенерологов (Москва, 2005); научно-практической конференции Главного военного клинического госпиталя им. Н.Н. Бурденко «Сложные и редкие формы злокачественных новообразований различных локализаций» (Москва, 2005); научно-практической конференции ГИУВ МО РФ для дерматовенерологов Московского гарнизона и Московского военного округа (Москва, 2007).

Диссертационная работа апробирована на совместном заседании кафедры дерматовенерологии ГИУВ МО РФ и кожно-венерологического отделения ГВКГ им. H.H. Бурденко 18 февраля 2008 г. (протокол № 7).

Реализация результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практику работы кожно-венерологических отделений Главного военного клинического госпиталя имени H.H. Бурденко (Москва), 3-го Центрального военного клинического госпиталя им. A.A. Вишневского (Красногорск), Окружного военного клинического госпиталя (Подольск), Окружного военного клинического госпиталя (Чита), используются в учебном процессе на кафедре дерматовенерологии Государственного института усовершенствования врачей МО РФ и на кафедре дерматовенерологии Читинской государственной медицинской академии.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, из них 6 - в журналах, входящих в «Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий.», рекомендуемых ВАК Российской Федерации.

Объем и структура работы

выводы

1. Совпадение диагнозов, поставленных врачами первичного звена и после полноценного обследования больных с подозрением на лимфопролифе-ративные заболевания кожи, имело место только в 1/3 случаев. Диагноз Т-клеточных лимфом кожи подтвержден у 17,9% больных. С другой стороны, они выявлены у 2/3 больных «хроническими доброкачественными дерматозами». Наиболее часто имитировали Т-клеточные лимфомы кожи эритродермическая форма псориаза (76,9%), бляшечный парапсориаз (77,8%), атопический дерматит в форме эритродермии Хилла (57,1%), распространенная истинная экзема и почесуха взрослых (по 50%). Диагноз псевдолимфом кожи подтвержден у 2/3 больных, B-клеточные лимфомы кожи - практически во всех случаях.

2. Наиболее значимыми клиническими критериями при дифференциальной диагностике злокачественных лимфом кожи и хронических доброкачественных дерматозов являются характер первичных морфологических элементов, увеличение периферических лимфатических узлов, распространенность кожного процесса, общее состояние больного, течение заболевания и возраст, в котором отмечен его дебют. Чувствительность клинического метода диагностики наиболее значима для хронических доброкачественных дерматозов.

3. Т-клеточные лимфомы почти в половине случаев (46,4%) диагностировались на поздних стадиях (III и IV). Преобладали больные с грибовидным микозом (87,8%), классическая форма лидировала (41,7%). Наибольшая продолжительность диагностического периода наблюдалась при пойкилодер-мической форме грибовидного микоза (101,7±25,9 мес) и была в 2 раза короче при классической форме, в 3 раза — при эритродермической. Клетки Лютцнера идентифицировались у 82,9% больных ТКЛК, поражение внутренних органов и метастазы наблюдались у 22,4% больных. Иммунофенотипическими являются опухолевые маркеры Т-клеточных лимфом - CD3+, CD4+, CD5+, CD8-, CD20-, CD25-, В-клеточных - CD20+, CD22+, CD37+, CD38+.

4. Составлен алгоритм диагностического поиска для постановки диагноза лимфом кожи, позволяющий диагностировать эту патологию на ранних стадиях и своевременно начать адекватную терапию.

5. Для ранней диагностики лимфом кожи разработана математическая модель на основе нейронной сети. Применение ее на практике позволило сократить продолжительность диагностического периода при Т-клеточных лим-фомах кожи на 6,7 мес, при В-клеточных лимфомах - на 5,4 мес. Увеличилось в 1,4 раза количество больных Т-клеточными лимфомами (77,8%), диагностированных на II стадии заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Дерматологам на первичном приеме следует учитывать, что под маской атипично протекающего хронического доброкачественного дерматоза нередко скрывается лимфопролиферативное заболевание. Если применяемые стандартные методы лечения дерматоза не дают результата, то это является прямым показанием для направления пациента на обследование в стационар специализированного дерматологического учреждения.

2. Дифференцировать Т-клеточные лимфомы кожи необходимо, в первую очередь, с эритродермической формой псориаза, бляшечным парапсо-риазом, атопическим дерматитом в форме эритродермии Хилла, распространенной истинной экземой и почесухой взрослых.

3. При проведении дифференциальной диагностики между лимфома-ми кожи и хроническими доброкачественными дерматозами следует учитывать наиболее значимые клинические симптомы - характер первичных морфологических элементов (moho-, полиморфные высыпания и эритродермия), увеличение периферических лимфатических узлов, распространенность кожного процесса, общее состояние больного, течение заболевания (острое или хроническое) и возраст, в котором отмечен его дебют. Стоит акцентировать внимание и на менее значимых симптомах: интенсивность зуда и возраст больного.

4. Дифференциальная диагностика хронических доброкачественных дерматозов и злокачественных лимфом кожи наиболее эффективна при использовании алгоритма диагностического поиска и математической модели на основе нейронной сети.

5. Иммуногистохимический метод диагностики злокачественных лимфом кожи наиболее информативен и позволяет поставить диагноз на ранней стадии заболевания. При его высокой стоимости он оправдан, т.к. затраты на его выполнение соизмеримы со стоимостью нерациональной терапии при неправильно поставленном диагнозе.

6. Недостаточное знание дерматологами лимфопролиферативных заболеваний кожи приводит к удлинению диагностического периода, что является основанием для акцентирования внимания на данную патологию в системе последипломного профессионального образования. Поздняя обращаемость самих больных в лечебные учреждения указывает на необходимость просветительной работы среди пациентов.