Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Терапевтическая эффективность и побочные действия препаратов вальпроевой кислоты при эпилепсии у детей

На правах рукописи

(

КАРКАШАДЗЕ Магда Зурабовна

ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ И ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ ПРЕПАРАТОВ ВАЛЬПРОЕВОЙ КИСЛОТЫ ПРИ ЭПИЛЕПСИИ

У ДЕТЕЙ

14.00.09 - Педиатрия 14.00.13 - Нервные болезни

дис

рат

ученой степени наук

2004г.

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте педиатрии ГУ Научный центр здоровья детей Российской Академии медицинских наук

Научные руководителя:

Доктор медицинских наук, профессор

Студеннкин Владимир Митрофанович

Доктор медицинских наук, профессор

Баканов Михаил Иванович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Таточенко Владимир Кириллович

Ведущая организация - Российская Медицинская Академия Последипломного образования Минздрава и социального развития РФ.

Защита диссертации состоится "16" ноября 2004 г. в 14°° часов на заседании диссертационного совета Д 001.023.01 при ГУ Научном центре здоровья детей РАМН по адресу: 119991, Москва, Ломоносовский проспект д. 2/62.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Научного центра здоровья детей РАМН.

Автореферат разослан "15" октября 2004 г.

Доктор медицинских наук, профессор

Петру хин Андрей Сергеевич

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук

Фомина О.П.

2005-4

13047 Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Распространенность эпилепсии в детской популяции остается сравнительно высокой, являясь самым частым пароксизмальным расстройством функций головного мозга [Гехт А.Б., 2002; Зенков Л.Р., 2003; Aicardi J. et al, 2004]. Успехи современной нейрофармакологтш в последние десятилетия, синтез новых высокоэффективных антиэпилептических препаратов (АЭП), кардинальный пересмотр принципов лечения эпилепсии - все это в совокупности позволяет в большинстве случаев отнести заболевание к курабельным [Карлов В.Ф., 2002, Мухин К.Ю., 2002; EadieM.J,2001; Bidler Metal, 2002].

Современная тактика лечения эпилепсии предполагает приоритетное использование препаратов, обладающих широтой терапевтического спектра действия, а также селективностью в отношении определенных типов припадков [Зенков Л.Р., 2002; 2003; Guerrini R. et al 2002; Levy R.H. 2002]. Пациенты, страдающие эпилепсией, вынуждены применять антиэпилептические препараты в течение длительного времени, поэтому чрезвычайно важным является вопрос изучения влияния проводимой терапии на качество жизни больных любого возраста. Нередко достижение полной ремиссии сопровождается развитием выраженных побочных реакций, сопутствующих лечению [Гусев Е.И. и соавт., 1999; Петрухин A.C. и соавт, 2004, Schmidt D., 1999; Holmes L.B., 2001; Meador K.J., 2001]. Эти нежелательные эффекты могут значительно снижать качество жизни пациентов, препятствовать их социальной и семейной адаптации Таким образом, терапевтическая ценность антиэпилептических препаратов снижается (имеет место так называемое «антитерапевтическое действие»).

Следует отметить, что как антиконвульсанты первого поколения, так и новые высокоэффективные препараты не лишены побочного действия. Назначение антиэпилептических препаратов в современных условиях, их выбор, определение доз должны быть тщательно проанализированы с точки зрения не только терапевтической эффективности, но и возможности проявления побочных эффектов. Практические неврологи должны знать о характере побочных реакций противосудорожной терапии, особенно когда описываемое лечение назначается детям. В настоящее время в Российской Федерации, как и во многих других странах мира, препараты вальпроевой кислоты (вальпроаты) относятся к наиболее широко употребимым антиэпилептическим препаратам в практике детской и общей неврологии [Студеникин В.М. и соавт., 2003; Петрухин A.C., 2003; Зенков Л.Р., 2003; Wyllie Е., 2001; Scheyer R D., 2002; Trevathan Е„ 2002; Aicardi J. et al 2004]. Их применение

не только показано при лечении большинства форм;

РОС. НАЦИОНАЛЬНА* нежелательными явлениями, спектр которых довольно Ьшрок.БИБЛ ИОТЕКА

вождается

Описываемые побочные эффекты данного класса антиэпилептических препаратов, встречающиеся при лечении детей с эпилепсией, до последнего времени не находили должного освещения в современной литературе. Именно это обстоятельство определило актуальность, а также цепь и задачи нашей работы.

Цель исследования: изучить эффективность препаратов вальпроевой кислоты при лечении различных форм эпилепсии у детей, выявить и систематизировать основные побочные действия вальпроатов, оптимизировать противосудорожную терапию у детей препаратами данного класса.

Задачи исследования:

1. Оценить клиническую эффективность препаратов вальпроевой кислоты в зависимости от формы эпилепсии и типов приступов.

2. Выявить распространенность и выраженность основных побочных реакций препаратов вальпроевой кислоты при лечении эпилепсии у детей.

3. Классифицировать основные побочные реакции терапии вальпроатами (клинически манифестные признаки и параклинические данные).

4. Изучить особенности иммунологического статуса (гуморального и клеточного иммунитета) на фоне лечения эпилепсии у детей вальпроатами и карбамазепином.

5. Разработать схему обследования детей, получающих препараты вальпроевой кислоты.

6 Предложить методы профилактики и коррекции основных побочных реакций при лечении эпилепсии у детей ангиконвульсантами данного класса.

Научная новизна исследования. Впертые проведена комплексная оценка эффективности лечения различных видов эпилепсии у детей препаратами вальпроевой кислота (ПВК) в составе моно- и политерапии.

Выявлено, что эффективность вальпроатов достоверно зависит не от характера приступов, а от формы эпилепсии (идиопатическая, криптогеяная или симптоматическая).

Впервые получены объективные данные о частоте и характере побочных эффектов при назначении разных форм препаратов вальпроевой кислоты детям в составе моно- и политерапии. Выявлено, что в структуре основных побочных реакций вальпроатов представлены: гастроинтестинальные, неврологические, нейроэндокринные и гематологические изменения

Изучен иммунный статус (гуморальный, клеточный иммунитет) детей, страдающих эпилепсией и получавших препараты вальпроевой кислоты, продемонстрированы изменения со стороны лимфатической популяции крови, зависящие от указанной терапии.

На основе данных клинических, параклинических и специальных методов исследования классифицированы основные побочные реакции лечения детей вальпроатами и выделены дозозависимые, идиосинкратические эффекты и реакции гиперсенситивности.

Выработан комплекс диагностических исследований для достоверного мониторинга действия препарата на организм детей, получавших ПВК.

Впервые созданы практические рекомендации по предупреждению и коррекции побочных действий вальпроатов у детей' дан план обследования детей, получавших препараты вальпроевой кислоты, и предложена схема лечебных мероприятий.

Практическая значимость работы. Осуществлена объективная оценка клинической эффективности различных форм вальпроатов и их побочных реакций при лечении эпилепсии у детей.

На основании результатов наблюдения выделены диагностические критерии, позволяющие отнести детей, страдающих эпилепсией, в группу риска по реализации побочных эффектов терапии препаратами изучаемого класса.

Схема коррекции основных побочных эффектов терапии препаратами вальпроевой кислоты позволит обеспечить своевременное устранение патологического воздействия на различные органы и системы детей в ходе лечения.

Внедрение В практику. План обследования детей, получавших препараты вальпроевой кислоты, и схема коррекции побочных эффектов терапии вальпроатами внедрены в практическую деятельность отделения психоневрологии НИИ педиатрии ГУ НЦЗД РАМН, Консультативно-диагностического центра НЦЗД РАМН, Центра обучения ГУ НЦЗД РАМН и рекомендуются для широкого применения в учреждениях психоневрологического профиля.

Основные положения работы доложены на семинаре «Организация помощи детям, больным эпилепсией: состояние и перспективы» (г. Нижний Новгород, 2001 г.), на Годичной сессии НЦЗД РАМН «Новое в педиатрии, детской хирургии и гигиене детей и подростков» (г. Москва,2002 г.), на Конференции молодых ученых НЦЗД РАМН (г. Москва, 2003 г.), на симпозиуме «Нейропсихиатрические заболевания у детей» Научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия в педиатрии» (г. Москва, 2003 г.), на Международном конгрессе «Неврология с рождения до старости» (г. Тбилиси, Грузия, 2003 г.), на конференции молодых ученых Научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия в педиатрии» (г. Москва, 2004 г.), на Х1-й Всероссийской конференции «Нейроиммунология» (г. Санкт-Петербург, 2002 г.) и на Совместном конгрессе Международной Ассоциации детских неврологов и Ассоциации детских неврологов стран Азии и Океании (г. Пекин, Китай, 2003 г.).

Структура И объем диссертации. Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, пяти глав собственных исследований, заключения и выводов, практических рекомендаций, приложения и списка литературы, включающего 48 работы отечественных и 118 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 10 рисунками и 16 таблицами.

Содержание работы

Клиническая характеристика наблюдаемых пациентов. Методы исследования.

Клиническая часть диссертация выполнена в отделении психоневрологии (руководитель -д.м.н., проф. Маслова О.И.) НИИ педиатрии (директор - академик РАМН, проф. Студеникин М.Я.) ГУ НЦЗД РАМН (директор - академик РАМН, проф. A.A. Баранов). Лабораторная часть специальных исследований проводились на базе лаборатории клинической биохимии (руководитель - дмн., проф Баканов МИ) и клинико-диагностической лаборатории (руководитель - д.м.н„ проф Торубарова H.A.).

Для выполнения поставленных задач по стандартному протоколу было обследовано 80 детей (34 девочки, 46 мальчиков) с верифицированным диагнозом эпилепсия, получавших препараты вальпроевой кислоты. Возраст больных колебался от 4-х месяцев до 18 лет. Группу сравнения составили 30 детей, получавших терапию карбамазепином. Всего суммарно обследовано 110 пациентов. Длительность наблюдения за детьми составила от 3-х до 30-и месяцев.

Из препаратов вальпроевой кислоты наиболее широко нами использовался Депакин в различных лекарственных формах (у 71 ребенка, 88,7% пациентов), другие вальпроаты (Конвулекс, Конвульсофин) использовались значительно реже (суммарно в 11,3% случаев). Лечение начинали со стартовой дозы 15 мг/кг/сутки, при хорошей переносимости препарата дозу постепенно увеличивали до достижения отчетливого терапевтического эффекта или появления первых признаков побочных реакций. Суточная доза ПВК колебалась от 15 мг/кг/сутки до 115 мг/кг/сутки и делилась на 2-3 приема в зависимости от используемых форм препаратов (обычная или пролонгированная) При коррекции противосудорожной терапии проводился фармакомониторинг содержания вальпроатов в крови

Эффективность вальпроатов оценивали по следующим стандартным критериям: полная ремиссия (отсутствие приступов в течение 12 месяцев и более), хороший эффект (уменьшение частоты приступов на 75-99% по сравнению с исходным),

удовлетворительный эффект (урежение приступов на 50-74%),

отсутствие эффекта (урежение припадков менее чем на 50% или отсутствие

динамики).

Наблюдаемые пациенты были разделены на 2 основные группы в группу 1 вошли 62 ребенка (77,5%), получавших монотерапию вальпроатами, а группу 2 составили 18 пациентов (22,5%), получавших политерапию (ПВК/другие АЭП). С учетом возрастзависимой фармакокинетики антшсонвульсантов было выделено 4 возрастных периода: 1) от 4 месяцев до 3 лет, 2) от 4 до 6 лет, 3) от 7 до 10 лет, 4) старше И лет (табл. №1).

При изучении эффективности ПВК наблюдаемые пациенты были разделены нами на подгруппы (в зависимости от формы эпилепсии и типов приступов) в соответствии с Международной классификацией эпилепсии и эпилептических синдромов (1981 г) При выполнении работы использовались клинические, параклинические и специальные методы исследования.

Клинические методы исследования включали: сбор анамнеза, исследование соматического статуса, физикальный осмотр, оценку показателей физического развития (антропометрических), исследование психоневрологического статуса, катамнестическое наблюдение и ретроспективную разработку архивных историй болезни пациентов отделения психоневрологии НИИ педиатрии ГУ НЦЗД РАМН-

Таблица №1

Распределение обследованных детей по группам

ВОЗРАСТ (п,%) Пол Терапия

Мальчики Девочки Монотерапия Политерапия

с4-хмес до 3-х лет и=15 9 6 10 5

% п,з 7,5 12,5 6,25

с 4-х до 6 лет п=13 7 6 11 2

% 8,7 7,5 13,75 2,5

с 7 до 10 лет п=20 12 8 14 6

% 15,0 10,0 17,5 7,5

с 11 до 18 лет п=32 18 14 27 5

% 22,5 17,5 33,75 6,25

Всего п=80 46 34 62 18

% 57,5 42,5 77,5 22,5

Из параклинических методов исследования в нашей работе рутинно использовались следующие: общий анализ крови (развернутый) с определением времени кровотечения и свертывания, общий анализ мочи, ультразвуковое исследование органов брюшной полости (желчного пузыря, печени и т.д.), а также почек, логопедо-дефектологическое обследование

Все параклинические исследования проводились в соответствующих лабораторно-диагностических подразделениях НИИ педиатрии ГУ НЦЗД РАМН.

В ходе работы использовались 3 специальных метода исследования, применяемых при обследовании всех пациентов: однократная межприступная электроэнцефалография (ЭЭГ)> мониторинг за содержанием в крови препаратов вальпроевой кислоты и биохимическое исследование крови с определением уровней общего и прямого билирубина, холестерина, общего белка, мочевины, креатинина, электролитов, глюкозы, активности трансаминаз (АлТ, АсТ), щелочной фосфатазы (ЩФ), гаммаглютамилтранспептидазы (ГТТ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), креатинфосфокиназы (КФК).

По показаниям для оценки состояния плазменного звена гемостаза определялись плазменные факторы свертывания крови. Оценивалось содержание фибриногена в крови, протромбиновый комплекс, активированное парциальное тромбиновое время (АПТВ) и тромбиновое время во взаимосвязи с суточной дозой АЭП и концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови.

Контроль иммунного статуса пациентов проводился с помощью оценки гуморального (IgG, IgM, IgA, IgE) и клеточного иммунитета Количественное определение популяционного состава и экспрессии активационных маркеров на поверхности лимфоцитов осуществлялось методом проточной цитофлуорометрии на цитометре FACStrak («Becton Dickinson», США) с использованием конъюгированных моноклональных антител (МКА), панель МКА включала 14 маркеров, характеризующих субпопуляции Т-, B-лимфоцитов, а также натуральных киллеров (НК). (табл. №2)

Также применялись эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС), нейросонография (HCT), для определения уровня когнитивных расстройств - тестовые компьютерные системы (ТКС) выборочно. На базе других клиник г. Москвы проводились: компьютерная томография (KT), магнитно-резонансная томография (МРТ), ЭЭГ-видеомониторирование. Всего в ходе работы было выполнено 984 специальных исследований.

Методы статистической обработки.

Статистическая обработка полученных данных включала вычисление средних величин исследуемых показателей (М), их стандартных отклонений (ш), уровня достоверности различий параметров в разных группах (р) и корреляционный анализ (коэффициент корреляции Пирсона - г). Обработка осуществлялась на базе персонального компьютера с процессором Pentium-3. Первичная группировка и сортировка полученных данных проводились с помощью оперативной системы «Windows ХР» и специального программного приложения «Excel». С использованием программы «Access» 2000 была создана компьютерная база данных на 110 больных, каждый из которых характеризовался по

Таблица№2

Панель моноклональиых антител, используемых при обследовании пациентов

CD кластер Характеристика субпопуляций лимфоцитов

CD3+ Зрелые Т-лнмфошггы

CD4+ Т-хелперы/индукторы

CD8+ Т-сущ)ессоры/щшж>ксические клетки

CD19+ Зрелые В-лимфоциты

CD 16+56+ Антиген естественных киллеров

CD57+ Антиген естественных киллеров

CD3+DR+ Активированные Т-лимфоциты

CD3+CD16+56+ Активированные Т-лимфоцигы

CD57+CD8+ Активированные Т-супрессоры

CD8+DR+ Активированные Т-супрессоры

CD8+CD28+ Т-супрессоры, осуществляющие аллоантиген-зависимую циготокснчвость

CD28+ Рецептор клеточной адгезии

CD25+ Низкоаффинная субъединица Яс 1Ь-2

CD122+ Высокоаффинная субьединица Яс 1Ь-2

128 параметрам.

Дальнейший статистический анализ данных проводился методами дисперсионного, корреляционного и факторного анализов (с использованием параметрических и непараметрических критериев) с применением статистического модуля «Excel» 2000 и статистического пакета программы «Статистика» 5.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ АНАЛИЗ

Эффективность ПВК при лечении чпилепсии у детей. Проведенные исследования подтвердили высокую клиническую эффективность препаратов вальпроевой кислоты при лечении эпилепсии у наблюдаемых нами детей и подростков Успех применения этих препаратов был связан с широтой терапевтического спектра вальпроатов, но при этом частота достижения клинической ремиссии достоверно варьировала при разных эпилептических синдромах. Максимальная эффективность вальпроатов констатирована при всех формах идиопатаческой эпилепсии (у 92,3% больных) (см. рис. 1).

При этом она была наибольшей при детской абсансной эпилепсии (96,25%) и эпилепсии с изолированными генерализованными судорожными приступами (99,5%), а наименьшей - при юношеской абсансной эпилепсии (65,3%). Следует обратить внимание, что ни в одном случае препарат не вызывал ухудшения течения эпилепсии, то есть учащения приступов.

При криптогеиной генерализованной эпилепсии Депакин применялся в высоких суточных дозах (90-100 мг/кг/сутки и выше) в качестве базового препарата и исключительно в составе политерапии. Среди больных с этой тяжелой формой эпилепсии полная клиническая ремиссия была достигнута лишь у 2,5% пациентов, в остальных

□ Идиолатическая 0 Кригттогенная ■ Симптоматическая Рис. 1. Эффективность ПВК при разных формах эпилепсии

случаях эффект терапии выражался в урежении числа припадков. В цело)«, Депакин был эффективен у 75,0% пациентов, страдающих криптогеиной генерализованной эпилепсией, причем случаи с отсутствием эффекта не сопровождались учащением количества пароксизмов (на фоне применения вальпроагов).

Эффективность терапии ПВК при симптоматической эпилепсии составила 48,9%, что является вполне приемлемым показателем. Сложность лечения этой формы эпилепсии обусловливается тяжелым структурным поражением головного мозга и полиморфизмом приступов (простые парциальные, сложные парциальные и/или автоматизмы, первично генерализованные тонико-клонические приступы, парциальные приступы с вторичной генерализацией и трансформация одного типа приступов в другой). При анализе эффективности проводимого лечения у детей в зависимости от имевшихся типов приступов, таковая при терапии полиморфных судорожных пароксизмов (33,82%) значительно уступала эффективности терапии генерализованных и парциальных приступов (61,2% и 57,3%, соответственно). Статистически достоверной связи между эффективностью лечения и локализацией эпилептического очага (лобная, височная и др.) нами не было обнаружено (коэффициент корреляции Пирсона, 1=0,4). Тем не менее, найдена достоверная связь между эффективностью терапии и характером структурного поражения головного мозга (г=0,6,

И

к:

г—у

Р=«,02).

Проведенные нами сравнительные исследования не показали статистически достоверных преимуществ эффективности лечения парциальных приступов карбамазепином по сравнению с ПВК (г=0,45).

Динамика данных ЭЭГ при лечении вальттроатами. Об эффективности терапии ПВК можно судить не только по стандартным критериям уменьшения частоты приступов, но и по динамике данных ЭЭГ-исследований. Так, в наших наблюдениях положительная динамика ЭЭГ-данных оказалась достоверно выше при использовании монотерапии ПВК и дуотерапии вальпроатами с антиконвульсантами, не индуцирующими ферменты печени (клоназепам, этосуксимид, ламотриджин и др.), так как при этом высокий уровень ПВК обеспечивал лучший контроль патологической активности головного мозга. Эти результаты находятся в полном соответствии с ранее опубликованными данными Шамансурова ШШ (1988) и Аникина A.B. (2002).

При сравнении динамики показателей, отмечавшихся в случаях наличия генерализованной и парциальной эпилеггтиформной активности при ЭЭГ-исследовании у детей с разными формами эпилепсии, нами обнаружено значительное влияние ПВК на генерализованную эпилешиформную активность при идиопатической эпилепсии и (в меньшей степени) при криптогенной форме болезни При симптоматической форме заболевания генерализованная и локальная эпилептиформная активность одинаково тяжело поддавались контролю при лечении ПВК. Тем не менее, при наличии у пациента в ходе выполнения ЭЭГ-исследования как локальной, так и генерализованной эпилеггтиформной активности, в первую очередь, регрессировали генерализованные вспышки патологической активности (табл. №3).

Таблица №3

Динамика эпилептиформной активности на фоне оптимизации терапии у детей с разными формами эпилепсии (п. %)

Эпиактнвнося. Формы эпилепсии

Идиопатическая Криптогенная Симптоматическая

Гетер. п=П Парц. п=2 Генер. п=9 Парц. п=11 Генер. п=19 Парц. п=28

Полная редукция 7(63,6) 0 4(44,4) 2(1*2) 3(15,7) 4(14,3)

Уменьшение выраженности 4 (36,4) 1 (50,0) 3 (33,3) 3 (27,2) 4(21,1) 4(14,3)

Без д инамики 0 1 (50,0) 2(22,3) 5 (45,5) 9(47,4) 13 (46,4)

Появление или усиление 0 0 0 1(9,1) 3(15,8) 7(25,0)

Фармакоэкономические аспекты лечения эпилепсии вальпроатами Смоделировав гипотетическое лечение эпилепсии у ребенка с массой тела 30 кг (в режиме монотерапии), оценив его стоимость в расчете на 1 день и 1 месяц, получены результаты, в соответствии с которыми лечение препаратом Депакин обходится примерно в 2-4 раза дешевле терапии новыми аятиконвульсантами (Ламикталом и Топамаксом) Из этого следует, что в настоящее время в РФ стоимость лечения ПВК составляет всего 25-40% от таковой новыми антиэпилептическими препаратами.

Высокая клиническая эффективность и благоприятный фармакоэкономический фактор превращают препараты вальпроевой кислоты в средство абсолютного выбора при лечении почти всех форм эпилепсии, встречающихся в детском возрасте.

Побочные реакции на Дюне терапии ПВК.

Основным принципом терапии эпилепсии является длительное и непрерывное применение адекватных доз антиэпилептических препаратов. В некоторых случаях достижение полной ремиссии сопровождается выраженными побочными реакциями

Нами проанализированы частота и характер побочных реакций при лечении эпилепсии препаратами вальпроевой кислоты. При этом преимущественно оценивалось поражение той или иной системы (или органа).

У наблюдаемых пациентов могли одновременно отмечаться несколько побочных эффектов ПВК. Первое место занимали побочные реакции со стороны гастроинтестинального тракта (43,8%). Их проявлениями служили, дискомфорт в области живота (32,5%), тошнота (18,8%), запоры (18,8%), снижение аппетита (6,3%), рвота (3,8%), диарея (3,8%), а также потеря массы тела (3,8%). Число описываемых побочных реакций было несколько большим при использовании ПВК в составе политерапии (рис.2), однако достоверного различия между их числом на фоне комплексной терапии с применением препаратов-индукторов ферментных систем печени (барбитураты, фенитоин,

карбамазепин) и других антиконвульсаэтов (этосуксимид, бензодиазепины, ламотриджин, топирамат) нами обнаружено не было (г<0,5).

Желудочно-кишечные расстройства чаще отмечались при применении Депакина в форме сиропа и сопровождались срыгиваниями, диареей, болями в животе, носящими транзиторный характер. Проведенные эзофагогастродуоденоскопические исследования (у 23 пациентов, получавших вальпроаты, в возрасте от 8 до 18 лет) позволили выявить у всех наблюдаемых детей наличие гастрита антрального отдела и/или дуоденита. Пациентам, получавшим политерапию с использованием ПВК, помимо описываемых изменений был также присущ дуоденогастральный рефлюкс. Несмотря на известную дискутабельность изменений со стороны пищеварительной системы, выявленных при помощи ЭГДС у

детей на фоне приема ПВК, 100%-е поражение слизистых оболочек в виде описанных выше заболеваний, по-видимому, свидетельствует об определенной роли вальпроатов в формировании этих патологических состояний.

Второе место по частоте встречаемости занимали изолированные повышения активности печеночных ферментов в крови (26,3%). При изучении функции печени нами исследована активность в сыворотке крови ферментов* АсТ, АлТ, ГГТ, ЛДГ а также ЩФ. Выявлено, что изолированное повышение в крови уровня активности

И Монотерапия_Я Политерапия

Рис. 2. Соотношение гастроинтестинальных побочных эффектов при моно- и политерапии ПВК

трансаминаз превышало нормативные показатели в 1,6-3 раза, носило преходящий характер, не сопровождалось какими-либо соматическими или неврологическими проявлениями. Практически во всех случаях повышение АлТ сопровождалось параллельным нарастанием уровня активности АсТ (г=0,8, р<0,01) При этом, вышеуказанное явление в 20,0% случаев носило дозозависимый характер и отмечалось при концентрации вальпроата в крови >95 мкг/мл (г=0,7, р<0,01). Ни в одном из случаев описываемое повышение активности ферментов печени не послужило причиной для отмены проводимой противосудорожной терапии. Более стабильными были показатели активности ГТГ, ЛДГ и ЩФ в сыворотке крови. Их значения не снижались ниже допустимого уровня Повышение же показателей, характеризующих уровни активности ГГТ, ЛДГ и ЩФ, отмеченные, соответственно, в 16,3%, 10,0% и 18,8% случаев, чаще имело место при политерапии с использованием ПВК В наших наблюдениях средний показатель активности КФК в крови менялся незначительно (табл. №4).

При проведении УЗИ органов брюшной полости выявлена значительная распространенность изменений со стороны желудочно-кишечного тракта - у 56 детей (70,0%): желчного пузыря (66,3%), печени (36,3%), поджелудочной железы (31,3%). Более чем в половине случаев (56,3%) вышеперечисленные изменения обнаруживались у обследуемых детей в том или ином сочетании. Достоверно чаще это отмечалось у детей,

Таблица №4

Биохимические показатели сыворотки крови пациентов при мои о- и политерапии ПВК

Биохимические показатели N монотерапия политерапия

M±m шш шах М±т min тах

Общий билирубин (мкмоль/л) 12,7(3,4-22,0) 10,1±0,4 4,6 13,1 12±0,6 7 21,4

Пр. билирубин (мкмоль/л) <5,0 1,5±0Д 0 4,1 1,8±0,1 0,4 4,6

АлТ, (ЕД/л) 23(5-40) 22±2 5 79 24±4 10 107

АсТ, (ЕД/л) 23,5(5-42) 33±2 6 74 38±6 22 102

ГТТ, (ЕД/л) 20(5-35) 17,9±1,6 7 49 30,945,4 7 70

ДДГ, (ЕД/л) 158(91-225) 184±12,2 124 282 201±7,4 129 350

ЩФ. (ЕД/л) 230(60-400) 196,9±18,8 60 567 230±25,2 73 1335

КФК, (ЕД/л) 98(26-170) 125,2*29,1 24 434 145,7±21,9 39 800

получавших два и более АЭП. При сравнительно большой частоте описываемых УЗ-изменений, клинически выраженная симптоматика с нарушением функций этих органов имела место лишь у 11,25% пациентов, что свидетельствует о высокой диагностической ценности сонографических методов исследования в контроле за проявлениями побочных реакций АЭП, в том числе, производных вальпроевой кислоты.

При исследовании системы кроветворения выявлена относительно высокая частота тромбощгтопенических состояний среди наблюдаемых детей с эпилепсией (15,0%). При этом клинические проявления, такие как петехии, экхимозы, носовые кровотечения я тд, были отмечены у 4-х пациентов (5,0%). Отмена ПВК потребовалась

лишь у одного ребенка, у остальных пациентов состояние и лабораторные показатели нормализовались после соответствующего снижения используемой дозы вальпроата.

Немаловажно, что количественные значения содержания тромбоцитов в крови обладали достоверно значимой корреляцией применительно к значениям уровней ПВК в крови (г-0,33, р=0,02). При снижении суточной дозы ПВК число тромбоцитов постепенно повышалось до нормальных значений. Таким образом, можно считать тромбоцитопению дозозависимым состоянием, которое хорошо поддается коррекции.

Для оценки влияния ПВК на состояние плазменного звена гемостаза мы провели дополнительные исследования у 22 детей, получавших эти АЭП. Группу сравнения составили 30 практически здоровых детей (сопоставимого возраста), не получавших какой-

либо лекарственной терапии. При этом оказалось, что средний уровень фибриногена в крови был значительно ниже у детей, получавших ПВК (2,2±0,44 г/л против 2,98±0,5 г/л, р<0,001) У 6 пациентов, лечившихся ПВК, уровень фибриногена был ниже границы нормы (< 2 г/л), однако склонность к геморрагическим проявлениям была отмечена только у одного ребенка (при уровне тромбоцитов в крови 69 тыс/мкл). Достоверных различий в значениях протромбинового комплекса, активированного парциального тромбопластинового времени, а также тромбинового времени (в зависимости от применения ПВК) нами не обнаружено. Таким образом, ПВК снижают уровень фибриногена в крови, этот процесс является дозозависимым и субклиническим (то есть не сопровождается развитием геморрагического синдрома). Тем не менее, при сочетании снижения концентрации фибриногена в крови с тромбоцитопенией следует своевременно корригировать дозу ПВК во избежание появления геморрагий различной выраженности и локализации.

Общемозговые явления при терапии вальпроатами были малоспецифичными и включали: слабость, сонливость, утомляемость, снижение концентрации внимания, а также головные боли. Они относятся к ранним побочным реакциям ПВК. Дозозависимый характер (среди общемозговых нарушений) носили вальпроатиндуцированная атаксия (6,3%), нарушения координации (6,3%), головокружение (3,8%), статический тремор рук (7,5%). Все эти явления уменьшались (или нивелировались) при снижении дозы используемого ПВК.

Нарушения психики и когнитивные дисфункции встречались в наших наблюдениях с большой частотой (27,5%), что подтверждает приводимые в литературе данные по этому вопросу [Дзюба C.B., 1998] Лишь количественная и объективная оценка основных параметров когнитивных функций позволит сделать обоснованное заключение о конкретных нарушениях в этой сфере, что является задачей специальных исследований в этом направлении [Маслова О.И., 2002; Дзюба C.B. и соавт. 1999; Meador KJ., 2001].

Ряд нейроэндокринных нарушений оказался специфичным для терапии вальпроатами: увеличение массы тела (18,8%), алопеция (8,8%), дисменорея (2,5%).

При этом статистически достоверной связи между проводимой моно- или политерапией с использованием ПВК, а также средней стационарной концентрацией вальпроатов в крови и вышеуказанными побочными реакциями нами не найдено.

В пяти случаях (6,25% детей) нами зафиксированы эпизоды ночного недержания мочи (вторичный ночной энурез), которые не отмечались у пациентов до назначения ПВК (а также в группе сравнения - на фоне приема карбамазепина). Необходимо отметить транзигорный характер данного побочного эффекта, а также его обратимость и постепенное исчезновение после отмены препарата. В детском возрасте ночной энурез мочи оказалось на фоне терапии ПВК более частым явлением, чем для взрослых пациентов с эпилепсией.

У детей грудного и раннего возраста (от 4 месяцев до 3 лет) выявлена высокая частота «рахитогенного» эффекта ПВК (60,0%). Описываемый эффект подтверждался наличием у описываемых детей клинических признаков витамин D-дефицитного рахита 1-П-й степени (несмотря на прием препаратов витамина D в профилактических дозах). Предполагается, что указанный эффект связан с Са-изгоняющим эффектом ПВК, а также с влиянием на метаболизм витамина D, совокупность которых сопровождается развитием манифестных признаков рахита или усугублением клинической симптоматики, характерной для этого заболевания. Отметим, что эта побочная реакция на лечение вальпроатами ранее в литературе не описывалась.

Таким образом, при применяемых нами суточных дозах ПВК (15-90 мг/кг/сутки; средняя концентрация около 30-190 мкг/мл) побочные реакции на терапию данным классом АЭП в целом наблюдались у 76,3% пациентов (61 ребенка). В некоторых случаях у пациентов отмечалось сразу по несколько побочных реакций одновременно.

Побочные реакции ПВК, не отмеченные в наших исследованиях

Несмотря на представительный контингент наблюдаемых детей с эпилепсией, целый ряд побочных эффектов, свойственных вальпроатам (по данным литературы), нами не был зарегистрирован. Среди таких (отсутствующих) побочных реакций: острая печеночная недостаточность, острый панкреатит, реакции гиперчувствительности в виде токсического эпидермолиза, синдрома Стивена-Джонсона, мультиформной экссудативной эритемы, реакции фотосенситивности, депрессия костного мозга, транзиторная миелоидная дисплазия, острая порфирия, вальпроатиндуцированная острая или подострая энцефалопатия, деменция с атрофией головного мозга, системная красная волчанка, метаболические нарушения (гипонатриемия, снижение концентрации карнитина), синдром Фанкони, ангионевротический отек, десневая гиперплазия, лихорадка, а также снижение слуха.

По-видимому, фактическое «исчезновение» представительной группы побочных реакций на терапию вальпроатами, декларируемой в публикациях прошлых лет, объясняется практикой все более широкого применения пролонгированных форм АЭП этого класса вместо традиционных, а также преимущественным проведением монотерапии [Мухин К.Ю., 1997; Herranz J.L. et al, 1982, Aicanli J. et al, 2004]

Классификация побочных реакций ПВК

Результаты наших исследований частично подтверждают данные, приводимые в мировой литературе, относительно распространенности и вариабельности побочных реакций на ПВК, однако их процентное количество превышало представляемые в литературе показатели (например, ночной энурез).

Все побочные реакции, отмечаемые у пациентов с эпилепсией на фоне применения ПВК, были классифицированы нами в соответствии с принципами, декларируемыми международной практикой применения АЭП данного класса Основная часть отмеченных нами побочных эффектов ПВК принадлежат к так называемым «дозозависимым» (72,3% случаев), значительно меньшее их число (25,2%) - к «реакциям гиперчувствительности» Крайне малое число побочных реакций терапии ПВК относится к «идиосинкратическим» (2,5%).

Количество ранних побочных реакций ПВК в наших наблюдениях было 67,3%, а поздних - 32,7%, то есть первые встречались в 2 раза чаще. Этот факт объясняется большой долей гастроинтестинальных побочных реакций и тех нарушений со стороны ЦНС, которые чаще встречаются при начале терапии. Сочетание у одного и того же пациента побочных реакций со стороны разных органов и систем (например, дискинезия желчевыводящих путей и когнитивные расстройства, нейроэндокринные нарушения и рахитогенный эффект) чаще имеет место при длительной терапии ПВК.

Профилактика и коррекция побочных реакций ПВК

В ходе наблюдения и обследования детей с эпилепсией, получавших терапию ПВК, нами разработаны и апробированы рекомендации по профилактике и коррекции наиболее частых побочных реакций на вальпроаты (гастроинтестинальных, гематологических н некоторых других).

Нами предлагается алгоритм обследования детей, принимающих ПВК для лечения эпилепсии.

Профилактическое лечение предусматривает назначение ряда лекарственных средств, среди которых фигурируют: желчегонные, гепатопротекторные, обволакивающие, поливитаминные, а также антирахитические (рекомендуемые в стандартных возрастных дозировках).

Показатели иммунного статуса у детей с эпилепсией при терапии препаратами вальпроевой кислоты и карбамазепином

С учетом продолжительности назначения противосудорожной терапии при эпилепсии, а также потенциальной возможности влияния АЭП на различные показатели иммунного статуса, нами проведены комплексные исследования по оценке гуморального и клеточного звеньев иммунитета в периферической крови наблюдаемых детей, получавших различные виды лечения.

При изучении гуморального звена иммунитета (иммуноглобулины основных классов - в, А и М, а также в крови) нами рассматривались 4 возрастных группы: группа I - от 7 месяцев до 3 лет, группа П - от 3 до б лет, группа III-от 6 до 12 лет и группа IV - от

12 до 17 лет. Значения показателей ДО, А, М оказывались вне пределов возрастных нормативов лишь в единичных случаях (8 детей, то есть у 15,4% пациентов), не сопровождаясь сколько-нибудь выраженными изменениями, что, по-видимому, отражает относительную стабильность гуморальной (иммуноглобулинопосредованной) системы иммунитета у детей. Однако, внимания заслуживает то обстоятельство, что у детей в возрасте 7 мес-6 лет (в наших наблюдениях - возрастные группы I и II) средние уровни Мнб были умеренно повышены, что ранее не описывалось в медицинской литературе (сообщалось лишь о возможности снижения уровней отдельных на фоне лечения некоторыми АЭП) [Темин П.А. и соавт. 1997]. У пациентов в возрасте от 6 до 17 лет аналогичное повышение содержания в крови ^ практически отсутствовало. Не исключено, что речь может идти о возрастзависимой природе описываемого феномена, объяснить который станет возможно лишь по проведении дальнейших исследований, основанных на большем числе наблюдений (табл.№5).

Таблица №5

Показатели IgA, IgM и IgG при терапии ПВК

IgA IgM IgG

I группа (до 3-х лет)

N(MT%) 57 (36-77) 88 (71 -104) 734(585 - 882)

M±m 78 ±13 ИЗ ±10 818±80

mm 42 71 606

max 132 142 1178

П группа (от 3-х до 6 лет)

N(nr%) 84 (77-90) 97(94-100) 846(823 - 869)

M±m 112 ±14 115 ± 9 960 ±170

min 73 95 615

max 138 136 1383

Ш группа (от 6 до 12 лег)

И(мг%) 146(143-149) 101(90-111) 1067(1035-1100)

M±m 148 ±13 103 ±7 1143 ±150

mm 107 78 877

max 187 117 1410

IV груш" до 17 лег)

1*(мг%) 146(143-149) 101(90 -111) 1067(1035-1100)

М±т 148 ±6 103 ±8 1154 ±62

11Ш1 111 51 872

тах 174 140 1492

Кроме того, в целом среди обследуемых детей, принимавших ПВК, отмечено значительное повышение уровня в крови, а в 2 случаях были зафиксированы реакции, сходные с идиосинкратическими, когда уровень I¿Е достигал 1000 МЕ/мл, но не влек за собой каких-либо клинических проявлений - кожных высыпаний и пр (табл. №6)

Таблица №6

Показателя IgE при терапии ПВК

I группа П группа XII группа IV группа

(до 3-х лет) (от 3-х до 6 лег) (от 6 до 12 лет) (от 12 до 17 лет)

N(ME/mt) <60 <60 <90 < 150

M±m 203 ±160 204 ±168 397 ± 97 214 ±53

min 1 5 58 3

max 1000 706 1000 432

Следует отметить, что влияние карбамазепина на уровни IgE в крови также было существенным, но столь выраженного повышения данного Ig (превышающего 2-3-кратное) на фоне терапии карбамазепином не было зарегистрировано. По-видимому, описываемое нарастание уровня IgE у детей на фоне приема ПВК относится к особенностям реагирования на этот класс АЭП.

Достоверных различий между показателями содержания иммуноглобулинов G, А, М и Е у детей в зависимости от пола, различных типов приступов, формы эпилепсии, а также проведения моно- или политерапии не обнаружено.

При изучении показателей клеточного иммунитета у 20 пациентов, получавших ПВК (возраст 11 мес-17 лет), идентифицировались 15 маркеров, характеризующих субпопуляции Т-, В-лимфоцитов и нормальных киллеров, а также соотношение CD4/CD8, которые сопоставлялись с аналогичными показателями у детей, принимавших карбамазепин (12 детей в возрасте 10 мес-16 лет). Результаты, полученные при помощи метода компьютеризированной цитофлоуметрии с использованием моноклональных антител, свидетельствовали, что у пациентов, получавших ПВК, средние (относительные) показатели не выходили за пределы допустимых норм по 9-и маркерам из 14-и: CD3+, CD4+, CD8+, CD19+, HLA-DR+, CD16+56+, CD3+DR+, CD3+16+56+, CD8+28+ (табл.№7). Однако у отдельных детей из основной группы наблюдения отмечено снижение процентного содержания в крови лимфоидных популяций, идентифицируемых при помощи маркеров CD3+, CD4+, CD8+, CD19+. Выявлено снижение относительного числа субпопуляции CD28+ лимфоцитов и, наоборот, повышение процентного содержания CD122+ почти у всех пациентов (92,3%), получавших ПВК и карбамазепин. Результаты наших исследований

20

Таблица №7

Показатели клеточного иммунитета детей, получавших ПВК и карбамазепин

Параметры клет. иммунитета N ПВК КАРБАМАЗЕПИН

М±т т1п шах М±т тш шах

СВЗ+(%) 71(58-84) 66,8±1,8 55 80 69,3±2,9 53 80

СОЩ%) 40(27-53) 35,5±2,1 21 50 42,3±2,4 32 51

СМ+(%) 33,5 (19-48) 31,2±0,8 16 43 27,4±2Д 18 36

ам/сэв 1,6(1-2,2) 1±0,2 0,53 2,1 1,7±0Д 1,2 2,8

СШ9+(%) 15 (7-23) 12,1±0,9 6 18 14Д±2,5 8 32

НЬА-ОК + • 15,3±0,9 10 24 14,7±2,6 8 33

СШ6+56+(%) 16(5-27) 17,2±1,1 7 28 13,2±2,7 7 33

СМ7+{%) • 9,2±1,8 5 16 17,3±5,5 10 28

ст+тцу.) <10 5,1±0,7 1 10 5,Ш,8 2 10

СОЗ+СШ6+56+(%) <10 4,4±0,6 1 9 2,7±0,5 1 5

С057+С1)8+(%) * 10,8±2,4 5 21 11,3±2,4 8 16

СВв+БК-К'/о) • 3,5±0,6 2 5 4,7±1,5 2 7

<50 15,5±1,9 11 23 13,7±4,3 8 22

СШ8+<%) 70(60-80) 38,3±4,1 18 46 35±5,0 29 45

а>25+с/р) * 14,3±4,1 5 34 9,ОЫ,5 6 11

ст 22+(%) 10(5-15) 26,5±5,0 36 48 19±5,9 10 30

* для указанных показателей клет. иммунитета в доступной литературе нормативные

показатели не приводятся.

впервые указывают на снижение численности смешанной лимфоидной популяции с рецептором клеточной адгезии с одновременным нарастанием числа клеток с высокоаффинной субъединицей рецептора к ИЛ-2 Зависимость описываемых изменений от эпилешического процесса или от влияния проводимого лечения АЭП (вальпроаты и карбамазепин) в настоящее время не может считаться установленной. К числу значимых различий можно отнести разнонаправленные тенденции в значении соотношения СГ)4/С1)8, который при лечении ПВК чаще снижался, а при терапии карбамазепином (напротив) несколько возрастал. Корреляционный анализ не позволил обнаружить достоверной зависимости показателей клеточного иммунитета от пола, дозы используемых АЭП, типа приступов и формы эпилепсии.

Таким образом, полученные нами данные свидетельствуют, что гуморальный иммунитет в меньшей степени подвержен изменениям на фоне терапии традиционными АЭП (ПВК, карбамазепин), чем показатели клеточного иммунитета. Исключение составляют патологические изменения содержания 1(>Е в крови (в виде значительного повышения, в большей степени присущего пациентам на фоне терапии вальпроатами).

ВЫВОДЫ:

1. Терапевтический эффект препаратов вальпроевой кислоты (стандартных и пролонгированных) зависит от формы эпилепсии и отмечается у 92,3% больных при идиопатической эпилепсии, у 75% при криптогенной и у 48,9% при симптоматической эпилепсии.

2. В обеспечении контроля над парциальными эпилептическими приступами, препараты вальпроевой кислоты обладают эффективностью, практически аналогичной таковой при использовании карбамазепина (57,3% и 61,2%, соответственно).

3 Распространенность побочных действий вальпроатов составляет суммарно 76,3%, выраженность их легкая и умеренная у 92,5% больных, тяжелая - у 7,5% детей. Сочетание различных видов побочных действий указанных антиэпилептических препаратов отмечается у 59,3% пациентов.

4. В структуре основных побочных реакций препаратов вальпроевой кислоты у наблюдаемых детей с эпилепсией представлены: гастроинтестииальные (43,8%), неврологические (28,3%), нейроэндокринные (21,3%) и гематологические (15%) изменения.

5. Общее число зарегистрированных побочных действий вальпроатов при монотерапии в два раза меньше (14), чем при комбинированной терапии с использованием двух и более антиэпилептических препаратов (37).

6. Побочные действия препаратов вальпроевой кислоты в 72,3% случаев являются доэозависимыми. Ранние побочные эффекты вальпроатов значительно преобладают над поздними (67,3% и 32,7%, соответственно).

7. Повышение активности ряда сывороточных ферментов (АсТ, АлТ, ГТТ, ЩФ, КФК), индуцированное приемом препаратов вальпроевой кислоты, чаще бывает

, транзиторяым. Стойкий характер изменений служит ранним прогностическим признаком

поражения желудочно-кишечного тракта и печени.

8.Состояние гуморального иммунитета (содержание в крови иммуноглобулинов основных классов - в, А, М) у детей с эпилепсией является сравнительно стабильным. У пациентов, получавших вальпроаты, как правило, отмечается транзиторное повышение в крови уровня ТцЕ независимо от дозы препарата. Наиболее значимыми изменениями клеточного иммунитета у детей с эпилепсией на фоне терапии вальпроатами являются'

снижение соотношения 034/058, уменьшение относительной численности ОЭ28+ лимфоцитов с одновременным нарастанием процентного содержания ОЭ122+ клеток

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Необходимым условием оптимизации лечения вальпроатами и профилактики побочных реакций является фармакомониторинг содержания препарате» вальпроевой кислоты в крови (при изменении дозировки, переходе на политерапию и т.д.).

2. При обследовании детей, получающих терапию препаратами вальпроевой кислоты, для своевременного выявления побочных реакций антиэпилептических препаратов рекомендуется комплекс исследований: 1) биохимическое исследование сыворотки крови (содержание белка и его фракций, активность АлТ, АсТ, ЛДГ, ГГТ, ЩФ, КФК и др.), 2) УЗИ органов брюшной полости (1 раз в 6-12 мес.), 3) общий анализ крови (включая содержание тромбоцитов, время кровотечения и свертывания, в течение 1-го года терапии - ежемесячно, далее -1 раз в 3 мес), 4) ЭЭГ-исследование (1 раз в 6 мес.), 5) определение протромбинового индекса в динамике на фоне терапии, 6) эзофагогастродуоденоскопия (при наличии соответствующих жалоб и при условии продолжительного приема препаратов вальпроевой кислоты), 7) исследование гуморального и клеточного звеньев иммунитета.

3. При хорошем контроле приступов и/или достижении клинической ремиссии снижение дозы вальпроатов и/или отмена указанных антиэпилептических препаратов при реализации неугрожающих жизни пациента побочных реакциях крайне нежелательны. Безусловным показанием к отмене препаратов вальпроевой кислоты независимо от эффективности терапии являются: появление идиосинкратических реакций, тяжелые поражения желудочно-кишечного тракта и печени, выраженные нарушения поведения.

4. Основные медикаментозные средства для профилактики наиболее частых побочных реакций препаратов вальпроевой кислоты включают препараты, обладающие: антацидным, желчегонным, гепатопротекторным действием, а также пищеварительные ферменты. Помимо поливитаминных препаратов, детям грудного и раннего возраста для профилактики или лечения вальпроатиндуцированного рахита показаны препараты витамина О. Детям любого возраста рекомендуется прием препаратов кальция (в возрастных дозировках) с контролем содержания Са в крови.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Студеникин В М , Маслова О И., Каркашадее М 3 и др Подходы к классификации основных побочных эффектов препаратов вальпроевой кислоты у детей//Мат \ТГ-п> Конгресса педиатров России «Детская гастроэнтерология: настоящее и будущее» - Москва.-12-14 февраля 2002 г.- С. 268

2. Студеникин В И, Маслова 0.И, Аникин А В., Каркашадзе М.З. и др Побочные эффекты препаратов вальпроевой кислоты при лечении эпилепсии у детей//Мат ТХ-го Российского национального конгресса

3

4

5

б

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

«Человек и лекарство» - Москва - 8-12 апреля 2002 г - С 437

Студеникин В М, Шелковский ВИ, Маслова О И., Каркашадзе М.З. и др Коррекция нарушений желудочно-кишечного тракта и печени у детей на фоне лечения аягиконвулъсантами//Маг. IX-ro Российского национального конгресса «Человек и лекарство».- Москва. - 8-12 апреля 2002 г - С. 516 Шелковский В И, Маслова О И., Студеникин В И., Каркашадзе М.З и др Назначение антиконвульсантов детям с эпилепсией и пароксизмальными нарушениями при инфекционных заболеваниях//Мат IX-ro Российского национального конгресса «Человек и лекарство» - Москва. - 8-12 апреля 2002 г - С 516 Студеникин В М., Маслова О И., Шелковский В И, Каркашадзе М.З и др Тромбощггопенический эффект препаратов вальпроевой кислоты при лечении эпилепсии у детей с позиций иммуногематолотии//Мат научно-практ конф Неврологов и ХТ-й Всероссийской конференции «Нейроиммунолопив» -От-Петербург-15-18 мая2002 года.-С 28.

Студеникин ВМ., Маслова О И., Каркашадзе МЗи др Иммунологические механизмы реализации побочных эффектов препаратов вальпроевой кислоты при лечении детей с эпилепсией//Вопросы современной педиатрии.- 2002,- том 1 - Приложение 1 - С 47

Студеникин В М, Маслова О И, Шелковский В И, Каркашадзе М 3 и др Main side-effects of valproic acid drugs treatment for pediatric patients with epilepsy//Brain & Development - 2002 - vol 24 - №6 - Special Issue -Elsevier.-ISSN 0387-7604-P 530

Студеникин B.M, Маслова Ой., Шелковский ВИ, Каркашадзе МЗ и др Формулярный подход к назначению противоэпилептических препаратов детям и подросткаы//Методические рекомендации №13 Комитета здравоохранения Правительства Москвы,- Москва.- 2002.- 20 с

Балканская С В, Каркашадзе М 3 и др Показатели иммунного статуса при эпилепсии у детей//Нейроиммунология - 2003 - том 1 - №2 - С 16

Студеникин ВМ, Шелковский В .И, Маслова О И., Каркашадзе МЗ. и др. Карбамазепии в лечении эпилепсии у дегей/Фопросы современной педиатрии - 2003 - том 2,- №1.- С $8-40 Балканская С В., Студеникин В М., Маслова О И., Каркашадзе М З Применение ламотриджияа в составе комплексной терапии при эпилепсии у детей//Вопросы современной педиатрии -2003 • том 2 -Mil - С 24. Студеникин В М, Шелковский В И, Маслова О И, Каркашадзе М 3 и др Витамин D-дефищпиый рахит среди пациентов первых 2 лет жизни в психоневрологическом отделении//Вопросы современной педиатрии.-2003 -том 2,- прилож 1 - С. 352

Каркашадзе МЗ, Студеникин ВМ., Шелковский В И, Маслова ОН и др Инструментальная верификация поражений слизистых желудочно-кишечного тракта у пациентов, получающих вальпроаты/УВопросы современной педиатрии -2003 - том 2 - прилож. 1 - С 145

Шелковский В И, Студеникин В М, Маслова О И, Каркашадзе М 3 и др Соматическая патология у детей с неврологическими рассгройствами//Вопросы современной педиатрии - 2003 - том 2 - прилож 1 -С 413

Студеникин В М, Каркашадзе МЗ,, Маслова О И, и др Стандартизация подходов к медикаментозному лечению эпилепсии у дегейШроблемы стандартизации в здравоохравении,-2003 -№1 -С 93 Студеникин ВМ, Маслова ОЛ, Каркашадзе МЗ, Баканов МИ. и др Представления о побочных эффектах препаратов вальпроевой кислоты при лечении эпилепсии у детей//Вопросы современной педиатрии - 2003.- том 2,- Jfe3 - С 43-49

Студеникин В М, Шелковский В И, Каркашадзе М.З, Маслова О И Балканская С.В Побочные реакции аигиконвульсангов у детей//Вопросы современной педиатрии,- 2003,- том 2 - прилож. 2,- С 78.

18 Белова ЕМ, Николаев АС., Звонкова НГ, Каркашадзе МЗ. и др Роль препаратов кальция в фармакотерапии кальциопенических состояний у детейЛВопросы современной педиатрии - 2003,- том 2 -прилож 2,- С 29.

19 Студеникин В М , Балканская С.В., Каркашадзе МЗ, Баканов М.И. и др. Профилактика и коррекция побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта при лечении эпилепсии у детей препаратами вальпроевой кислоты//Вопросы современной педиатрии - 2003 - том 2 - прилож. 2 - С 51

20 Студенихин В.М., Каркашадзе М.З, Маслова О И, Балканская С В Побочные эффекты вальпроевой кислоты при лечении эпилепсии у детей//Вестник практической неврологии,- 2003 -№7 - С 184-191

21 Щелковский В И., Маслова О И., Студенихин В И., Каркашадзе М.З. и др. Применение антюпилешических средств при инфекционных заболеваниях у детей с эпилепсией//Мат Х-го Российского национального конгресса "Человек и лекарство" - Москва - 7-11 апреля 2003 г - С 414

22 Шелковский В И., Маслова О И, Студенихин В.И., Каркашадзе М 3 и др Коррекция гепаютоксичносга и дисфункций желудочно-кишечного тракта при использовании анпосонвульсантов у детей//Мат Х-го Российского национального конгресса "Человек и лекарство",- Москва - 7-11 апреля 2003 г - С 414

23 Студеникин В М, Маслова О И, Шелковский В И, Каркашадзе М.З. и др Вальпроаты и их побочные эффекты при лечении эпилепсии у детей//Мат Х-го Российского национального конгресса "Человек и лекарство" -Москва,-7-11 апреля2003г-С365

24 Студеникин ВМ, Маслова ОН, Шелковский В.И., Каркашадзе МЗ. и др. Формулярный подход к назначению антиэпилегтшческих препаратов в нейропедиатрия//(Методическое пособие для врачей)/Под ред. А. А. Баранова.- НЦЗД РАМН.- М- 2003.- 29 с.

25 Звонкова Н Г, Каркашадзе МЗ, Студеникин В М, Шелковский В И Практические аспекты реализации кетогенной диеты при лечении эпилепсии у дегей//Сб научных трудов Тбилисского государственного университета -2003 -томXXXIX-С 495-498

26 Каркашадзе М 3, Студеникин В М, Маслова О И, Шелковский В И Препараты вальпроевой кислоты н их побочные эффекта при лечении эпилепсии у детей/УСб научных трудов Тбилисского государственного университета. - 2003 -томXXXIX- С 548-551.

27 Каркашадзе МЗ Эффективность и переносимость препаратов вальпроевой кислоты при лечении эпилепсии у дегей//Вопросы современной педиатрии,- 2003 - том 2 -М5 - С 96-97

28 Белова Е М, Звонкова Н Г, Балканская С В, Каркашадзе М 3 и др Предварительные данные иммунофенотипической характеристики лимфоидных популяций периферической крови у детей с неврологической патологией/Вопросы современной педиатрии - 2004 - том 3 - Приложение )Й1 - С 50.

29. Звонкова НГ, Балканская С В, Каркашадзе М 3., и др. Показатели клеточного иммунитета у детей с эпилепсией// Вопросы современной педиатрии - 2004 - том 3 - приложение №1 - С 161

30 Белова Е М, Звонкова Н Г, Николаев А С, Каркашадзе М З и др Метод проточной иммунофлуометрии в оценке состояния клеточного иммунитета в детской неврологии// Вопросы современной педиатрии -2004 - том 3-приложение №1.-С 51.

31 Белова ЕМ, Николаев АС., Звонкова НГ, Каркашадзе МЗ и др Препараты кальция, применяемые у детей раннего возраста в педиатрии и нейропедиатрии/Яез Докл. Х1-го Российского национального конгресса «Человек и лекарство» - Москва -19-23 апреля 2004 г - С 636

32 Звонкова Н Г, Каркашадае М 3, Студеникин В М и др Комплексное лечение резистентной эпилепсии у детей: антиэпилетнческие препараты и кетогенная диета// Вопросы современной педиатрии -2004 -том 3 - приложение J63.-C.40

Принято к исполнению 08/10/2004 Исполнено 10/10/2004

Заказ № 360 Тираж'120 экз

ООО «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 Москва, Балаклавский пр-т, 20-2-93 (095) 747-64-70 (095)318-40-68 www autoreferat ru

»19380

РНБ Русский фонд

2005-4 13047