Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Сравнительное изучение влияния антиконвульсантов на функцию печени у детей при эпилепсии

РГ6 од

- з '.зг 1303

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИИ

РОССИЙСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

На правах рукописи УДК: 616.8-053. 2-07-08

Боголепова Инна Николаевна

Сравнительное изучение влияния антиконвульсантов на функцию печени у детей при эпилепсии

•/^дя /3 -»ере//*'? -ьс^езш

00 С?-

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва, 1993

Работа выполнена в Российском государственном медицинском университете.

Научные руководители:

Лауреат государственной премии СССР, академик РАМН и РАО, доктор медицинских наук, профессор JLO. Бадалян, доктор медицинских наук, профессор A. til Запруднов.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

JL Г. Ерохина,

доктор медицинских наук, профессор Г. В. Римарчук.

Ведущее учреждение: Научно-исследовательский институт педиатрии РАМН.

Защита диссертации состоится "................" 1993 года

в "........ " часов на заседании специализированного совета

Д 084-1403 при Российском государственном медицинском университете i Москва, ул. Островитянова, д. 1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке университета.

Автореферат разослан "..............." 1993 года.

Ученый секретарь специализированного совета, доктор медицинских наук,

профессор а X Джанашия

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Арсенал медикаментозной терапии эпилепсии антиконвульсантами (АК) ежегодно расширяется за счет внедрения в практику различных лекарственных препаратов. Создание новых препаратов дает возможность проводить дифференцированную индивидуальную терапию в течение длительного периода времени. Вместе с тем, клиническая практика показывает, что длительное лечение больных эпилепсией АК нередко вызывает изменения со стороны различных органов и систем ( нервной системы, кожи, сердечно-сосудистой системы, системы крови и т.д.) (Л.О.Бада-лян, 1980; С. А. Громов, 1987; Roger et al. ,1992). Вопросу побочных влияний АК на организм в настоящее время уделяется большое внимание, важнейшими аспектами проблемы эпилепсии на современном этапе являются своевременная оценка эффективности медикаментозной терапии,выявление и предупреждение побочных проявлений АК (Н. К. Боголепов, 1971; JL Г. Ерохина, 1980; а А. Карлов, 1984; А-Мицкис и др. ,1986; Т. Ш. Геладзе, 1987; R Я Вайнтруб, 1989; Aicardi et al. ,1966; Herranzet al., 1988). Одним из частых попобочных эффектов при лечении АК является изменение функционального состояния печени, которое может быть как острым, так и хроническим (Wiederholt W. С. , 1982; Shmidt D. ,1982; Scheffner et al., 1988). Вероятность возникновения этих нарушений, а тага® степень их выраженности зависит, по данным различных авторов, от типа применяемого препарата, сочетанного применения препаратов при лечении, возраста ребенка, а также индивидуальной чувствительности пациента (Shmidt D. ,1982; Herranz et al.. 1988; Scheffnert et al. , 1988; Pezzilll R. et al., 1992). Однако в педиатрии вопросы клиники,

диагностики, профилактики и лечения побочных эффектов и осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКГ) и гепатоби-лиарной системы при лечении АК практически не изучены. До настоящего времени недостаточно ясням остается вопрос о характере влияния различных АК на функциональное состояние печени у детей на различных сроках применения. Следует также отметить, что оценка функционального состояния печени проводится в основном на основании клинических симптомов и определении ферментов печени в биохимическом анализе крови. Отсутсвие дополнительных комплексных исследований, в частности УЗИ гепатоби-лиарной системы и ФЭГДС, не позволяет в полной мере судить о возможных изменениях со стороны печени.

Цель исследования. Проведение сравнительного изучения влияния антиконвульсантов на функциональное состояние печени у детей с эпилепсией и разработка методов профилактики и коррекции имеющихся нарушений.

Задачи исследования. 1) Изучение характера изменений функционального состояния печени на различных сроках приема АК (дипромал, депакин, дифантоин, карбамазепин). 2) Определение частоты и характера морфофункциональных изменений печени в зависимости от возраста ребенка, дозы препарата, длительности и типа приема АК . 3) Выявление информационной значимости различных методов оценки функционального состояния печени (клинических симптомов, биохимического анализа крови, коагулограммы крови, УЗИ гепатобилиарной системы, ШГДС) в оценке характера и степени изменений при лечении различными АК. 4) Разработка лечебно-профилактических мероприятий для коррекции нарушений функции печени при лечении АК различных групп. 5) Обоснование использования карнитина в комплексной тера-

пии больных эпилепсией,получающих препараты-производные валь-проевой кислоты. 6)Разработка и внедрение клинического мониторинга при лечении больных эпилепсией.

Научная новизна. Впервые установлена частота и характер побочных (нежелательных) эффектов у детей с эпилепсией,получающих АК различных групп. Определены возможные группы риска по развитию токсической гепатопатии. К ним относятся дети.имеюшяе в анамнезе соматические заболевания и имевшие ранее побочные реакции при приеме АК.

Впервые в педиатрии применен комплекс биохимических и эхографических методов для исследования функции печени у детей, страдающих эпилепсией. Наиболее информативными показателями, свидетельствующими о морфофункциональных изменениях печени и ЖКТ,наряду с эхографией,являются определение уровня транса-миназ крови и коагулограммы крови.

Предложен комплекс лечебно-профилактических мероприятий для коррекции возникающих изменений функции печени у детей на фоне приема различных АК

Практическая значимость. Впервые на основании комплексного клинического,лабораторного и инструментального исследования разработаны критерии поражения печени у детей,страдающих эпилепсией. Наиболее информативными являются эхография,коагулог-рамма крови, биохимический анализ крови.

Установлены группы риска по развитию токсической гепатопатии. Предложен комплекс лечебно-профилактических мероприятий для коррекции нежелательных эффектов со стороны печени при приеме АК различных групп. В качестве патогенетического метода

лечения нежелательных эффектов со стороны печени при приеме препаратов-производных вальпроевой кислоты апробирован и рекомендуется карнитин в комплексной терапии больных эпилепсией.

Апробация работы. Диссертация выполнена в соответствии с планом научных исследований РГМУ. Материалы работы доложены и обсувдены на совместнй конференции кафедры нервных болезней педиатрического факультета РГМУ и кафедры педиатрии с детскими инфекциями факультета усовершенствования врачей РГМУ,на Международной конференции детских неврологов в Самаре (1993 г.),на Международной конференции Ассоциации балтийских детских неврологов (1993 г.).

Внедрение в практику. Материалы работы использованы в практической деятельности психоневрологических отделений РДКБ (г. Москва).

Объем работы. Диссертация изложена на 18? страницах машинописного текста (включая таблицы,рисунки и библиографический указатель) и состоит из введения,обзора литературы,материалов собственных исследований,заключения,выводов,литературного указателя. Библиография включает 74 источников отечественной и 220 зарубежной литературы.

Автор выражает глубокую благодарность и признательность научным руководителям-заведующему кафедрой нервных болезней педиатрического факультета РГЫУ, лауреату Государственной премии, академику РАМН и РАО, профессору Л. 0. Бадаляну и заведующему

кафедрой педиатрии с детскими инфекциями факультета усовершенствования врачей РГМУ,доктору медицинских наук, профессору А. М. Запруднову за предоставление темы и научное руководство при выполнении работы,а тага® доктору медицинских наук,профессору П. А. Темину, кандидату медицинских наук, доценту М. И. Медведеву, кандидату медицинских наук, ассистенту К Ю. Мухину за консультации при выполнении работа

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Обидя характеристика обследованной группы За период с 1991 по 1993 гг обследовано 85 детей в возрасте от 2 мес до 15 лет (47 мальчиков,38 девочек).страдающих различными формами эпилепсии. Больные проходили обследование и лечение в клинике нервных болезней педиатрического факультета РГМУ (зав. кафедрой-лауреат Государственной премии,академик РАМН и РАО, профессор Л. О. Бадалян) на базе неврологических отделений РДКБ (главный врач-Е А. Дроздов). Диагноз различных форм эпилепсии ставился в соответствии с международной классификацией эпилепсии 1989 г. Распределение больных эпилепсией по возрасту и полу представлено в табл.1. Как следует из табл.1, основную часть обследованных больных составили дети с резистентными формами эпилепсии (инфантильные спазмы (ИС)- 24, синдром Леннокса-Гасто (СЛГ)- 10) и дети с локализацион-но-обусловленными формами эпилепсии (с простыми парциальными приступами-10, с сложными парциальными приступами-15, вторично-генерализованная эпилепсия-15).Большинство обследованных больных находилось ранее на политерапии различными АК. Несмотря на проводимую ранее противосудорожную терапию у всех

Таблица 1.

Распределение больных эпилепсией по возрасту и полу.

Форма эпилепсии возрастные 1 группы | всего 1 I пол

2 мес- 2-3 4-7 1 8-15| 1 |маль- девоч-

1 год года лет лет | |чики ки

1. Генерализованные 6 20 8 11 | 45 I 23 22

формы эпилепсии

1)детская абсанс- 1 3 I 4 4

эпилепсия(пикнолеп-

сия)

2)ювенильная абсанс 2 I 2 2

эпилепсия

3)ювенильная миок- 3 1 3 3

лоническая эпилепсия

4)эпилепсия с гене- 1 | 1 1 1

рализованными тони-

ко-клоническими

приступами при про-

бу аде нии

5)инфантильные 6 16 2 24 1 14 10

спазмы

6)синдром Леннокса- 3 5 2 1 10 1 V 3

Гасто

7)эпилепсия с мио- 1 1 I 1

клоническими абсан-

сами

2. Парциальные формы 5 8 27 | 40 1 24 16

эпилепсии

1)с простыми парци- 1 3 6 1 10 1 4 6

альными приступами

2)с сложными парци- 2 2 11 | 15 1 9 6

альными приступами

3)вторично-генера- 2 2 10 | 10 | 11 4

лизованная

ВСЕГО 6 25 16 38 | 85 1 47 38

детей сохранялись эпилептические приступы с частотой не менее 1 приступа в мес. Диагноз различных форм эпилепсии в соответствии с международной классификацией эпилепсии в большинстве случаев ставился в условиях нашей клиники,что позволяло подобрать адекватную терапию. С целью получения объективной информации о возможном дифференцированном влиянии различных АК на функциональное состояние печени у детей,больных эпилепсией, были выделены группы в зависимости от типа применяемого препарата (дипромал п-25, депакин п-21, дифантоин п-21, финлепсин п=18 ). Наибольшее количество больных наблюдалось на фоне монотерапии данными препаратами, часть больных получала данные препараты в комбинации с другими АК.что учитывалось при анализе индивидуальных данных. Препараты-производные вальпрое-вой кислоты (дипромал,депакин) применялись преимущественно при лечении генерализованных форм эпилепсии,в том числе резистентных форм детской эпилепсии-ИС и СЛГ,препараты гидантоинового ряда (дифантоин) и карбамазепинового ряда (финлепсин) назначались при локализационн-обусловленных формах эпилепсии. Дозы препаратов подбирались индивидуально. У ряда боьных параллельно проводилось определение содержания АК в плазме крови.

Методы исследования.

В настоящем исследовании на каждого больного заполнялась специальная карта обследования, в которой отмечались паспортная часть, развернутый клинический диагноз, анамнестические данные (беременность, роды, состояние при рождении и в период ранней адаптации, раннее психомоторное развитие, перенесение заболевания,семейный анамнез,анамнез заболевания, соматический статус, неврологический статус, динамика заболевания). Всем

наблюдаемым детям проводилось комплексное клиническое,ней-ропсихологическое, лабораторное и инструментальное обследование, включающее ЗЭГ, ЭхоЭГ, КТГМ, у детей до 1 года- НСГ.по показаниям- ЯМР.

Многообразие клинических проявлений нарушений функции печени привело к освоению множества диагностических методов исследования. Мы сосредоточили свое внимание на рутинных с клинической точки зрения метода« исследования, широко применяемых в гепатологической практике для оценки состояния печени, таких как общий анализ крови, биохимический анализ крови,коа-гулограмма крови,УЗИ гепатобилиарной системы,по показаниям ФЭГДС.

Изучение показателей системы гемостаза проводилось с определением содержания фибриногена, активированного времени ре-кальцификации плазмы, активизированного частичного тромбоп-ластинового времени, тромбинового времени, протромбинового индекса, в-нафтолового теста, ХП-фактор зависимого фибринолиза, времени зуглобулинового лизиса Определение этих показателей проводилось унифицированными методами с использованием стандартных тест-наборов фирмы "Реанал" (Венгрия).

В биохимическом анализе крови проводилось определение общего белка, альбумина, осадочных проб (тимоловой, сулемовой), аминотрансфераз: ( аспартатаминотрансферазы ( АсАТ), аланина-минотрансферазы ( АлАТ), -амилазы,лактатдегидрогиназы (ДДГ), щелочной фосфатазы ( ЩФ), мочеЕины, креатинина, мочевой кислоты, общего билирубина и его фракций, глюкозы, холестерина, триглицеридов, липопротеидов, неорганических веществ (натрия, калия, кальция, фосфора, хлора), с-реактивного белка Определение этих показателей проводилось унифицированными методами с использованием стандартных тест-наборов фирмы "Лабсистем"

- 11 -

Ультразвуковое исследование гепатобилиарной системы, селезенки и поджелудочной железы проводилось на препарате фирмы "А1ока 330-630" (Япония) с использованием датчиков 3,5 мГц.

По показаниям проводили (Е8ГДС аппаратом Э^-Р.

Статистическая обработка материалов исследования проводилась на персональной ЭВМ 1ВМ-АТ с использованием пакета статистического анализа данных ЗЬаЬдгарИ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

В результате исследования была выявлена высокая эффективность всех групп применяемых препаратов. Терапия депакином оказалась эффективной в 100 7. случаев, финлепсином -94,4 7., дипромалом- 72,0 7., дифантоином- 61,9 %. При анализе эффективности производных вальпроевой кислоты в лечении резистентных форм детской эпилепсии ( ИС и СЛГ), позитивный эффект отмечен в 82,0 % наблюдений. Эффективность вальпроатов в качестве монотерапии прослежена в 62,0 7. случаев. Комбинированная терапия вальпроатами в сочетании с другими АК была эффективной в 84,0 7. случаев. Выбор комбинации препаратов осуществлялся с учетом индивидуальных особенностей каждого ребенка и зависел, прежде всего, от особенностей структурных изменений в мозге, характера эпилептических приступов, а также функциональной активности мозга (по данным ЭЭГ). При выявлении очаговых структурных аномалий мозга в виде локальной атрофии, порэнцефалии, кист, асимметричной вентрикуломегалии, наличии у больных очагового неврологического дефицита и отсутствии эффекта при назначении вальпроатов как монотерапии, в том числе и в больших дозах, включали в схему терапии производные карбамазепина (финлепсин, тегретол). При преобладании в структуре эпилептических приступов атонически-астатических, акинетических и офтальмических абсансов, при наличии диффузных изменений на КТГМ и генерали-

гованных медленноволновых изменений на ЭЭГ эффективным было включение этосуксимидов ( суксилепа ).

На сегодняшний день не представляется возможным определение единой тактики в лечении резистентных форм детской эпилепсии, в том числе и назначение универсальных дозировок препаратов. Данные обобщения по терапевтической тактике лечения резистентных форм эпилепсии отражены в публикациях последних лет (Hrachovy and Frost,1990; Rlikonen and Slmell,1990; Snead,1990; Roger et al.,1992 ).

Дозы препаратов подбирались индивидуально. Возраст детей, у которых отмечался положительный эффект, варьировал от 2 мес до 15 лет. Представляется важным отметить, что в группу больных с ИС и СЛТ, получавших депакин, были включены дети с структурными аномалиями мозга различной степени выраженности, в том числе в 3 наблюдениях были выявлены грубые структурные аномалии мозга.

Несмотря на высокую эффективность данных препаратов, у ряда больных отмечались побочные эффекты. При лечении дипрома-лом побочные эффекты наблюдались в 28,0% случаев,депакином 33,3% , дифантоином 33,3%, финлепсином 33,3%. Большинство побочных эффектов были нетяжелые и обратимые и не требовали изменения схемы лечения. По данным литературы побочные эффекты при приеме АК описываются в 11-40 % ( Clark et al. ,1980; Covanis et al. ,1984; Herrans et al. ,1988). Наиболее часто встречались изменения со стороны нервной системы и ЖКТ.

Нарушения со стороны нервной системы встречались при приеме депакина в 9,5 % случаев, дифантоина -19,0 финлепси-на-27.8 %, дипромала-28,0 % и выражались в виде атаксии,головокружения, нистагма, головной боли, диплопии и изменений поведения ребенка. Изменения поведения были отмечены в 9,5% слу-

чаев при лечении депакином.14,3% случаев- дифантоином,22,2 7,-финлепсином,24,0 Х- дипромалом. Наиболее часто были такие изменения поведения как сонливость .повышенная утомляемость,повышенная возбудимость,гиперактивность,агрессивность,диссом-ния. Частота и характер побочных эффектов у детей с эпилепсией на фоне приема различных АК представлены в табл. 2. В большинстве случаев изменения со стороны нервной системы возникали при повышении дозы препаратов и купировались после снижения дозы,что свидетельствует о дозазависимом характере этих изменений. Изменения поведения ребенка чаще отмечались в первые дни приема препаратов и регрессировали на 7-10 день приема, что, по-видимому, отражало реакцию первичной адаптации организма к приему АК Нами не было отмечено связи возникновения побочных явлений со стороны нервной системы при приеме АК различных групп с полом,возрастом пациентов, а также типом применяемой терапии (монотерапия АК или комбинированная терапия).

При назначении финлепсина был отмечен феномен общего позитивного влияния препарата на ребенка в виде улучшения общего самочувствия,увеличения двигательной активности,повышения интереса к окружающему, данный феномен наблюдался в 16.7 7. случаев. Он описан и другими авторами (ЗсЬат, 1983; Неггапг еЬ а1., 1988).

При оценке эффективности магниевого производного вальпрое-вой кислоты- дипромала отмечалось улучшение нервно-психических функций у детей с резистентными формами детской эпилепсии-ИС и СЛГ,наблюдаемый еще до купирования эпилептических приступов. После уменьшения количества приступов и после их купирования улучшение нервно-психических функций было также значительно.

Таблица 2

Процент побочных эффектов у детей с эпилепсией на фоне приема различных ангиконвульсантов.

Побочные Дипромал Депакин Дифантоин Финлепсин

эффекты к-во к-во к-во к-во

паци- % паци % паци- X паци- %

ентов ентов ентов ентов

Отсутствие

побочных

эффектов 18 72.0 14 66.7 14 66.7 12 66.7

Нарушения со

стороны нервной 7 28.0 2 9.5 4 19.0 5 27.8

системы

атаксия 2 8.0 1 4.8

головокружение 1 4.0 4.8

нистагм 1

головная боль 1 4.8

диплопия 1 5.6

повышенная

возбудимость и 8.0

гиперактивность 2 9.5 2 9.5 2 11.1

диссомния 2

сонливость 3 12.0 1 4.8 2 11.1

повышенная

утомляемость 3 12.0 1 4.8

агрессивность 2 9.5 1 5.6

улучшение

настроения 3 16.7

Нарушения со

стороны желудоч-

но-кишечного

тракта 6 24. 0 5 23.8 4 19.0 2 11.1

анорексия 1 4.0 3 14.3 1 4.8

тошнота 2 8.0 3 14.3 2 9.5 1 5.6

рвота 3 12.0 3 14.3 4 19.0 2 11.1

диарея 1 4.0 1 4.8

запоры 1 4.0 1 4.8

боли в животе 1 4.0 1 4.8

- 15 -

Нарушения со стороны ЖКТ встречались наиболее часто при лечении препаратами-производными ВК (в 24,0Z случаев при лечении дипромалом и в 23,8% случаев при лечении депакином). Эти данные соответствуют данным литературы (Shmldt, 1982; Herranz et al., 1988; Scheffner et al., 1988). фи приеме препарата гидантоинового ряда (дифантоина) побочные эффекты со стороны ЖКТ были отмечены в 23,8 7. случаев. Ш данным литературы побочные явления со стороны ЖКТ при приеме препаратов гидантоинового ряда встречаются несколько реже- в 1- 15 % случаев (Shmldt, 1982; Bekele et al., 1990).При приеме препарата кар-бамазепинового ряда ( финлепсина) побочные эффекты со сороны ЖКТ наблюдались в 11,1 7. случаев. Аналогичные цифры приводятся и другими исследователями ( Fichsel and Неуег, 1970; Stmonsen et al., 1982; Herranz et al. , 1988). Наиболее часто встречающимися жалобами при приеме АК различных групп были диспепти-ческие нарушения ( тошнота, рвота и анорексия), несколько реже наблюдались боли в животе,диарея и запоры. Характер нарушений со стороны ЖКТ и их частота отражены на графике 1. Данные нарушения возникали, как правило, в первые 7- 10 дней приема препаратов, не были связаны с полом и возрастом пациентов и,по-видимому,являлись реакцией первичной адаптации организма к противоэпилептическим препаратам. Аналогичное суждение высказывается Plaa (1975), Shmldt (1982). В большинстве случаев данные побочные эффекты находились в прямой зависимости от дозы препарата и его концентрации в плазме крови,что отмечено в публикациях и других авторов (Buckanan and Allen, 1970; Troupin et al. , 1977; Herranz et al. , 1988).

s о. с

<TS

а. t-

о к. о

X Э" U1

3

s .

se с

8s It

q X

3> 3

Ц I

lu з-

х = с

3 О

5 «

О Û.

О «

О ц _ j

И

uj 5

ч *

? *

X 3 «18

Ь ы

S z

G =

« с.

С

3 ч

с со

" "ГГ

1 =

е

з s

в с

É4

S?

с с

1

7ЙЩ1

llllillííTíTTI

i V í Т -V 1"" i ■ ■ I ч—»n

t ~ ..........................-.......

С

£ w S?

с с

I

л

о см

Г"

л

1Л

К

s

а о

о со

н а.

о

X У

S в ? *

с (О « а

X о

LU X

3 X

31 lü

CL 3

!в X

X X

X

о

- 17 -

Частота подъема уровня ферментов печени в сыворотке крови на фоне лечения различными АК представлена на графике 2. Как следует из графика 2, наиболее значимо менялся уровень АлАТ и AcAT, менее значимо ЛДГ и ФШ, Уровень аминотрансфераз.как известно, чувствительный показатель даже незначительного повреждения гепатоцитов, и, следовательно, его определение особенно полезно при наблюдении за больными, получающими гепатотоксич-ные препараты (Behrman and Vaulhan, 1987). Однако представляется важным не только констатировать сам факт повышения уровня аминотрансфераз, но и проводить количественную оценку этих изменений. В наших наблюдениях не было отмечено ни одного случая повышения аминотрансфераз более чем в 2 р по сравнению с возрастными нормами. Повышение уровня <ЭД может быть обусловлено многими причинами. Среди других факторов указывается на возможность повышения уровня ФЩ вследствии нарушения целостности клеток скелетных мышц при эпилептическом приступе. В нашем исследовании повышение уровня ФЩ отмечалось при приеме препаратов - производных вальпроевой кислоты, при приеме препаратов гидантоинового ( дифантоин) и карбамазепинового ряда (фин-лепсин) повышения уровня ЩФ отмечено не было.

Показатели системы гемостаза менялись у 20,0% больных при лечении дифантоином, 22,2 Z - финлепсином, 28,0 7. - депакином и 46,7 7. - дипромалом. Данные изменения возникали на 7-14 день лечения и, как правило, регрессировали на 28-45 день терапии.

УЗИ гепатобилиарной системы и поджелудочной железы в динамике было проведено 87,0 £ больных. Представляется важным отметить, что до начала лечения изменения при УЗИ органов брюшной полости были выявлены у 88,0 % больных в виде увели-

Грйфик 2.Частоте изменении уровней ферментов печени (апанинаминотранс— ФЕРаоы.аспэРтатаминотрансФЕРазы.лэктетЗЕгиЭрогЕназы.шЕломном Фос®атазы при приеме антиконвульсантоБ различных групп,

чения размеров печени и/или поджелудочной железы по сравнению с возрастными нормами,подчеркнутого рисунка внутрипеченочных желчных протоков, зернистости и уплотнения паренхимы поджелудочной железы, уплотнения стенок желчного пузыря, уплотнения паренхимы селезенки. Специально причины этих изменений нами не изучались, но можно предположить роль предшествующей терапии АК, а также непосредственное влияние заболевания на функциональное состояние печени у детей. У 82,0 % больных изменения при УЗИ до начала терапии усугубились на фоне лечения дипрома-лом, депакином, финлепсином и дифантоином.

При проведении ФЭГДС дуоденит был выявлен у всех 7 обследованных детей, одновременно у 3 детей определялся гастрит,у 4 - неизмененная слизистая пищевода и желудка

Анализируя вышесказанное, можно сделать вывод, что все группы применяемых АК ( дипромал,депакин,финлепсин и дифанто-ин) оказывали существенное влияние на функцию ЖКТ и печени у детей, страдающих эпилепсией, причем наиболее значимые изменения отмечались в функциональном состоянии печени. Клинико-лабораторная картина имеющихся изменений позволяет предположить, что ведущим симптомокомплексом является внутрипеченочный холестаз, однако данное предположение требует дальнейшего исследования. Вопросы взаимосвязи возникающих изменений с возрастом пациента,его полом, дозой АК, а также типом приема АК широко дискутируются' в литературе. В нашем исследовании нарушения функционального состояния печени возникали как у пациентов младшей возрастной группы ( до 1 года ), так и у детей старшего возраста. Однако процент возникновения побочных эффектов со стороны ЖКТ в нашем исследовании несколько выше, чем в публикациях, в которых анализировались пациенты всех возраст-

ных групп. Данный факт подтверждает предположение о преобладании нарушений со стороны печени у детей, что может быть связано с недостаточной зрелостью микросомальных ферментов печени, которые обеспечивают разнообразные функции,включая конъюгацию и окисление ( Bruni and Wilder, 1982).Они имеют низкую субстратную специфичность,у новорожденных еще несовершенны, в процессе взросления ребенка их активность повышается (Anders, 1971; Richens and Woodford, 1976).

При анализе влияния дозы препаратов на развитие нарушений функционального состояния печени у детей,страдающих эпилепсией, было выявлено, что дозы препаратов колебались в широком диапазоне значений.

Увеличения частоты и тяжести побочных явлений со стороны ЖТ при приеме комбинированной терапии по сравнению с монотерапией отдельными препаратами выявлено не было.

В связи с уточнением вопроса о роли отдельных факторов в развитии нарушений функционального состояния печени на фоне приема различных АК становится целесообразным выделение группы риска по развитию нарушений функции печени. В нашем исследовании нарушения печени наиболее часто возникали у детей, имевших в анамнезе соматические заболевания и имевших ранее побочные реакции при приеме AK. Dreifuss et al. (1989), Kongo et al.(1989) считают,что критериями риска поражения печени могут являться возраст ребенка до 2 лет и комбинированная терапия AK. Powell-Jackson (1984), Scheffneretal. (1988), Fisher et al. (1992) высказывают сомнения в правомерности выделения критериев риска по развитию токсической гепатопатии. Они полагают, что данные изменения являются результатом индивидуальной непереносимости АК, в подтверждение данного тезиса приводятся

факты относительно редкого проявления данного симптомокомп-лекса в популяции детей, принимающих АК, отсутствие четкой закономерности в развитии токсической гепатопатии с возрастом. Можно предположить,что токсическое поражение печени при при приеме АК возникает в результате врожденной или приобретенной предрасположенности ( например, в результате интеркур-рентных заболеваний), при которых снижена способность к мито-хондреальному окислению.

Имеются различные подходы к выработке тактики ведения больных при возникновении нежелательных эффектов. Нами учитывалась эффективность действия препаратов (их влияние на частоту и характер эпилептических приступов), характер и степень выраженности побочных эффектов и их корреляция с изменениями при лабораторных и инструментальных методах обследования. При возникновении побочных эффектов в первые 1-3 дня от начала терапии, их умеренной степени выраженности в большинстве случаев решался вопрос об изменении схемы лечения (изменении кратности и времени дачи препарата с сохраниением его дозы). При сохранении побочных эффектов после изменения схемы лечения в течения в течении 1-2 дней снижали дозу препарата с одновременным включением в лечение комплекса симптоматических препаратов (гепатотропных, антацидных, ферментных препаратов) , что у подавляющего большинства больных приводило к исчезновению клинических проявлений нежелательных эффектов терапии.

При развитии побочных эффектов на фоне приема препарата- производных ВК (дипромал, депакин) применялся карнитина гидрохлорид у 7 детей. Во всех случаях включение карнитина в терапию оказывало позитивное действие, что выражалось в уменьшении выраженности нежелательных явлений у детей на 2 -5 день приема карнитина и исчезновении побочных явлений терапии

после проведения курса лечения карнитином. Механизм действия карнитина недостаточно изучен. По данным Bruni and Wilder (1982) вальпроевая кислота в процессе метаболизма активизируется на наружной митохондреальной мембране, а окисляется в ми-тохондреальном матриксе. Переносчиком активизированной вальпро-евой кислоты через митохондреальную мембрану служит карнитин. Высказывается также предположение, что цитопротекторный эффект карнитина состоит в превращении гепатотоксичного вальпро-нил-КоА в инертный валпронил-карнитин, который затем выводится с мочой ( Takeuchi et al. ,1988).

Лишь при отсутствии эффективности данного симптомокомп-лекса следует рассмотреть вопрос о возможной замене АК.

Обобщенный анализ результатов исследования показывает, что проведение терапии больных эпилепсией АК требует контроля за состоянием печени и ЖКТ. Существует определенная сопряженность в частоте и характере побочных проявлений с типом АК Следует различать дозазависимые и идиосинкратические варианты побочных проявлений.Большинство побочных реакций возникает в первые 7 дней приема препаратов.В последующем,при длительном (более 3 мес) приеме АК возможны проявления,протекающие на субклиническом уровне,которые могут способствовать развитию хронических гастроэнтерологических заболеваний. Тактика ведения больных в случае развития побочных нарушений должна быть индивидуальна и учитывать характер и степень тяжести побочных проявлений, повторяемость их,показатели лабораторных и инструментальных методов исследования. При отсутствии данных за острую токсическую гепатопатию следует на первом этапе уменьшить дозу применяемого препарата,ввести в комплекс терапии симптоматические препараты (гепатотропные.антацидные,ферментные препара-

ты). По-видимому, перспективно при нарушениях со стороны ЖКТ,возникающих при приеме препаратов-производных вальпроевой кислоты,применение карнитина. Карнитин способствует .снижению образования токсических метаболитов вальпроевой кислоты. Лишь при отсутствии эффективности данного комплекса мероприятий следует рассмотреть вопрос о возможной замене АК.

Таким образом,показана высокая эффективность всех групп применявшихся противоэпилептических препаратов, в том числе при тяжелых резистентных формах эпилепсии,у детей раннего возраста. Назначение противозпилептической терапии проводилось при условии предварительного анализа морфо-функционального состояния печени у детей. Впервые проведенное комплексное обследование функционального состояия печени у детей при приеме АК различных групп позволило выявить факторы риска развития нежелательных эффектов терапии,обосновать необходимость клинического мониторинга при лечении больных эпилепсией и разработать комплекс лечебно-профилактических мероприятий для коррекции возникающих нарушений функионального состояния печени у детей с эпилепсией на фоне приема АК различных групп.

вывода

1. Проведенное клинико-диагностическое обследование с применением ЗЭГ,КТШ,ЯМР в сопоставлении с комплексным исследованием ЖТ ( биохимический анализ крови, коагулограмма крови, УЗИ гепатобшшарной системы, ЕЭГДС) показало высокую эффективность всех групп применяемых препаратов при различных формах эпилепсии у детей. Терапия депакином была эффективной в 100% случаев,финлепсином -94,4%, дипромалом-72,0%, дифантоином-61,9 %. При отсутствии эффективности при монотерапии в 38,8 % случаев применялась политерапия, наиболее часто при резистентных формах эпилепсии.

2. Выявлено дифференцированное влияние АК различных групп на функциональное состояние ЖКТ: наиболее часто изменения функционального состояния ЖКТ наблюдались при приеме препаратов- производных вальпроевой кислоты ( дипромал- 24,0 %, депа-кин- 23,8 %) , реже при применении препаратов гидантоинового ( дифантоин-19,0 %) и карбамазепинового ряда ( финлепсин- 11,1 "I). Установлено,что частота и степень выраженности указанных нарушений не связанны с возрастом и полом пациентов и преимущественно обусловлены применяемой дозировкой препаратов. Среди нарушений .возникающих при приеме различных АК,наиболее часто наблюдаются диспептические явления. Нежелательные эффекты чаще наблюдаются на первом этапе терапии ( в первые 7 дней).

3. Индивидуальная чувствительность к указанным препаратам наблюдается в 1,2% случаев,что выражается в периоде сенсибилизации продолжительностью 1-4 нед. .рецидивах дисфункций печени при повторном приеме препарата,высокой частоте сопутствующих аллергических проявлений.

- 25 -

4. Комплексное биохимическое и ультразвуковое исследование позволяет выявить у большинства больных,длительно получавших противоэпилептические препараты,нарушения морфофункционального состояния печени.

5. У 40,0% детей на фоне приема АК данных групп выявлено изменив активности трансаминаз в сыворотке крови (АлАТ и АсАТ),в большинстве случаев носящее преходящий, субклинический характер,что допустимо рассматривать как своеобразный адаптационный синдром. Исследование активности ферментов печени в сыворотке крови целесообразно проводить динамически,особенно при увеличении частоты эпилептических приступов.

6. Проведенное исследование позволяет предложить комплекс лечебно-профилактических мероприятий,направленных на уменьшение частоты и степени выраженности побочных эффектов. Целесообразно влючать в комплекс терапии больных эпилепсией гепатот-ропные.антацидные, ферментные препараты,при применении препаратов-производных вальпроевой кислоты-карнитин.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. При назначении больным эпилепсией антиконвульсантной терапии необходимо включать в комплекс клинического,лабораторного и инструментального обследования следующие методы: коагу-лограмму крови,биохимический анализ крови,УЗИ органов брюшной полости. Рекомендуется следующая схема динамического наблюдения за больными: проведение биохимического анализа крови 1 раз в 2 нед на протяжении первых 3 мес терапии,в последующем-1 раз в мес,проведение УЗИ органов брюшной полости 1 раз в мес на протяжении первых 3 мес терапии,в последующем-1 раз в 3 мес.

2. При назначении АК следует учитывать возможные факторы риска-наличие у ребенка соматической патологии и имевшиеся ранее побочные реакции при приеме АК.

3. При развитии нежелательных явлений со стороны ККТ рекомендуется следующая тактика ведения больных: отмена препарата в случае угрозы развития токсической гепатопатии,уменьшение дозы и применение комплекса симптоматической терапии ( гепатотроп-ные, антацидные, ферментные препараты).

4. Перспективно при развитии осложнений со стороны ЖКТ у больных, получающих препараты, производные вальпроевой кислоты. применение карнитина.

Принятые в тексте сокращения.

ис ■ инфантильные спазмы

слг - синдром Леннокса-Гасто

ээг - элекрознцефалография

ктгм компьютерная томография головного мозга

ног ■ нейросонография

ЯМР ядерно-магнитный резонанс

АК - антиконвульсанты

ЖКТ • желудочно-кишечный тракт

УОИ - ультрозвуковое исследование

Фглс- фиброэзофагогастродуоденоскопия

АлАТ- аланинаминотрансфераза

АсАТ- аспартатаминотрансфераза

ЩФ - щелочная фосфатаза

лдг - лактатдегидрогеназа