Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Оптимизация диагностики и обоснование персонифицированной терапии эпилепсии у детей

¥

На правах рукописи

ГУЗЕВА Оксана Валентиновна

ОПТИМИЗАЦИЯ ДИАГНОСТИКИ И ОБОСНОВАНИЕ ПЕРСОНИФИЦИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ ЭПИЛЕПСИИ У ДЕТЕЙ

14.01.11 - нервные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

1 и АПР 2314

Санкт-Петербург 2014

005546969

Работа выполнена на кафедре нервных болезней государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный консультант -

доктор медицинских наук, профессор Одинак Мирослав Михайлович

Официальные оппоненты:

Белоусова Елена Дмитриевна, доктор медицинских наук, профессор, государственное бюджетное ^ образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. H.H. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, отдел психоневрологии и эпилептологии, заведующая

Громов Сергей Александрович, доктор медицинских наук, профессор, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М. Бехтерева» Министерства здравоохранения Российской Федерации, отделение лечения органических психических заболеваний и эпилепсии, главный научный сотрудник

Помников Виктор Григорьевич, доктор медицинских наук, профессор, Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургский институт усовершенствования врачей-экспертов» Министерства труда и социальной защиты Российской Федерации, кафедра неврологии, медико-социальной экспертизы и реабилитации, заведующий

Ведущая организация:

государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. Академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится «9» июня 2014 г. в_часов на заседании совета по защите диссертаций

на соискание ученой степени кандидата наук, на соискание ученой степени доктора наук Д 208.087.03 при ГБОУ ВПО СПбГПМУ Минздрава России (194100, Санкт-Петербург ул. Литовская, д.2).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГБОУ ВПО СПбГПМУ Минздрава России (194100, Санкт-Петербург, ул. Кантемировская, д.16) и на сайте ГБОУ ВПО СПбГПМУ Минздрава России https://gpma.ru/science/

Автореферат разослан « ¿SlMüprtj 2Q14 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы

Эпилепсия - пароксизмальное расстройство, обусловленное патологическими нейрональными разрядами. Заболевание характеризуется хроническим течением, повторными эпилептическими припадками и психопатологическими расстройствами.

Распространенность эпилепсии в популяции достигает 1 % . На протяжении всего детства частота новых случаев снижается приблизительно от 150 случаев на 100 ООО детей на первом году жизни, до 60 на 100 000 - между 59 годами жизни и 45-50 на 100 000 - у детей старшего возраста (Forsgren L. Incidence and prevalence // Epilepsy in children / Wallace S. J., Farrell K. 2nd ed. London: Arnold, 2004. P. 21-25).

В последние годы достигнуты определенные успехи в диагностике и лечении эпилепсии. Эпилепсия выделилась в самостоятельную клиническую дисциплину. Этому способствовала активная образовательная деятельность Противоэпилептической Лиги, успехи нейрохимии и фармакологии, новые методы нейровизуализации, электроэнцефалографии (в том числе видео-ЭЭГ мониторинга), генетики.

Информативным и безопасным методом диагностики эпилепсии является электроэнцефалограмма с использованием гипервеитиляции, фотостимуляции и записи с депривацией сна или во сне.

Видео-ЭЭГ сочетает видео-мониторинг с одновременной записью ЭЭГ. Это исследование позволяет зафиксировать эпилептическую активность во время приступа, сопоставить клиническую картину приступа с изменениями на ЭЭГ, определить местоположение эпилептогенного очага, отличить эпилептические припадки от неэпилептических приступов (Зенков, JI. Р. Клиническая электроэнцефалография с элементами эпилептологии. М.: Медпресс-информ, 2002. 368 е.).

Важным условием адекватной медикаментозной терапии является ранняя дифференциальная диагностика эпилептических и неэпилептических пароксизмальных состояний у детей, которая в настоящее время в большинстве случаев базируется на клипико-анамнестических данных и показателях рутинной ЭЭГ, не всегда корректно регистрируемой и интерпретируемой. В связи с этим актуальным является углубленное изучение мониторинга и видео-ЭЭГ, позволяющее выявить индивидуальные особенности, в том числе эпилептические паттерны во время сна.

Несмотря на достижения в терапии эпилепсии, примерно у 1/3 пациентов отмечается фармакорезистентность, которая может проявляться неэффектиностью лечения двумя или тремя препаратами первой линии, применяемых в моно или политерапии в максимально переносимых дозах (условная резистентность), неэффективностью применения любых комбинаций АЭП в максимально переносимых дозах (абсолютная резистентность). Нередко отмечается псевдорезистентность, когда изменение состояния организма больного может значительно изменять его восприимчивость к

антиконвульсантам. В ряде случаев персонифицированная терапия способна частично или полностью устранить фармакорезистентность.

За последнее время накоплены определенные данные о том, что генетический полиморфизм определяет наследственную предрасположенность к различным заболеваниям, в том числе и к пароксизмальным расстройствам сознания, а также индивидуальную чувствительность к лекарственным препаратам (Гра О. А. Анализ полиморфизма генов системы биотрансформации при лимфомах и лейкозах с помощью биочипов: дис... канд. биологич. наук : 03.00.03. М., 2007. 215 е.). Именно поэтому анализ генетического полиморфизма является актуальной задачей. Выявление ассоциаций полиморфных аллелей генов у больных эпилепсией и анализ ответов на лекарственную терапию позволяет разрабатывать методы персонифицированной терапии.

В многолетних исследованиях установлено выраженное нарушение различных звеньев энергообеспечения деятельности мозга при эпилепсии, в том числе вследствие недостаточности карнитина. Некоторые формы этого заболевания этиопатогенетически непосредственно связаны с первичной митохондриальной патологией (например, синдром MERRF - миоклонус-эпилепсия и "рваные" красные волокна), для других характерна функциональная митохондриальная недостаточность (синдром Леннокса-Гасто, туберозный склероз, органические ацидемии) (Николаева Е. А., Мамедов И. С. Диагностика наследственных дефектов обмена жирных кислот у детей // Вестн. перинатологии и педиатрии. 2008. № 6. С. 37-40).

Клинические исследования показали, что у больных, принимающих вальироаты, отмечается значительное снижение содержания свободного и общего карнитина в плазме по сравнению с группой больных, получающих другие противоэпилептические препараты. Прием карнитина приводит не только к нормализации его уровня в плазме крови, но также к нормализации внутриклеточного пула СоА, снижению содержания аммиака и улучшению клинической картины основного заболевания.

Исследования показали, что карнитин не снижает концентрацию вальпроевой кислоты в плазме и ее клинический эффект, а согласно некоторым исследованиям даже улучшает ее контролирующее действие в отношении эпилептических припадков (Копелевич В. М. Витаминоподобные соединения Ькарнитин и ацетил-Ькарнитин: от биохимических исследований к медицинскому применению // Украшсысий бюх1м1чний журнал. 2005. Т.77, №4. С. 25-45).

Таким образом, есть все основания полагать, что у детей с эпилепсией изменяется содержание карнитинов и аминокислот в плазме крови. Однако, по данным литературы, такие исследования являются единичными и проводились у небольшого числа больных.

Известно, что у больных эпилепсией изменен минеральный состав, что может влиять на клиническое течение эпилепсии и развитие нежелательных эффектов от проводимой терапии. В настоящее время практическими врачами востребованы «щадящие» методы диагностики, позволяющие с достаточной

степенью вероятности определять у ребенка наличие заболевания. К таким методам может быть отнесено определение содержание различных микроэлементов в волосах, которое у детей с эпилепсией может отличаться и оказаться патогенетически значимым.

Данные комплексных исследований минерального состава при эпилепсии у детей в литературе отсутствуют.

Таким образом, актуальным и малоизученным вопросом детской эпилептологии является разработка методов терапии с учетом всех данных у конкретного больного, в том числе биохимического и генетического обследования.

Цель научного исследования

На основании проведенных комплексных исследований, включающих клинико-генетические с определением частоты встречаемости полиморфизма генов детоксикации СУР2С9 и СУР2С19, лабораторные с оценкой метаболизма аминокислот, карнитинов и минерального обмена, нейровизуальные и электрофизиологические данные, усовершенствовать диагностику и персонализацию терапии эпилепсии у детей.

Поставленная цель направлена на решение актуальной социально-экономической проблемы - разработку более эффективных методов диагностики, терапии и прогноза различных форм эпилепсии и неэпилептических пароксизмов у детей.

Задачи исследования:

1. Изучить клинические, электрофизиологические и нейровизуализациониые данные и выделить наиболее значимые критерии дифференциальной диагностики разных форм эпилепсии и неэпилептических пароксизмов у детей на ранних сроках заболевания.

2. Исследовать и оценить значение показателей аминокислот и карнитинов у детей с эпилепсией.

3. Изучить и обосновать необходимость включения энерготропных препаратов в комплексную терапию эпилепсии у детей.

4. Исследовать и оценить содержание микроэлементов (свинца, цинка, меди, кадмия, марганца, кальция, магния, лития, алюминия, железа, ртути, селена) в зависимости от формы, частоты припадков и проводимой терапии эпилепсии у детей.

5. Изучить полиморфизм генов детоксикации СУР2С9 и СУР2С19 у детей с различными формами эпилепсии, и сопоставить полученные данные с эффективностью лечения и частотой развития нежелательных эффектов.

6. Разработать практические рекомендации по совершенствованию диагностики и персонификации терапии эпилепсии у детей на ранних сроках заболевания.

Базы проведения научного исследования: Центр диагностики и лечения эпилепсии и нарушений сна у детей при кафедре нервных болезней СПбГПМУ, лаборатория научно-исследовательского центра НИИ онкологии

им. профессора Н.Н.Петрова (руководитель исследования д.м.н. профессор Имянитов E.H.), научно-исследовательская лаборатория общей патологии Московского НИИ педиатрии и детской хирургии (руководитель д.м.н. профессор Сухоруков B.C.), лаборатория консультативно-диагностической поликлиники НИИ токсикологии (главный врач С.Е. Колбасов), клинико-диагностическая лаборатория «Центр биохимических исследований» (руководитель к.х.н. Королева Е.М.)

Научная новизна

1. На основании комплексных исследований изучены клинические, электрофизиологические и нейровизуализациошше данные и выделены наиболее значимые критерии дифференциальной диагностики разных форм эпилепсии и неэпилептических пароксизмов у детей на ранних сроках заболевания.

2. Впервые на основании исследования и оценки показателей аминокислот и карнитинов в крови обоснована необходимость включения энерготропных препаратов в комплексную терапию эпилепсии у детей.

4. Впервые проведена комплексная оценка содержания микроэлементов (свинца, цинка, меди, кадмия, марганца, кальция, магния, лития, алюминия, железа, ртути, селена) в зависимости от формы, частоты припадков и проводимой терапии эпилепсии у детей.

5. Выявлен полиморфизм генов детоксикации CYP2C9 и CYP2C19 у детей с различными формами эпилепсии, полученные данные сопоставлены с эффективностью лечения и частотой развития нежелательных эффектов.

6. Разработаны практические рекомендации по совершенствованию диагностики и персонификации терапии эпилепсии у детей на ранних сроках заболевания.

Теоретическая и практическая значимость

Разработаны критерии дифференциальной диагностики разных форм эпилепсии и неэпилептических пароксизмальных расстройств сознания у детей на ранних сроках заболевания.

Выявлены особенности метаболизма аминокислот и карнитинов, предложены методы энерготропной коррекции при эпилепсии у детей.

Полученные результаты исследования содержания микроэлементов в волосах (свинца, цинка, меди, кадмия, марганца, кальция, магния, лития, алюминия, железа, ртути, селена) в зависимости от формы, частоты припадков и проводимой терапии позволяют обосновать необходимость коррекции минерального обмена при эпилепсии у детей.

Показана практическая значимость выявления полиморфизма генов детоксикации CYP2C9 и CYP2C19 у детей с различными формами эпилепсии.

Полученные практически доступными и малоинвазивными методами комплексные данные позволили разработать оптимальные методы ранней дифференциальной диагностики и обосновать необходимость персонификации терапии эпилепсии у детей.

Методология и методы исследования

Проводилось клиническое обследование больных, включенных в исследование, изучались данные анамнеза (течение беременности, родов, неонатальный период, психомоторное развитие), семейный анамнез, соматический и неврологический статусы.

У 527 детей в возрасте от 1 месяца до 18 лет клинико-инструментальное обследование включало магнитно-резонансную томографию головного мозга и видео-ЭЭГ.

Анализ электроэнцефалограммы осуществлялся как визуально с унифицированным описанием паттернов биоэлектрической активности и использованием экспертной классификации, так и с применением математических и компьютерных методов для подсчёта частот, амплитуд, индексов альфа волн, медленных волн, пароксизмальной активности.

Генотипирование проведено с использованием полимеразной цепной реакции (ПЦР) и последующего анализа полиморфизма длин рестрикционных фрагментов с разделением фрагментов в полиакриламидном геле.

Определение содержания аминокислот и карнитинов в крови осуществлялось методом тандемной масс-спектрометрии.

Оценка концентрации антиэпилептических препаратов в сыворотке крови дня вальпроатов проводилась методами ионной хроматографии, для карбамазепина, ламотриджина, дифешша - высокоэффективной жидкостной хроматографии.

Определение содержания микроэлементов в волосах осуществлялось методом атомно-адсорбционного анализа.

Статистическая обработка результатов. Математико-статистическая обработка данных исследований проводилась с помощью параметрических методов: критерия Стьюдента, F-распределения, х2"РаспРеДеления, и непараметрического точного метода Фишера. Кроме того, проводились вычисления как по формулам теории вероятностей, для факториалов чисел и другим, использующим заложенные в 0ffice-2007 операционной системы Windows -7 программы, так и в соответствии с программами, разработанными автором на основе стандартных программ.

В качестве достоверной принималась вероятность Р > 0,90, принятая при проведении большинства медицинских исследований.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Дифференциальная диагностика разных форм эпилепсии и неэпилептических пароксизмальных состояний у детей на ранних сроках заболевания, основанная на комплексных данных, включающих клинико-анамнестические, электрофизиологические показатели (ЭЭГ мониторинг и видео-ЭЭГ мониторинг) позволяет уточнить диагноз, обосновать адекватную противоэпилептическую терапию, сроки диспансерного наблюдения и осуществить прогноз заболевания.

2. Выявленные у детей с эпилепсией нарушения обмена аминокислот и карнитинов позволяют обосновать необходимость и безопасность включения энерготропных препаратов в комплексную терапию эпилепсии у детей.

3. Выявленные изменения содержания микроэлементов в волосах свидетельствуют о нарушении минерального обмена у детей с эпилепсией, которые могут быть как следствием самого заболевания, так и проводимой противоэпилептической терапии, и обосновывают необходимость их коррекции.

4. Определение аллелей в генах CYP2C9 и CYP2C19 у детей с различными формами эпилепсии позволяет выявлять и учитывать индивидуальную чувствительность к противоэпилептической терапии, что способствует повышению ее эффективности и минимизации риска медикаментозных осложнений.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность результатов работы обоснована строгостью использованных математических методов их статистической обработки, современными методами клинического обследования больных, а также апробированными методами лабораторных исследований, методики проведения которых утверждены Минздравом РФ.

Основные положения диссертации докладывались на научных конференциях «Трудные и редкие случаи в диагностике и лечении эпилепсии»: СПб, 2006-2013 гг.); конференции, посвященной памяти проф. С.С.Мнухина (СПб, 2007 г.); VII Мнухинскинских чтениях - международной конференции «Междисциплинарный подход в детской неврологии (успехи детской психиатрии, неврологии, психотерапии и клинической психологии)» (СПб., 2008 г.); Балтийских Конгрессах по детской неврологии; Первом (СПб., июнь 2007 г.), Втором (СПб., июнь 2009 г.), Третьем (СПб., 2-3 июня 2011 г.), Четвертом (СПб., 3-4 июня 2013 г.); Поленовских чтениях - Всероссийских научно-практических конференциях: VII (СПб., апрель 2008 г), IX (СПб., апрель 2010 г.); Всероссийских съездах неврологов: IX (29 мая - 2 июня 2006 г. в Ярославле), X с международным участием (Нижний Новгород, 2012); Научно-практических конференциях: по изучению результатов научных исследований, проведенных в ВУЗах Северо-Западного федерального округа (СПб., ноябрь 2009 г.), «Когнитивные и речевые расстройства у детей» (СПб., 2010 г.); VI Международной Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых (Москва, 24 марта 2011); Международной конференции «Современная эпилептология» (СПб., 23-25 мая 2011 г.); VI Российском форуме «Здоровье детей: профилактика и терапия социально-значимых заболеваний, Санкт-Петербург- 2012» (СПб., 2012); 16th congress of the European Federation of Neurological Societies (Stockholm, Sweden, September 2012); lO"1 European Congress on Epileptology London, UK, 30 September - 4 October 2012; Международной конференции «Эпилепсия и пароксизмальные состояния: медицинские и социальные аспекты» (Москва, апрель 2013 г.); 30-м международном конгрессе по эпилепсии (Монреаль, 23-27 июня 2013 г.); XV юбилейной Российской научно-практической конференции с международным участием «Давиденковские чтения: инновации в неврологии» (СПб, 1-2 октября 2013 г.); 21-м Международном конгрессе по неврологии (Вена, 21-26 сентября 2013 г.); XII Российском Конгрессе «Инновационные технологии в педиатрии и

детской хирургии» (М., 22-24 октября 2013 г.), заседаниях Ассоциации неврологов города Санкт-Петербурга (ежегодно с 2007 по 2013 г.).

Представленные в работе материалы внедрены в клинике и в Центре по диагностике и лечению эпилепсии и нарушению сна у детей и подростков при кафедре нервных болезней СПбГПМУ, используются при чтении лекций и проведении занятий со студентами и врачами.

По материалам диссертации опубликовано 72 печатные работы, в том числе 22 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.

Личный вклад автора в проведенное исследование

Автором самостоятельно проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, создана формализованная история болезни, изучены клннико-анамнестические данные, результаты нейровизуализации головного мозга и ЭЭГ. Все больные лично осмотрены автором. Техническая запись видео-ЭЭГ в 75 % проведена лично автором. Анализ видео-ЭЭГ, интерпретация и изложение полученных данных, формулирование выводов и практических рекомендаций выполнены автором лично. Автором проведена подготовка материала для лабораторных исследований и анализ всех полученных данных. Доля участия автора в математической обработке материала составляет более 80%, а в обобщении и анализе материала -100%.

Заключение этической комиссии

Методы работы одобрены этическим комитетом Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России (решение этического комитета от 21.12.2012 г., протокол № 12/7).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 361 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературных данных, описания материала и методов исследования, изложения результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и списка литературы. Работа содержит 99 таблиц, 78 рисунков. Список литературы включает 350 источников: 184 отечественных и 166 иностранных.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В период с 2007 по 2013 год в Центр по диагностике и лечению эпилепсии, а также нарушению сна у детей и подростков при кафедре нервных болезней СПбГПМУ направлено около 800 детей с эпилепсией и неэпилептическими пароксизмальными расстройствами сознания для уточнения диагноза и назначения лечения.

В исследовании использованы данные 527 детей в возрасте от 1 месяца до 18 лет, у которых проводилось комплексное обследование, включающее видео-ЭЭГ. Среди них число мальчиков составило 308 (58,44%), девочек 219 (41,56%). Распределение обследованных детей по возрасту и полу представлено в таблице 1.

Таблица 2.1 - Распределение обследованных детей по возрасту и полу

Возраст Число мальчиков % от общего числа мальчиков (308) Число девочек % от общего числа девочек (219) Число мальчиков и девочек % от общего числа больных детей (527)

До 1 года 20 6,49 20 9,13 40 7,59

От 1 года до 3 лет 44 14,29 40 18,27 84 15,94

От 3 лет до 6 лет 65 21,10 47 21,46 112 21,25

От 6 лет до 9 лет 57 18,51 33 15,07 90 17,08

От 9 лет до 12 лет 35 11,36 30 13,70 65 12,34

От 12 лет до 15 лет 40 12,99 26 11,87 66 12,52

От 15 лет до 18 лет 47 15,26 23 10,50 70 13,28

ВСЕГО 308 100% 219 100% 527 100%

Таким образом, большинство обследованных больных в указанной группе детей имели возраст до 9 лет - 326 (61,86%).

Комплексное обследование с проведением видео-ЭЭГ мониторинга позволило установить, что 317 детей (60,15%) имели эпилептические пароксизмы и 210 детей (39,85%) - неэпилептические пароксизмы.

Ошибочным оказался диагноз у 43,45% поступавших детей, он совпадал только у 3,61% детей. Диагноз уточнен в 52,75% случаев, и в 1 случае (0,19%) установлен у ребенка, направлешгого без диагноза. Однако если у детей с эпилепсией ошибочный диагноз установлен в 19,56% случаев, а в большинстве случаев (76,02%) ои уточнялся, то у детей с неэпилептическими пароксизмами ошибочный диагноз имел место в подавляющем большинстве случаев (79,52%) и уточнялся только у 17,62% детей.

Основными причинами ошибочного диагноза являются неполный сбор анамнеза, неправильная трактовка двигательных компонентов во время неэпилептического пароксизма, неадекватная трактовка ЭЭГ, например, физиологические паттерны и артефакты ЭЭГ описываются как эпилептические или эпилептиформные. Гиподиагностика эпилепсии встречается реже. Известно, что в некоторых случаях, психогенные пароксизмы, парасомнии, поведенческие нарушения могут маскироваться под эпилептические приступы, например, с локализацией в лобной или височной областях (Гузева В. И. Эпилепсия и неэпилептические пароксизмальные состояния у детей. М.: Мед. информац. агентство, 2007. 568 е.).

Полученные в работе данные свидетельствуют о том, что примерно с одинаковой частотой поступали дети с пароксизмальными расстройствами

сознания в возрасте от 9 до 12 лет (12,34%), от 12 до 15 лет (12,52%) и от 15 до 18 лет (13,28%), несколько чаще - в возрасте от 1 года до 3 лет (15,94%) и от 6 до 9 лет (17,08%), чаще всего - возрасте от 3 до 6 лет (21,44%), значительно реже - в возрасте до 1 года (7,40%). Последнее обстоятельство можно объяснить тем, что дети в возрасте до 1 года обычно после первых приступов проходят стационарное обследование, где уточняется диагноз.

С эпилепсией обследовано 178 мальчиков (56,15%) и 139 девочек (43,85%). Среди факторов риска развития эпилепсии перинатальное поражение головного мозга занимает ведущее место, поэтому в работе проведен анализ течения беременности и родов у матерей обследованных детей.

Доношенными родились 253 (79,81%) ребенка, а недоношенными - 64 (20,19%) ребенка. У 181 (57,10%) матери выявлен отягощенный акушерский анамнез.

Осложнения в родах имелись у 165 (52,05%) матерей детей с эпилепсией.

Наследственная отягощенность по эпилепсии выявлена у 23 (7,26%) больных.

Клинические проявления заболевания чаще были в виде клонико-тонических судорог - у 91 (28,71%) ребенка, абсансов - у 26 (8,20%) детей, миоклонических судорог - у 20 (6,31%) детей, очаговых судорог - у 102 (32,18%) детей, у 78 (24,60%) детей сочетались разные виды припадков.

У обследованных детей с эпилепсией преобладали частые припадки (45,11%) и средней частоты (34,07%), редкие приступы отмечались у 20,82% детей.

С неэпилептическими пароксизмами наблюдались 126 (60 %) мальчиков и 84 (40%) девочки. Доношенными родились 164 (78,10%) детей, а недоношенными - 46 (21,90%) ребенок. Отягощенный акушерский анамнез выявлен у 101 (48,10%) матери, осложнения в родах имелись у 85 (40,48%) матерей детей с неэпилептическими пароксизмами.

Наследственная отягощенность по эпилепсии выявлена у 2 (0,95%) детей с неэпилептическими пароксизмами.

Клинические проявления заболевания у детей с неэпилептическими пароксизмами чаще были в виде клонических судорог (обморочные состояния, фебрильные судороги, аффективно-респираторные приступы, истерия, метаболические приступы) - у 102 детей (48,57%), миоклонических гиперкинезов - у 61 ребенка (29,05%). У 3 (1,43%) детей отмечались тонические судороги (аффективно-респираторные приступы, метаболические приступы), у 6 (2,86%) детей - нарушение сознания (без приступов) и у 38 детей (18,09%) - беспокойный сон, мастурбация, нарушение сердечной проводимости, невроз, тики и другие.

У 166 (79,05%) детей с неэпилептическими пароксизмами редкие приступы отмечались в 96 (57,83%) случаях, средние по частоте приступы - в 27 (16,27%) случаях и частые - в 43 (25,90%) случаях.

В результате комплексного обследования с учетом данных видео-ЭЭГ мониторинга у 317 больных эпилепсией значительно преобладали симптоматические формы, из которых парциальная форма оказалась у 166 (52,37%) больных, генерализованная - у 36 (11,36%) больных. Значительное

число больных оказалось с криптогенной парциальной эпилепсией - 94 (29,65%) больных, только 4 (1,26%) ребенка - с синдромом Ландау-Клеффнера и относительно небольшая группа - 17 (5,36%) больных с идиопатической эпилепсией.

Из 210 больных с уточненным диагнозом неэпилептические пароксизмы больше всего оказалось с нарушением сна (парасомнии) - 79 (37,62%), затем - с неврозоподобными состояниями - 65 (30,95%). Прочие неэпилептические пароксизмы (бруксизм, мастурбация, качание головой, вращение туловища и другие) установлены у 47 (22,38%) детей, обмороки - у 16 (7,62%) детей. СДВГ- у 3 (1,43%) детей.

У детей с диагнозом эпилепсия на рутинной ЭЭГ эпилептиформная активность в виде генерализованных разрядов наблюдалась в 3,79% случаев, в виде очаговых изменений - у 20,50% больных, у остальных детей эпилептиформная активность не зарегистрирована; у детей с неэпилептическими пароксизмами эпилептиформная активность в виде генерализованных разрядов обнаружена в 0,48% случаев, в виде очаговых изменений - у 5,71% детей.

Магнитно-резонансная томография головного мозга проводилась у 393 (74,57%) детей. Органические изменения головного мозга на МРТ выявлены примерно у 3/4 обследованных (75,56%) детей с эпилептическими пароксизмами, незначительные изменения - у меньшего числа детей (46,46%) с неэпилептическими пароксизмами.

Для уточнения диагноза всем больным проводился видео-ЭЭГ мониторинг в состоянии бодрствования и во сне.

Функциональная незрелость головного мозга выявлена у 102 (32,18%) детей с эпилепсией и только у 1 (0,32%) больного ЭЭГ оказалась нормальной.

Очаговые изменения с вторичной генерализацией во время бодрствования выявлены у 63 (19,87%) больных в лобной, височной, затылочной и теменной областях, очаги в левом и правом полушарии обнаружены примерно с одинаковой частотой - в 5,68% и 5,05% случаев, соответственно, одновременно в левом и в правом полушариях - в 9,15% случаев. Эпилептиформные очаговые изменения без вторичной генерализации выявлены у 98 (30,91%) больных, несколько чаще они отмечались в левом полушарии, чем в правом, по частоте локализации очага преобладали лобная и височная области, реже теменная и затылочная.

У больных с неэпилептическими пароксизмами во время бодрствования эпилептиформная активность обнаружена только в 3 (1,43%) случаях, доминировали признаки функциональной незрелости головного мозга - у 62 (29,52%) больных и диффузная медленноволновая активность - у 110 (52,38%) больных, возрастная норма установлена у 3 (1,43%) детей.

Депрессия а-ритма определялась у 235 (74,13%) детей с эпилептическими пароксизмами и 152 (72,38%) детей - с неэпилептическими пароксизмами (у остальных детей - не проводилась)

Степень депрессии а-ритма у больных с эпилептическими и неэпилептическими пароксизмами существенно не отличалась.

Гипервентиляция проводилась у 224 (70,66%) из 317 детей с эпилепсией и у 141 (67,14%) из 210 детей с неэпилептическими пароксизмами, не проводилась детям младшего возраста. Эпилептиформные изменения на ЭЭГ нарастали при гипервентиляции у 41,52% детей с эпилепсией.

На фоне гипервентиляции у детей с неэпилептическими пароксизмами пароксизмальная эпилептиформная активность выявлена в 0,71% случаев, появляется диффузная или очаговая эпилептиформная активность у 1,42% детей, нарастает индекс медленноволновой активности у 97,87% детей.

При эпилепсии во сне чаще выявлялись эпилептиформные очаговые изменения с вторичной генерализацией - у 106 (33,44%) детей. Эпилептиформные очаговые изменения без вторичной генерализации обнаружены у 75 (23,66%) детей.

На видео-ЭЭГ во время сна генерализованные эпилептиформные изменения отмечались только у 3 (1,43%) детей, эпилептиформная диффузная активность - у 1 (0,47%) ребенка с неэпилептическими пароксизмами. У 200 (95,24%) больных выявлена диффузная медленноволновая активность и функциональная незрелость головного мозга. У 6 (2,86%) детей ЭЭГ - в норме.

Общие сведения об изменениях ЭЭГ во время бодрствования и сна при видео мониторинге свидетельствуют о том, что у больных с эпилепсией чаще выявляются очаговые эпилептиформные изменения с вторичной генерализацией (38,49%) и без вторичной генерализации (23,34%). Часто обнаруживаются эпилептиформные диффузные и мультифокальные изменения (31,29%), реже - генерализованные эпилептиформные изменения (9,20%) и редко - эпилептиформная диффузная активность (3,68%). Эпилептиформная активность не зарегистрирована только у 11 (6,75%) больных, у этих детей выявлена диффузная медленноволновая активность и функциональная незрелость головного мозга.

Эпилептические припадки во время видео-ЭЭГ мониторинга отмечались у 74 (23,34%) больных эпилепсией. У 20 (6,31%) из них во время приступов регистрировались эпилептические диффузные и мультифокальные изменения, у 32 (10,09%) - эпилептические очаговые изменения с вторичной генерализацией, у 13 (4,10%) - эпилептические очаговые изменения и у 7 (2,21%) - генерализованные эпилептические изменения, у 2 (0,63%) -диффузная медленноволновая активность и функциональная незрелость.

Общие данные об очаговых изменениях во время видео-ЭЭГ мониторинга свидетельствуют о том, что у 196 (61,83%) детей с эпилептическими пароксизмами в стадиях бодрствования и сна в 13,25% случаев отмечались мультифокальные эпилептиформные изменения, в 21,94% случаев очаги эпилептиформной активности располагались в левом полушарии, в 20,91% случаев - в правом полушарии и в 16,40% случаев - в левом и правом полушариях головного мозга.

Эпилептиформная активность чаще регистрировалась в лобных (20,50%), височных (7,89%) и лобно-височных областях (14,82%). В 18,61% случаев эпилептиформная активность распространялась также на теменные и затылочные области.

Приведенные данные свидетельствуют о том, что только у 5 (2,38%) детей с неэпилептическими пароксизмами выявлены эпилептиформные изменения на ЭЭГ. Эти дети нуждаются в дальнейшем наблюдении и контроле ЭЭГ каждые 5-6 месяцев.

Показатели ЭЭГ у детей с эпилептическими пароксизмами свидетельствуют о том, что после сна сохраняются очаговые эпилептиформные изменения в 54,57% случаев, реже регистрируются генерализованные изменения (13,25%), дезорганизованная a-активность отмечается в 30,92% случаев. Нормальная ЭЭГ отмечена только у 4 детей этой группы (1,26%).

У детей с неэпилептическими пароксизмами после пробуждения на ЭЭГ регистрируется дезорганизованная а-активность (66,19%), только у 2 (0,95%) детей отмечаются эпилептиформные изменения, нормальная ЭЭГ зарегистрирована у 69 (32,86%) детей.

На рисунке 1 приведена частота выявления эпилептиформных изменений у детей с эпилептическими пароксизмами при разных вариантах исследования ЭЭГ.

100

30

so

70

60 %50

40

30

20

10

О

12 3 4

виды обследования

1 - рутинная ЭЭГ,

2 - видео-ЭЭГ мониторинг (данные во время

бодрствования),

3 - видео-ЭЭГ мониторинг (данные во время сна),

4 - видео-ЭЭГ мониторинг (данные после пробуждения),

5 - видео-ЭЭГ мониторинг (данные в период сна и

бодрствования),

6 - видео-ЭЭГ мониторинг (данные в период сна,

бодрствования и пробуждения)

Рисунок 1 - Частота выявления эпилептиформных нарушений у детей с эпилептическими пароксизмами

Необходимо подчеркнуть, что диагностическая ценность данных видео-ЭЭГ мониторинга в состоянии сна подтверждается их статистически достоверным отличием от показателей, полученных на других этапах исследования, и это указывает на необходимость проведения видео-ЭЭГ мониторинга у детей с записью во сне для уточнения диагноза.

Приводимые в работе данные свидетельствуют о том, что 41 (19,52%) ребенку с неэпилептическими пароксизмами (диагноз уточнен в клинике нервных болезней СПбГПМА) необоснованно проводилось лечение противоэпилептическими препаратами: монотерапия вальпроатами (8,09%), карбамазепинами (5,24%), топамаксом (1,43%), прочими противоэпилептическими препаратами (2,86%) и политерапией (1,90%). Без лечения поступили 64 (66,67%) ребенка.

После уточнения диагноза проведена коррекция лечения у 284 (89,59%) детей с эпилептическими пароксизмами: назначение противоэпилептического препарата (42,27%), замена противоэпилептического препарата (21,14%), увеличение дозы (17,04%), снижение дозы препарата (4,73%), отмена противоэпилептического препарата (1,26%), лечение без противоэпилептических препаратов (1,26%). Лечение не менялось только у 33 больных (10,41%).

После коррекции лечения (катамнез от 4 месяцев до 2 лет) ремиссия припадков наблюдалась у 109 (34,38%) больных, урежение приступов - у 123 (38,80%) больных, улучшение когнитивных функций и нормализация ЭЭГ без урежения припадков - у 42 (13,25%), лечение оказалось неэффективным у 38 (11,99%) больных, ухудшение ЭЭГ - у 5 (1,56%) больных. Таким образом, после уточнения диагноза и коррекции лечения его эффективность возросла у 274 (86,44%) детей (рисунок 2).

%

1 - нарастание эпилептиформной активности на ЭЭГ,

2 - без аффекта,

3 - ремиссия до б месяцев,

4 - ремиссия от ь месяцев до 1 года,

5 - ремиссия свыше 1 года,

6 улучшение и нормализация ЭЭГ, улучшение когнитивных функций и сна,

7 - урежение приступов менее нем на 50%,

8 - урежение приступов на 50-75%, ч - урежение приступов нд /Ь-10о%

® дети снезпилелтическити пароксизмами ■ дети с эпилептическими пароксизмами

Рисунок 2 - Результаты лечения детей с эпилептическими и неэпилептическими пароксизмами (в %) после проведения комплексного обследования с видео-ЭЭГ

мониторингом

После уточнения диагноза проведено изменение лечения у 190 (90,48%) детей с неэпилептическими пароксизмами: отмена противоэпилептического препарата (11,43%), снижение дозы препарата (1,90%), замена противоэпилептического препарата (1,43%), назначение

противоэпилептического препарата (0,48%), замена политерапии на монотерапию (0,48%). Лечение не менялось у 20 (9,52%) больных. Лечение без противоэпилептических препаратов назначено 157 (74,76%) детям.

Анализ результатов лечения детей с неэпилептическими пароксизмами после коррекции лечения выявил, что урежение и ремиссия приступов, а также основной критерий их положительного лечения, связанный с улучшением когнитивных функций, сна и показателей ЭЭГ, отмечены у подавляющего числа детей (92,38%). Без эффекта лечение оказалось у 14 (6,67%) детей, ухудшение ЭЭГ - у 2 (0,95%) детей.

На основе большого числа клинических наблюдений и результатов исследований (МРТ, рутинной ЭЭГ, видео ЭЭГ мониторинга) уточнены и разработаны дифференциально-диагностические критерии эпилепсии и неэпилептических пароксизмов на ранних сроках заболевания. Проведенные комплексные исследования и коррекция терапии способствовали повышению эффективности и безопасности лечения как эпилептических, так и неэпилептических пароксизмов у детей.

Наличие резистентных форм примерно у 30% детей с эпилепсией обуславливает поиск новых методов диагностики и терапии с учетом индивидуальных особенностей - генетических, метаболических и других.

За последнее время накоплены определенные данные о том, что генетический полиморфизм определяет наследственную предрасположенность к различным заболеваниям, в том числе и к пароксизмальным расстройствам сознания, а также индивидуальную чувствительность к лекарственным препаратам (Гра О. А. Анализ полиморфизма генов ... С. 4).

Имеются немногочисленные исследования, в которых рассматриваются частные вопросы, связанные с полиморфизмом генов. Предполагается, что определение аллелей в генах, участвующих в метаболизме противоэпилептических препаратов позволит учитывать индивидуальную чувствительность, уменьшить число резистентных форм и нежелательных эффектов у детей с эпилепсией (Шнайдер Н. А., Дмитренко Д. В., Пилюгина М. С. Фармакогенетика антиэпилептических препаратов // Бюл. сибир. медицины. 2008. № 4. С. 111-119; The clinical impact of pharmacogenetics on the treatment of epilepsy / W. Loscher [et al.]. Epilepsia 2009. 50. P. 1-23).

Разработке методов персонализированной терапии с учетом данных у конкретного больного, в том числе индивидуального биохимического и генетического обследования, уделено внимание в данной работе.

Гены детоксикации CYP2C9 и CYP2C19 системы Р450 изучались у 86 детей с тяжелыми формами эпилепсии. Среди обследованных детей 46 (53,49%) мальчиков и 40 (46,51%) девочек.

Заболевание считалось резистентным у 56 (65,12%) обследованных детей, из которых 28 (50%) мальчиков и 28 (50%) девочек. Нерезистентная форма

эпилепсии выявлена у 30 (34,88%) детей - 18 (60%) мальчиков и 12 (40%) девочек, причем она сопровождалась осложнениями от приема АЭП у 16 (53,33%) детей.

Полиморфизм исследованных генов обнаружен у 43 (50%) детей с эпилепсией. Ген *1/*1 выявлен в генотипе СУР2С9 в 56 (65,12%) случаях, в генотипе СУР2С19 - в 65 (75,58%) случаях, ген *1/*2 выявлен, в генотипе СУР2С9 в 14 (16,28) случаях, в генотипе СУР2С19 - в 20 (23,26%) случаях, ген *1/*3 выявлен в генотипе СУР2С9 в 15 (17,44%) случаях и отсутствует в генотипе СУР2С19, ген *2/*2 в генотипе СУР2С9, как и в генотипе СУР2С19, выявлен только в 1 (1,16%) случае.

Монотерапия вальпроатами проводилась у 67 (77,91%) детей, политерапия с участием вальпроатов - у 10 (11,63%) детей, лечение другими АЭП осуществлялось у 9 (10,47%) детей (таблица 2).

Таблица 2 - Распределение детей с различным полиморфизмом генов и тяжестью заболевания при лечении вальпроатами и другими АЭП_

Дети без полиморфных генов

Число детей Число детей с резистентной формой Число детей с нерезистентной формой с осложнениями Число детей с нерезистентной формой без осложнений

Всего 43 (50%) 20 (23,26%) 9 (10,47%) 14 (16,28%)

С лечением вальпроатами 38 (44,19%) 20 (23,25%) 9 (10,47%) 9 (10,47%)

С лечением другими АЭП 5 (5,81%) - - 5 (5,81%)

Дети с полиморфными генами

Всего 43 (50%) 38 (44,19%) 5 (5,81%) -

С лечением вальпроатами 39 (45,35%) 35 (40,70%) 4 (4,65%) -

С лечением другими АЭП 4 (4,65%) 3 (3,49%) 1 (1,16%) -

У 26 (30,23%) из обследованных детей установлена генерализованная симптоматическая и криптогенная формы эпилепсии, причем генерализованная симптоматическая эпилепсия выявлена в 69,23% случаев, генерализованная криптогенная эпилепсия - в 30,77% случаев. У 9 (10,47%) детей установлена эпилептическая энцефалопатия (синдромы Веста и Леннокса-Гасто), у 47 (54,65%) детей - симптоматическая и криптогенная фокальная эпилепсия (с вторичной генерализацией и без нее), у 4 (4,65%) из обследованных детей установлены идиопатические формы эпилепсии (генерализованные и фокальная).

Резистентная и нерезистентная, сопровождающиеся осложнениями от приема АЭП, формы заболевания выявлены у 20 (23,26%) детей с генерализованной симптоматической и криптогенной формами эпилепсии, из которых полиморфные гены имели 11 (55%) детей, у 9 (10,46%) детей с эпилептической энцефалопатией, из которых полиморфные гены имели 3

(33,33%) ребенка, у 42 (48,84%) детей с симптоматической и криптогенной фокальной эпилепсией, из которых полиморфные гены имели 26 (61,90%) детей, и у 2 детей (2,33%) детей с идиопатическими формами эпилепсии, из которых полиморфные гены имел только 1 (50%) ребенок.

Лечение 39 (45,35%) детей с полиморфизмом исследованных генов проводилось вальпроатами, 33 (84,62%) из этих детей имели резистентную форму эпилепсии, 6 (15,38%) - нерезистентную с осложнениями. Лечение 4(4,65%) детей с симптоматической и криптогенной фокальной эпилепсией, имевших полиморфные гены, осуществлялось финлепсином и фенобарбиталом.

Условная средняя суточная доза вальпротов у детей, имеющих полиморфные гены СУР2С9 и СУР2С19 (30,56 мг/кг), превышала среднюю суточную дозу вальпротов у детей, не имеющих полиморфизма этих генов (27,91 мг/кг).

У 37 детей с эпилепсией определялась концентрация АЭП в крови, причем у 4 детей с политерапией определялась концентрация в крови двух препаратов.

У 15 (40,54%) из этих детей установлена генерализованная симптоматическая и криптогенная формы эпилепсии, у 18 (48,66%) детей -симптоматическая и криптогенная фокальная эпилепсия (с вторичной генерализацией и без нее) и у 4 (10,81%) детей - идиопатические формы эпилепсии.

В большинстве случаев (67,57%) эти дети получали вальпроаты.

Нерезистентная форма эпилепсии отмечена у 21 (56,76%) ребенка, резистентная - у 16 (43,24%) детей. Осложнения от приема АЭП выявлены у 25 детей, из которых у 14 (56%) установлена нерезистентная форма и у 11 (44%) -резистентная форма заболевания. Осложнения от приема АЭП отсутствовали у 7 (33,33%) детей с нерезистентной формой эпилепсии и у 5 (31,25%) детей с резистентной формой.

Содержание вальпроатов в крови определялось у 25 детей, у 21 из них установлена резистентная форма и нерезистентная с осложнениями форма заболевания. Содержание вальпроатов превышало предельную терапевтическую дозу в крови (Карлов В. А. Эпилепсия у детей и взрослых женщин и мркчин. М.: Медицина, 2010. 719 с.) у 52,38% детей с резистентной и нерезистентной с осложнениями формами заболевания. Полиморфные гены СУР2С9, СУР2С19 системы Р450 выявлены у 39 (57,35%) из 68 детей, лечившихся вальпроатами, с резистентной и нерезистентной с осложнениями формами эпилепсии. Согласно точному методу Фишера, значимое различие между группами из 21 и 68 детей по числу детей, у которых, соответственно, отмечалось превышение предельной терапевтической дозы вальпроатов и имелись полиморфные гены, отсутствует (ртм®= 0,182).

Таким образом, приводимые результаты указывают на то, что у детей, принимавших вальпроаты, их высокая концентрация в крови в значительной степени обусловлена наличием полиморфизма генов СУР2С9, СУР2С19 системы Р450, являющегося одной из причин плохой переносимости препаратов.

Следует отметить, что исследование вариантов генов, ассоциированных с терапевтическими и побочными эффектами антиэпилептических препаратов, основывается на оценке распределения вариантов аллелей с хорошим или неудовлетворительным клиническим ответом на лечение.

Другим важным звеном в деятельности мозга является его энергообеспечение в норме и при патологии.

Известно, что карнитиновая недостаточность может быть не только первичной в структуре заболевания, в том числе эпилепсии, но и вторичной, медикаментозной (Raskind J., Е. l.-Chaar G. The role of carnitine supplementation during valproic acid therapy // Ann. Pharmacother. 2000. Vol. 34. P. 630-638).

В процессе выполнения данного фрагмента работы обследовано 32 ребенка с эпилепсией (12 мальчиков и 20 девочек), у которых определялось содержание в крови 12 аминокислот и 30 кариитинов. Возраст детей составлял от 3 месяцев до 14 лет.

Оценка данных содержания аминокислот и карнитинов в крови детей с эпилепсией проводилась путем их сопоставления с содержанием аминокислот и карнитинов у детей группы сравнения, у которых отсутствовали прогрессирующие неврологические и клинически значимые соматические заболевания.

При статистической обработке использовались относительные безразмерные значения, определяемые как отношение содержания в крови аминокислоты или карнитина к их соответствующему среднему значению у детей группы сравнения.

Содержание 4 (33,33%) аминокислот и 24 (80%) карнитинов в крови у детей с эпилепсией оказалось более высоким, чем у детей группы сравнения. Содержание у детей с эпилепсией 8 (66,67%) аминокислот и 6 (20%) карнитинов оказалось ниже, чем у детей группы сравнения (таблица 3).

Достоверные различия (Р > 0,90) среднего содержания аминокислот и карнитинов у детей с эпилепсией и группы сравнения установлены в 29 (69,05%) случаях из 42. В 10 (83,33%) случаях они выявлены для аминокислот и в 19 (63,33%) - для карнитинов.

Достоверное различие (pTUI¡, <0,1) в ширине распределений значений аминокислот и карнитинов в крови детей с эпилепсий установлено в 32 (76,19%) случаях: в 11 (34,375%) случаях различие установлено в ширине распределений значений аминокислот и в 21 (65,625%) случае - в ширине распределений значений карнитинов.

По формам эпилепсии обследованные дети выделялись в 2 основные группы: с симптоматической и криптогенной генерализованной эпилепсией (12 детей) и с симптоматической и криптогенной фокальной эпилепсией (20 детей). В этих группах сопоставлялись данные содержания аминокислот и карнитинов и ширина их распределений.

Значимые различия в содержании аминокислот и карнитинов в группах детей с разными формами эпилепсии установлены в 8 (19,05%) случаях, причем в 5 (62,5%) случаях среднее содержание 3 аминокислот и 2 карнитинов оказалось достоверно выше у детей с симптоматической и криптогенной

Таблица 3 - Доверительные интервалы (Р = 0,90) для относительного содержания аминокислот и карнитинов в крови у детей с эпилепсией и группы сравнения

Аминокислоты и карни-тины Дети с эпилепсией Дети группы сравнения

Число детей Коэффициент Стью-дента (табличный) Доверительный интервал (Р = 0,90) Число детей Коэффициент Стью-дента (табличный) Доверительный интервал (Р = 0,90)

Ala 28 1,703 0,615 ±0,064 19 1,734 1 ±0,140

Arg 32 1,696 1,969 ±0,314 19 1,734 1 ± 0,348

Asp 31 1,697 0,870 ±0,081 19 1,734 1 ±0,141

СО 32 1,696 1,081 ±0,074 19 1,734 1 ±0,133

С14 31 1,697 1,036 ±0,100 19 1,734 1 ±0,149

С16 32 1,696 0,772 ± 0,076 19 1,734 I ±0,129

С16-ОН 32 1,696 1,854 ±0,830 19 1,734 1 ±0,110

С2 32 1,696 0,865 ±0,124 19 1,734 1 ±0,130

сз 31 1,697 1,291 ±0,200 19 1,734 1 ±0,172

С4 31 1,697 1,534 ±0,172 18 1,740 1 ±0,134

С5 31 1,697 1,330 ±0,099 19 1,734 1 ±0,174

C5DC 31 1,697 1,166 ±0,154 18 1,740 1 ±0,159

С8 31 1,697 1,469 ±0,180 19 1,734 1 + 0,228

Cit 31 1,697 1,166 ±0,097 18 1,740 1 ±0,114

Glu 32 1,696 0,691 ± 0,084 19 1,734 1 ±0,142

Gly 31 1,697 1,310 ±0,093 19 1,734 1 ±0,213

Met 32 1,696 1,159 ±0,125 19 1,734 1 ±0,128

От 30 1,699 0,471 +0,037 19 1,734 1 ±0,146

Phe 32 1,696 0,780 ± 0,084 19 1,734 1 ±0,138

Туг 32 1,696 0,985 + 0,077 19 1,734 1 ±0,141

Val 32 1,696 0,832 ± 0,065 19 1,734 1+0,140

Xle 32 1,696 0,699 ±0,134 18 1,740 1+0,150

C6 31 1,697 1,746 ±0,158 19 1,734 ^ 1 ±0,171

CIO 30 1,699 1,355 ±0,180 19 1,734 1 ± 0,252

C12 30 1,699 1,370 ±0,144 19 1,734 1 ±0,166

C18 32 1,696 0,870 ±0,122 19 1,734 1 ±0,100

C50H 29 1,701 1,264 ±0,165 19 1,734 1+0,149

C5:l 31 1,697 1,098 ±0,106 19 1,734 1+0,214

C4DC 32 1,696 1,037 + 0,105 18 1,740 I + 0,087

C18-.1 32 1,696 0,875 ± 0,089 19 1,734 1± 0,098

C14:l 32 1,696 1,578 ±0,201 19 1,734 1 ±0,236

C3DC 32 1,696 1,080 ±0,104 19 1,734 1 ±0,142

C40H 32 1,696 0,920 + 0,134 18 1,740 1 ±0,188

C8:l 31 1,697 1,453 ±0,393 18 1,740 1 ±0,282

C10:l 31 1,697 1,349 ±0,210 19 1,734 1 ±0,231

C14:2 30 1,699 1,676 ±0,218 19 1,734 1 + 0,260

C140H 31 1,697 1,343 ±0,255 19 1,734 1 ±0,124

C16:l 30 1,699 1,043 ±0,101 19 1,734 1 ±0,123

C16:10H 31 1,697 0,893 ±0,118 19 1,734 1 + 0,149

C18:10H 31 1,697 1,162 ±0,097 19 1,734 1 ±0,117

C18-.20H 30 1,699 1,083 ±0,047 19 1,734 1 ± 0,083

C180H 30 1,699 1,300 ±0,112 19 1,734 1 ± 0,102

генерализованной эпилепсией, а в 3 (37,5%) случаях среднее содержание 1 аминокислоты и 2 карнитинов у детей оказалось достоверно выше у детей с симптоматической и криптогенной фокальной эпилепсией.

Значимые различия в ширине распределений значений аминокислот и карнитинов у детей с различными формами эпилепсии выявлены в 32 (76,19%) случаях: в 11 (34,375%) случаях достоверно различалась ширина распределений значений аминокислот и в 21 (65,625%) случае - ширина распределений значений карнитинов.

Применение вальпроатов (как и карбамазепина) может приводить к угнетению синтеза Ь-карнитина и снижению скорости утилизации имеющихся в организме глюкозы и свободных жирных кислот. В определенной степени это может быть причиной увеличения массы тела у пациентов, длительное время принимающих противоэпилептические препараты. В этой ситуации эффективным может оказаться применение Ь-карпитина (Камчатнов П. Р. Применение карнитина (Элькар) и его производного ацетилкарнитина Карницетин) в клинической практике. М.: ООО «ПИК-ФАРМА», 2010. 21 е.), который не снижает эффективность препаратов вальпроевой кислоты и не ухудшает течение эпилепсии.

14 детям с эпилепсией назначался препарат Ь-карнитина, и через месяц его приема проводилось их повторное обследование с забором крови для определения содержания 42 аминокислот и карнитинов.

В результате приема препарата в 28 (66,67%) случаях изменение содержания аминокислот и карнитинов у детей с эпилепсией уменьшало различие с соответствующими показателями аминокислот и карнитинов у детей группы сравнения. Эта тенденция к нормализации содержания проявилась в равной степени у аминокислот (8 - 66,67%) и карнитинов (20 - 66,67%) (таблица 4).

Таким образом, в результате приема Ь-карнитина достоверная нормализация содержания в крови отмечена для 13 (30,95%) из 42 аминокислот и карнитинов: в 6 (46,15%) случаях нормализуется содержание аминокислот и в 7 (53,85%) случаях - карнитинов.

На клиническое течение эпилепсии и развитие нежелательных эффектов от проводимой терапии могут влиять изменения минерального состава.

Данные комплексных исследований минерального состава при эпилепсии у детей в литературе отсутствуют.

Скриниговым методом для оценки уровня макро- и микроэлементов в организме при массовых обследованиях является спектральный анализ волос и ногтей. Грубые отклонения от нормы в анализе волос или ногтей свидетельствуют о необходимости проведения исследования других биосубстратов (кровь, моча и т.д.) с использованием дополнительных эяементспецифических ивдикаторных методов (Ребров В. Г., Громова О. А. Витамины, макро- и микроэлементы. М., 2008. 947 е.).

Определение содержания микроэлементов: свинца (РЬ), цинка (гп), меди (Си), кадмия (Сс1), марганца (Мп), кальция (Са), магния (Л^), лития (Ы), алюминия (А1), железа (Ре), ртути (Нд) и селена (8е) проводилось в волосах у

Таблица 4 - Доверительные интервалы для относительного содержания аминокислот и карнитинов с тенденцией к нормализации уровня в крови в результате приема препарата Ь-карнитина

Аминокислоты и карни-тины Число Детей Коэффициент Стыоден-та (табличный) Доверительный интервал (Р = 0,90) Аминокислоты и карни-тины Число детей Коэффициент Стьюден-та (табличный) Доверительный интервал (Р = 0,90)

Arg 14 1,771 1,705 ±0,648 С10 14 1,771 1,305 ± 0,359

Asp 14 14 1,771 0,999+0,1548 С18 14 1,771 0,941+0,196

С16 1,771 1,021+0,241 С50Н 14 1,771 1,262 ±0,314

С16-ОН 13 1,782 1,189 ±0,226 C4DC I 14 1,771 0,898 ± 0,226

сз 14 1,771 1,257 + 0,314 С18:1 14 1,771 0,896 + 0,145

С4 14 1,771 1,521 +0,350 С14:1 J 14 1,771 1,254 ±0,182

C5DC 14 1,771 0,918 ± 0,353 C3DC 14 1,771 0,773 ±0,155

С8 14 1,771 1,221+0,386 С8:1 14 1,771 1,126 ±0,384

Cit 14 [_ 1.771 1,029 + 0,161 С10:1 14 1,771 0,834 ± 0,238

Glu 14 1,771 0,754 ±0,088 С14:2 14 1,771 1,170 + 0,226

Gly 14 1,771 1,255 + 0,156 С140Н 14 1,771 1,073 ±0,251

Orn 14 1,771 0,681 ±0,096 С16:1 13 1,782 0,855 ± 0,179

Phe 14 1,771 0,824 ±0,134 С16:10Н 14 1,771 0,979 ±0,220

JE.. 13 1,782 ¡О,995 ±0,167 С18:10Н 13 1,782 1,083 ±0,126

28 детей группы сравнения и 104 детей с эпилепсией (таблицы 5, 6) методом атомно-адсорбционного анализа в лаборатории консультативно-диагностической поликлиники НИИ токсикологии.

Таблица 5 - Доверительные интервалы для относительного содержания микроэлементов в волосах девочек и мальчиков группы сравнения

Доверительный интервал для относительного

Микроэлементы tc'IbfO/l среднего содержания микроэлемента

(P=0,95) в волосах у девочек в волосах у мальчиков

РЬ 2,160 1,047 ±0,193 1± 0,223

Zn 2,160 0,952 ± 0,099 1 ± 0,084

Си 2,160 0,974 ±0,291 1 ± 0,234

Cd 2,160 0,748 ±0,429 1 ±0,434

Мп 2,160 0,745 + 0,532 1 ± 0,524

Ca 2,160 0,951 ±0,159 1 ±0,291

Mg 2,160 0,790 ±0,182 1 ±0,255

Li 2,160 1,235 ± 0,622 1 ±0,637

Al 2,160 0,978 + 0,183 1 ±0,144

Fe 2,160 0,893 ±0,124 1 ±0,195

Hg 2,160 0,770 ± 0,292 1 +0,487

Se 2,160 1,068 ±0,509 1 ±0,435

Таблица 6 - Доверительные интервалы для относительного содержания микроэлементов в волосах девочек и мальчиков с эпилепсией возрастных группах

Ми- Девочки с эпилепсией Мальчики с эпилепсией

кро-эле-менты Возраст (лет) Число ^стьюд. (Р= 0,95) Доверительный интервал Возраст (лет) Число 1стьюд. (Р= 0,95) Доверительный интервал

РЬ до 15 40 2,023 1,779 ±0,201 ДО 13 36 2,030 1,644 + 0,214

от 15 до 17 8 2,365 1,345 ±0,403 от 13 до 17 20 2,093 2,012 ±0,310

Zn до 17 48 2,012 0,660 ± 0,034 до 17 56 2,004 0,663 ±0,030

Cu до 10 24 2,013 0,791 ±0,143 до 8 22 2,080 0,745 ±0,111

от 10 до 17 24 2,069 1,020 ±0,181 от 8 до 13 14 2,160 0,984 ±0,193

от 13 до 17 20 2,093 0,765 ±0,123

Cd до 17 48 2,012 0,135 + 0,049 до 17 лет 56 2,004 0,158 ±0,045

Mn до 17 48 2,012 0,066 ± 0,032 до 15 41 2,021 0,101 ±0,038

от 15 до 17 15 2,145 (0; 0,075)

Ca до 17 48 2,012 0,777 ±0,100 до 10 25 2,064 0,963+0,321

от 10 до 17 31 2,042 0,669 ±0,135

Mr до 2 5 2,776 0,538 ±0,132 до 17 56 2,004 0,730 ± 0,099

от 2 до 6 9 2,306 0,924 ± 0,358

от 6 до 17 34 2,035 0,630 + 0,091

Li до 17 48 2,012 1,827 ±0,472 до 17 56 2,004 1,484 ±0,454

Al до 17 48 2,012 1,289 ±0,213 до 17 56 2,004 1,286 ±0,103

Fe до 17 48 2,012 1,150 + 0,450 до 17 56 2,004 0,942 + 0,071

Hp до 17 48 2,012 0,115 + 0,033 до 17 56 2,004 0,112 ±0,031

Se до 17 34 2,035 0,469 + 0,140 до 17 40 2,023 0,464 + 0,118

Среди детей с эпилепсией 48 (46,15%) девочек в возрасте от 9 месяцев до 17 лет и 56 (53,85%) мальчиков в возрасте от 5 месяцев до 17 лет. Среди детей группы сравнения 14 (50%) девочек и 14 (50%) мальчиков. Возраст детей составлял от 8 месяцев до 17 лет.

Сопоставление содержания микроэлементов в волосах у девочек с эпилепсией и группы сравнения выявило статистически значимые различия (Р > 0,90) в 8 (66,67%) случаях. Содержание ртути у девочек с эпилепсией и группы сравнения до 17 лет (-0,655 ± 0,155), цинка (-0,292 ± 0,080), кадмия (-0,613 ± 0,229), марганца (-0,679 ± 0,267) и селена (-0,599 ± 0,327) различается с вероятностью, близкой к 1, с более низкой вероятностью - содержание кальция (-0,174 ± 0,167), и среднее содержание этих элементов у девочек с эпилепсией ниже, чем у девочек группы сравнения. Содержание свинца у девочек с эпилепсией до 15 лет достоверно выше (0,732 ± 0,355), а содержание магния у девочек с эпилепсией до 6 лет достоверно ниже (-0,160 ± 0,147), чем их содержание у девочек группы сравнения. Выявлено также более высокое содержание у девочек с эпилепсией лития, алюминия и железа, у девочек старшего возраста - меди, и более низкое ее содержание у девочек младшего возраста, однако содержание этих микроэлементов у девочек с эпилепсией и группы сравнения значимо не различается.

Сопоставление содержания микроэлементов в волосах у мальчиков с эпилепсией и группы сравнения выявило статистически значимые различия

(Р > 0,90) в 10 (83.33%) случаях. Содержание цинка (-0,337 ± 0,071), кадмия (-0,842 ± 0,216), магния (-0,270 ± 0,230), ртути (-0,888 ± 0,228) и селена (-0,536 ± 0,279) различается с вероятностью, близкой к 1, и среднее содержания этих элементов у мальчиков с эпилепсией ниже, чем у мальчиков группы сравнения. У мальчиков с эпилепсией достоверно выше содержание алюминия (0,286 ± 0,216), свинца (0,644 ± 0,365. 1,012 ± 0,403 у мальчиков с эпилепсией до 13 лет и от 13 до 17 лет, соответственно). Содержание марганца у мальчиков с эпилепсией достоверно ниже (-0,899 ± 0,286 и -0,969 ± 0,482 у мальчиков с эпилепсией до 15 лет и от 15 до 17 лет, соответственно). Содержание кальция у мальчиков с эпилепсией до 10 лет достоверно не различается с его содержанием у мальчиков группы сравнения, а у мальчиков с эпилепсией от 10 до 17 лет оно достоверно снижено (-0,331 ± 0,269). Содержание у мальчиков с эпилепсией до 8 лет и от 13 до 17 лет меди достоверно ниже, чем у мальчиков группы сравнения (-0,255 ± 0,221 и -0,235 ± 0,233, соответственно), а в возрасте от 8 до 13 лет оно значимо не отличается. У мальчиков с эпилепсией выявлено более высокое содержание лития и более низкое содержание железа, однако эти различия не являются значимыми.

Таким образом, проведенные исследования показали, что выбор препарата и его дозирование должны проводиться с учетом всех выявленных у конкретного больного особенностей метаболизма микроэлементов. Особенно это касается хронических заболеваний, к которым относится эпилепсия.

Заключение

Несмотря на успехи, достигнутые в изучении эпилепсии за последние годы (использование современных методов пейровизуализации, видео-ЭЭГ мониторинга, создание классификаций, описание новых клинических форм, достижений генетики и т.д.), вопросам дифференциальной диагностики эпилепсии и неэпилептических пароксизмов не уделялось должного внимания. Недостаточно используется безопасный и эффективный метод видео-ЭЭГ мониторинга, позволяющий на ранней стадии заболевания осуществить дифференциальную диагностику эпилептических и неэпилептических пароксизмов, уточнить форму эпилепсии и назначить адекватную терапию. Все случаи неэффективного лечения эпилепсии необходимо тщательно анализировать, начиная с пересмотра диагноза, результатов обследования и предыдущей тактики ведения больного. Эта проблема является особенно актуальной в детском возрасте.

При эпилепсии установлено выраженное нарушение различных звеньев энергообеспечения деятельности мозга. При некоторых формах заболевания проявляется первичная карнитиновая недостаточность, а при длительной терапии препаратами, в частности вальпроатами, образуются органические кислоты и снижается свободный и общий карнитин в плазме, что способствует развитию вторичной карнитиновой недостаточности. Это обусловливает необходимость компенсации его дефицита при эпилепсии.

При эпилепсии, особенно в детском возрасте, могут возникать изменения минерального обмена, как связанные с самим заболеванием, так и с

применением АЭП. Это нередко приводит к биохимическим нарушениям, в том числе синтеза аминокислот, что наряду с другими факторами способствует формированию отставания в физическом и психическом развитии. Таким образом, своевременная диагностика и коррекция минерального обмена у детей с эпилепсией имеет важное значение, однако в этом направлении проводятся лишь единичные исследования.

Улучшение медикаментозной терапии эпилепсии, как и других заболеваний, во многом связано с применением достижений молекулярной генетики. В настоящее время выделение вариантов генов, ассоциированных с терапевтическими или побочными эффектами противоэпилептических препаратов, основываются на предварительной идентификации генов-кандидатов и последующей оценке распределения вариантов аллелей с хорошим или неудовлетворительным клиническим ответом на лечение. Исследование этих аспектов в ближайшие годы позволит добиться повышения эффективности лечения эпилепсии. Отсутствие ремиссии и развитие побочных эффектов при терапии эпилепсии ассоциируется с наличием полиморфизма генов детоксикации, а информация о наличии такого полиморфизма позволяет повысить эффективность фармакотерапии, делая ее менее токсичной и персонифицированной.

Изучение этих вопросов будет способствовать совершенствованию методов диагностики и терапии эпилепсии, улучшению социальной адаптации и уменьшению инвалидизации детей с эпилепсией.

ВЫВОДЫ

1. Анализ полученных клинико-анамнестических, ЭЭГ и нейровизуализационных данных показал необходимость уточнения диагноза эпилепсии и неэпилептических пароксизмов у детей в условиях специализированного центра: диагноз эпилепсия оказался ошибочным в 19,56% случаев и уточнялся в 76,02% случаев, неэпилептических пароксизмов -соответственно в 79,52% случаев и в 17,62% случаев.

2. Доказана диагностическая значимость комплексной оценки данных видео-ЭЭГ мониторинга во время бодрствования, во сне и после пробуждения. Установлена достоверно более высокая частота выявляемой эпилептической и эпилептиформной активности во время сна в сравнении с другими вариантами записи ЭЭГ.

3. После уточнения диагноза проведена коррекция лечения у 89,59% детей с эпилептическими пароксизмами и у 90,48% детей с неэпилептическими пароксизмами. В результате коррекции лечения эффективность и безопасность терапии возросла у 86,44% детей с эпилепсией и у 92,38% детей с неэпилептическими пароксизмами при катамнезе до 2 и более лет.

4. В 50% случаев у детей с тяжелыми формами эпилепсии выявляется полиморфизм генов СУР2С9 и СУР2С19 системы Р450, значительно чаще у детей с резистентной формой заболевания и имеющих побочные эффекты от проводимой терапии. Эти данные необходимо учитывать при назначении

лечения детям с тяжелыми формами эпилепсии, и в случаях резистентности заболевания проводить генетическое обследование детей.

5. У детей с эпилепсией в 69,05% случаев установлено более высокое и в 33,33% случаев более низкое содержание исследованных аминокислот и карнитинов, чем у детей группы сравнения. В 69,05% случаев эти различия являются высокозначимыми, что свидетельствует о нарушении энергообеспечения, дисбалансе аминокислот и карнитинов у детей с эпилепсией.

Достоверные различия в содержании аминокислот и карнитинов в 19,05% случаев установлены у детей с различными формами эпилепсии: симптоматической и криптогенной генерализованной эпилепсии и симптоматической и криптогенной фокальной эпилепсии. Это свидетельствует о значительном влиянии формы заболевания па дисбаланс аминокислот и карнитинов и может учитываться при уточнении диагностики заболевания и его терапии.

6. Применение препарата Ь-карнитина является патогенетически обоснованным, эффективным и безопасным способом коррекции энерготрошхых нарушений при эпилепсии у детей. Доказано, что он не влияет на концентрацию противоэпилептических препаратов в крови и нормализует содержание содержание аминокислот и карнитинов в 66,67% случаях, из которых 28,57% случаев являются статистически достоверными.

7. Исследование содержания микроэлементов в волосах у мальчиков и девочек с эпилепсией и группы сравнения выявило нарушения минерального обмена у детей с эпилепсией, которые обусловлены наличием заболевания и применением АЭП. У мальчиков с эпилепсией 8-17 лет достоверно измененено содержание в волосах свинца, цинка, меди, алюминия, кадмия, магния, марганца, ртути, селена, у мальчиков 10-17 лет - кальция. У девочек с эпилепсией 8-17 лет достоверно изменено содержание в волосах цинка, кальция, кадмия, марганца, ртути, селена, у девочек 8-14 лет - свинца, у девочек 6-17 лет - магния. Поэтому терапия детей с эпилепсией должна включать диагностику и коррекцию минерального обмена с учетом полученных в работе данных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Дифференциальную диагностику эпилепсии и неэпилептических пароксизмов у детей необходимо проводить на ранней стадии заболевания в условиях детского неврологического стационара или эпилептологического кабинета. Неправильно установленный диагноз может привести к резистентности терапии, психосоциальной дезадаптации и инвалидизации больных.

2. При уточнении характера пароксизмального расстройства сознания необходимо основываться на комплексных данных, включающих тщательный сбор анамнеза, характер клинических проявлений пароксизмов, результатов нейровизуализации и лабораторного обследования. Необходимо учитывать качество проведения и адекватность интерпретации данных ЭЭГ.

3. При использовании результатов видео-ЭЭГ мониторинга (во время бодрствования и во сне) значительно повышается вероятность постановки правильного диагноза и назначения своевременного адекватного лечения. Неоценимую помощь в дифференциальной диагностике эпилептических и неэпилептических пароксизмов и уточнении формы эпилепсии у детей оказывает регистрация пароксизма во время видео-ЭЭГ мониторинга.

4. В связи с разнообразием клинико-электрофизиологических проявлений персонификация терапии эпилепсии у каждого ребенка должна осуществляться с учетом всех его особенностей, при необходимости включать в комплексную терапию не только АЭП, но и препараты, улучшающие метаболизм аминокислот, карнитинов, микроэлементов.

5. Терапию детей с резистентными и нерезистентными с лекарственными осложнениями формами эпилепсии следует проводить с учетом результатов генетического исследования, определяющего наличие или отсутствие полиморфных генов CYP2C9 и CYP2C19.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Гузева, О. В. Возрастные показатели ЭЭГ - маркер зрелости головного мозга / В. В. Гузева, О. В. Гузева // Материалы студенч. науч. конф. 24-25 апр. 2002 г. В 2 ч. Ч. 2. - СПб.: СПбГПМА, 2002. - С. 12-13.

2 Гузева, О. В. Метаболизм кальция / О. В. Гузева // Материалы студенч. науч. конф. 24-25 апр. 2002 г. В 2 ч. Ч. 2. - СПб.: СПбГПМА, 2002. - С. 46-47.

3 Гузева, О. В. Генетический подход к оценке эффективности противоэпилептических препаратов / В. В. Гузева, О. В. Гузева // Материалы студенч. науч. конф. 28-29 апр. 2004 г. В 2 ч. Ч. 2. - СПб.: СПбГПМА, 2004. - С. 14.

4 Гузева О.В. TV epilepsy // Материалы студенч. науч. конф. 28-29 апреля 2004 г. В 2 ч. Ч. 2 - С-Пб: СПбГПМА, 2004. - С. 39.

5 Гузева, О. В. Генетические аспекты эпилепсии у детей / В. В. Гузева, О. В. Гузева // Материалы студенч. науч. конф. 28-29 апр. 2005 г. В 2 ч. Ч. 1. - С-Пб: СПбГПМА, 2005. - С. 16-17.

6 Гузева, О. В. Клинико-эпидемиологическая характеристика эпилепсии у детей Ленинградской области / В. В. Гузева, О. В. Гузева // Материалы студенч. науч. конф. 28-29 апр. 2005 г. В 2 ч. Ч. 1. - С-Пб: СПбГПМА, 2005. - С. 18-19.

7 Гузева, О. В. Симптоматическая эпилепсия у детей в структуре наследственных заболеваний / В. В. Гузева, О. В. Гузева // IX Всерос. съезд неврологов 29 мая - 2 июня 2006 г. : Тез. докл. - Ярославль, 2006. - С. 173.

8 Гузева, О. В. Эпилепсия с миоклоническими абсансами (синдром Тассинари) / В. В. Гузева, О. В. Гузева // Труд, и ред. случаи в диагностике и лечении эпилепсии»: Сб. тез.: Вып. 1: Дек. 2006 г. - СПб.: Медиапром Принт, 2006. - С. 27-29.

9 Гузева, О. В. Применение Топамакса в клинической практике лечения эпилепсии / В. И. Гузева, М. Ю. Фомина, Д. Д. Коростовцев, В. В. Гузева, О. В. Гузева // Труд, и ред. случаи в диагностике и лечении эпилепсии: Сб. тез. Вып. 1: Дек. 2006 г. - СПб.: Медиапром Принт, 2006. -С. 3-8.

10 Гузева, О. В. О применении топамакса в лечении посттравматической симптоматической парциальной эпилепсии / В. В. Гузева, О. В. Гузева // Труд, и ред. случаи в диагностике и лечении эпилепсии : Тез. докл.: Вып. II. - СПб., 2007. - С. 6.

11 Гузева, О. В. Оценка когнитивных функций у детей с эпилепсией / В. В. Гузева, О. В. Гузева, В. О. Белаш // Мнухинские чтения: Успехи детско-подростковой психиатрии и психотерапии: Конференция: Памяти профессора С.С.Мнухина и 50-летию детской психиатрической больницы № 9 посвящается. - Санкт-Петербург, 2007. - С. 76-77.

12 Гузева, О. В. Опыт применения гопантеновой кислоты в сиропе у детей, больных эпилепсией с когнитивными нарушениями и синдромом дефицита внимания и гиперактивности / В. И. Гузева, М. Ю. Фомина, Д. Д. Коростовцев, В. В. Гузева, О. В. Гузева // Вопросы современной педиатрии. - 2007. - Т. 6., № 1. - С. 101-104.

13 Гузева, О. В. Структура пароксизмальных расстройств сознания и особенности их диагностики по данным специализированного центра по лечению эпилепсии и нарушений сна у детей и подростков педиатрической академии / В. И. Гузева, В. В. Гузева, О. В. Гузева, Д. Д. Коростовцев, М. Ю. Фомина // Первый Балт. конгр. по дет. неврологии, посвящен. 75-летию каф. нерв, болезней СПБГПМА : 8-9 июня 2007: Материалы. - СПб., 2007. - С. 7374.

14 Гузева, О. В. Медико-социальпые аспекты у детей с эпилепсией / О.

B. Гузева // Эпилепсия и неэпилептические пароксизмальные состояния у детей / В. И. Гузева. - М.: Медицинское информационное агентство, 2007. -

C. 343-347.

15 Гузева, О. В. Об эффективности применения комбинации топамакса и трилептала при лечении симптоматической эпилепсии у ребенка с туберозным склерозом / В. В. Гузева, О. В. Гузева // Эпилепсия: Труд, и ред. случаи : Сб. докл.. - СПб., 2008. - С. 17-18.

16 Гузева, О. В. Синдром Пиквика или синдром ожирения-гиповентиляции / В. В. Гузева, О. В. Гузева // VII Мнухин. чтения: Междисциплинар. подход в дет. неврозологии (успехи дет. психиатрии, неврологии, психотерапии и клин, психологии): Международ, конф. памяти проф. С. С. Мнухина и 40-летию город, отд-ния неврозов у детей посвящается. - СПб., 2008. - С. 49-50.

17 Гузева, О. В. Анализ показателей уровня гормонов в крови у мальчиков предподросткового и подросткового возраста с эпилепсией при лечении разными противоэпилептическими препаратами / В. И. Гузева,

B. В. Гузева, О. В. Гузева // Журн. неврологии и психиатрии им.

C.С. Корсакова. - Прил.: Эпилепсия. - 2008. - № 3. - С. 59-63.

18 Гузева, О. В. Особенности когнитивных функций у детей с эпилепсией / В. И. Гузева, В. О. Белаш, В. В. Гузева, О. В. Гузева, И. А. Окемба // Журн. неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова . - № 9. - 2008. - С. - 24-28.

19 Гузева, О. В. Оценка гормонального профиля у мальчиков препубертатного и пубертатного возраста с эпилепсией / В. И. Гузева,

B. В. Гузева, О. В. Гузева // Журн. неврологии и психиатрии им.

C. С. Корсакова. - № 6. - 2008. - С. 78-82.

20 Гузева, О. В. Особенности этиологии, клинического течения и исходов симптоматической генерализованной эпилепсии у детей / С. JI. Яцук,

B.В. Гузева, О. В. Гузева // VII Поленов, чтения : Тез. Всерос. науч.-практ. конф., посвящ. памяти Дойникова Б. С., Маргорина Е. М., Сперанского А. Д., Тиглиева Г. С., Шефера Д. Г. : 27 - 30 апр. 2008 г. / Под ред. проф. Берснева В. П. - СПб., 2008. - С. 358.

21 Гузева, О. В. Диагностическое значение показателей видео-ЭЭГ мониторинга во сне у детей с эпилепсией / В. В. Гузева, О. В. Гузева // Второй Балт. конгр. по дет. неврологии в СПб.: 4-5 июня 2009: Тез. / Под ред. проф. Гузевой В. И. - СПб., 2009. - С. 29-30.

23 Гузева, О. В. Клинический пример симптоматической фокальной с вторичной генерализацией эпилепсии у больного с целиакией / В. В. Гузева, О. В. Гузева // Эпилепсия : диагностика и лечение, труд, и ред. случаи : Сб. докл. - Вып. IV. - СПб., 2009. - С. 17-18.

23 Гузева, О. В. Особенности течения идиопатической эпилепсии в одной семье. Клинический пример / В. В. Гузева, О. В. Гузева // Эпилепсия : диагностика и лечение, труд, и ред. случаи : Сб. докл. - Вып. IV. - СПб., 2009. -

C. 16-17.

24 Гузева, О. В. Содержание гормонов в крови у больных эпилепсией мальчиков в зависимости от частоты приступов / В. И. Гузева, В. В. Гузева, О. В. Гузева // Журн. неврологии и эпилепсии им. С. С.Корсакова. - Т. 109, №5.-2009.-С. 71-74.

25 Гузева, О. В. Эффективность и безопасность конвульсана в качестве дополнительного препарата у пациентов с резистентной эпилепсией / В. И. Гузева, В. В. Гузева, О. В. Гузева // Журн. неврологии и психиатрии. - 2009. -№ 11, вып. 2.-С. 90-94.

26 Гузева, О. В. Значение видео-ЭЭГ мониторинга в диагностике пароксизмальных расстройств сознания у детей / О. В. Гузева // Результаты науч. исслед., провед. в ВУЗах сев.-зап. федерального окр.: Науч.-практ. конф. 19-20 нояб. 2009 г. - СПб., 2009. - С. 47-49.

27 Гузева, О. В. Неэпилептические пароксизмальные расстройства сознания у детей. Клинико-электрофизиологические сопоставления / О. В. Гузева, В. И. Гузева, В. В. Гузева // Вестн. с.-петерб. гос. мед. акад. им. И.И. Мечникова. - 2009. - № 3 (32). - С. 46-49.

28 Гузева, О. В. Неэпилептические расстройства сознания. Клиническое наблюдение / О. В. Гузева, О. Н. Быкова // Второй Балт. конгр. по дет. неврологии в СПб.: 4-5 июня 2009: Тез. / Под ред. проф. Гузевой В. И. - СПб., 2009. - С. 28-29.

29 Гузева, О. В. Значение ЭЭГ в дифференциальной диагностике нарушения поведения у детей / В. В. Гузева, О. В. Гузева // Диагностика и лечение эпилепсии: Труд, и ред. клин, случаи: Сб. докл. - Вып. V. - СПб., 2010. - С. 24-25.

30 Гузева, О. В. Клиническая эффективность препарата «тенотен детский» при лечении детей с синдромом вегетативной дисфункции /

B. В. Гузева, О. В. Гузева II Науч.-практ. конф. Копштив. и речевые расстройства у детей: Тез.: Под ред. проф. Гузевой В.И.: 4 июня 2010 года: СПб.: отель «Холидей ИНН Московские ворота». - СПб., 2010. - С. 15-16.

31 Гузева, О. В. Клинико-электрофизиологические диагностические критерии и оценка эффективности лечения эпилепсии у детей / В. И. Гузева, О. В. Гузева // Материалы IX Всерос. науч.-практач. конф., посвящен, памяти И. Я. Рачдольского, И. С.Васкипа, А. В.Бондарчука : 6 - 10 апр. 2010 г. - СПб., 2010.-С. 309-310.

32 Гузева, О. В. Основные этиопатогенетические факторы и их значение в клинике, прогнозе и лечении эпилепсии у детей / В. И. Гузева, В. В. Гузева, О. В. Гузева // Эпилепсия / Под общей ред. Н. Г. Незнанова. - СПб., 2010. -

C. 263-322.

33 Гузева, О. В. Роль видео-ЭЭГ мониторинга в диагностике эпилептических и неэпилептических пароксизмальных состояний у детей / В. И. Гузева, О. В. Гузева, В. В. Гузева // Эпилепсия и пароксизмал. состояния. - 2010. - Т. 2, № 3. - С. 12-19.

34 Гузева, О. В. Клинико-электроэнцефалографические критерии диагностики эпилептических и неэпилептических пароксизмальных расстройств сознания у детей / О. В. Гузева // Науч.-практич. журн. Нейрохирургия и неврология дет. возраста. - № 3-4 (25-26) 2010. - С. 25-36.

35 Гузева, О. В. Характеристика и диагностика неэпилептических пароксизмальных состояний у детей / О. В. Гузева // Материалы IX Всерос. науч.-практ. конф., посвящен, памяти И. Я. Раздольского, И. С. Васкина,

A. В. Бондарчука : 6-10 апр. 2010 г. - СПб., 2010. - С. 310.

36 Гузева, О. В. Оценка и коррекция вегетативного гомеостаза у детей с синдромом вегетативной дисфункции / В. В. Гузева, О. В. Гузева // Вестн. рос. военно-мед. акад.. - 2011. - № 1 (33). - С. 43-46.

37 Гузева, О. В. Оценка и коррекция проявлений синдрома дефицита внимания и гиперактивности у детей / В. В. Гузева, О. В. Гузева, Н. Е. Новикова // Вестн. рос. военно-мед. акад. - 2011. - № 1 (33). - С. 81-86.

38 Гузева, О. В. Результаты применения топамакса при злокачественных формах эпилепсии у детей раннего возраста / В. И. Гузева,

B. В. Гузева, О. В. Гузева // Диагностика и лечение эпилепсии: Труд, и ред. клинич. случаи : Сб. докл.- Вып. VI. - СПб., 2011. - С. 36-37.

39 Гузева, О. В. Эпилепсия и гормональный статус у детей / В. И. Гузева, В. В. Гузева, О. В. Гузева // Соврем, эпилептологи: По материалам Международ. Конф.: СПб., 23-25 мая 2011 г. - М„ 2011. - С. 355-374.

40 Гузева, О. В. Значение комплексного клинико-электрофизиологического обследования в дифференциальной диагностике и

обосновании лечения пароксизмальных расстройств сознания у детей / О. В. Гузева // Якут. мед. журн.: Науч.-практ. журн. якут. науч. центра комплекс, мед. проблем сибир. отд-ния рос. акад. мед. наук. - 2011. - № 2 (34). - С. 68-72.

41 Гузева, О. В. Значение разных вариантов регистрации ЭЭГ в диагностике эпилептических пароксизмов у детей / О. В. Гузева // Якут. мед. журн.: Науч.-практ. журн. якут. науч. центра комплекс, мед. проблем сибир. отд-ния рос. акад. мед. наук. - 2011. - № 1 (33). - С. 17-20.

42 Гузева, О. В. Исследование основных металлов методом атомно-адсорбционного анализа в волосах детей при эпилепсии / О. В. Гузева // Третий Балт. конгр. по дет. неврологии в СПб. : 2-3 июня 2011: Тез. / Под ред. проф. Гузевой В.И. - СПб., 2011. - С. 27-28.

43 Гузева, О. В. О значении мониторинга содержания металлов в организме детей с эпилепсией / О. В. Гузева // Вестн. рос. гос. мед. ун-та. - 2011 год: Специал. вып. № 1: VI международ, пирогов, науч. мед. конф. студентов и молодых ученых : М., 24 марта 2011 г. - С. 236-237.

44 Гузева, О. В. Анализ данных электроэнцефалографии у новорожденных детей с постгипоксическим поражением головного мозга, перенесших длительную респираторную терапию / Т. В. Мелашенко, В. В. Гузева, О. В. Гузева // Науч.-практ. журн. Нейрохирургия и Неврология дет. возраста. - № 2 (28). - 2011. - С. 15-24.

45. Гузева, О. В. Особенности когнитивных функций у детей школьного возраста с идиопатическими абсансными формами эпилепсии / Н. Е. Новикова,

B. В. Гузева, О. В. Гузева // Вестн. рос. военно-мед. акад. - 2011. - № 1 (33). -

C. 56-59.

46 Гузева, О. В. Результаты исследования и анализ содержания аминокислот в крови у детей с симптоматическими формами эпилепсии / В. В. Гузева, О. В. Гузева // X всерос. съезд неврологов с международ, участием: Материалы съезда. - Н. Новгород, 2012. - С. 522.

47 Гузева, О. В. Юношеская миоклоническая эпилепсия / В. В. Гузева, О. В. Гузева // Труд, и ред. случаи в диагностике и лечении эпилепсии : Тез. докл. : Вып. VII. - СПб., 2012. - С. 26.

48 Гузева, О. В. Оценка и коррекция содержания карнитинов в крови у детей с эпилепсией / В. И. Гузева, О. В. Гузева // X всерос. съезд неврологов с международ, участием: Материалы съезда. - Н. Новгород, 2012. - С. 521.

49 Гузева, О. В. Результаты исследования содержания металлов у детей с эпилепсией / В. И. Гузева, О. В. Гузева, В. В. Хорунжий // VI рос. форум «Здоровье детей: профилактика и терапия соц.-значимых заболеваний. СПб. - 2012»: Материалы. - СПб., 2012. - С. 186-187.

50 Гузева, О. В. Симптоматическая эпилепсия в структуре Х-сцепленной адренолейкодистрофии. Клиническое наблюдение / В. И. Гузева, В. В. Гузева, О. В. Гузева, И. И. Егиазарова // Науч.-практ. журн. Нейрохирургия и Неврология дет. возраста. - № 2-3 (32-33). - 2012. - С. 28-31.

51 Гузева, О. В. Транскраниальная ультразвуковая допплерография в детской неврологии: Методич. рекомендации / В. И. Гузева,

М. Л. Чухловина, В. В. Гузева, О. В. Гузева. - СПб.: СПбГПМА, 2012. -45 с.

52 Guzeva, О. V. Video-EEG monitoring in diagnostics of epileptic and non-epileptic paroxysmal conditions in children / V. I. Guzeva, О. V. Guzeva // 10th European Congress on Epileptology London, UK, 30 Sept. - 4 Oct. 2012: Abstract. -P. 223.

53 Guzeva, О. V. Significance of metal content monitoring in children with epilepsy / О. V. Guzeva // European Journal of Neurology: Abstracts of the 16th congress of the European Federation of Neurological Societies: Stockholm, Sweden. - V. 19, suppl. 1. - Sept. 2012. - P. 257.

54 Гузева, О. В. Когнитивные нарушения при ишемическом инсульте в бассейне левой внутренней сонной артерии у пациентов с наличием и отсутствием сахарного диабета 2 типа / О. Н. Быкова, В. В. Гузева, О. В. Гузева // Вестн. рос. воен.-мед. акад.. - 2013. - № 2 (42). - С. 76-78.

55 Гузева, О. В. Факторы риска и профилактика ишемического инсульта / О. Н. Быкова, О. В. Гузева // Вестн. рос. воен.-мед. акад.. - 2013. - Т. 5, № 3. -С. 17-24.

56 Гузева, О. В. Исследование содержания меди у детей с эпилепсией / В. И. Гузева, В. В. Гузева, О. В. Гузева // Сб. тез. : к 120-летию первой в России каф. для усовершенствования врачей-неврологов. - СПб.: Человек и его здоровье, 2013. - С. 166-167.

57 Гузева, О. В. Исследование содержания свинца у детей с эпилепсией /В. И. Гузева, В. В. Гузева, О. В. Гузева // Четвертый Балт. конгр. по дет. неврологии : Тез. сб.: 3-4 июня 2013, СПб. - СПб.: Человек и его здоровье, 2013. - С. 81-82.

58 Гузева, О. В. Медико-социальные проблемы и качество жизни у детей с эпилепсией / В. И. Гузева, В. В. Гузева, О. В. Гузева // Эпилепсия: фундаментальные, клинические и социальные аспекты / Под ред. Е. И. Гусева,

A. Б. Гехт. - М., 2013. - С. 661-668.

59 Гузева, О. В. Неэпилептические пароксизмальные расстройства сознания у детей. Обзор / В. И. Гузева, О. В. Гузева, В. В. Гузева // Науч.-практич. журн. Нейрохирургия и Неврология дет. возраста. - 2013. - № 2 (36).-С. 98-110.

60 Гузева, О. В. Общие сведения об эпилепсии и методах ее диагностики (для больных эпилепсией и их родственников): Методич. рекомендации /

B. И. Гузева, В. В. Гузева, О. В. Гузева. - СПб.: СПбГПМУ, 2013.- 29 с.

61 Гузева, О. В. Особенности течения постинсультной эпилепсии / В. И. Гузева, О. Н. Быкова, В. В. Гузева, О. В. Гузева // Вестн. рос. военно-мед. акад. - 2013. - № 1 (41). - С. 50-52.

62 Гузева, О. В. Переносимость и комплаентность при антиэпилептической терапии у детей/В. И. Гузева, В. В. Гузева, О. В. Гузева // Эпилепсия: фундаментальные, клинические и социальные аспекты / Под ред. Е. И. Гусева, А. Б. Гехт. - М„ 2013. - С. 643-650.

63 Гузева, О. В. Результаты исследования концентрации антиэпилептических препаратов в крови / В. И. Гузева, О. В. Гузева. // Труд, и

ред. клин, случаи. Диагностика и лечение эпилепсии: сб. докл.: Вып. VIII. -СПб., 2013. - С. 36-37.

64 Гузева, О. В. Значение комплексного обследования в диагностике эпилептических и неэпилептических пароксизмов у детей / О. В. Гузева // Труд, и ред. клин, случаи. Диагностика и лечение эпилепсии: сб. докл.: Вып. VIII.-СПб., 2013.-С. 37-38.

65 Гузева, О. В. Исследование полиморфизма генов CYP2C9 и CYP2C19 системы детоксикации Р450 у детей с генерализованными симптоматическими и криптошенными формами эпилепсии / О. В. Гузева // Четвертый Балт. конгр. по дет. неврологии : Тез. сб.: 3-4 июня 2013, СПб. - СПб.: Человек и его здоровье, 2013.-С. 78-79.

66 Гузева, О. В. Показатели содержания карнитинов в крови у детей с эпилепсией / О. В. Гузева // Четвертый Балт. конгр. по дет. неврологии : Тез. сб.: 3-4 июня 2013, СПб. - СПб.: Человек и его здоровье, 2013. - С. 234-235.

67 Гузева, О. В. Показатели содержания карнитинов и аминокислот в крови у детей с эпилепсией / О. В. Гузева // Науч.-практ. журн. Нейрохирургия и Неврология дет. возраста. - 2013. - № 2 (36). - С. 30-41.

68 Гузева, О. В. Результаты исследования и оценка содержания аминокислот в крови детей, больных эпилепсией / О. В. Гузева, М. М. Одинак // Вести, рос. военно-мед. акад. - 2013. - № 3 (43). - С. 65-69.

69 Гузева, О. В. Клиническое значение исследования полиморфизма генов детоксикации системы Р450 CYP2C9 И CYP2C19 у детей с эпилепсией / / О. В. Гузева, Е. Н. Имянитов // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. -2013. - Т. 5, №3.-С. 17-24.

70 Гузева, О. В. Диагностическая и прогностическая ценность ЭЭГ при перивентрикуяярной лейкомаляции у недоношенных детей в остром и отдаленном периодах / Т. В. Мелашенко, В. В. Гузева, О. В. Гузева // Вестн. С.-петерб. ун-та: Науч.-теорет. журн. - 2013, июнь. - Сер. 11, вып. 2. - С. 5867.

71 Guzeva, О. V. Application of drug Levocarnitine in children with epilepsy / О. V. Guzeva, V. I. Guzeva // Journal of the Neurological Sciences. - Vol. 333. -October 15, 2013. - P .e9. - Suppl. 1 (impact factor 2.413)

72 Guzeva, О. V. Results of research of CYP2C19 and CYP2C9 gene polymorphism in children with epilepsy / О. V. Guzeva, V. I. Guzeva // Epilepsia. -The Journal of the International League Against Epilepsy. - Volume 54, Suppl. 3, 2013. - Special Issue: 30th International Epilepsy Congress, Montreal, Canada, 23 -27 June 2013. - Abstracts. - P. 105.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ СоА - коэнзим А

АРП - аффективно-респираторные припадки АЭП -антиэпилептическая терапия БДГ - быстрые движения глаз

видео-ЭЭГ мониторинг - видео электроэнцефалографический мониторинг

ГАМК - гамма-аминомасляная кислота

КТ - компьютерная томография

МРТ - магнитно-резонансная томография

НСГ - нейросонография

СДВГ - синдром дефицита внимания и гиперактивности ЭЭГ - электроэнцефалография

Non-REM (Non rapid eye movement) - сон «без быстрых движений глаз», фаза медленного сна

REM (rapid eye movement ) - сон «с быстрыми движениями глаз», фаза парадоксального сна

ICSD (International classification of sleep disorders) - Международная классификация нарушений сна.

Гузева О. В. Оптимизация диагностики и обоснование персонифицированной терапии эпилепсии у детей. Автореф. Дисс......д-ра.мед.наук. СПб., 2014, 36 с.

Лицензия № 020383 от 14 апреля 1998 г.

Подписано в печать 03.03.2014 г. Бум. офс, ф-т 60x84/16.

Объем 2,0 п.л. Тираж 100 экз. Зак. 16.

Отпечатано в ЦМТ СПбГПМУ. 194100, Санкт-Петербург, Литовская ул., д. 2.