Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Терапевтическая эффективность и основные побочные действия препаратов вальпроевой кислоты при эпилепсии у детей
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.09
Оглавление диссертации Каркашадзе, Магда Зурабовна :: 2004 :: Москва
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА I. Современные данные о действии препаратов вальп роевой кислоты (обзор литературы)
1.1 Основные побочные эффекты препаратов вальпроевой кислоты
1.2 Взаимодействие препаратов вальпроевой кислоты с другими препаратами
1.3 Предосторожности при использовании препаратов вальпроевой кислоты
ГЛАВА Ц. Объем и методы исследований
ГЛАВА Ш. Клиническая характеристика наблюдаемых пациентов
ГЛАВА IV. Клиническая эффективность и фармакоэкономические аспекты применения вальпроевой кислоты при эпилепсии у детей
ГЛАВА V. Побочные эффекты терапии вальпроатами и методы их профилактики и коррекции
ГЛАВА VI. Показатели иммунного статуса детей при терапии эпилепсии вальпроатами и карбамазепином
ГЛАВА VH. Обсуждение
ВЫВОДЫ
Введение диссертации по теме "Педиатрия", Каркашадзе, Магда Зурабовна, автореферат
Актуальность. Эпилепсия представляет собой одно из наиболее распространенных неврологических расстройств. Многообразие ее проявлений, внезапность развития приступов, тяжелые нарушения сознания и жизненных функций, трудности в подборе терапии определяют неизменную актуальность данной проблемы. В настоящее время распространенность эпилепсии среди детей остается сравнительно высокой, достигая в популяции уровня 0,4-2% [4, 22, 39,46,125].
Современные представления об адекватном лечении эпилептических синдромов предусматривают широкое применение препаратов вальпроевой кислоты [16, 21,23, 30,53, 75,102].
Внедрение в клиническую практику в конце 1970-х годов препаратов, являющихся производными вальпроевой кислоты, произвело революцию в лечении эпилепсии. Указанные препараты обладают высокой эффективностью, являются препаратом выбора в лечении большинства форм эпилепсии. При многих формах идиопатической эпилепсии они применяются преимущественно в виде монотерапии, у больных с другими формами в качестве базового препарата при полигерапии [13, 24, 26, 34, 35, 47, 109, 110]. В последние годы появилось множество публикаций, свидетельствующих о высокой эффективности вальпроата натрия также в лечении симптоматических парциальных форм эпилепсии [27, 38,61,70,77,79, 91, 94, 137,154,163].
В то же время, в доступной литературе имеются данные о целом ряде побочных эффектов при лечении детей и взрослых антиконвульсантами этого класса [12, 32, 37, 45, 50, 86, 88,104]. В некоторых случаях достижение полной ремиссии дается ценой возникновения тяжелых побочных эффектов, значительно снижающих качество жизни пациентов, что сводит к минимуму терапевтическую ценность препарата.
Спектр возможных побочных эффектов при терапии вальпроатами не исчерпывается гепатотоксичным действием, они проявляются в виде 7 идиосинкразии и дозозависимых реакций. Сообщается о возможности неблагоприятного влияния указанных препаратов на систему кроветворения, иммунную, эндокринную систему и т.д. [103,107,108,127,131].
В отделении психоневрологии НИИ педиатрии ГУ НЦЗД РАМН на протяжении ряда лет продолжается изучение различных аспектов терапии эпилепсии с использованием антиконвульсантов различных классов (в том числе, препаратов вальпроевой кислоты) [1, 2, 14, 17, 25, 44]. При выполнении указанных исследований в клиническую практику внедрены методики контроля за содержанием антиконвульсантов в крови, использование тестовых компьютерных систем для контроля за состоянием когнитивных функций у пациентов педиатрического возраста, страдающих эпилепсией и т.д. [3, 9, 10, 15,18,19,31].
В этой связи научный и практический интерес представляет оценка не только клинической эффективности препаратов вальпроевой кислоты, как наиболее широко используемых в клинической практике антиконвульсантов, но и изучение основных побочных эффектов при их применении.
Все вышеизложенное определило актуальность выбранной нами темы исследовательной работы.
Цель исследования - изучить эффективность препаратов вальпроевой кислоты при лечении различных форм эпилепсии у детей, выявить и систематизировать основные побочные действия вальпроатов, оптимизировать терапию эпилепсии у детей с использованием этого класса антиконвульсантов.
Задачи исследования:
1. Оценить клиническую эффективность препаратов вальпроевой кислоты в зависимости от формы эпилепсии и типов приступов.
2. Выявить распространенность и выраженность основных побочных реакций препаратов вальпроевой кислоты при лечении эпилепсии у детей.
3. Классифицировать основные побочные реакции терапии вальпроатами (клинически манифестные признаки и параклинические данные).
4. Изучить особенности иммунологического статуса (гуморального и клеточного) на фоне лечения эпилепсии у детей вальпроатами и карбамазепином.
5. Разработать схему обследования детей, получающих препараты вальпроевой кислоты.
6. Предложить методы профилактики и коррекции основных побочных реакций при лечении эпилепсии у детей антиконвульсантами данного класса.
Научная новизна
Впервые проведена комплексная оценка эффективности лечения различных видов эпилепсии у детей препаратами вальпроевой кислоты в составе моно- и политерапии.
Выявлено, что эффективность вальпроатов достоверно зависит не от характера приступов, а от формы эпилепсии (идиопатическая, криптогенная или симптоматическая).
Впервые получены объективные данные о частоте и характере побочных эффектов при назначении разных форм препаратов вальпроевой кислоты детям в составе моно- и политерапии. Выявлено, что в структуре основных побочных реакций вальпроатов представлены: гастроинтестинальные, неврологические, нейроэндокринные и гематологические изменения.
Изучен иммунный статус (гуморальный, клеточный иммунитет) детей, страдающих эпилепсией и получавших препараты вальпроевой кислоты, продемонстрированы изменения со стороны лимфоидных популяций крови, зависящие от указанной терапии.
На основе данных клинических, параклинических и специальных методов исследования классифицированы основные побочные реакции лечения детей вальпроатами и выделены дозозависимые, идиосинкратические эффекты и реакции гиперсенситивности.
Выработан комплекс диагностических исследований для достоверного мониторинга действия препаратов на организм детей получавших препараты вальпроевой кислоты.
Впервые созданы и представлены практические рекомендации по предупреждению и коррекции побочных действий вальпроатов у детей: дан план обследования детей, получавших препараты вальпроевой кислоты, и предложена схема лечебных мероприятий.
Практическая значимость
Осуществлена объективная оценка клинической эффективности различных форм вальпроатов и их побочных реакций при лечении эпилепсии у детей.
На основании результатов наблюдения выделены диагностические критерии, позволяющие отнести детей, страдающих эпилепсией, в группу риска по реализации побочных эффектов терапии препаратами изучаемого класса.
Схема коррекции основных побочных эффектов терапии препаратами вальпроевой кислоты позволит обеспечить своевременное устранение патологического воздействия на различные органы и системы детей в ходе лечения. Проводимые исследования отображает область так называемой "соматоневрологии", представляющей интерес для неврологов, эпилептологов и представителей других медицинских специальностей.
Внедрение в практику
Результаты исследования внедрены в практическую деятельность психоневрологического отделения НИИ педиатрии ГУ НЦЗД РАМН руководитель - засл. деятель науки РФ, д.м.н., профессор Маслова О.И.), Консультативно-диагностического центра НЦЗД РАМН (главный врач - д.м.н. Намазова JI.C.), Центра обучения ГУ НЦЗД РАМН (руководитель центра -д.м.н., профессор Альбицкий В.Ю.).
Заключение диссертационного исследования на тему "Терапевтическая эффективность и основные побочные действия препаратов вальпроевой кислоты при эпилепсии у детей"
выводы
1. Терапевтический эффект препаратов вальпроевой кислоты (стандартных и пролонгированных) зависит от формы эпилепсии (идиопатической, криптогенной или симптоматической) и отмечается у 92,3 % больных при идиопатической эпилепсии, у 75% при криптогенной и у 48,9% при симптоматической эпилепсии.
2. В обеспечении контроля над парциальными эпилептическими приступами, препараты вальпроевой кислоты обладают эффективностью, практически аналогичной таковой при использовании карбамазепина (57,3% и 61,2%, соответственно).
3. Распространенность побочных действий вальпроатов составляет суммарно 76,3%, выраженность их легкая и умеренная у 92,5% больных, тяжелая - у 7,5% детей. Сочетание различных видов побочных действий указанных антиэпилептических препаратов отмечается у 59,3% пациентов.
4. В структуре основных побочных реакций препаратов вальпроевой кислоты у наблюдаемых детей с эпилепсией представлены: гастроинтестинальные (43,8%), неврологические (28,3%), нейроэндокринные (21,3%) и гематологические (15,0%).
5. Общее число зарегистрированных побочных эффектов вальпроатов при монотерапии более чем в два раза меньше (14), чем при комбинированной терапии с использованием двух и более антиэпилептических препаратов (37).
6. Побочные действия препаратов вальпроевой кислоты в 72,3% случаев являются дозозависимыми. Ранние побочные эффекты вальпроатов значительно преобладают над поздними (67,3% и 32,7%, соответственно).
7. Повышение активности ряда сывороточных ферментов (АсТ, АлТ, ГГТ, ЩФ, КФК), индуцированное приемом препаратов вальпроевой кислоты, чаще бывает транзигорным. Стойкий характер изменений служит ранним прогностическим признаком поражения желудочно-кишечного тракта и печени.
8. Состояние гуморального иммунитета (содержание в крови иммуноглобулинов основных классов - G, А, М) у детей с эпилепсией является сравнительно стабильным. У пациентов, получающих вальпроаты, как правило, отмечается транзиторное повышение в крови уровня IgE, независимо от дозы препарата. Наиболее значимыми изменениями клеточного иммунитета у детей с эпилепсией на фоне терапии вальпроатами являются: снижение соотношения CD4/CD8, уменьшение относительной численности CD28+ лимфоцитов с одновременным нарастанием процентного содержания CD 122+ клеток.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Необходимым условием оптимизации лечения вальпроатами и профилактики побочных реакций является фармакомониторинг содержания ПВК в крови (при изменении дозировки, переходе на политерапию и т.д.).
2. При обследовании детей, получающих терапию препаратами вальпроевой кислоты, для своевременного выявления побочных реакций АЭП рекомендуется комплекс исследований: 1) биохимическое исследование сыворотки крови (содержание белка и его фракции, активность АлТ, АсТ, ЛДГ, ПТ, ЩФ, КФК и др.), 2) УЗИ органов брюшной полости (1 раз в 6-12 мес.), 3) общий анализ крови (включая содержание тромбоцитов, время кровотечения и свертывания, в течение 1-го года терапии — ежемесячно, далее - 1 раз в 3 мес), 4) ЭЭГ-исследованйе (1 раз в 6 мес.), 5) определение протромбинового индекса,
6) эзофагогастродуоденоскопия (при наличии соответствующих жалоб и при условии продолжительного приема препаратов вальпроевой кислоты),
7)исследование гуморального и клеточного иммунитетов.
3. При хорошем контроле приступов и/или достижении клинической ремиссии снижение дозы вальпроатов и/или отмена указанных АЭП при реализации неугрожающих жизни пациента побочных реакциях крайне нежелательны. Безусловным показанием к отмене ПВК независимо от эффективности терапии является появление идиосинкратических реакций, тяжелые поражения ЖКТ и печени, выраженные нарушения поведения.
4. Основные медикаментозные средства для профилактики наиболее частых побочных реакций ПВК включают препараты, обладающие: антацидным, желчегонным, гепатопротекторным действием, а также пищеварительные ферменты. Помимо поливитаминных препаратов, детям грудного и раннего возраста для профилактики или лечения вальпроатиндуцированного рахита показаны препараты витамина D. Детям любого возраста рекомендуется прием препаратов кальция (в возрастных дозировках) с контролем содержания Са в крови.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Каркашадзе, Магда Зурабовна
1. Аникин А.В., Харламов Д.А., Маслова О.И. Фармакомониторинг в контроле терапии судорог у детей препаратами вальпроевой кислоты//Узбекистон педиатрларининг IV Съездининг Тезислари.- Тошкент.2000.- С. 102.
2. Аникин А.В., Харламов Д.А., Маслова О.И., Смирнов И.Е. Вальпроевая кислота: лекарственный мониторинг в контроле за терапией судорог у детей//Мат. VIII-го Всероссийского съезда неврологов.- Казань.2001.-С. 375-376.
3. Аникин А.В. Лекарственный мониторинг препаратов вальпроевой кислоты в оптимизации терапии судорожных синдромов у детей//Автореф. дисс. . к.м.н. Москва. - 2002. - 26 с.
4. Бадалян Л. О. Детская неврология. Москва 2001.- С 695
5. Баканов М.И. Высокие технологии в клинической биохимии в педиатрии // "Вестник Научного центра здоровья детей" 2002, N1(2) с.2.
6. Баканов М.И., Васильева Е.М., Гордеева Г.Ф. Фосфолипидный состав эритроцитов при детском церебральном параличе и других неврологических нарушениях. //Неврология и психиатрия им. С.С. Корсакова 2002-N7, с7.
7. Баканов М.И. Высокие технологии лабораторной биохимической службы ВДЗД РАМН. // "Вестник" НЦЗД РАМН, 2003, N1. с 4.
8. Баканов М.И., Алатырцев В.В. Возможности применения метаболитнгой терапии в педиатрической практике. (Информационное письмо для врачей). М.2003.С. 1-30.
9. Балканская С.В., Маслова О.И., Макулова Н.Д. Скрининг физиологических параметров познавательных функций у школьников тестовыми компьютерными системами (ТКС)//Сб. мат. Научно-практ. Конференции «Планета и здоровье-2000».- Москва.- 2000,- С. 32-37.
10. Баранов А. А. Здоровье детей России: научные и организационныеприоритеты//Педиатрия.-1999.-№3.- С. 4-6.
11. Болдырев А.И. Психические особенности больных эпилепсией.-М.: Медицина.- 2000.- 384 с.
12. Вайнтруб М.Я. Медикаментозные осложнения у больных эпилепсией // Современная психиатрия, 1998, С.32-34.
13. Гехт А.Б., Авакян Г.Н., Гусев Е.И. Современные стандарты диагностики и лечения эпилепсии в Европе // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1999.- №7.- С.4-7.
14. Глоба О.В. Биологические факторы развития судорожных пароксизмов//Автореф. дисс. . к.м.н. -Москва.-1998.- 24с.
15. Гурьева М.Б. Диагностика и коррекция когнитивных нарушений при синдроме дефицита внимания с гипер активностью у детей школьного возраста//Автореф. дисс. . к.м.н.-Москва.-2004-25с.
16. Гусев Е.И., Белоусов Ю.Б., Гехт А.Б., Бондарева И.Б. Лечение эпилепсии: рациональное дозирование антиконвульсантов (стандартные схемы, терапевтический лекарственный мониторинг, популяционное моделирование). СПб.: Речь 1999; 203с.
17. Дзюба С.В. Состояние когнитивных функций при эпилепсии у детей//Автореф. дисс. к.м.н. -Москва.- 1998.- 25 с.
18. Русский медицинский журнал.- 2000 том 8. - № 15-16 (116-117). - С. 647651.
19. Зенков JI.P. Лечение эпилепсии (Справочное руководство для врачей)/Под ред. Яхно Н.Н.- Москва.- 2001.- 229 с.
20. Зенков Л.Р. Современное лечение эпилепсии (место вальпроевой кислоты). Москва, "Печатный город", 2003. С. 108
21. Зенков Л.Р. Притыко А.Г. Фармакорезистентные эпилепсии -Москва, "МЕДпресс-информ", 2003. С.246.
22. Зенков Л.Р., Яхно Н.Н., Усачева Е.Л. Депакин хроно в лечении эпилепсии, резистентной к другим препаратам // Неврологический журнал, 2000.-том5.-С. 39-42
23. Каркашадзе Г.А. Диагностические критерии неэпилептических пароксизмов у детей//Автореф. дисс. . к.м.н.-Москва.- 2001, 25с.
24. Карлов В.Ф. Эпилепсия.- М.: Медицина.-1990.- 336 с.
25. Карлов В.А. Основные принципы лечения эпилептических припадков//Современная психиатрия, 1998. № 4. - С. 28-32.
26. Картамышева Н.Н., Чумакова О.В., Баканов М.И. Показатели электролитов в крови и моче при остеопении у детей //Вопросы современной Педиатрии. 2003.Т.2. прилож.1.с.148.
27. Ковалев В.В. Психиатрия детского возраста: Руководство для врачей: Изд. 2-е.- перераб. и доп.- М.: Медицина-1995.- 560 с.
28. Маслова О.И., Балканская С.В., Студеникин В.М., Шелковский В.И. Когнитивные функции при эпилепсиях у детей//Мат.УШ-го Всероссийского съезда неврологов.- Казань. 2001,- С. 400-401.
29. Маслова О.И., Дзюба С.В. Антиконвульсантная терапия у детей с эпилепсией и динамика когнитивных функций//Мат. V-ro Всероссийского
30. Национального конгресса «Человек и лекарство».- Москва.-1998.- С. 268.
31. Машин В.В., Буктимиров Т.З., Семенихин Д.Г. и др. Влияние депакина на психологическое и эмоциональное состояние при эпилепсии. В сб.; Актуальные вопросы современной неврологии. Саратов, 1997.-С 101.
32. Мухин К.Ю., Петрухин А.С. Идиопатические формы эпилепсии: систематика, диагностика, терапия.- М.: Арт-Бизнес-Центр.- 2000.- 319 с.
33. Мухин К.Ю., Петрухин А.С. Эпилептические синдромы у детей: диагностика и лечение // методические рекомендации. Москва, 2000.- С 29.
34. Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Калашникова Н.Б. Современные представления о детской эпилептической энцефалопатии с диффузными медленными пик-волнами (синдром Ленокса-Гасто) (учебно-методическое пособие) Москва 2002. С 72.
35. Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Рыкова Е.А. Побочные эффекты антиконвульсантов при лечении идиопатической генерализованной эпилепии // Журн. невропатол. и психиатр, им. С.С. Корсакова -1997, №7. - С. 26-30.
36. Петрухин А.С., Мухин К.Ю., Медведев М.И., Заваденко Н.Н. Справочник по эпилепсии: классификация, диагностика, антиэпилептические препараты, лечение эпилепсии, особые ситуации.-Москва.-1999.- 42 с.
37. Справочник детского психиатра и невропатолога/Под ред. Булаховой Л.А. (Булахова Л.А., Саган О.М., Зинченко С.Н. и др.). -К.: Здоров'я.-1985.-288с.
38. Справочник по неврологии детского возраста/Под ред Лебедева Б.В. (Лебедев Б.В., Фрейдков В.И., Шанько Г.Г., Бондаренко Е.С. и др.).- М.: Медицина.-1995.- 448 с.
39. Студеникин В.М. Витамин D-дефицитный рахит//Детский доктор.2000.-№4.-С. 43-46.
40. Харламов Д.А. Лечение синдрома инфантилных спазмов при туберозном склерозе // Сборник статей под редакцией Притыко А.Г., Бельченко
41. B.А. "Передовые технологии медицины на стыке веков". — Москва, 2000. — Издательство "Эдикта Принт". С. 325-330.
42. Шамансуров Ш.Ш. Клинико-фармакокинетическая оптимизация противосудорожной терапии у детей//Автореф. дисс. . д.м.н. Москва. -1988.-43с.
43. Шелковский В.И., Маслова О.И., Студеникин В.М., Балканская С.В. и соавт. Анализ побочных эффектов препаратов вальпроевой кислоты при лечении эпилепсии//Мат. УШ-го Всероссийского съезда неврологов. Казань.2001.-С. 412-413.
44. Эпилептология детского возраста. Под редакцией А. С. Петрухина (руководство для врачей) М. "Медицина".- 2000. С.622
45. Эпилепсии и судорожные синдромы у детей. Под редакцией П.А. Темина, М.Ю. Никаноровой (руководство для врачей) М. "Медицина" 1999.1. C. 653
46. Неврология (ред. Саму эль с М.).- Пер. с англ. Москва.- Практика.-1997.-638 с.
47. Aicardi J. Epilepsy in children. New York 1994. P. 1045.
48. Aicardi's epilepsy in children. Third edition. Lippincott Williams & Wilkins. 2004. P. 1528.
49. Anderson H.H., Rapley J.W., Williams D.R. Gingival overgrowth with valproic acid: a case report//ASDC J. Dent. Child.-1997.- vol. 64,- P. 294-297.
50. Anderson G.D., Acheampong A.A., Wilensky A.J., Levy R.H. Effect of valproate dose on formation of hepatotoxic metabolites //Epilepsia -1992.- vol.33.-P.736-742.
51. Arzimanoglou A. Treatment options in paediatric epilepsy syndromes// Epileptic Disord. 2002. 4:217-225.
52. Arzimanoglou A. Prognosis of epilepsies. Paris: John Libbey Eurotext.2003. 277-288.
53. Asconape J.J., Manning K.R., Lancman M.E. Systemic lupus erythematosus withuse ofvalproate//Epilepsia.-1994.- vol. 35.-P. 162-163.
54. Asconape J.J., Penry J.K., Dreifuss F.E., Riela A. et al. Valproate-associated pancreatitis//Epilepsia.-1993.-vol. 34.-P. 177-183.
55. Berg AT, Langfitt J, Shinnar S, et al. 2003. How long does it take for partial epilepsy to become intractable?// Neurology 60:186-190.
56. Berkovic SF, Scheffer IE. Genetics of the epilepsies// Epilepsia. 2001. 42 (Suppl.5): 16-23.
57. Berkovic SF, Arzimanoglou A. Kuzniecky R, et al. Hypothalamic hamartoma and seizures: a treatable epileptic encephalopathy// Epilepsia. 2003. -44:969-973.
58. Bernus I., Dickinson G., Hooper W.E., Eadie M.J. The mechanism of the carbamazepine-valproate interaction in humans//Br. J. Clin. Pharmacol. 1997.-vol. 44.-P. 21-27.
59. Beydoun A., J.C. Sackellares, V. Shu et al. Safety and efficacy of divalproex sodium monoterapy in partial epilepsy: A double blind, concentration response design clinical trial // Neurology. 1997. vol. 45. - P. 182-188.
60. Bialer M, Johannessen SI, Kupferbery HJ, et al. Progress report on new antiepileptic drugs: a summary of the Sixth Eilat Conference//Epilepsy Res. 2002.-51:31-71.
61. Bleasel AF, Liiders HO. Tonic seizures. In: Liiders HO, Noachtar S. (eds). Epileptic seizures: pathophysiology and clinical semiology.- 2000.-Philadelphia: Churchill Livingstone, 389-411.
62. Bocti C, Robitaille Y, Diadori P, et al. The pathological basis of temporal lobe epilepsy in childhood//Neurology. 2003. P. 203
63. Bonanni P, Parmeggiani L, Guerrini R. Different neurophysiologic patterns of myoclonus characterize Lennox-Gastaut syndrome and myoclonic astatic epilepsy//Epilepsia/ 2002. 43:609-615.
64. Bottom K.S., Adams D.M., Mann K.P., Ware R.E. Trilineage hematopoietic toxicity associated with valproic acid therapy//J. Fed. Hematol. Oncol.-1997.-vol. 19.-P. 73-76.
65. Bohles H., Sewell A.C., Wenzel D. The effect of carnitine supplementation in valproate-induced hyperammonaemia //Acta Paediatr. Int. J. Paediatr. -1996.-vol. 85,- P. 446-449.
66. Branten A.J., Wetzels J.F., Weber A.M., Koene R.A. Hyponatremia due to sodium valproate //Ann. Neurol. -1998.- vol. 43. P. 256-257.
67. Brodersen R., Jorgensen N., Vorum H., Krukow-N Valproate and palmitate binding to human serum albumin: An hypothesis of obesity //Mol. Pharmacol. -1990.-vol. 37. -P. 704-709.
68. Bourgeois В., Elkis L. Efficacy of a second antiepileptic drug in children with partial epilepsy // In: I. Tuxhorn, H. Holthausen, H. Boenigk (eds.) Pediatric epilepsy syndromes and their surgical tritment London: John Libbey, 1997.-P. 99-103.
69. Bryant A.E., Dreifuss F.E. Valproic acid hepatic fatalities. III. U.S. experience since 1986//Neurology.- 1996.-vol. 46.-P. 465-469.
70. Calandre E.P., Dominguez-Granados R., Gomez-Rubio M. Cognitive effects of long-term treatment with phenobarbital and valproic acid in school children//Acta Neurol. Scand. -1990.-vol. 81.-P. 504-506.
71. Callaghan N, Majeed Т., O'Connell A., Oliveira D.B.G. A comparative study of serum F protein and other liver function tests as an index of hepatocellular damage in epileptic patients//Acta Neurol. Scand. -1994.- vol. 89.- P. 237-241.
72. Canafoglia L, Franceschetti S, Antozzi C, et al. 2001. Epileptic phenotypes associated with mitochondrial disorders// Neurology. 2001. 56:13401346.
73. Child Neurology (Menkes J.H., Sarnat H.B., eds.).- 6th. Ed. Lippincott Williams & Wilkins.- Philadelphia-Baltimore.- 2000. P. 674.
74. Curtis V.L., Oelberg D.G., Willmore L.J. Infertility secondary to valproate//! Epilepsy.- 1994.- vol. 7.- P. 259-261.
75. Davis R., Peters D.H., McTavish D. Valproic Acid. A reappraisal of its pharmacological properties and clinical efficacy in epilepsy//Drugs.-1994.- vol. 47. -P. 332-372.
76. De Falco FA, Majello L, Santangelo R, et al. 2001. Epileptic phenotypes associated with mitochondrial disorders//Neurology 56:1340-1446.
77. Dean J.C. Valproate. In: "The Treatment of Epilepsy: Principles and Practice" (Wyllie E., ed.).- 2d ed.- Williams and Wilkins.- Baltimore-Philadelphia. -1997,- P. 824-832.
78. Demir E., Aysun S. Weight gain associated with valproate in childhood // Pediatr-Neurol.- 2000. vol.22 (5) - P. 361-364.
79. Di Mauro S., Bonilla E., Zeviani M., Nakagawa M. et al. Mitochondrial myopathies//Ann. Neurol. -1985.-vol. 17.-P. 521-538.
80. Dinesen H., Gram L., Andersen N., Dam M. Weight gain during treatment with valproate//Acta Neurol. Scand. -1984.-vol. 70,-P. 65-69.
81. Dreifuss F.E., Santilli N., Langer D.H., Sweeny K.P. et aL Valproic acid hepatic fatalities: a retrospective review//Neurology.- 1987.- vol. 37.- P. 397400.
82. Dreifuss F.E., Langer D.H., Moline K.A., Maxwell J.E. Valproic acid hepatic fatalities.in. US experience since 1984//Neurology.-1989.- vol. 39. -P. 201207.
83. Eadie MJ, Bladin PF. A disease once sacred: a history of the medical understanding of epilepsy. 2001. London: John Libbey. P. 574
84. Ebbesen F, Joergensen A., Hoseth E. et al. Neonatal hypoglykemia and withdrawal syndromes after exposure in utero to valproate. // Arch-Dis-Child-Fetal-Neonatal-Ed.-2000. vol 83 (2). 124-129.
85. Egger J., Brett E.M. Effects of sodium valproate in 100 children with special reference to weight//Br. Med. J. -1981.- vol. 283.- P. 577-583.
86. Farrar H.C., Herold D.A., Reed M.D. Acute valproic acid intoxication: enhanced drug clearance with oral-activated charcoal//Crit. Care Med. -1993.- vol. 21.-P. 299-301.
87. Foley С, Legido A, Miles DK, et al. 2000. Long-term computer-assisted outpatient electroencephalogram monitoring in children and adolescents. J child Neurol 15:49-55.
88. Forsythe I., Butler R., Berg I. Cognitive impairment in new case of epilepsy randomly assigned to carbamazepine, phenytoin and sodium valproate//Dev. Med. Child. Neurol. 1991.-vol. 33. -P. 524-534.
89. Franco A., Arcangeli D., Pastella L., Darra F. et al. Valproate treatment in childhood partial epilepsy: one hundred cases // Epilepsia -1996. vol. 37 (Suppl 4) -P. 66.
90. Froomes P.R., Stewart M.R. A reversible parkinsonian syndrome and hepatotoxicity following addition of carbamazepine to sodium valproate//Aus. New Zeal. J. Med. 1994.- vol. 24.- P. 413-414.
91. Gaily E, Liukkohen E, Paetau R, et al. 2001. Infantile spasms: diagnosis and assessment of treatment response by video EEG// Der Med Child Neurol. 2001.- 43:658-667.
92. Gidal B.E., Anderson G.D., Spencer W.D. Valproic acid (VPA) associated weight gain in monotherapy patients with epilepsies/Epilepsia.-1994,- vol. 35.-S. 142.
93. Gidal B.E., Inglese C.M., Meyer J.F., Pitterle M.E. et al. Diet- and valproate-inducedhyperammoniaemia: effect of L-carnitine//Ped. Neurol. 1997.-vol. 16.-P. 301-305.
94. Gidal В., Spencer N. Maly M, Pitterle M et al. Valproate-mediated disturbances of hemostasis: Relationship to dose and plasma concentration/Neurology.- 1994. -vol. 44. -P. 1418-1422.
95. Glaxo Wellcome. Lamictal Monograph (1998).- London. -1997.
96. Gorman C.L., Leung N.M., Guberman A.H. Weight gain in epileptic patients during treatment with valproic acid: a retrospective study//Can. J. Neurol. Sci. -1997.- vol. 24. -P. 240-244.
97. Guerrini R., Belmonte A., Canapicchi R., Casalini C. et al. Reversible pseudoatrophy of the brain and mental deterioration associated with valproatetreatment/Epilepsia.-1998.- vol. 39.- S. 27-32.
98. Guerrini R., Casari G, Marini C. The genetic and molecular basis of epilepsy. Trends in Molecular Mediacine. 2003. 9:300-306.
99. Hanson R.A., Menkes J.H. Iatrogenic perpetuation of epilepsy/Annals. Am. Neurol. Assoc. 1972,- vol. 97,- P. 290-291.
100. Hassan M.N., Laljee H.C.K., Parsonage M.J. Sodium valproate in the treatment of resistant epilepsy//Acta Neurol. Scand. -1976.- vol. 54.- P. 209-218.
101. Herranz J.L., Arteaga R., Armijo J.A. Side-effects of sodium valproate in monotherapy controlled by plasma levels: a study in 88 pediatric patients//Epilepsia.-1982.-vol. 23.-P. 203-214.
102. Hirsch E., Borodia M.F. Is there a risk of paradoxical seizure aggravation with valproate? // Epilepsia, 2000/ vol. 41, suppl. Florence. — P. 141.
103. Holmes L.B, Harvey E.A, Coull B.A, et al. 2001. The teratogenicity of anticonvulsant drugs// N Engl J Med/ 2001. 344:1132-1138.
104. Hurst S.I., Hargreaves J.A., Howald W.N., Racha J.K. et al. Enzymatic mechanism for the phenobarbital-valproate interaction/ZEpilepsia. 1997.- vol. 38.-suppl. 8.-S. 111-112.
105. Isojarvi J.I.T., Laatikainen T.J., Knip M., Pakarinen A.J. et al. Obesity and endocrine disorders in women taking valproate for epilepsy//Ann. Neurol. -1996.-vol. 39.-P. 579-584.
106. Isojarvi J.I.Т., Laatikainen T.J., Pakarinen A.J., Juntunen K.T. et al. Polycystic ovaries and hyperandrogenism in woman taking valproate for epilepsy//N. Engl. J. Med. 1993.-vol. 329.-P. 1383-1388.
107. Jallon P. 2003. Prognosis of the epilepsies. Paris. 2003. John Libbey Eurotext. P 31.
108. Jeavons P.M., Clark J.E. Sodium valproate in treatment of epilepsy//Brit. Med. J. -1974.- vol. 2. -P. 584-586.
109. Jedrejczak J., Dlawichowska E., Majkowski J. Comparative study of valproic acid serum levels in epileptic patients: Depakine Chrono and conventionalform in mono- and polytherapy // Conference on epilepsy: Warsaw, June 24-26. 1992.- P.42-43.
110. Jurima-Romet M., Abbott F.S., Tang W. et al. Cytotoxicity of unsaturated metabolites of valproic acid and protection by vitamins С and E in glutation-depleted rat hepatocytes // Toxicology 1996. - vol. 112. - P. 69-85.
111. Kanner A.M., Frey M. Adding valproate to lamotrigine: a study of their pharmacokinetic interaction // Neurology.-2000 vol.55 (4)- P. 588-591.
112. Konig St.A., Elger C.E., Vassella F., Schmidt D. et al. Empfehlungen zu Blutuntersuchungen und klinischer Uberwachung zur Fruherkennung des Valproat-assoziierten Leberversagens//Schweizerische Arztezeitung,- 1998.- vol. 79.- S. 580-585.
113. Lai M.-L., Huang J.D. Dual effect of valproic acid on the pharmacokinetics of phenytoin//Biopharm. Drug Dis. -1993.- vol. 14.- P. 365-370.
114. Levy R.H., Shen D. Valproic acid: absorption, distribution and excretion. In: Levy R., Mattson R., Meldrum B.S. (eds): Antiepileptic drugs, fourt edition. Raven Press, New York, 1995. P. 605-619.
115. Liu H., Delgado M.R., Browne R.H. Interactions of valproic acid with carbamazepine and its metabolites' concentrations, concentration ratios and level/dose ratios in epileptic children//Clin. Neuropharm. -1995.- vol. 18. -P. 1-12.
116. Loiseau P. Tolerability of newer and older antiepileptic drugs: a comparative review//CNS Drugs.- 1996.-vol. 6. -P. 148-166.
117. Loscher W. (ed.). Valproate.- Series: "Milestones in drug therapy" (Parnham M.J., Bruinvels I, eds.).- Birkhauser Verlag.- Basel.-1999. P. 32.
118. Mantelet S., Gremion J., Feline A., Masnou P. Valproate-associated encephalopathy: a case report//Ann. Med. Psycholog. -1997.- vol. 155.- P. 510-512.
119. Mattson R.H., Cramer J. A, Collins J.F. A comparisons of valproatewith carbamazepine for the treatment of complex partial seizures and secondarily generalized tonic-clonic seizures in adults//N. Engl. J. Med. 1992.- vol. 327.- P. 765-771.
120. McLaughlin D.B., M.J. Eadie, S.L. Parker-Scott et al. Valproate metabolism during valproate associated hepatotoxicity in a surviving adult patient // Epilepsy Research, 2000. vol.41. P. 259-268.
121. Meador KJ. 2001. Cognitive effects of epilepsy and of antiepileptic medications. In: Wyllie E, 3rd ed. The treatment of epilepsy, ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, P. 1215-1225.
122. Menkes J.H., Sankar R. Paroxysmal disorders. In: "Child Neurology" (Menkes J.H., Sarnat H.B., eds.)- 6th ed.- Philadelphia-Baltimore.- Lippincott Williams and Wilkins.- 2000.- P. 919-1026.
123. Moore S.J., Turnpenny P., Quinn A. et al. A clinical syudy of 57 children with fetal anticonvulsant syndromes // J-Med-Genet. 2000 - vol. 37 (7) -P. 489-497.
124. Nag D., Garg R.K., Baneijee A. Sodium valproate monotherapy and sex hormones in men//Neurology of India. 1997.- vol. 45.- P. 240-243.
125. Nicklas W.J., Vyas I., Heikkila RE. Inhibition of NADH-linked oxidation in brain mitochondria by l-methyl-4-phenylpyridine, a metabolite of neurotoxic l-methyl-4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridine//Life Sci.- 1985.- vol. 36.-P. 2503-2506.
126. Papzian O., Canizales E., Alfonso I, Archila R. et al. Reversible dementia and apparent brain atrophy during valproate therapy//Ann. Neurol. -1995.-vol. 38.-P. 687-691.
127. Park-Matsumoto Y.C., Tazawa T. Valproate induced Parkinsonism//Brain Nerve. 1998.-vol. 50. -P. 81-84.
128. Pertoldi F., D'Orlando F., Galliazzo S., Mercante W.P. Haemodyalisis in the management of severe valproic acid overdose//Clin. Intensive Care. 1997.-vol. 8.-P. 244-246.
129. Physicians' Desk Reference.- 51st ed.- 1997.- Medical Economics1. Company,- Montvale.- NJ.
130. Ponchaut S., Veitch K. Valproate and mitochondria // Biochem. Pharmacol. -1993. vol.46. - P. 199-204.
131. Rambeck B. Antiepileptic drug interaction in polytherapy // Epileptologia, 1998. vol.6, suppl.2.- P. 43-53.
132. Ramsay R.E., MaManus D.Q., Guterman A., Briggle T.V. et al. Carbamazepine metabolism in humans: Effect of concurrent anticonvulsant therapy//Ther. Drug Monit.-1990.- vol. 12.- P. 235-241.
133. Raskind J.Y., El-Chaar G. M. The role of carnitine supplementation during valproic acid therapy // Ann-Pharmacother. 2000. - vol. 34 (5). - P. 630638.
134. Reynolds E.H., Shovron S.D. Monotherapy or polytherapy?//Epilepsia.-1981.-vol. 22.-P. 110.
135. Rho J.M., Shankan R. The pharmacologic basis of antiepileptic drug action // Epilepsia, 1999. vol. 40. - P. 1471-1483.
136. Richens A. Textbook of epilepsy.- 4th ed.- Churchill Publ.- Edinburgh.1993.
137. Ronen G.M., Richards J.E., Cunningham C. et al. Can sodium valproate improve learning in children with epileptiform bursts but without clinical seizures? // Dev-Med-Child-Neurol.- 2000. vol.42 (11) -P. 751-755.
138. Ryan S.J., Bishof N.A., Baumann R.J. Occurrence of renal Fanconi syndrome in children on valproic acid therapy// Epilepsy.- 1996.- vol. 9,- P. 35-38.
139. Scheyer RD. 2002. Valproic acid: drug interactions. In: Levy RH, Mattson RH, Meldrum BS, Perucca E (eds) Antiepileptic drugs. 5th ed. -Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, P. 801-807.
140. Schmidt D. Adverse effects of antiepileptic drugs.- Raven Press.- New York. -1982.
141. Schmidt D. Adverse effects of valproate//Epilepsia.- 1984.- vol. 25.-Suppl. L.-S. 44-49.
142. Schmidt D. Anticonvulsants. In: "Meyler's side-effects of drugs"
143. Dukes M.N.G., ed.).- 12th ed.- Elsevier Science Publishers BV.- New York. -1992.-P. 122-143.
144. Schmidt D. Adverse effects and interactions with other drugs. In: "Valproate" (Loscher W., ed.).- Series: "Milestones in drug therapy" (Parnham M. J., Bruinvels J., eds.).- Birkhauser Verlag.- Basel. 1999.
145. Sidenvall R. Epidemiology. In: "Paediatric Epilepsy" (Sillanpaa M., Johannessen S., Blennow G., Dam M., eds.).- Petersfield.-1990.- P. 1-8.
146. Stenzel E., Albani M., Doose H., Penin H. et al. Valproate-Therapie und Lebertoxizitat//Padiatr. Prax. 1987.- vol. 35. -P. 159-163.
147. Stephens J.R., Levy R.H. Effects of valproate and citrulline on ammonium-induced encephalopathy/Tepilepsia.-1994.-vol. 35.-P. 164-171.
148. Studenikin V., Shelkovsky V., Maslova O., Balkanskaya S. et al. Main hematological disorders in children with epilepsy undergoing valproates treatment/Tpaed. Res. 2001. - vol. 49,- №6.- P. 881.
149. Svinarov D.A., Pippenger C.E. Valproic acid-carbamazepine interaction: Is valproic acid a selective inhibitor of epoxide hydrolase?//Ther. Drug Monit- 1995.-vol. 17. -P. 217-220.
150. Takei K., Miura H., Takanashi S. et al. Long-term outcome of epilepsy in children with grand mal seizures on awakening treated with sodium valproate monoterapy // Epilepsia. 1999. vol. 38 (suppl. 3). - P. 55.
151. Tennis P., Stern R.S. Risk of serious cutaneous disorders after initiation of use of phenytoin, carbamazepine, or sodium valproate: a record linkage study//Neurology.-1997.-vol. 49.-P. 542-546.
152. The treatment of epilepsy: principles and practice (Wyllie E., ed.).- 2d ed.- Williams and Wilkins.-Baltimore-Philadelphia. -1997. P. 76.
153. Trevathan E. Infantile spasms and Lehnox-Gastaut syndrome. J Child Neurol. 2002.17:2S9-2S22.
154. Trimble M. The psychoses of epilepsy.-1991.- Wrighston.- London.
155. Vermeulen J., Aldenkamp A.P. Cognitive side-effects of chronic antiepileptic drug treatment A review of 25 years of research/Epilepsy Res. -1995.vol. 22.- P. 65-95.
156. Verrotti A., Greco R., Pascarella R. et al. Renal tubular function in patients receiving anticonvulsant therapy: a long-term study // Epilepsia 2000. -vol. 41 (11)-P. 1432-1435.
157. Verrotti A., Pascarella R., Trotta D. et al. Hyperhomocysteinemia in children treated with sodium valproate and carbamazepine // Epilepsy Research, 2000.-vol.41.-P. 253-257.
158. Vining E.P., Mellitis E.D., Dorsen M.M., Freeman J.M. et al. Psychologic and behavioral effects of antiepileptic drugs in children: a double-blind comparison between Dhenobarbital and valproic acid//Pediatrics.- 1987,- vol. 80.- P. 165-174.
159. Walstra G.J. Reversible dementia due to valproic acid therapy//Ned. Tijd. Geneesk. -1997.- vol. 141. -P. 391-393.
160. Wyllie E, ed. 2001. The treatment of epilepsy: principles and practice. 3rd ed. 2001. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins.
161. Yamamoto L.G., Yim G.K., The role of intravenous acid in status epilepticus // Pediatr-Emerg-Care.- 2000. vol. 16 (4) - P. 296-298.
162. Yuen A.W., Land G., Weatherley B.C., Peck AW. Sodium valproate acutely inhibits lamotrigine metabolism//Br. J. Clin. Pharm. -1992.- vol. 33. P. 511513.
163. Zaret B.S., Cohen R.A. Reversible valproic acid-induced dementia: a case report/Epilepsia.-1986.- vol. 27. -P. 234-240.
164. Zenker M., Metzer M., Wegener E., Heideman P.H. Valproat-induzierte Pankreatitis/Monatsschr. Kinderheilkd.-1995.-vol. 143.- S. 843-846.