Автореферат и диссертация по медицине (14.03.09) на тему:Иммунные предикторы хронического течения гломерулонефрита у детей

На правах рукописи

<4

Жизневская Ирина Ивановна

ИММУННЫЕ ПРЕДИКТОРЫ ХРОНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТА У ДЕТЕЙ

14.03.09 - клиническая иммунология, аллергология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

г е сен 2013

Курск-2013

005533564

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Хмелевская Ирина Григорьевна

Официальные оппоненты:

Конопля Евгения Никитична - доктор медицинских наук, профессор, заслуженный врач РФ, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, заведующая кафедрой пропедевтики внутренних болезней

Афанасьев Станислав Степанович - доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ, Федеральное бюджетное учреждение науки «Московский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, заместитель директора по биотехнологии

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет

им. Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита диссертации состоится 2013 г. ъ-ДР ^часов на

заседании диссертационного совета Д 208.039.01 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ул. К. Маркса, 3, г. Курск, 305041).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО КГМУ Минздрава России.

Автореферат разослан < » 1013 г. Ученый секретарь

диссертационного совета, х) ./р /

доктор медицинских наук, профессор Хмелевская И.Г.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В современной клинической практике особую актуальность представляет проблема ранней диагностики и своевременного адекватного лечения гломерулонефрита у детей, что обусловлено как высокой распространенностью заболевания, так и тяжестью его течения, сложностью терапии и неоднозначностью прогноза (Шишкин А.Н., 2005, 2007; Дядык А.И. и др., 2009; Ведерникова СЛ. и др., 2010).

В последние годы среди гломерулонефритов, манифестирующих в детском возрасте, отмечается существенное увеличение частоты развития хронических форм (Мазур Л.И. и др., 2008; Еникеева З.М. и др., 2010; Игнатова М.С., 2011). Начавшись латентно, нефрит в ряде случаев приводит к развитию серьезных осложнений уже в начальном периоде, зачастую не заканчивается полным выздоровлением, а протекает неблагоприятно, принимает рецидивирующее или непрерывно-рецидивирующее течение и сопровождается более ранним снижением почечных функций (Макарова Ю.А., 2006; Борисова Т.П., 2007, 2010; Герасименко О.Н., 2011). Такие варианты гломерулонефрита вызывают особые сложности в ранней диагностике и лечении, в связи, с чем терапия оказывается запоздалой и нередко безуспешной (Лоскутова С.А. и др., 2005; Мухин H.A., 2008, 2009; Eison Т.М. et al„ 2011).

В науке и практике окончательно не решен вопрос, трансформируется ли острый гломерулонефрит в хронический, или иммунопатологический процесс имеет первично хроническое течение. По-прежнему прогнозировать течение и исход заболевания в каждом отдельном случае весьма затруднительно.

По имеющимся данным гломерулонефрит рассматривают как иммуноопосредованное заболевание с диффузным пролиферативно-экссудативным поражением клубочкового аппарата почек, обусловленное дисбалансом регуляторных механизмов иммунокомпетентных клеток и клеток почечного клубочка с вовлечением в патологический процесс других компонентов почечной ткани (Арьев А.Л. и др., 2004; Каблукова Е.К. и др., 2008; Чеботарева Н.В. и др., 2011). Однако значение отдельных иммунных нарушений в формировании гломерулонефрита, особенно у детей, остается мало изученным, нет единого мнения о дифференцированных механизмах иммунопатогенеза острого и хронического гломерулонефритов.

В литературе представлены немногочисленные, а подчас противоречивые сведения о прогностической роли тех или иных факторов, влияющих на характер течения гломерулонефрита (Кожин A.A. и др., 2009; Еникеева З.М. и др., 2010). До настоящего времени по-прежнему не решены вопросы оценки прогноза течения и исхода гломерулонефрита, возникшего в детском возрасте, на основании анализа изменений клинико-лабораторных показателей в начальной стадии заболевания (Бекетова Г.К. и др., 2007; Круткина Е.Э. и др., 2007; Rodriguez-Iturbe et al., 2008).

Учитывая значение иммунных нарушений в патогенезе гломерулонефрита, именно иммунодиагностика может играть ведущую роль в определении дальнейшего прогноза заболевания уже на ранних этапах. Все вышеизложенное явилось основанием для проведения данного исследования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: установить иммунные предикторы хронического течения гломерулонефрита у детей в течение первого года от момента клинической манифестации заболевания.

В соответствии с поставленной целью решались следующие задачи:

1. Провести комплексную динамическую оценку нарушений клеточного и гуморального иммунного ответа у детей с острым и хроническим гломерулонефритом в течение первого года от момента клинической манифестации заболевания.

2. Оценить сравнительную динамику цитокинового статуса у детей с хроническим и острым гломерулонефритом в течение первого года заболевания.

3. Провести многофакторный анализ динамики иммунных нарушений при хроническом и остром гломерулонефрите у детей.

4. Выделить иммунные предикторы хронического варианта гломерулонефрита у детей в течение первого года заболевания.

Научная новизна. Впервые определена прогностическая значимость отдельных иммунологических показателей в определении риска развития хронического гломерулонефрита в детском возрасте. Показано, что при хроническом гломерулонефрите в отличие от острой формы заболевания в течение первого года от момента манифестации сохраняется гиперэкспрессия активационных маркеров (СЭ25, СБ95, НЬА-ОЯ), а также дисбаланс системы цитокинов с преимущественно провоспалительной цитокинемией. Выявлено наличие сильных устойчивых корреляционных взаимосвязей между уровнем Сз-, Сза-компонентов комплемента, ключевыми гуморальными, клеточными и цитокиновыми механизмами поддержания активного иммунного воспаления при хроническом варианте гломерулонефрита на протяжении первых 12 месяцев болезни.

Практическая значимость работы. На основании многофакторного анализа результатов комплексной динамической оценки показателей гуморального, клеточного иммунитета, а также цитокинового статуса определены статистически значимые иммунные предикторы, позволяющие прогнозировать характер течения гломерулонефрита у детей школьного возраста, начиная с момента его манифестации. Показано, что определяющими в формировании хронического течения гломерулонефрита в периоде дебюта заболевания являются уровень С3-, Сза-компонентов комплемента, ФНО, СБ25+-лимфоцитов, ЦИК, через 45 дней - содержание С095+-лимфоцитов, ИЛ-1 /3, ФНО, ИЛ-1Яа, ^А, СВ25+-лимфоцитов, а через 12 месяцев - уровень экспрессии НЬД-ЭЯ, С095, содержание ФНО в крови, что может позволить своевременно начинать патогенетическую терапию в соответствии с тяжестью иммунопатологического процесса и улучшить дальнейший прогноз.

Разработанные рекомендации внедрены в клиническую практику ОГУЗ «Областная детская клиническая больница г. Курска». Материалы диссертации вошли в учебные программы и используются в лекционных курсах и на практических занятиях ряда кафедр Курского государственного медицинского университета и медицинского института Орловского государственного

университета.

Основные положения, выносимые на защиту.

Независимо от характера дальнейшего течения манифестация гломерулонефрита у детей сопровождается развитием активного иммунного воспаления, проявляющегося гиперпродукцией 1§Л, М, в, гиперэкспрессией активационных маркеров СЭ25, СБ95, НЬА-1Ж, преимущественно провоспалительной цитокинемией (ИЛ-1Р, ФНО, ИЛ-8) на фоне снижения уровня С3-, Сза-компонентов комплемента и накопления ЦИК.

В течение года от момента манифестации острого гломерулонефрита активность иммунного воспаления купируется, и происходит нормализация ранее измененных иммунологических показателей.

При хроническом течении гломерулонефрита у детей в течение первого года заболевания отмечается персистенция иммунного воспаления, проявляющегося повышенной экспрессией маркеров активации С025, НЬЛ-ЭЯ, индукторного фактора апоптоза СБ95, формированием дисбаланса про- (ИЛ-1Р, ФНО, ИЛ-8) и противовоспалительных (ИЛ-4, ИЛ-Жа) цитокинов, коррелирующих с сохраняющимся снижением содержания С3-, С3а-компонентов комплемента, накоплением ЦИК.

Маркерами повышенного риска хронического течения гломерулонефрита у детей в начальном периоде являются снижение уровня С3-, С3а-компонентов комплемента, повышение содержания ФНО, СБ25+-лимфоцитов, ЦИК, через 45 дней от момента манифестации увеличение уровня С095+-лимфоцитов, ИЛ-1Р, ФНО, а через год повышение экспрессии НЬЛ-ЭЯ, а также повышение содержания ФНО и С095+-лимфоцитов.

Апробация работы. Материалы работы доложены и обсуждены на научных конференциях: 72-й, 76-й межвузовской итоговой научной конференции сотрудников КГМУ, Центрально-Черноземного научного центра РАМН и отделения РАЕН (Курск, 2007, 2011); II Российской научной конференции «Педиатрия: из XIX в XXI век» (Санкт-Петербург, 2010);Всероссийской конференции с международным участием «Актуальные проблемы педиатрической науки и практики» (Курск, 2010); Всероссийской конференции с международным участием «Современные проблемы состояния здоровья детей и подростков» (Курск, 2011); XVII съезде педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2013 г.); Международной научно-практической конференции «Здоровье и медицина для всех возрастов» (Курск, 2013).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 12 работ, в том числе 3 статьи в 3 изданиях, рекомендуемых ВАК Минобразования России для публикаций материалов докторских и кандидатских диссертаций.

Личный вклад автора. Под руководством научного руководителя лично автором определен дизайн исследования, проведено планирование работы, анализ современной отечественной и зарубежной литературы по теме диссертации, ретроспективное и проспективное обследование детей с острым и хроническим гломерулонефритом, забор лабораторного материала, а также исследование показателей иммунитета под руководством сертифицированных специалистов. Лично диссертантом выполнены анализ и обобщение результатов работы, оформление иллюстративного материала, написание статей и диссертации.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 137 страницах машинописного текста, иллюстрирована 7 таблицами и 13 рисунками, состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 163 отечественных и 86 иностранных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. С 2000-го по 2012 год на базе ОГУЗ «Областная детская клиническая больница г. Курска» проведено комплексное общеклиническое обследование 139 детей в возрасте 7-16 лет (средний возраст 10,03±0,09 года) с впервые возникшими проявлениями гломерулонефрита (рис.1).

Критериями включения в исследование являлись: дети с впервые возникшими проявлениями гломерулопатий в возрасте от 7 до 16 лет, госпитализированные в период манифестации заболевания, не имеющие нефротического синдрома, сопутствующей соматической и наследственной патологии, затрудняющей или делающей невозможной постановку диагноза и интерпретацию лабораторных показателей.

Критерии исключения: дети с отсутствием катамнестических сведений, наличие сопутствующих хромосомных аномалий, острых инфекционных процессов, системных заболеваний, наличие нефротического синдрома, отказ от участия в исследовании.

Контрольную группу составили 20 детей, сопоставимых по полу и возрасту. Здоровыми считали детей без каких-либо признаков патологии внутренних органов, не имеющих хронических очагов инфекции, не болевших вирусными или острыми бактериальными инфекциями в течение последнего месяца

Разрешение этического комитета на проведение исследования получено. Родители детей дали информированное согласие на участие в проведении исследования.

Во всех случаях проводился ретроспективный и проспективный анализ первичной медицинской документации (амбулаторная карта больного, история болезни стационарного больного), при этом оценивали анамнестические данные, клинический статус, гематологические, биохимические показатели.

На следующем этапе в период с 2009-го по 2012 год с целыо углубленной оценки иммуного статуса был обследован 41 ребенок (27 мальчиков, 14 девочек) в соответствии с критериями включения и исключения. У этих пациентов наряду с изучением анамнестических, общеклинических и стандартных лабораторных тестов проводили комплексное иммунологическое обследование.

В исследовании все дети с гломерулонефритами были госпитализированы в первые 3,0±0,82 дня от момента появления клинической симптоматики. В дальнейшем наблюдение за пациентами осуществляли в течение года от дебюта заболевания. Лабораторные тесты и оценку состояния проводили при поступлении, через 45 дней и через год от начала заболевания.

Рисунок 1. Дизайн исследования

По окончании 12 месяцев наблюдения ретроспективно дети были разделены на две группы в зависимости от исхода заболевания. При наличии мочевого синдрома более одного года диагностировали хронический гломерулонефрит. Клиническая форма заболевания устанавливалась на основании классификации, принятой на Всесоюзном симпозиуме в г. Виннице (1976 г.) (Папаян A.B. и др., 2008). Таким образом, из 139 наблюдавшихся детей

у 103 (74%) было отмечено клиническое выздоровление - «острый гломерулонефрит», а у 36 (26%) диагностирован «хронический гломерулонеф-рит».

Иммунологические и биохимические методы исследования.

Содержание компонентов системы комплемента (С3, Сза) исследовали методом твердофазного иммуноферментного анализа. Концентрацию циркулирующих иммунных комплексов в плазме крови определяли спектрофотометрическим методом по V. Haskova (1977). Уровень IgA, IgM, IgG исследовали методом радиальной иммунодиффузии по G. Mancini (1965). Фенотип лимфоцитов определяли непрямым иммунопероксидазным методом с помощью моноклональных антител (ООО «Сорбент», г. Москва) к следующим кластерам дифференцировки: CD3 (общие Т-лимфоциты), CD4 (Т-хелперы), CD8 (цитотоксические клетки), CD25 (рецептор к ИЛ-2), CD95 (индукторный фактор апоптоза), HLA-DR (поздний маркер активации), CD20 (В-лимфоциты). Концентрации цитокинов (ИЛ-ip, ФНО, ИЛ-8, ИЛ-4, ИЛ-lRa) исследовали в сыворотке крови детей методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием унифицированных тест-систем производства ООО «Вектор Бест».

Данные анализы были выполнены на базах иммунологических лабораторий ОГУЗ «Областная детская клиническая больница г. Курска» и ОГУЗ «Городская клиническая больница № 4» на сертификационном оборудовании в соответствии с прилагающимися инструкциями.

Статистическая обработка материала. Статистическую обработку результатов исследования проводили, вычисляя среднюю арифметическую (М) и среднее квадратичное отклонение (ст). Достоверность различий сравниваемых показателей определяли с помощью t критерия Стыодента (Венчиков А.И., 1974). Для оценки зависимости параллельных изменений качественных и количественных показателей рассчитывали коэффициенты ранговой (Спирмена) и линейной (Пирсона) корреляции, дискриминантный анализ. Статистически значимыми считали различия с р<0,05.

Степень иммунных расстройств (СИР) для иммунологических показателей рассчитывали по формуле (1) (Земсков A.M., Передерий В.Г., Земсков В.М., 1994):

Показатель конкретного больного --1

Показатель, принятый за норму

х 100%. (1)

По всем показателям рассчитывали коэффициент диагностической ценности по формуле (2) (Земсков В.М., Земсков A.M., 1996):

2(c,J+a22)

Kj = -, (2)

(М, - М2)2

где ai_ а2 — средние квадратичные отклонения, М] и М2 - средние арифметические величины показателей.

С помощью коэффициента диагностической ценности определяли

формулу расстройств иммунной системы (ФРИС) путем выбора из всех изученных параметров трех ведущих, наиболее отличающихся от уровня нормы (Земсков A.M. и др., 1996; Земсков В.М. и др., 1996).

Рейтинговый алгоритм устанавливали по величине степени иммунных расстройств, для чего исследованные параметры иммунного статуса выстраиваются в порядке снижающейся значимости отличий от заданных значений (Земсков A.M., Земсков В.М., Караулов A.B. и др., 2003).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клиническая характеристика обследованных детей. При изучении тендерной структуры пациентов выявлено, что среди детей обеих групп преобладали мальчики: при ОГН их доля составила 61%, а при ХГН - 67%. Средний возраст больных с острым ГН был 8,5±1,2 года, с хроническим течением заболевания -14,1±1,8 лет.

Анализ предшествующих заболеванию анамнестических факторов показал, что в группе пациентов с хроническим гломерулонефритом статистически чаще выявлялись осложненное течение беременности и родов у матерей, перинатальная энцефалопатия, искусственное вскармливание на первом году жизни, отягощенная наследственность по почечной патологии и артериальной гипертензии у родителей, отягощенный аллергологический анамнез, кристаллурия и инфекция мочевыводящей системы в течение месяца до заболевания, наличие несанированных хронических очагов инфекции.

Причем с хроническим исходом гломерулонефрита максимально коррелировали возраст старше 12 лет (rs=0,58), мужской пол (rs=0,54), отягощенный семейный анамнез по артериальной гипертензии (rs=0,46) и почечной патологии (rs=0,38), наличие несанированных очагов инфекции (rs=0,36), осложненное течение беременности и родов у матерей (rs=0,32), искусственное вскармливание на первом году жизни (rs=0,31), что может свидетельствовать о повышенном риске формирования хронического течения гломерулонефрита в подобных случаях.

По полученным нами данным при хроническом гломерулонефрите период манифестации в большинстве случаев был представлен атипично, малосимптомно, характеризовался изолированным мочевым синдром, а течение заболевания оказалось пролонгированным и вялотекущим (табл. 1). В то время как у детей с последующим выздоровлением клиническая картина была манифестной, в большинстве случаев была представлена полным симптомокомплексом. Лабораторные признаки активности воспалительного процесса (лейкоцитоз, ускоренное СОЭ, изменение мочевого осадка) менее выражены, чем у детей с острым гломерулонефритом, однако регрессировали достоверно медленнее.

Через 45 дней от момента манифестации на фоне традиционной терапии отмечено, что у всех детей с ОГН клинические проявления заболевания отсутствовали, что свидетельствовало о достижении клинической ремиссии. В то же время у 11 (30,5%) детей с хроническим ГН сохранялся незначительный лейкоцитоз и повышение СОЭ по сравнению с контролем, у 25 (69,4%) -

микропротеинурия, а у 23 (63,8%) больных из этой группы регистрировалась умеренная гематурия.

В группе детей с последующим клиническим выздоровлением рецидивов заболевания на протяжении 12 месяцев наблюдения нами не зафиксировано.

Напротив, у пациентов с последующим формированием ХГН в течение того же срока наблюдения регистрировалась лишь частичная клинико-лабораторная ремиссия. При этом у 24 (66,6%) детей - дважды, а у 12 (33,3%) -трижды отмечались обострения заболевания, которые имели тенденцию к вялотекущему течению, сохранялись персистирующая гематурия и протеинурия различной степени выраженности.

Таблица 1

Клинические особенности манифестации острого и хронического

гломерулонефрита у детей

Симптомы Острый гломерулонефрит Хронический гломерулонефрит

Частота встречаемости Длительность (М±ст) Частота встречаемости Длительность (М±<7)

Абс. % Абс. %

Типичное течение (полный симптомокомплекс) 99 96,11 32,01±3,52 6 16,66* 57,02±6,27*

Атипичное течение (малосимптомная форма) 4 3,89 42,01±4,62 30 83,34* 72,01±7,92*

Артериальная гипертензия 81 78,64 5,01±0,60 9 25,00* 12,01±0,56

Отеки 101 98,05 12,01±1,44 5 13,88* 17,02±1,53*

Примечание: * обозначает достоверность различий величин по отношению к группе детей с острым гломерулонефритом (р<0,05).

Учитывая выявленные клинико-лабораторные особенности дебюта острого и хронического ГН, а также данные литературы о роли иммунных нарушений в формировании гломерулопатий у детей на следующем этапе исследования было проведено сравнительное изучение иммунологических показателей в момент манифестации и в динамике заболевания для определения их роли в формировании хронического исхода заболевания.

Установлено, что в периоде начальных проявлений при остром и хроническом гломерулонефрите в сыворотке крови отмечается достоверно значимое снижение С3- и Сза-компонентов комплемента, повышение содержания ЦИК, более выраженное у детей с ХГН, что может свидетельствовать об активации системы комплемента, усилении образования и замедлении элиминации иммунных комплексов (табл. 2). У детей обеих групп наблюдалось снижение относительного и абсолютного содержания В-лимфоцитов и повышение уровня основных классов иммуноглобулинов -^А, ДО, ^М.

Кроме того, у пациентов с острым гломерулонефритом было установлено достоверное повышение абсолютного содержания СОЗ+-лимфоцитов в 1,5 раза

по сравнению с контрольными значениями (р<0,05), в то время как в группе с ХГН статистических отличий от контроля не выявлено. Уровень Т-хелперов (С04+-лимфоцитов) при остром и хроническом течении гломерулонефрита был в 1,3 раза и 1,5 раза соответственно выше показателя здоровых детей (р<0,05). Содержание цитотоксических С08+-лимфоцитов у пациентов с ОГН достоверно не отличалось от контрольных значений, а у детей с хроническим ГН концентрация С08+-лимфоцитов оказалась, в 1,3 раза выше по сравнению с контролем (р<0,05). Экспрессия активационных маркеров - С025, СЭ95, НЬЛ-БЯ у больных с ХГН была выше здоровых детей в 1,5 раза, 1,7 раза, 1,4 раза соответственно (р<0,05) (табл. 2). Выявленные особенности, возможно, свидетельствуют о развитии активного иммунного воспаления, и тем самым могут быть маркерами 'более неблагоприятного прогноза, формирования хронического течения заболевания.

Таблица 2

Иммунные нарушения в периоде манифестации гломерулонефрита у детей

Показатели Единицы измерения Контрольная группа Острый гломерулонефрит Хронический гломерулонефрит

1 2 3

Сз- компонент комплемента мг/л 72,67±4,23 64,01±3,16*' 49,80±3,18''":

Сз, -компонент комплемента нг/мл 43,77±3,59 29,35±2,93"' 20,84±1,8Г''"

ЦИК у.е. 29,24 ±2,50 40,93±4,09*' 64,33±5,79''"i

CD20'-лимфоциты % 14,73±3,33 9,10±0,83"' 7,40±0,67''"i

107л 0,38±0,04 0,15±0,0г' 0,20±0,02'1"!

IgA г/л 1,15±0,09 1,56±0,14"' 2,09±0,19'''

IgG г/л 11,06±1,08 15,47±1,14*' 18,93±1,60'и

IgM г/л 1,45±0,15 1,94±0,2Г' 2,84±0,25'м

СОЗ+-лимфоцкты % 55,76±1,62 59,50±6,54 54,90±4,94

107л 1,22±0,10 1,79±0,17"' 1,49±0,14

CD4 -лимфоцшы % 33,56±2,89 38,60±3,56 41,01±3,5Г'

ю'% 0,48±0,04 0,62±0,05*' 0,70±0,0б"'

CD8+-лимфоциты % 28,57±2,76 29,01 ±2,61 33,01±2,97

10у/л 0,40±0,04 0,48±0,03 0,52±0,42*'

CD3+-HLA-DR-лимфоциты % 8,19±0,81 12,84±1,41'' 18,90±1,70'''2

ю7л 0,22±0,01 0,27±0,02"' 0,32±0,03"'^

CD25+-лимфоциты % 10,36±0,57 13,12±1,18"' 15,25±1,53'и

107л 0,24±0,01 0,29±0,01"' 0,34±0,02"''2

CD95 лимфоциты % 3,91±0,48 4,54±0,41"' 6,01±0,54

107л 0Д1±0,01 0,15±0,0Г' 0,19±0,01

Примечание: В этой и последующих таблицах:!. * - (р<0,05); 2. Цис )ра рядом со звездочкой

указывает на группу, по отношению к которой различия достоверны.

По нашим данным период активных проявлений ГН у пациентов обеих групп характеризовался провоспалительной цитокинемией. Концентрация ИЛ-1/5 повышалась при остром течении заболевания в 2,1 раза, а у детей с ХГН - в 2,3 раза по сравнению с контролем (р<0,05). Уровень ФНО увеличивался у

пациентов с острым ГН в 5,3 раза, у детей с хроническим течением заболевания - в 4,5 раза по отношению к контрольным значениям (р<0,05), а содержание ИЛ-8 оказалось выше контроля у детей с ОГН в 1,7 раза, а при ХГН - в 1,5 раза (р<0,05). Выявленное нами статистически значимое повышение уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-1Р, ФНО, ИЛ-8) может свидетельствовать о высокой активности иммунного воспаления на начальном этапе заболевания и его патогенетической значимости в развитии данной патологии (табл. 3).

Уровень ИЛ-111а у обследованных детей с ХГН оказался в 2,3 раза ниже показателей здоровых, в то время как у пациентов с ОГН статистических отличий от контроля не установлено (р<0,05). Концентрация ИЛ-4 у детей с острым течением заболевания повышалась и была в 2,5 раза выше контрольных значений. У пациентов с хроническим ГН значительных изменений продукции ИЛ-4 не отмечено (р<0,05) (табл. 3).

Таблица 3

Содержание цитокинов в сыворотке крови детей в периоде манифестации

гломерулонефрита

Показатели Единицы измерения Контрольная группа Острый гломерулонефрит Хронический гломерулонефрит

1 2 3

ИЛ-10 пг/мл 3,24±0,37 6,68± 0,60' 7,46±0,67"'

ФНО пг/мл 8,06±0,72 42,61± 4,69'' 36,01±3,30''

ИЛ-8 пг/мл 51,40±5,21 85,41±7,67'' 74,81±8,0Г'

ИЛ-4 пг/мл 9,73±0,88 24,52± 2,70'' 11,4Ш,21'1

ИЛ-1Яа пг/мл 212,40±20,59 196,09±20,46 94,42±8,49*'"!

Учитывая выявленные иммунные нарушения, представляло интерес дальнейшее изучение показателей иммунного статуса у детей с острым и хроническим гломерулонефритом в динамике - через 45 дней и через 12 месяцев от момента манифестации клинической симптоматики.

При этом через 45 дней от момента манифестации ГН у пациентов с последующим клиническим выздоровлением на фоне стойкого регресса симптомов заболевания выявлена нормализация уровня С3-, С3а-компонентов системы комплемента, ЦИК, концентрации ^А и 1§М. Изменения субпопуляционного состава лимфоцитов компенсировались: увеличилось содержание С020+-лимфоцитов, практически достигал контрольных значений уровень лимфоцитов с фенотипами СОЗ+, С04+, СБ8+, снижался уровень СЭ25+, С095+, СОЗ+-НЬА-ОЯ - лимфоцитов. Кроме того, к этому сроку наблюдения на фоне снижения содержания провоспалительных цитокинов ИЛ-1 /3, ФНО, ИЛ-8 достоверно повышалась концентрация противовоспалительных цитокинов ИЛ-111а и ИЛ-4. Вероятно, при остром гломерулонефрите в динамике происходит постепенное восстановление нарушений иммунного статуса и регресс активности иммунопатологического процесса (рис. 2).

В отличие от острого ГН при хроническом течении ГН через 45 дней уровни С3- и С3а-компонентов комплемента оставались в 1,4 и 1,3 раза соответственно ниже контрольных значений (р<0,05), а содержание ЦИК оставалось повышенным. Исходно сниженный уровень С020+-лимфоцитов практически нормализовался. Концентрация IgA и IgG нарастала в динамике, и оказалась в 2,3 и 1,8 раза соответственно выше контрольных значений (р<0,05), a IgM - снизилась в 1,7 раза по сравнению с исходными данными (р<0,05). К этому сроку наблюдения отмечалось снижение количества СОЗ+-лимфоцитов до контрольных значений, уровень CD4+- и С08+-лимфоцитов, напротив, продолжал повышаться по сравнению с исходными данными. Содержание CD25+-, CD95+- и СВЗ+-НЬА-ОК-лимфоцитов нарастало и оказалось в 1,9 раза, в 2,0 раза и в 1,9 раза соответственно больше контроля (р<0,05).

У детей с ХГН через 45 дней содержание сывороточных цитокинов с провоспалительной активностью продолжало нарастать: ИЛ-1/3 - в 1,7 раза, ФИО - в 1,3 раза и ИЛ-8 - в 1,4 раза по сравнению с дебютом заболевания (р<0,05), а уровень противовоспалительных цитокинов в динамике существенно не изменялся.

Через 12 месяцев от момента появления клинических симптомов у детей с ОГН достоверно значимых отклонений в иммунном статусе не отмечено, в то время как, у пациентов с хроническим течением ГН сохранялись статистически значимые иммунные нарушения. В частности, у этих пациентов содержание С3-и Сза-компонентов комплемента оказалось в 1,3 и 1,2 раза соответственно ниже показателей здоровых детей (р<0,05), а уровень ЦИК превышал контрольные значения в 1,7 раза (р<0,05). Кроме того, сохранялась повышенная концентрация IgA и IgG. Содержание CD3+-, С04+-лимфоцитов практически нормализовалось, а уровень цитотоксических СБ8+-лимфоцитов увеличился в динамике и оказался в 1,7 раза выше показателей контрольной группы (р<0,05). Экспрессия активационных маркеров CD25, HLA-DR и индуктора апоптоза -CD95 оставалась выше контроля в 1,3 раза, 1,5 раза и 2,0 раза соответственно (р<0,05) (рис. 2).

Наряду с этим у больных с ХГН сохранялись признаки дисбаланса про- и противовоспалительных цитокинов. При этом уровень ИЛ-lft ФНО и ИЛ-8 превышал контрольные значения в 2,5 раза, 2,2 раза, 1,2 раза соответственно (р<0,05). Содержание противовоспалительного цитокина ИЛ-4 не отличалось от контроля (р<0,05), а концентрация ИЛ-lRa оставалась в 1,3 раза ниже показателей здоровых (р<0,05).

Учитывая многогранность выявленных нарушений иммунного статуса у пациентов при остром и хроническом гломерулонефрите, для интегральной их оценки и выделения ключевых показателей гипо- и гиперфункции иммунной системы по звеньям иммунитета мы определяли формулу расстройств иммунной системы. Первоначально для каждого из лабораторных показателей в обеих группах была вычислена СИР, а затем построен рейтинговый алгоритм и определена ФРИС.

Острый гломерулонефрит

Хронический гломерулонефрит

Рисунок 2. Динамика иммунных нарушений при остром и хроническом гломерулонефрите у детей Примечание: На этом рисунке А обозначает достоверность различий величин по отношению к контрольной группе (р<0,05).

Было установлено, что рейтинговый алгоритм параметров пациентов обеих групп в период манифестации включал 7 показателей с III CP и 5 со II CP В начальном периоде у детей с ОГН формула расстройств иммунной системы слагалась из ФН0+3С025+3ИЛ-8+3ЦИК+3ИЛ-1/Г3ИЛ-4 3CD203CD3 -HLA-DR+^-lRa2CD3+2IgG+2IgA+2.

Ведущими параметрами исходной формулы расстройств иммуннои системы в группе с последующим формированием хронического ГН в момент манифестации являлись ФН(У3ИЛ-1/Г3ИЛ-8+3С025 3IgA 3CD3 -HLA-

DR+3HHK+3IgG+2CD2(r2IgM+2mi-lRa2M-4+2.

В динамике заболевания количество показателей снижалось при остром и хроническом ГН. Однако, несмотря на наличие признаков активного иммунного воспаления в периоде манифестации как острого, так и хронического гломерулонефрита, формула иммунных расстройств зависела от исхода заболевания. Через 12 месяцев у детей с последующим клиническим выздоровлением измененными оказались ИЛ-1Яа+2ФНО ,ИЛ-1/Г ь в то время как у пациентов с формированием хронического течения гломерулонефрита -

ИЛ-1/3+зФНО+зЦИК+з.

Учитывая полученные результаты исследования для понимания патогенетических механизмов взаимодействия и влияния отдельных иммунологических факторов на исход заболевания, а также определения возможных иммунных предикторов хронического течения гломерулонефрита решено было провести углубленный статистический анализ полученных данных. С целью выявления зависимости измененных иммунологических показателей между собой и выделения иммунных нарушений, взаимосвязанных с хроническим характером течения изучаемой патологии проведен многофакторный корреляционный анализ.

В нашем исследовании в момент дебюта острого гломерулонефрита были выявлены наиболее значимые отрицательные корреляционные взаимосвязи между уровнем С3-, С3а-компонентов комплемента и содержанием ЦИК, CD4+-лимфоцитов, что может свидетельствовать о триггерной роли активации системы комплемента в запуске иммунопатогенеза данного заболевания. Достоверные сильные положительные корреляционные связи определены между уровнем С04+-лимфоцитов и содержанием ИЛ-4 и CD25 -клеток. Сниженный уровень С020+-лимфоцитов коррелировал с высоким содержанием ФНО и С025+-лимфоцитов. Максимальное число положительных корреляционных связей выявлено между уровнем клеток, экспрессирующих маркер ранней активации - CD25, и уровнем ФНО, С095+-лимфоцитов, ИЛ-8 и ИЛ-1/3, СЭ20+-лимфоцитов и ИЛ-lRa. Повышенный уровень ФНО коррелировал с содержанием CD95+-, С025+-лимфоцитов, высокой концентрацией ИЛ-8, ИЛ-10 и сниженным уровнем ИЛ-lRa.

В динамике острого гломерулонефрита через 45 дней выявлено уменьшение количества и силы сформированных ранее корреляционных связей. При этом сохраняются корреляционные взаимосвязи средней силы между сниженным уровнем С3-, С3а-компонентов комплемента и сниженной концентрацией ЦИК, а отрицательные корреляции с повышенным уровнем

С04+-лимфоцитов и С025+-лимфоцитов. К этому сроку происходит ослабление корреляционных связей, образованных уровнем С04+-лимфоцитов и содержанием ФНО, CD8+- и С025+-лимфоцитов. В то же время сохранялись отрицательные корреляционные взаимосвязи средней силы между сниженным уровнем CD2(f-лимфоцитов и повышенным содержанием CD95+- и CD8+-лимфоцитов, ИЛ-8. Установлены положительные корреляционные связи между повышенным содержанием маркера ранней активации CD25 и уровнем клеток, экспрессирующих маркер поздней активации CD95, содержанием ФНО, ИЛ-4, CD8 -лимфоцитов. Уровень ИЛ-1/3 коррелировал с повышенным содержанием CD954 С08+-лимфоцитов, ФНО.

К 12 месяцам наблюдения достоверных корреляций с rs>0,33 нами не обнаружено.

В отличие от острого гломерулонефрита при хроническом течении заболевания уже с момента манифестации формируется гораздо большее число достоверных корреляционных связей между отдельными иммунологическими показателями, и в динамике они носят более устойчивый характер. В дебюте хронического ГН наибольшее количество отрицательных корреляционных взаимосвязей выявлено между сниженным содержанием С3-, С3а-компонентов системы комплемента и содержанием CD8+-, С025+-лимфоцитов, ИЛ-4, ЦИК, С04+-лимфоцитов, ИЛ-8 и IgA, С020+-лимфоцитов, а также корреляционные связи между повышенным уровнем ЦИК и содержанием ИЛ-8, CD25+-лимфоцитов. Повышенный уровень С04+-лимфоцитов напрямую коррелировал с повышенным содержанием СОЗ+-лимфоцитов, СЭ8+-лимфоцитов, ИЛ-1/3, С020+-лимфоцитов.

В динамике через 45 дней разрушения имеющихся корреляционных связей не происходит. Максимальное число сильных корреляций определено между количеством лимфоцитов, несущих на поверхности маркер ранней активации CD25 и индукторный фактор апоптоза - CD95, однако ослабевают корреляционные связи, образованные концентрацией С3-, С3а-компонентов комплемента. Можно предположить, что к этому сроку заболевания система комплемента утрачивает свое ведущее значение, а превалирует активация клеточных механизмов и цитокинового регулирования в иммунопатогенезе ГН.

Через 12 месяцев от момента манифестации хронического ГН происходит ослабление корреляционных связей, выявленных ранее между содержанием лимфоцитов экспрессирующих маркеры активации CD25 и CD95, однако их общее количество не уменьшается.

Для определения взаимосвязей выявленных иммунных нарушений при хроническом течении ГН был проведен корреляционный анализ иммунологических показателей и риска хронического исхода по методу Спирмена.

Установлено, что в периоде манифестации хронический исход гломерулонефрита напрямую коррелирует с уровнем ЦИК, ФНО, CD8+-, CD95+-, CD3 ь-НЬА-ОЯ-лимфоцитов, а обратная корреляция определяется с уровнем С3-, С3а-компонентов комплемента, содержанием CD25+- и CD3+-лимфоцитов (рис. 3).

В динамике через 45 дней положительные корреляции хронического исхода установлены с уровнем ИЛ-1р, ^А, ФНО, С025+-, СЭ95 СП4 С020+-лимфоцитов, ИЛ-8, ЦИК, а отрицательные - с содержанием ИЛ-111а, ИЛ-4, СЭЗ+-лимфоцитов, С3-, С3а-компонентов комплемента. Через 12 месяцев хронический вариант течения заболевания коррелировал с уровнем ФНО, ЦИК, СЭЗ+-НЬА-011, С020+-, СЭ95+-, С025+- и СЭЗ+-лимфоцитов.

манифестация

1.000000 0.800000 0,600000 0.400000 0,200000 0,000000 •0.200000 -0.400000 -0,600000 -0.800000 -1.000000

1.000000 о.яооооо

i в i

0,400000 0,200000 о.оооооо >,200000 0,400000 ,600000 0.800000 1 .оооооо

.вооооо ,000000 ,400000 20(1000 оооооо 200000

,ооооо sooooo

через 45 дней

18 lllllllll

<М ся- & ¿P ^ ^ „Ы

через 12 месяцев

1

lililí

Рисунок 3. Корреляционные взаимосвязи иммунологических показателей с хроническим исходом гломерулонефрита у детей (р<0,05)

Учитывая множественность выявленных показателей, коррелирующих с хроническим исходом заболевания, для выявления определяющей роли

отдельных иммунологических факторов в формировании хронического варианта гломерулонефрита был проведен дискриминантный анализ.

манифестация

О.014О 0.01.20 0,0100 0,0080 0,0060 0.0000 О.ОО.'О

о.оооо

о.ооло о.ооаь

Лмллбла Уилкса

сз-сза ФИО С02Ь ЦИК СР8 ИЛ-10 С04 СРЗИШЛ-ОК

через 45 дней

через 12 месяцев

СОЗН11.А-ОК

Рисунок 4. Рейтинг иммунологических показателей в модели дискриминации у детей с хроническим гломерулонефритом Примечаиие: «*» обозначает р-1еуе1 (р<0,05).

При этом выявлено, что в момент манифестации максимально достоверной статистической значимостью (р<0,05) в формировании хронического исхода обладали уровень С3-, С3а-компонентов комплемента,

ФНО, С025+-лимфоцитов, через 45 дней от момента дебюта определяющими оказались уровень С095+-лимфоцитов, ИЛ-lß, ФНО, ИЛ-lRa, IgA, CD25*-лимфоцитов, а через 12 месяцев - уровень CD3+-HLA-DR-ioieTOK, ФНО, CD95+-

лимфоцигов (рис. 4).

Таким образом, исходя из полученных нами данных, можно высказать предположение о наличии отличительных особенностей

иммунопатологических механизмов, лежащих в основе формирования острого и хронического течения уже в начальном периоде заболевания и на протяжении первого года болезни.

Учитывая данные литературы, а также результаты нашего исследования, пусковая роль в развитии иммунопатологического процесса при гломерулонефрите, вероятно, принадлежит активации системы комплемента, гиперпродукции и нарушению элиминации ЦИК, которые, накапливаясь на базальной мембране гломерулярных сосудов, вызывают развитие локальной воспалительной реакции. Немаловажное значение как в формировании местного воспаления, так и иммуновоспалительнога процесса в организме в целом играет активация гуморального звена иммунитета с гиперпродукцией иммуноглобулинов. Поддержанию активного иммунного воспаления способствует вовлечение иммунорегуляторных клеток (повышение уровня CD3+-, CD4+-, С08+-лимфоцитов, экспрессии CD25, CD95, HLA-DR) в начальном периоде заболевания. Кроме того, активация лимфоцитов сопровождается гиперпродукцией провоспалительных цитокинов.

Однако при остром ГН на втором месяце заболевания активируются механизмы контроля воспалительной реакции, нормализуется баланс цитокинов, что приводит к ограничению иммунопатологического процесса, восстановлению иммунных нарушений и купированию клинических проявлений в течение первого года от момента манифестации.

В отличие от острого гломерулонефрита при формировании хронического течения заболевания активация иммунной системы характеризуется более глубокими и устойчивыми изменениями. При этом выявляются признаки персистирующего активного иммунного воспаления. На протяжении первого года от момента появления клинических симптомов сохраняются нарушения гуморального звена (увеличение иммуноглобулинов классов А и G), дисбаланс в системе клеточного иммунитета: увеличение уровня цитотоксических С08+-лимфоци гов на фоне постепенной нормализации хелперной субпопуляции Т-лимфоцитов, повышенная экспрессия активационных маркеров CD25, CD95 и HLA-DR, нарастают признаки дисбаланса цитокинов - повышается уровень ИЛ-lß, ФНО, ИЛ-8 на фоне снижения ИЛ-lRa.

Таким образом, результаты нашего исследования показали, что характер течения гломерулонефрита взаимосвязан с особенностями развивающихся при этом иммунных нарушений. Выявленные иммунные нарушения в начальном периоде хронического гломерулонефрита могут свидетельствовать о дисбалансе механизмов контроля воспалительной реакции, отсутствии адекватной реакции системы противовоспалительной защиты организма, а,

следовательно, являться патогенетической основой формирования хронического течения гломерулонефрита, прогрессирования

иммуновоспалительного повреждения, в том числе и в почечной ткани и, в конечном итоге приводить к ухудшению прогноза заболевания.

ВЫВОДЫ

1. Развитие острого гломерулонефрита у детей характеризуется гиперпродукцией иммуноглобулинов А, М, G, увеличением содержания CD4+-лимфоцитов, гиперэкспрессией активационных маркеров CD25, CD95, HLA-DR, синергичным повышением уровня про- (ИЛ-ip, ФНО, ИЛ-8) и противовоспалительного цитокина ИЛ-4, купирующимися к концу первого года от момента появления первых признаков заболевания.

2. В отличие от острого, при хроническом гломерулонефрите в периоде манифестации отмечаются более выраженные и стойкие в динамике иммунные нарушения, характеризующиеся повышенным содержанием иммуноглобулинов А и G, увеличением уровня С08+-лимфоцитов, гиперэкспрессией маркеров активации (CD25, CD95 и HLA-DR), сохраняющиеся в течение первого года от начала заболевания.

3. Формирование хронического гломерулонефрита у детей сопровождается усугубляющимся в течение первого года заболевания дисбалансом про- (ИЛ-ip, ФНО, ИЛ-8) и противовоспалительных (ИЛ-4, ИЛ-lRa) цитокинов.

4. Хроническое течение гломерулонефрита напрямую коррелирует с возрастом пациентов старше 12 лет, мужским полом, отягощенным семейным анамнезом по артериальной гипертензии и почечной патологии, наличием несанированных очагов инфекции, осложненным течением беременности и родов у матерей, искусственным вскармливанием на первом году жизни.

5. Максимальной статистической значимостью в прогнозировании развития хронического течения гломерулонефрита у детей обладают: в периоде манифестации - устойчивое снижение уровня С3-, Сза-компонентов комплемента, повышение экспрессии CD25, ФНО, ЦИК; через 45 дней от момента начала заболевания - увеличение содержания С095+-лимфоцитов, ИЛ-ip, ФНО, ИЛ-lRa, IgA, С025+-лимфоцитов; через 12 месяцев - увеличение уровня ФНО, экспрессии CD95, HLA-DR.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оценки прогноза течения гломерулонефрита и определения объема проводимой терапии у детей школьного возраста с момента манифестации заболевания необходимо учитывать наличие сочетания клинических (возраст старше 12 лет, мужской пол, отягощенный по артериальной гипертензии и почечной патологии семейный анамнез, наличие несанированных очагов инфекции, осложненное течение беременности и родов у матерей, искусственное вскармливание на первом году жизни) и иммунных

предикторов хронического течения (стойкое снижение уровня С3-, С3а-компонентов комплемента, повышение уровня ФНО, ЦИК и экспрессии CD25).

2. При определении риска хронического течения гломерулонефрита у детей школьного возраста в динамике через 45 дней от начала заболевания необходимо оценивать содержание С095+-лимфоцитов, ИЛ-lft ФНО, к концу первого года - уровень экспрессии HLA-DR, CD95, концентрацию ФНО.

3. Использовать знания об иммунных нарушениях при остром и хроническом гломерулонефрите у детей, а также клинико-иммунологических предикторах хронического течения заболевания в учебном процессе медицинских вузов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Афанасьев, В.А. Клинические предикторы поздних осложнений нефритического синдрома у детей / В.А. Афанасьев, И.И. Брянцева, Г.М. Сычева // Университетская наука: взгляд в будущее: сб. тр. 72-й науч. конф. КГМУ и сес. Центр.-Чернозем. науч. центра РАМН. Всерос. симп. «Закономерности интеграции физиол. функций в норме и их дезинтеграции в патологии» (посвящ. памяти чл.-кор. РАМН, проф. A.B. Завьялова). - Курск, 2007. - С. 3-5.

2. Брянцева, И.И. Прогностическое значение некоторых клинико-лабораторных показателей на отдаленные последствия нефритического синдрома у детей / И.И. Брянцева, В.А. Афанасьев, Г.М. Сычева // Фундаментальные исследования. - 2007. - № 4. - С. 57.

3. Жизневская, И.И. Прогностическое значение некоторых клинико-иммунологических показателей при нефритическом синдроме у детей / И.И. Жизневская, И.Г. Хмелевская // Меиедунар. журн. По иммунореабилитации = Int. J. Immunorehabilitation. - 2009. - Т. 11, № 1. -С. 128.

4. Жизневская, И.И. К вопросу о роли про- и противовоспалительных цитокинов в возникновении острых постстрептококковых гломерулонефритов у детей / И.И. Жизневская, И.Г. Хмелевская // Актуальные проблемы педиатрической науки и практики: материалы Всерос. конф. С междунар. участием. - Курск, 2010. - С. 80-83.

5. Жизневская, И.И. Клинико-лабораторные критерии поздних осложнений острого постстрептококкового гломерулонефрита с нефритическим синдромом у детей / И.И. Жизневская, И.Г. Хмелевская // Педиатрия: из XIX в XXI век: материалы II Рос. науч. конф. (Санкт-Петербург, окт. 2010 г.). - СПб., 2010. - С. 27.

6. Жизневская, И.И. Значение некоторых цитокинов в возникновении острых постстрептококковых гломерулонефритов у детей / И.И. Жизневская, И.Г. Хмелевская // Университетская наука: взгляд в будущее: материалы итог, науч. конф. Сотрудников КГМУ, Центр.-Чернозем. науч. центра РАМН и отд-ния РАЕН, посвященной 76-летию Курск. Гос. мед. ун-та (2-3 фев. 2011 г.). -Курск, 2011.-Т. 2.-С. 139-143.

7. Жизневская, И.И. Клинические особенности различных вариантов течения острого гломерулонефрита у детей / И.И. Жизневская, И.Г. Хмелевская // Современные проблемы состояния здоровья детей и подростков: материалы Всерос. конф. С междунар. участием. - Курск, 2011. - С. 134-138.

8. Жизневская, И.И. Клинико-лабораторные особенности гломерулопатий в детском возрасте / И.И. Жизневская, И.Г. Хмелевская // Врач-аспирант. - 2012. - Т. 52, № 4. - С. 76-84.

9. Жизневская, И.И. Прогностические критерии хронизации гломерулопатий в детском возрасте / И.И. Жизневская, И.Г. Хмелевская // Фундаментальные исследования - 2012. - Т. 2, № 7. - С. 319-323.

10. Жизневская, И.И. Клинико-прогностическое значение субпопуляционного состава лимфоцитов крови при гломерулонефритах у детей / И.И. Жизневская, И.Г. Хмелевская // Здоровье и медицина для всех возрастов: материалы междунар. науч.-практ. конф., посвящ. 70-летию победы в Курской битве и 30-летию каф. поликлинической терапии КГМУ. - Курск, 2013. -С. 375-379.

11. Жизневская, И.И. Особенности цитокинового профиля в периоде манифестации при гломерулопатиях у детей / И.И. Жизневская, И.Г. Хмелевская // Актуальные проблемы педиатрии: сб. материалов XVII съезда педиатров России (Москва, 14-17 февр. 2013 г.). - М., 2013. - С. 219.

12. Жизневская, И.И. Особенности цитокинового профиля при гломерулопатиях у детей / И.И. Жизневская, И.Г. Хмелевская // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». - Курск, 2013. -№1.- С. 62-66.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ГН - гломерулонефрит

ИЛ-1 Яа - антагонист рецептора интерлейкина 1

ИЛ-1(3- интерлейкин-1 бета

ИЛ-4 - интерлейкин-4

ИЛ-8 - интерлейкин-8

ОГН - острый гломерулонефрит

С3 - компонент комплемента С3

Сза - компонент комплемента С3а

СИР - степень иммунных расстройств

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

СРБ - С - реактивный белок

ФНО - фактор некроза опухоли

ФРИС - формула расстройств иммунной системы

ХГН - хронический гломерулонефрит

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

СО - кластер дифференцировки

^А - иммуноглобулин класса А

- иммуноглобулин класса С

- иммуноглобулин класса М

Лицензия ЛР № 020862 от 30.04.99 г. Сдано в набор 11.09.2013 г. Подписано в печать 12.09.2013 г. Формат 30х42'/8. Бумага офсетная. Гарнитура Times New Rom. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 250 "А". Издательство Курского государственного медицинского университета 305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3.