Тактика ведения детей с очень низкой массой тела, имеющих задержку внутриутробного развития в неонатальном периоде

Горбань, Татьяна Сергеевна

Диссертации по медицине → Педиатрия

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Тактика ведения детей с очень низкой массой тела, имеющих задержку внутриутробного развития в неонатальном периоде

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Горбань, Татьяна Сергеевна Москва 2012 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.08

Автореферат диссертации по медицине на тему Тактика ведения детей с очень низкой массой тела, имеющих задержку внутриутробного развития в неонатальном периоде

005008740

Горбань Татьяна Сергеевна

ТАКТИКА ВЕДЕНИЯ ДЕТЕЙ С ОЧЕНЬ НИЗКОЙ МАССОЙ ТЕЛА, ИМЕЮЩИХ ЗАДЕРЖКУ ВНУТРИУТРОБНОГО РАЗВИТИЯ, В НЕОНАТАЛЬНОМ ПЕРИОДЕ.

14.01.08-Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

1 2 ЯНВ 2012

МОСКВА - 2012 г.

005008740

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России»

Научный руководитель:

академик РАМН, доктор медицинских наук,

профессор Володин Николай Николаевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Финогенова Наталья Анатольевна

доктор медицинских наук,

профессор Кешищян Елена Соломоновна

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение дополнительного -профессионального образования «Российская медицинская академия последипломного образования» (ГОУ ДПО РМАПО Росздрава).

Защита состоится «.........» ................................. 20_ года в __ часов на заседании

диссертационного совета Д 208.050.01 при ФГУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии» Минздравсоцразвития России, по адресу: 117997, г. Москва, Ленинский проспект, д. 117, корп. 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ ФНКЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии Минздравсоцразвития России и на сайте www.niidg.ru

Автореферат разослан «

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Чернов Вениамин Михайлович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность проблемы. В последние годы на фоне увеличения рождаемости остается прежним количество детей, родившихся недоношенными. По данным отдела мониторинга здоровья населения Департамента здравоохранения Москвы, в 2005 году частота рождения недоношенных детей составила 5,7%, по отношению к числу всех родившихся живыми (Медведев М.В., Юдина Е.В., 1998), в 2010 - 5,9%. В то же время частота рождения детей с очень низкой (ОНМТ) и экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) при рождении в Москве по данным статистики составляет 1-1,2% и 0,1-0,3%, соответственно (Ландышева И.Ю., 2008).

В условиях неблагоприятной демографической ситуации и значительного ухудшения состояния здоровья женщин фертильного возраста особую актуальность приобретает проблема сохранения жизни и здоровья каждого родившегося ребенка. Маловесные дети являются объектом пристального внимания, так как составляют группу высокого риска по заболеваемости и смертности. Прежде всего, это относится к детям с ОНМТ и, особенно, к детям с ЭНМТ при рождении (Яцык Г.В., 1998). На сегодняшний день недостаточно изучены факторы, определяющие рождение и формирование здоровья глубоконедоношенных детей.

К важнейшим факторам, обеспечивающим нормальный рост и развитие плода, относятся гемодинамические процессы в функциональной системе мать-плацента-плод (Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., 2000), что включает в себя кровоток в маточно-плацентарном комплексе и внутриплодовый кровоток. Нарушение кровообращения плода играет ключевую роль в патогенезе хронической внутриутробной гипоксии, которая занимает ведущее место в структуре причин перинатальной заболеваемости и смертности. У новорожденных, перенесших хроническую внутриутробную гипоксию, наряду с неврологическими симптомами наблюдаются и соматические отклонения, различные по степени выраженности и времени возникновения (Шабалов Н.П., Цвелев Ю.В., 2004).

Опыт наблюдения и выхаживания недоношенных детей показал, что недоношенность характеризуется развитием карнитиновой недостаточности, которая может вызвать снижение клеточной биоэнергетики, истощение резервов поддержания внутриклеточного гомеостаза, способствовать незавершенному гликолизу и т.д. Известно, что у здоровых доношенных детей при рождении концентрация свободного карнитина в сыворотке крови значительно ниже, чем у взрослых, у недоношенных детей она выше по сравнению с доношенными, но не достигает уровня взрослых (Rashed M.S., 1995; Robel-Tillig Е., 2004; Murdoch Е.М., 2006). Вместе с тем в настоящее время отсутствуют четкие представления о концентрациях свободного карнитина в сыворотке крови у детей с ОНМТ, имеющих осложненное течение перинатального периода.

Эффективность оказанной медицинской помощи недоношенным детям с ЗВУР определяется не только качеством лечения патологических состояний перинатального периода, но и коррекцией нарушений нутритивного статуса, а также метаболических нарушений, важной составляющей среди которых являются нарушения белкового обмена, что обусловлено транзиторной функциональной несостоятельностью печени, карнитиновой недостаточностью.

Обеспечение недоношенных детей адекватным питанием во многом обуславливает успехи в их выхаживании. Преждевременно родившиеся дети отличаются более интенсивными темпами роста по сравнению с доношенными и поэтому нуждаются в более интенсивном поступлении с пищей энергии и пластического материала. В то же время функциональная незрелость желудочно-кишечного тракта недоношенных, различия в клиническом состоянии, способностях к адаптации, показателях массы тела при рождении и при различном сроке гестации диктуют необходимость дифференцированного подхода к назначению питания.

Катаболическая направленность обмена - переходное состояние, характерное для всех детей первых 3 дней жизни, когда калораж питания не покрывает даже потребности основного обмена (Эстетов М.А., 2000). При обмене белка нарушение реакций обезвреживания аммиака в цикле синтеза мочевины может вызвать повышение содержания аммиака в крови -гипераммониемию (ГАМ). Даже невысокие цифры ГАМ оказывают токсическое действие на организм, и прежде всего на ЦНС (Халецкая О.В., 2006). В то же время информация о частоте встречаемости гипераммониемии у новорожденных и недоношенных детей, о ее причинах, значениях аммиака в плазме крови, сочетании с клиническими симптомами, необходимости коррекции гипераммониемии, неврологическом прогнозе в отечественной практике практически отсутствует.

Учитывая высокую медицинскую и социальную значимость проблемы недоношенных детей со ЗВУР, имеющих очень низкую массу тела при рождении, особый интерес представляет поиск эффективных и безопасных методов медикаментозной коррекции метаболических нарушений и расстройств питания, основанных на объективных лабораторных данных.

Все вышеизложенное и явилось основанием для проведения данной работы. Цель исследования: повышение эффективности лечения в неонатальном периоде детей с очень низкой массой тела, имеющих задержку внутриутробного развития. Задачи исследования:

1. Оценить влияние нарушения гемодинамики плода на формирование задержки внутриутробного развития и течение неонатального периода.

2. Определить особенности спектра аминокислот и органических кислот в сыворотке крови у детей с ОНМТ с задержкой внутриутробного развития и массой тела, соответствующей сроку гестации, на протяжении неонатального периода.

3. Исследовать состояние обмена аммиака в плазме крови у недоношенных детей, в том числе с ЗВУР.

4. Установить особенности метаболизма карнитина в неонатальном периоде у детей с очень низкой массой тела и задержкой внутриутробного развития.

5. Разработать алгоритм ведения детей очень низкой массы тела с ЗВУР с осложненным течением неонатального периода.

Научная новизна исследования. У недоношенных детей с ЗВУР и ОНМТ спектр аминокислот и органических кислот при рождении не отличается от аминокислотного спектра детей с массой тела, соответствующей сроку гестации. Течение неонатального периода у данной категории детей характеризуется более длительным и тяжелым течением некротизирующего энтероколита, трудностями в усвоении продуктов энтерального питания, которые ассоциируются с низким уровнем орнитина и глутамата.

Впервые в отечественной практике определено более тяжелое и длительное течение патологических состояний неонатального периода у тех недоношенных детей, у которых в ходе предшествующего дородового допплерометрического исследования были выявлены нарушения гемодинамики плода в виде централизации кровообращения.

Впервые было установлено, что у недоношенных детей с ЗВУР и ОНМТ уровень аммиака менее 100 мкмоль/л не сопровождается патологическими клиническими проявлениями. Уровень аммиака в плазме крови более 100 мкмоль/л требует наблюдения, проведения дифференциальной диагностики с наследственными болезнями обмена веществ и уменьшения дотации белка с энтеральным и парентеральным питанием.

Установлена взаимосвязь уровня свободного карнитина и длинноцепочечных ацилкарнитинов с хронической внутриутробной гипоксией. Уровень свободного карнитина у

недоношенных детей с ЗВУР и ОНМТ выше по сравнению с недоношенными детьми с массой тела при рождении, соответствующей сроку гестации. Если по тяжести состояния ребенок не способен усваивать энтеральное питание в полном физиологическом объеме и нуждается в дительном назначении парентерального питания, в состав которого не входит Ь-карнитин, то в течение первого месяца жизни уровень свободного карнитина в крови значимо снижается.

Практическая значимость работы. Исходя из выявленных особенностей метаболизма, выделены группы детей высокого риска по развитию метаболических нарушений, трудно корригируемых нарушений нутритивного статуса, карнитиновой недостаточности, что позволило скорректировать энтеральное и парентеральное питание в неонатальном периоде.

Определен дополнительный критерий прогнозирования тяжести течения неонатального периода у детей 232 недель гестации - длительность нарушений внутриплодовой гемодинамики. Отсутствие улучшения показателей гемодинамики плода на фоне проводимой терапии в первые трое суток после выявления нарушения гемодинамики плода 2А степени на сроке гестации 232 недель может быть показанием к более раннему родоразрешению.

Сформулирован алгоритм обеспечения потребности в белке при парентеральном питании у недоношенных детей с ЗВУР. С целью выявления гипераммониемии рекомендовано использование ферментативного метода исследования аммиака в плазме крови, который является наиболее доступным и простым, отличается высокой точностью и специфичностью и позволяет проводить скрининговые исследования большого количества проб.

Исходя из полученных результатов, рекомендовано применение препаратов Ь-карнитина после третьих суток жизни у недоношенных детей со сроком гестации менее 32 недель.

Внедрение результатов работы в практику. Практические рекомендации внедрены в отделениях реанимации и интенсивной терапии новорожденных №1 и №2 Городской больницы №8 Департамента здравоохранения г. Москвы и в отделении камнестического наблюдения Детской городской клинической больницы №13 имени Н.Ф. Филатова.

Положения, выносимые на защиту:

]. У детей <32 недель гестации, перенесших нарушение внутриплодовой

гемодинамики в виде централизации кровообращения и начала перераспределения, документированное при дородовом УЗ-исследовании, длившееся 23 суток и не поддававшееся медикаментозной коррекции, по сравнению с детьми без нарушения внутриплодовой гемодинамики чаще развивается некротизирующий энтероколит в неонатальном периоде.

2. У недоношенных детей 228 недель гестации дефицит глутамата и орнитина является фактором риска развития некротизирующего энтероколита и постнатальной гипотрофии в возрасте одного месяца жизни.

3. Наличие ЗВУР не является фактором риска развития гипераммониемии.

4. Концентрация свободного карнитина в сыворотке крови зависит от срока гестации и массы тела при рождении.

Апробация работы. Основные положения работы были доложены на научно-практической конференции сотрудников кафедры неонатологии факультета усовершенствования врачей и кафедры госпитальной педиатрии педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, протокол №139 от 14 октября 2011 года.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 научных работ

Публичные выступления. Полученные результаты доложены на IV ежегодном Всероссийском Конгрессе специалистов перинатальной медицины «Современная

перинатология: организация, технологии и качество» (г. Москва, 2009 год); на I Международном Конгрессе по перинатальной медицине, посвященном 85-летию академика РАМН В.А. Таболина, и VI Ежегодном Конгрессе специалистов перинатальной медицины на тему «Особенности течения неонатального периода у недоношенных новорожденных детей в зависимости от состояния гемодинамики плода» (г. Москва, 2011 год); на 22-ом Европейском Конгрессе по перинатальной медицине (Гранада, Испания, 2010).

Объем и структура диссертации. Материал работы изложен на 162 страницах машинописного текста, иллюстрирован 22 таблицами и 54 рисунками. Диссертация состоит из введения, 4 глав: обзор литературы, материалы и методы, результаты собственных исследований, обсуждение полученных результатов; выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 241 источник, из них 21 отечественный и 220 иностранных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы

С целью решения поставленных задач нами были обследованы 230 недоношенных детей за период с января 2006 по июнь 2011 года. В зависимости от поставленных задач на разных этапах работы анализировались различные группы детей. Все дети по тяжести состояния поступали в отделение реанимации и интенсивной терапии из родильного зала.

С целью изучения особенностей течения неонатального периода недоношенных детей с ЗВУР мы провели ретроспективный анализ 69 историй болезни детей различного срока гестации, находившихся на лечении в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) №1 и №2 Городской больницы №8 Департамента здравоохранения г. Москвы (главный врач -к.м.н.А.Б.Дуленков) с января 2006 по октябрь 2008 года. Срок гестации детей составил (M±sd (min - max)) 30,8±2,4 (26-36) недель, масса тела при рождении - 1319,4±566,4 (450-3350) г. Мальчиков было 30, девочек - 39, детей из двоен было 24, из троен - 5.

Было выделено 2 группы пациентов в зависимости от массы тела при рождении: группа детей с ЗВУР и группа детей с массой тела, соответствующей сроку гестации. В группу детей с ЗВУР были включены все недоношенные дети с ЗВУР, поступившие в ОРИТ №1, а затем в ОРИТ №2 с января 2006 года по октябрь 2008. В группу детей с массой тела, соответствующей сроку гестации было отобрано подряд такое же количество недоношенных детей с нормальной массой тела, поступивших сразу после рождения в те же отделения в тот же период времени. В каждой группе детей были выделены подгруппы по срокам гестации <32 недель и £32 недель.

Принципы формирования групп сравнения при проспективном исследовании. Нами проводилось собственное проспективное клиническое наблюдение и лабораторное обследование недоношенных новорожденных детей с ЗВУР и ОНМТ при рождении с осложненным течением неонатального периода, получавших лечение в Городской больнице №8 Департамента здравоохранения г. Москвы.

Критерии включения: исследуемую группу составили недоношенные дети с очень низкой массой тела при рождении, имеющие ЗВУР и поступившие в ОРИТН из родильного зала. Группу сравнения составили недоношенные дети с массой тела при рождении, соответствующей сроку гестации, поступившие в ОРИТ из родильного зала. Все дети, включенные в исследование, были осмотрены генетиком, исключена генетическая патология.

Критериями исключения были синдромальные формы множественных врожденных пороков развития, органическое поражение головного мозга.

Нами был проведен тщательный сбор акушерско-гинекологического анамнеза матерей наблюдаемых детей. Осуществлялось динамическое общеклиническое наблюдение за новорожденными детьми, мониторинг жизненно важных функций (артериальное давление,

частота дыхания, сердечных сокращений, сатурация крови), базисное лабораторное обследование, в том числе, клинический анализ крови, общий анализ мочи, кислотно-основное состояние крови, лактат, коагулограмма, полное биохимическое исследование и электролиты крови, микробиологическое исследование крови, ликвора. При постановке клинического диагноза учитывали данные инструментальных методов исследования (рентгенография органов грудной клетки и брюшной полости, электрокардиография, ультразвуковое исследование головного мозга, сердца, органов брюшной полости, почек и надпочечников).

Для определения физического развития детей различного гестационного возраста, начиная с 22 недель гестации, применялась единая оценочная перцентильная таблица. Расчет перцентилей основывался на показателях массы, длины тела и окружности головы при рождении в зависимости от срока гестации и пола ребенка (AWCBAG., 2011; Ahmad S., 2001). Степень и симметричность ЗВУР оценивали общепринятыми методами (Володин H.H., 2007).

Характеристика групп детей с нарушением внутриплодовой гемодинамики и методика допплерометрии. Из общей группы детей нами было выделено и обследовано 55 детей, которым внутриутробно проводилось допплерометрическое исследование кровотока. Срок гестации всех детей составил 30,8±2,6 (23-36) недель; масса тела при рождении -1209±314,7 (610-1930) г; длина тела- 37±3,8 (28^43) см. Оценка по шкале Апгар на 1 минуте жизни составила 5,6±1,1 (3-7) баллов, на 5 минуте жизни - 6,6±0,6 (5-8) баллов. Мальчиков было 28, девочек - 27, из двоен - 5,1 четверня.

В зависимости от срока гестации все пациенты были разделены на 2 группы: дети со сроком гестации <32 недель (п=36): 29,4±1,7 (23-31) нед. и дети со сроком гестации .232 недели (п=19): 33,6±1,5 (32-36) недель. 52,7% всех недоношенных новорожденных имели задержку внутриутробного развития (ЗВУР). Все дети с ЗВУР родились с весом менее 1500 г.

Состояние внутриплодовой гемодинамики оценивали ретроспективно на. основании заключений допплерометрических исследований во 2-м и 3-м триместрах беременности, проведенных на приборе Aloka 3500 и 4000 (Япония) конвексными датчиками частотой 3,5-5,0 МГц трансабдоминальным доступом в акушерской программе. Допплерометрическое исследование включало регистрацию профилей спектра кровотока в передней мозговой артерии, грудной аорте, венозном протоке. Все показатели оценивались по номограммам, соответствующим сроку беременности. Степень нарушения гемодинамики плода оценивали по классификации, предложенной Агеевой М.И., 2008 г.

Таблица 1. Характеристика детей <32 недель гестации с дородовым нарушением внутриплодовой гемодинамики в виде централизации кровообращения и начала перераспределения, длящимся >3 суток и не поддающимся медикаментозной коррекции, и без предшествующего дородового нарушения внутриплодовой гемодинамики

Показатели Дети <32 недель гестации с нарушением гемодинамики плода, п=10, M±sd (min-max) Дети <32 недель гестации без нарушения гемодинамики плода, п=26 M±sd (min-max) Р (U-тест)

Срок гестации, нед. 30,2±0,8 (29-31) 29,1±1,8 (23-31) 0,06

Оценка по шкале Апгар на 1 минуте жизни, баллы 5,2±1 (3-6) 5,5±1,1 (4-7) 0,61

Оценка по шкале Апгар на 5 минуте жизни, баллы 6,5±0,7 (5-7) 6,4±0,6 (5-7) 0,6

Масса тела при рождении, г 888±171 (610-1100) 1253±341 (690-1930) 0,001

Длина тела при рождении, см 33,2±2,7 (28-37) 37,2±3,8 (28-42) 0,003

В зависимости от состояния внутриплодового кровотока все дети после рождения были разделены на подгруппы: дети без нарушения внутриплодовой гемодинамики и дети, перенесшие нарушение гемодинамики плода в виде централизации кровообращения и начала перераспределения более 3 суток. В группе детей <32 недель гестацни подгруппы с нарушением гемодинамики плода и без нарушения внутриплодовой гемодинамики составили 10 и 26 детей, соответственно. В группу детей >32 недель гестации вошли 9 и 10 пациентов, соответственно. Характеристики обследованных детей представлены в таблицах 1 и 2. Таблица 2. Характеристика детей >32 недель гестации с дородовым нарушением внутриплодовой гемодинамики в виде централизации кровообращения и начала перераспределения, длящимся >3 суток и не поддающимся медикаментозной коррекции, и без предшествующего дородового нарушения внутриплодовой гемодинамики

Показатели Подгруппа детей >32 недель гестации с нарушением гемодинамики плода, n=9, M±sd (min-max) Подгруппа детей >32 недель гестации без нарушения гемодинамики плода, n=10; M±sd (min-max) Р (U-тест)

Срок гестации, нед. 33,1±1,4 (32-36) 34±1,6 (32-36) 0,19

Оценка по шкале Апгар на 1 минуте жизни, баллы 5,8±1,3 (4-7) 6,3±0,8 (5-7) 0,07

Оценка по шкале Апгар на 5 минуте жизни, баллы 6,7±0,7 (6-8) 7,1 ±0,3 (7-8) 0,07

Масса тела при рождении, г 1236±194 (870-1450) 1391±226 (960-1700) 0,41

Длина тела при рождении, см 38, Ш,6 (33-41) 39,4±3 (33-43) 0,08

Характеристика групп детей при исследовании аминокислот, органических кислот и свободного карнитина. Для определения особенностей обмена аминокислот, органических кислот и карнитина нами проводилось проспективное клиническое наблюдение и лабораторное обследование 118 недоношенных новорожденных различного срока гестации с осложненным течением неонатального периода, Срок гестации всех новорожденных составил (M±sd (minmax)) 30,7±2,8 (23-36) недель. Масса тела при рождении составила 1298,1±339,1 (580-2670) г, длина тела - 37,3±4,1 (28-46) см. Детей с ЗВУР и ОНМТ при рождении было 55, а детей с массой тела, соответствующей сроку гестации, - 63. Оценка по шкале Апгар на 1 минуте жизни составила 5,7±1,3 (1-7) баллов, на 5 минуте жизни - 6,6±0,8 (3-8). Мальчиков было 72, девочек - 46, двоен - 15, троен - 2 и 1 четверня. Все дети в зависимости от массы тела при рождении были разделены на 2 группы: дети с ЗВУР и дети с массой тела, соответствующей сроку гестации.

Все дети были разделены на подгруппы в зависимости от срока гестации: среди новорожденных со сроком гестации <28 недель (26,7±1,7 (23-28) недель) было 27 детей с массой тела, соответствующей сроку гестации (группа 1). Среди новорожденных со сроком гестации 29-32 недели (30,7±1 (29 32) недель; п=58) было 28 детей с массой тела при рождении, соответствующей сроку гестации (группа 2а) и 30 детей с ЗВУР (группа 26). Среди новорожденных со сроком гестации 33-36 недель (33,9±0,9 (33-36) недель; п=33) было 9 детей с массой тела, соответствующей сроку гестации (группа За) и 24 ребенка с ЗВУР (группа 36).

Все дети с ЗВУР родились с весом менее 1500 г. Дети сравниваемых подгрупп были сопоставимы по сроку гестации и состоянию при рождении. Клиническая характеристика детей трех групп представлена в табл. 3,4.

Таблица 3. Характеристика детей со сроком гестации 29-32 недель с массой тела, соответствующей гестационному возрасту (ГВ) (группа 2а) и детей с ЗВУР (группа 26).

Показатели Дети 29-32 нед. гестации с массой тела, соответствующей ГВ (2а), п=28; \lisd (тш-тах) Дети 29-32 нед. гестации с ЗВУР (26), п=30; ЛШ(1 (тш-тах) Р (Мее!

Срок гестации, нед. 30,5±0,9 (29-32) 30,9±1 (29-32) 0,1

Оценка по шкале Апгар на 1 минуте жизни, баллы 5,8±1,4 (1-7) 5,3±1,2 (2-7) 0,08

Оценка по шкале Апгар на 5 минуте жизни, баллы 6,6±0,9 (3-7) 6,6±0,6 (5-7) 0,4

Масса тела при рождении, г 1580±312 (1120-2590) 1033±212 (610-1380) <0,001

Длина тела при рождении, см 39,2±2,3 (34-43) 35,1±3 (28-40) <0,001

Таблица 4. Характеристика детей со сроком гестации 33-36 недель с массой тела, соответствующей сроку гестации (группа За) и детей с ЗВУР (группа 36).

Показатели Дети 33-36 недель гестации с массой тела, соответствующей ГВ (За) (п=9; М±я(1 (тш-тах)) Дети 33-36 недель гестации с ЗВУР (36) (п=24; \lisd (тш-тах)) Р 1Ме81

Срок гестации, нед. 33,4±0,5 (33-34) 34±1 (33-36) ■ 0,1

Оценка по шкале Апгар на 1 минуте жизни, баллы 5,7±2,2 (2-7) 6,7±0,6 (5-7) 0,4

Оценка по шкале Апгар на 5 минуте жизни, баллы 6,3±1,7 (3-8) 7,1±0,4 (6-8) 0,3

Масса тела при рождении, г 1995±298 (1620-2670) 1416±163 (1140-1850) <0,001

Длина тела при рождении, см 43,3±1,2 (42-46) 39,6±1,7 (36-42) <0,001

Для установления особенностей неонатального периода в зависимости от срока гестации проведено сравнение вышеуказанных групп детей. Дети были сопоставимы по массе и длине тела при рождении, а также по состоянию на момент рождения (табл. 5).

Таблица 5. Сравнение показателей у детей <28 недель гестации (группа 1) с массой тела, соответствующей сроку гестации, и детей 29-32 недель гестации с ЗВУР (группа 26).

Показатели Дети <28 недель гестации с массой тела, соответствующей ГВ (группа 1), п=27; М±5<1 (тш-тах) Дети 29-32 недель гестации с ЗВУР (26) п=30; [\lisd (тш-тах) Р ГМеэ!

Срок гестации, нед. 26,7±1,7 (23-28) 30,9±1 (29-32) <0,001

Оценка по шкале Апгар на 1 минуте жизни, баллы 5±0,9 (2-7) 5,3±1,2 (2-7) 0,2

Оценка по шкале Апгар на 5 минуте жизни, баллы 6±0,7 (4-7) 6,6±0,6 (5-7) 0,01

Масса тела при рождении, г 963±225 (580-1310) 1033±212 (610-1380) 0,5

Длина тела при рождении, см 33,6±3,8 (28-40) 35,1±3 (28-40) 0,2

Методика определения концентрации аминокислот, органических кислот и свободного карнитина в сыворотке крови новорожденных детей. Для определения концентрации аминокислот, органических кислот и свободного карнитина каплю крови пациентов наносили на фильтровальную бумагу (Гатри-фильтр) на 1 сутки жизни (1 точка), а также на 3 (2 точка), 10 (3 точка) сутки жизни и в возрасте 1 месяц (4 точка). Соединения выделяли из высушенных

пятен крови и анализировали в виде бутиловых эфиров с использованием внутренних стандартов «NeoGram Amino Acids and Acylcamitines Tandem Mass Spectrometry Kit» (Norton, OH, USA) в соответствии с методикой Rashed M.S., 1995. Измерение концентраций указанных соединений проводилось на тандемном масс-спектрометре Wallac Sciex API 2000 (Perkin-Elmer Sciex, Toronto, Ontario, Canada) в медико-генетическом научном центре Российской академии медицинских наук (МГНЦ РАМН) (зав. лабораторией - к.м.н. Е.Ю.Захарова).

Характеристика групп детей при исследовании уровня аммиака. С целью исследования концентрации аммиака в плазме крови нами было проведено проспективное клиническое наблюдение и лабораторное обследование 43 новорожденных детей различного срока гестации с осложненным течением неонатального периода. Гестационный возраст новорожденных составил (M±sd (min-max)) 29,7±3,34 (23-36) недель, масса тела при рождении была 1260,9±554,1 (580-3130) г, длина тела - 36,9±4,8 (27-49) см. Оценка по шкале Апгар на 1 минуте жизни составила 5,2±1,2 (3-8) баллов, на 5 минуте жизни - 6,2±1,1 (4-8) баллов. Мальчиков было 20, девочек - 23, двоен было 8 и 1 четверня. Детей со сроком гестации <28 недель было 18 (41,9%), их средний ГВ составил 26,7±1,6 (23-28) недель). Масса тела при рождении 1011,7±258,2 (580-1470) г. Мальчиков было 10, девочек - 8, 5 двоен, 1 четверня. Уровень аммиака в плазме крови в 1 точке исследовали у 100% детей. Показания к повторному исследованию уровня аммиака вследствие обнаружения гипераммониемии на 1-2 сутки жизни более 100 мкмоль/л возниклиу 2(11,1%) детей.

Детей со сроком гестации 29-36 недель было 25 (58,1%). Из них вес при рождении, соответствующий сроку гестации, имели 13 (52%) детей; ЗВУР имели 12 (48%) детей. Все дети с ЗВУР родились с весом менее 1500 г. У всех 25 детей исследовали концентрацию аммиака в плазме крови в 1 точке. Показания к повторному исследованию уровня аммиака в плазме крови отмечались у 6 (24%) человек, имевших в 1-й точке гипераммониемию более 100 мкмоль/л.

Все дети со сроком гестации 29-36 недель в зависимости от массы тела при рождении были разделены подгруппы: массу тела при рождении, соответствующую сроку гестации, имели 13 детей, ЗВУР 2-3 степени регистрировали у 12 детей 29-36 недель гестации, их масса тела при рождении была менее 1500 г.

Дети 29-36 недель гестации с ЗВУР и массой тела, соответствующей сроку гестации, были сопоставимы по сроку гестации и состоянию на момент рождения (табл. 6).

Таблица 6. Характеристика детей со сроком гестации 29-36 недель с массой тела при рождении, соответствующей сроку гестации, и детей с ЗВУР, у которых проводилось исследование концентрации аммиака в плазме крови

Показатели Дети 29-36 недель гестации с ЗВУР, п=13, M±sd (min-max) Дети 29-36 недель гестации с массой тела, соответствующей сроку гестации, и=12 M±sd (min-max) Р (И-тест)

Срок гестации, нед 31,8±2,9 (29-36) 31,9±2,1 (29-34) 0,9

Оценка по шкале Апгар на 1 минуте жизни, баллы 5,7±1,4 (3-8) 5,6±1 (4-7) 0,9

Оценка по шкале Апгар на 5 минуте жизни, баллы 6,7±1,2 (4-8) 6,7±0,6 (6-8) 0,9

Масса тела при рождении, г 1799±665 (1180-3130) 1053±310 (610-1490) 0,003

Длина тела при рождении, см 41±4,7 (34-49) 35,4±3,8 (28-40) 0,01

В нашем исследовании гипераммониемию диагностировали при содержании аммиака в плазме крови более 45 мкмоль/л на основании общепринятых нормативов (Володин H.H., 2007).

В соответствии с диагностическим алгоритмом, разработанным Национальной Сетью Биохимии Метаболизма Великобритании (2006 г.) (AWCBAG, 2011), гипераммониемию, требующую проведения дифференциального диагноза с наследственными нарушениями метаболизма и другими патологическими состояниями, диагностировали при содержании аммиака в плазме крови более 100 мкмоль/л.

Методика определения уровня аммиака в плазме крови. Для проведения метода использовались реагенты и стандарт (аммиак с концентрацией 294 мкмоль/л) «Ammonia Ultra» («SENTINEL», Италия). Перед каждым анализом исследуемого материала проводилась проверка стабильности реагентов с помощью контрольной сыворотки для аммиака «Ammonia Controls» («SENTINEL», Италия). Забор образцов крови проводился на 1-2 сутки жизни (1 точка). При концентрации аммиака более 100 мкмоль/л проводилось повторное исследование аммиака в плазме крови на 5-7 сутки жизни (2 точка). В ходе работы было проведено 51 определение уровней аммиака в плазме крови (43 первично и 8 повторно).

Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием общепринятых статистических методов на IBM совместимом персональном компьютере с применением программ «Microsoft Excel», «Statistica 8.0». Количественные признаки, имевшие нормальное распределение, описывались средними и среднеквадратическими отклонениями (M±sd); не имевшие нормального распределения, описывались медианами и квартилями (Ме [LQ; UQ]). Качественные признаки описывались абсолютными и относительными частотами их значений. Для количественных признаков сравнение несвязанных групп проводилось с использованием непараметрического теста Манна-Уитни (U-тест), сравнение связанных групп проводилось с использованием непараметрического теста Вилкоксона (Wilcoxon matched pairs test). Для сравнения частот значений признаков между группами детей применялись непараметрические критерии (х2-критерий, двухсторонний точный критерий Фишера (ТКФ)). Корреляционный анализ с расчетом коэффициента корреляции (г) проводился с использованием критерия Спирмана. Различия считались статистически значимыми при достигнутом уровне значимости р<0,05.

Результаты собственных исследований

При ретроспективном анализе течения неонатального периода недоношенных детей <32 недель гестации с ЗВУР было выявлено, что в структуре осложненного течения беременности у матерей наблюдаемых детей с ЗВУР по сравнению с матерями детей с массой тела, соответствующей ГВ, чаще отмечалась плацентарная недостаточность (у 13 из 22 (59%) и у 6 из 22 (27%) детей, соответственно; р=0,03, x2(dfH)4,34).

При рождении в группе детей с ЗВУР в отличие от детей с массой тела, соответствующей сроку гестации, были зафиксированы значимо более высокие уровни лактата (4,1 [3; 5,8] и 2,8 [2,4; 3,6] ммоль/л, соответственно; р=0,01, U-test), а также более выраженный дефицит оснований (-5,2 [-6; -4,1] и -3,5 [-5,6; -2,4] ммоль/л, соответственно; р=0,046; U-test).

При определении показателей нутритивного статуса детей было установлено, что в группе пациентов с ЗВУР по сравнению с детьми с массой тела, соответствующей сроку гестации, на 10 сутки жизни отмечались статистически значимо более низкие показатели энергетической ценности фактического питания на 1 кг массы тела ребенка, общего и полученного при энтеральном питании (табл. 7). Тем не менее, к концу первого месяца жизни в подгруппах детей менее 32 недель гестации с массой тела, соответствующей сроку гестации, и с ЗВУР значимых различий по прибавке массы тела за месяц (202,5 [100; 260] и 188 [125; 257] г, соответственно; р=0,98, U-test) отмечено не было.

Таблица 7. Энергетическая ценность рациона у детей менее 32 недель гестации на 10-е сутки жизни Ме [Ь(2; Щ?], ккал/кг массы тела

Показатели Дети <32 недель гестации с массой тела, соответствующей сроку гестации, п=22, Ме [ЬО; и<3]. Дети <32 недель гестации с ЗВУР, п=22, Ме [Ь0;и01. Р,

Энергетическая ценность энтерального питания на 10-е сутки жизни 33,2 [26,6; 45,1] 0 [0; 36] 0,014

Общая энергетическая ценность рациона на 10-е сутки жизни 95,3 [77,5; 103,1] 67,3 [60; 75] 0,001

У детей с ЗВУР в отличие от детей с массой тела, соответствующей сроку гестации, статистически значимо более длительно применялось полное парентеральное питание (11,5 [6; 16] и 4 [6; 12] сут, соответственно; р=0,002, Шее!).

В группе детей менее 32 недель гестации (п=44) было констатировано 2 (5%) летальных исхода; оба ребенка были из подгруппы с ЗВУР.

При ретроспективном анализе течения неонатального периода недоношенных детей >32 недель гестации с ЗВУР было выявлено, что в структуре осложненного течения беременности у матерей наблюдаемых детей >32 недель гестации в группе с ЗВУР в отличие от группы с массой тела, соответствующей ГВ, значимо чаще встречалась плацентарная недостаточность (у 13 из 13 (100%) и у 4 из 12 (33%) детей, соответственно; р<0,001, ТКФ).

Детям с массой тела, соответствующей ГВ, по сравнению с детьми с ЗВУР чаще проводилась ИВЛ с 1-х суток жизни - 7 из 12 (58%) и 2 из 13 (15%) детей, соответственно (р=0,041; ТКФ).

При анализе клинического состояния детей >32 недель гестации в течение первого месяца жизни уставлено, что в группе детей с ЗВУР в отличие группы детей с массой тела, соответствующей ГВ, значительно чаще диагностированы такие патологические состояния как некротизирующий энтероколит (у 5 из 13 (39%) и у 0 из 12 (0,0%) детей, соответственно; р=0,039; ТКФ), гипоксически-ишемическое поражение ЦНС (у 8 из 13 (62%) и у 2 из 12 (17%) детей, соответственно; р=0,041; ТКФ), неонатальные судороги (у 5 из 13 (39%) и у 0 из 12 (0,0%) детей, соответственно; р=0,039; ТКФ).

При определении показателей нутритивного статуса было установлено, что объем энтерального питания на 10 сутки жизни у детей >32 недель гестации с ЗВУР в отличие от детей с массой тела, соответствующей сроку гестации, был ниже, но статистически значимых различий обнаружено не было (36,5 [28,3; 53,1] и 51,4 [37,7; 67,4] мл/кг/сут, соответственно; р=0,126, и^ехЦ. Состав парентерального питания, общая энергетическая ценность питания (энтерального и парентерального), количество энергии, полученное при энтеральном питании, у подгрупп детей с массой тела, соответствующей сроку гестации, и с ЗВУР статистически не различались. Кроме того, показатели физического развития детей сравниваемых подгрупп были сопоставимы: прибавка массы тела за месяц - 230 [110; 410] и 375,5 [192,5; 451,5] г, соответственно; р=0,255, и4с51.

У детей >32 недель гестации с ЗВУР по сравнению с подгруппой детей с массой тела, соответствующей сроку гестации, отмечался более выраженный дефицит оснований в возрасте 10 суток жизни (-2,3 [-3,5; -0,2] и 0,5 [-1; 2,2] ммоль/л, соответственно; р=0,04; Шее!) и одного месяца жизни (-1 [-4,8; 0,4] и 1,8 [-0,5; 3,7] ммоль/л, соответственно; р=0,03; Шее!). Кроме того, у детей >32 недель гестации с ЗВУР в отличие от детей с массой тела, соответствующей ГВ, отмечалось более длительное сохранение метаболического ацидоза и гипогликемии (табл. 8).

Таблица 8. Длительность метаболического ацидоза и гипогликемии у детей >32 недель гестации; Ме [1ЛЗ; Ц(3[, сут__

Дети >32 недель гестации с массой тела, соответствующей сроку гестации, п=12 Дети >32 недель гестации с ЗВУР, п=13 Р, Шее!

Метаболический ацидоз 1 [0; 3,5] 7 [2; 8] 0,002

Гипогликемия 0 [0; 01 0 [0; 11 0,016

Дети >32 недель гестации с ЗВУР по сравнению с детьми с массой тела, соответствующей сроку гестации, находились в стационаре значимо дольше (46 [40; 62] и 33 [29,5; 40] сут, соответственно; р=0,009; Шее!).

При анализе исходов в группе детей >32 недель гестации было установлено, что летальные исходы (2 случая - (8%)) отмечались лишь у детей с ЗВУР.

При сопоставлении частоты ЗВУР 3 степени у детей с ЗВУР с ГВ >32 недель и <32 недель не было установлено статистически значимых различий (у 8 (61%) и у 8 (36%) детей, соответственно; р=0,2, ТКФ).

Роль нарушений гемодинамики плода и хронической внутриутробной гипоксии в возникновении особенностей течения неоиаталыюго периода у недоношенных детей с задержкой внутриутробного развития.

При анализе роли нарушений гемодинамики плода у детей <32 недель гестации среди причин осложненного течения беременности матерей в группе с нарушением внутриплодового кровотока плацентарная недостаточность (ПН) отмечалась в 100% случаев, в группе без нарушения гемодинамики плода у матерей данная патология встречалась в 26,9% (р<0,001; ТКФ). Все дети группы с нарушением внутриплодового кровотока (100%) имели ЗВУР 2-3 степени, а в группе без нарушения гемодинамики плода доля детей со ЗВУР составила 11,5% (р<0,001; ТКФ).

При анализе особенностей течения неонатального периода обращало на себя внимание, что у детей с нарушением внутриплодового кровотока по сравнению с детьми с нормальной гемодинамикой при рождении и в возрасте 1 месяца жизни отмечались более выраженный лактат-ацидоз (5,5 ммоль/л против 3,7 ммоль/л, соответственно; р=0,009, Шеэ!) и дефицит оснований (-5 ммоль/л против -0,5 ммоль/л; р=0,04, и^езЦ, которые держались дольше, а также на 1 сутки жизни у них регистрировались более низкие уровни глюкозы и более высокие уровни свободного карнитина в сыворотке крови.

У детей <32 недель гестации, перенесших нарушение внутриплодового кровотока, по сравнению с детьми подгруппы без нарушения гемодинамики плода на фоне сопоставимых дотаций белка при парентеральном питании регистрировались значимо более низкие объемы суточного энтерального питания и более длительно применялось полное парентеральное питание (13,8 [12; 14] суток против 7 [3; 10] суток, соответственно; р<0,01; Шее!). При этом у детей, перенесших нарушение внутриплодового кровотока, по сравнению с детьми без нарушения гемодинамики плода отмечались статистически значимо более низкие уровни мочевины в сыворотке крови на 3 и 10 сутки жизни.

Кроме того, у пациентов, перенесших нарушение внутриплодового кровотока, по сравнению с детьми без нарушения гемодинамики плода значимо чаще отмечались признаки некротизирующего энтероколита (НЭК) в возрасте одного месяца жизни (8/10 (80%) против 9/26 (34,6%), соответственно; р=0,02; ТКФ) и чаще развивался НЭК тяжелой степени (4/10 (40%) против 0/26 (0%), соответственно; р<0,05; ТКФ).

Описанные выше особенности течения неонатального периода у детей <32 недель гестации, перенесших нарушение внутриплодового кровотока, и без нарушения гемодинамики плода, по-видимому, влияли на длительность пребывания детей в стационаре, но различия не достигали статистической значимости (81,5 [64; 85] суток против 63,5 [45; 85] суток, соответственно; р=0,2, Шее!).

При анализе роли нарушений гемодинамики плода у детей со сроком гестации >32 недель группы детей без предшествующего нарушения гемодинамики плода и с нарушением внутриплодового кровотока не отличались по способу родоразрешения (кесарево сечение у 100% матерей обеих подгрупп) и частоте ЗВУР (88,9% против 80%, соответственно). Кроме того, между детьми сравниваемых подгрупп отличий в течение неонатального периода по анализируемым признакам выявлено не было. •

Таким образом, особенностями соматического статуса недоношенных детей <32 недель гестации, перенесших нарушение внутриплодовой гемодинамики в виде централизации кровообращения и начала перераспределения более 3 суток, являются снижение белкового и углеводного метаболизма, более длительное парентеральное питание, трудности в усвоении энтерального питания, более длительное и тяжелое течение некротизирующего энтероколита, более длительное пребывание в отделении реанимации и интенсивной терапии. Тяжесть состояния недоношенных детей <32 недель гестации с задержкой внутриутробного развития в течение первого месяца жизни определяет тактику и более быстрые сроки родоразрешения в случае регистрации нарушений гемодинамики плода в виде централизации кровообращения и начала перераспределения. Относительный риск развития НЭК в течение первого месяца жизни в 2,2 раза выше у детей <32 недель гестации с нарушением гемодинамики плода в виде централизации кровообращения и начала перераспределения по сравнению с недоношенными детьми без нарушения гемодинамики плода.

У детей >32 недели гестации особенностей неонатального периода в зависимости от предшествующего состояния внутриплодовой гемодинамики выявлено не было, что может свидетельствовать о действии патологического фактора в более поздние сроки беременности при наличии более зрелых ферментных систем у детей данных сроков гестации.

Особенности обмена аминокислот н органических кислот в зависимости от срока гестации и наличия задержки внутриутробного развития. До сих пор в литературе отсутствуют данные о нормативных значениях показателей аминокислотного спектра для недоношенных детей различного срока гестации. При анализе спектра аминокислот и органических кислот в сыворотке крови при рождении в зависимости от срока гестации было установлено, что у детей <28 недель гестации (группа 1) отмечался дефицит заменимой аминокислоты глутамата и органической кислоты орнитина (табл. 9) по сравнению с нормативами лаборатории для доношенных детей. Остальные показатели аминокислотного спектра этих детей находились в пределах референсных значений.

Таблица 9. Некоторые показатели спектра аминокислот и органических кислот у недоношенных детей 28 и менее недель гестации

Показатели Норма у доношенных детей, мкмоль/л Дети <28 недель гестации; п=27 \lisd (ппп-тах)

аи 160-861 155,6±70,1 (79,7-328)

Огп 25-251 17,9±8,2 (6,9-40)

У детей 29-32 и 33-36 недель гестации с массой тела при рождении, соответствующей сроку гестации (группы 2а и За), концентрации всех аминокислот и органических кислот находились в пределах нормальных значений.

Было установлено, что на первые сутки жизни у детей <28 недель гестации (группа 1) по сравнению с детьми 29-32 недель гестации с нормальной массой тела (группа 2а) отмечались статистически значимо более низкие показатели всех органических кислот, всех незаменимых и заменимых аминокислот, а также частично и условно заменимых аминокислот (гистидин и цистеин, соответственно). У детей группы 1 в отличие от группы За с массой тела, соответствующей ГВ, (33-36 недель гестации) на первые сутки жизни были обнаружены статистически значимо более низкие концентрации органических кислот (5-окси-пролин, орнитин), незаменимых аминокислот (треонина, триптофана, валина), всех заменимых аминокислот, частично заменимой аминокислоты гистидина.

При оценке аминокислотного спектра в динамике в течение неонаталыюго периода у недоношенных детей различного срока гестации с массой тела, соответствующей сроку гестации, было установлено, что у детей <28 недель гестации (группа 1) к возрасту одного месяца жизни сохранялся дефицит заменимой аминокислоты глутамата и органической кислоты орнитина (табл. 10) по сравнению с нормативами для доношенных детей. Все остальные концентрации аминокислот и органических кислот в сыворотке крови у детей группы 1 находились в пределах референсных значений.

Таблица 10. Некоторые показатели спектра аминокислот и органических кислот у детей <28 недель гестации (группа 1; п=27) в течение первого месяца жизни

Показатели Норма в первую неделю жизни, мкмоль/л 1 с.ж. M±sd (min-max) 3 с.ж. M±sd (min-max) Норма, мкм оль/л после 7 суток жизни 10 с.ж. M±sd (min-max) 28 с.ж. M±sd (minmax)

Glu 160-861 155,6±70,1 (79,7-328) 181,8±67,1 (87,6-369) 107-846 130±34 (78,2-228) 100,2±17,4 (64-122)

От 25-251 17,9±8,2 (6,9-40) 22,7± 12,2 (8,6-52,7) 29-453 23,6±13,1 (6,4-54) 21,8±9,9 (10,5-52,4)

У детей 29-32 и 33-36 недель гестации (группы 2а и За, соответственно) на первом месяце жизни не было обнаружено дефицита какого-либо показателя аминокислотного спектра.

В зависимости от наличия дефицита глутамата и орнитина к возрасту одного месяца жизни дети группы 1 были разделены на 2 подгруппы: дефицит глутамата и орнитина в возрасте одного месяца жизни имели 10 детей, нормальные значения глутамата и орнитина в возрасте одного месяца жизни, - 13 детей. На момент рождения характеристики детей обеих подгрупп были сопоставимы (табл. 11).

Таблица 11. Основные показатели при рождении детей подгрупп с дефицитом Glu u Огп и с нормальными значениями Glu и Огп

Показатели Дети со сроком гестации <28 недель с дефицитом Glu u Orn, n=10; Me |LQ; UQ1 Дети со сроком гестации <28 недель с нормальными значениями Glu u Огп, п=13; Me [LQ; UQ1 Р, U-test

Срок гестации, нед. 27 [26; 281 28 [26; 281 0,7

Оценка по шкале Апгар на 1 минуте жизни, баллы 5 [5; 5] 5 [5; 61 0,94

Оценка по шкале Апгар на 5 минуте жизни, баллы 6 [6; 6] 6 [6; 7] 0,73

Масса тела, г 865 [770; 11201 930 [840; 11901 0,29

При анализе анамнестических данных было обнаружено, что у матерей наблюдаемых детей подгруппы с дефицитом Glu и Огп по сравнению с матерями детей с нормальными

значениями Glu и Orn значимо чаще была зафиксирована урогенитальная инфекция (5/8 (63%) против 1/9 (11%), соответственно; р=0,0498; ТКФ). В подгруппе детей с дефицитом Glu и Orn по сравнению с подгруппой детей с нормальными значениями Glu и Orn наблюдалась более высокая частота случаев дефицита глутамата и орнитина при рождении (9/10 (90%) и 6/13 (46%); р=0,074; ТКФ).

В структуре патологических состояний у детей с дефицитом Glu и Orn по сравнению с подгруппой детей с нормальными значениями Glu и От значимо более часто диагностировались НЭК (8/10 против 5/13, соответственно; р=0,046; %2(df= 1)3,97) и постнатальная гипотрофия в возрасте одного месяца жизни (4/9 против 0/13, соответственно; р=0,03; x2(df= 1)4,73). Средняя прибавка массы тела за первый месяц жизни была ниже у детей с дефицитом Glu и Orn по сравнению с детьми с нормальными показателями Glu и Orn, однако различия не достигали уровня статистической значимости (189,6± 124,5 (51-410) г против 208,6±92,1 (91-330) г, соответственно; р=0,44; U-test). В то же время в течение первого месяца жизни объем и состав энтерального, парентерального питания, в том числе белкового, и калоража у детей анализируемых подгрупп не имели статистически значимых различий. Длительность полного парентерального питания была больше у детей с дефицитом Glu и Orn по сравнению с подгруппой детей с нормальными значениями Glu и Orn, однако различия были статистически не значимыми (16 [13; 22] суток против 9 [7; 15] суток, соответственно; р=0,062; U-test); длительность частичного парентерального питания в этих подгруппах была сходной.

Нами была изучена зависимость аминокислотного состава крови недоношенных детей от степени задержки внутриутробного развития. В связи с этим были выделены 3 подгруппы:

- дети с ЗВУР 1 и 2 степени (п=19),

- дети с ЗВУР 3 степени (п=32),

- группа сравнения - дети с массой тела при рождении, соответствующей сроку гестации (n=41 ). Все дети имели массу тела при рождении менее 1500 г.

При анализе спектра аминокислот и органических кислот при рождении было обнаружен дефицит орнитина у всех трех подгрупп (табл. 12).

Таблица 12. Концентрация орнитина (Огп) при рождении у недоношенных детей в зависимости от степени ЗВУР

Показатель (мкмоль/л) Дети с ЗВУР 1-2 ст., п=19 M±sd (min-max) Дети с ЗВУР 3 ст., п=32 M±sd (min-max) Дети с массой тела, соответствующей сроку гестации, п=41 M±sd (min-max)

От (норма 25-251) 19,6±7,1 (11,5-35,7) 23,1±12,3(5,5-65,2) 20,6±8,8 (6,9-40)

Различия между концентрациями органической кислоты орнитина между тремя группами не были статистически значимыми. Остальные показатели аминокислотного спектра у детей трех групп находились в пределах нормальных значений.

Таким образом, было установлено, что аминокислотный состав сыворотки крови при рождении не зависит от степени задержки внутриутробного развития.

При оценке аминокислотного спектра сыворотки крови в динамике в течение неонатального периода было установлено, что у детей с ЗВУР 1-2 степени и с ЗВУР 3 степени все средние показатели аминокислот и органических кислот находились в пределах нормы.

Особенности обмена свободного карнитина в группах сравнения. В нашем исследовании ни у одного ребенка из 118 (0%) при рождении, на 3 и 10 сутки жизни не обнаружен уровень свободного карнитина (CK) в сыворотке кроаи ниже нормы (<12 мкМ/л), что позволило исключить первичную наследственную недостаточность карнитина.

Концентрация СК сыворотки крови 12-20 мкмоль/л, свидетельствующая о вторичной приобретенной недостаточности карнитина, на 1 сутки жизни выявлена у 3 (3%)детей, на 3 сутки жизни - у 9 (8%) детей, на 10 сутки жизни - у 37 детей (31%). В возрасте одного месяца ни у одного ребенка (0%) не зафиксирована концентрация СК менее 20 мкМ/л.

Было установлено, что на 1 сутки жизни у детей <28 недель гестации (группа 1) уровень свободного карнитина в сыворотке значимо ниже, чем у детей 29-32 недель гестации (группа 2а) (р=0,03; U-test), но не отличается от детей 33-36 недель гестации (группа За) (р=0,6; U-test). Показатели СК на 1 сутки жизни у детей группы 2а по сравнению с детьми группы За были ниже, но не достигали уровня статистической значимости: р=0,09; U-test (табл. 13). Таблица 13. Уровень СК сыворотки на 1 сутки жизни недоношенных детей с массой тела, соответствующей сроку гестации, в зависимости от срока гестации

1 сутки жизни Норма, M МО.||>/л Группа 1,п=27 Me |LQ; UQ] Группа 2а, п=28 Me |LQ; UQ| Группа За, п=9 Me (LQ; UQ|

Концентрация СК, мкмоль/л 12-89 42 [31,2; 50,2] 43 [35,5; 53,9] 46,4 [41,3; 55,1]

При сравнении значений СК в сыворотке крови к возрасту одного месяца в зависимости от срока гестации было обнаружено, что у детей группы 1 отмечалось значимое снижение содержания СК на 10 сутки жизни по сравнению с 1 и 3 сутками (р<0,001; ^А^сохоп^ев!) и в возрасте одного месяца жизни по сравнению с 1 и 3 сутками жизни (р=0,006 и р=0,002, соответственно; \¥Исохоп-1ез1). В группе 2а установлено значимое снижение уровня свободного карнитина на 3, 10 сутки жизни и в возрасте месяца по сравнению с 1 сутками жизни (р=0,01, р<0,001 и р=0,02, соответственно; \Vilcoxon-test), а также на 10 сутки жизни по сравнению с 3 сутками (р<0,001; \У11сохогИе51). В группе За были зафиксированы сходные закономерности: значимое снижение показателей СК на 3, 10 сутки жизни и возрасте месяца по сравнению с 1 сутками жизни (р=0,02, р=0,008 и р=0,008, соответственно; \yilcoxon-test), а также на 10 сутки жизни по сравнению с 3 сутками (р=0,02; \Wilcoxon-test) (рис. 1).

ю--(

о ----,-ч-,

1 3 10 30

сутки жизни

|—«О' Группа 1 —Ш—Группа 2а """""¿^Группа За |

Рис. 1. Средние концентрации свободного карнитина в сыворотке крови в неонатальном периоде у детей 1, 2а, и За подгрупп

Для изучения факторов, влияющих на содержание СК, мы провели анализ особенностей перинатальной патологии обследованных детей в зависимости от динамики показателей СК в сыворотке к возрасту одного месяца жизни. Все дети групп ] и 2а были разделены на подгруппы:

- дети со снижением концентрации СК в сыворотке крови к возрасту одного месяца жизни,

- дети с повышением концентрации СК в сыворотке крови к возрасту одного месяца жизни.

При этом в группу детей <28 недель гестации со снижением и повышением содержания СК к 1 месяцу жизни было включено 21 и 5 детей, соответственно; в группу детей 29-32 недель

гестации - 21 и 7 детей, соответственно (табл.14, 15). В подгруппе За у всех детей (100%) к возрасту месяца жизни уровень СК снижался.

Таблица 14. Основные характеристики детей <28 недель гестации в зависимости от динамики концентрации СК в сыворотке крови к возрасту одного месяца жизни

Основные характеристики Дети <28 недель гестации со снижением СК к 1 месяцу, п=21 Me |LQ; UQ| Дети <28 недель гестации с повышением СК к 1 месяцу, п=5 Ме [Ь<2; и<3| Р, U-test

ГВ, нед. 26 [26; 281 28 [28; 28] 0,2

Оценка по шкале Апгар на 1 минуте жизни, баллы 5 [5; 6] 5 [5; 5] 0,8

Оценка по шкале Апгар на 1 минуте жизни, баллы 6 [6; 7] 6 [6; 6] 0,6

Масса тела при рождении, г 900 [770; 11301 1120 [1120; 12101 0,3

Длина тела при рождении, см 32 [30; 361 38 [38; 381 0,1

Таблица 15. Основные характеристики детей 29-32 недель гестации в зависимости от динамики концентрации СК в сыворотке крови к возрасту одного месяца жизни

Основные характеристики Дети 29-32 недель гестации со снижением СК к 1 месяцу, п=21, Ме [ЬС>; 11(21 Дети 29-32 недель гестации с повышением СК к 1 месяцу, п=7, Ме [1.0; и01 Р, U-test

ГВ, нед. 30 [30; 311 30 [30; 321 0,5

Оценка по шкале Апгар на 1 минуте жизни, баллы 6 [6; 7] 5 [4; 7] 0,2

Оценка по шкале Апгар на 1 минуте жизни, баллы 7 [7; 7] 7 [6; 7] 0,3

Масса тела при рождении, г 1510(1400; 17201 1450 [1280; 18001 0,6

Длина тела при рождении, см 40 [37; 411 38 [37; 41] 0,9

Концентрации свободного карнитина в сыворотке крови детей <28 недель гестации со снижением и повышением уровня СК к одному месяцу жизни значимо различались на 1 сутки жизни и в возрасте одного месяца (табл. 16).

Таблица 16. Содержание свободного карнитина (СК) в сыворотке крови в течение неонатального периода у детей <28 недель гестации со снижением и повышением уровня СК к возрасту одного месяца жизни; мкмоль/л

Возраст детей Дети <28 недель гестации со снижением СК к 1 месяцу, п=21 Ме [Ь<?; 1101 Дети <28 недель гестации с повышением СК к 1 месяцу, п=5 Ме [Ь<3; ид] Р, U-test

На 1 сутки жизни (норма 12-89 мкмоль/л) 46,3 [33,1; 51] 29,6 [16,6; 38,3] 0,047

В возрасте 1 месяца жизни (норма 8-169 мкмоль/л) 16,1 [9,8; 19,6] 57,6 [37,8; 66,2] 0,007

Подобные закономерности были зафиксированы и у детей 29-32 недель гестации со снижением и повышением содержания СК в сыворотке к одному месяца жизни (табл. 17). В то же время значимых различий в частоте значений СК ниже нормы в течение всего неонатального периода у детей 1 и 2а групп со снижением и повышением уровня СК к возрасту одного месяца жизни установлено не было.

Таблица 17. Содержание свободного карннтнна (СК) в течение иеонатального периода у детей 29-32 недель гестации со снижением и повышением уровня СК к возрасту одного месяца жизни

Уровень СК, мкмоль/л Дети со снижением СК к 1 месяцу, п=21 Ме |ЬО; и(}1 Дети с повышением СК к 1 месяцу, п=7 Ме [ЬО; и01 Р,

в возрасте 1 месяца жизни (норма 8-169 мкмоль/л) 26,2 [14,7; 31,3] 62,9 [40,8; 106] <0,001

При анализе особенностей перинатальной патологии обследованных детей в зависимости от динамики показателей СК в сыворотке к возрасту одного месяца жизни было установлено, что у детей группы 1 со снижением СК к 1 месяцу жизни отмечалось развитие врожденной генерализованной инфекции (5/21 против 0/5, соответственно), бронхообструктивного синдрома (БОС) (5/21 против 0/5, соответственно), ПВЛ (2/21 против 0/5, соответственно), тогда как у детей с повышением СК к 1 месяцу жизни данные патологические состояния отсутствовали. Кроме того, в группе 2а со снижением СК к 1 месяцу жизни было зарегистрировано развитие врожденной генерализованной инфекции (3/21 против 0/7, соответственно), БЛД (2/21 против 0/7, соответственно), БОС (3/21 против 0/7, соответственно), эпизодов апноэ (6/21 против 0/7, соответственно), судорог (9/21 против 0/7, соответственно), ПВЛ (2/21 против 0/7, соответственно), в то время как в группе 2а с повышением СК в сыворотке к 1 месяцу жизни данные заболевания не были диагностированы.

Нами была изучена зависимость уровня СК в сыворотке крови от массы тела при рождении. Были проанализированы дети 29-32 и 33-36 недель гестации, поскольку в группе детей <28 недель гестации все дети были сопоставимы по массе тела при рождении.

При изучении детей 29-32 недель гестации было установлено, что среди новорожденных с ЗВУР (группа 26) 1 степень ЗВУР наблюдалась у 9 (30%) детей, 2 степень - у 7 (23,3%), 3 степень - у 14 (46,7%) детей; при этом симметричная форма ЗВУР по сравнению с асимметричной встречалась значимо чаще (24/30 против 6/30, соответственно; р<0,001, ТКФ).

У детей 26 группы по сравнению с детьми группы 2а при рождении отмечались значимо более высокие концентрации свободного карнитина (СК) (55,4 [45,8; 66,2] мкмоль/л против 42,8 [35,5; 53,9] мкмоль/л, соответственно; р=0,006; Шее!). В то же время у детей группы 2а отмечается статистически значимая прямая корреляционная связь средней силы между содержанием СК в сыворотке пуповинной крови и массой тела при рождении (р=0,01; г = 0,48).

Во группе 2а по сравнению с группой 26 установлена значимо меньшая частота применения ИВЛ в первые сутки жизни (р=0,01; ТКФ). Относительный риск применения ИВЛ в 8,5 раз меньше у детей группы 26 по сравнению с детьми группы 2а (Щ1=8,5 95% С1 [1,144; 64,233]). При оценке неврологического статуса было выявлено, что у детей обеих подгрупп преобладало гипоксически-ишемическое поражение ЦНС. Значимых различий в частоте и тяжести гипоксически-геморрагического поражения ЦНС, частоте встречаемости судорог в зависимости от концентраций СК у детей обеих подгрупп выявлено не было. На 1 сутки жизни у детей группы 26 по сравнению с детьми группы 2а триглицеридов в сыворотке крови было значимо больше (0,29 [0,19; 0,57] ммоль/л против 0,2 [0,12; 0,26] ммоль/л, соответственно; р=0,02; ШеэО.

При оценке уровня СК в сыворотке крови в динамике на протяжении первого месяца жизни у детей 29-32 недель гестации было обнаружено, что у детей обеих подгрупп

регистрировалось значимое снижение концентрации СК в сыворотке перифеической крови к месяцу жизни по сравнению с сывороткой пуповинной крови (рис. 2, 3).

О -———Г-'•"• I •■••••——-1-—-1

1 с.ж. 3 с.ж. 10 с.ж. 30 с.ж.

сутки жизни

*р<0,05 при сравнении концентрации свободного карнитина (СК) в пуповинной крови и на 30 сутки жизни (\V-test).

** р=0,001 при сравнении концентрации СК в пуповинной крови и на 3 сутки жизни у детей группы 2а (\V-test).

*** р<0,001 при сравнении концентрации СК в пуповинной крови и на 10 сутки жизни у детей группы 2а (\V-test).

Рис, 2. Содержание свободного карнитина в сыворотке крови у детей группы 2а

60 т--—™^———

*р=0,046 при сравнении концентрации свободного карнитина (СК) в пуповинной крови и на 3 сутки жизни во группе 26 (\V-test).

** р<0,001 при сравнении концентрации СК в пуповинной крови на 10 и 30 сутки жизни у детей группы 26 (Ш4е51).

Рис. 3. Содержание свободного карнитина в сыворотке крови у детей группы 26

В группе 26 по сравнению с группой 2а на 10 сутки жизни регистрировался значимо более низкий калораж энтерального питания и общий калораж (табл. 17). Таблица 18. Калораж энтерального питания (ЭП) и общий калораж (ОК) у детей 2а и 26 групп на 10 сутки жизни, ккал/кг

О 55,4.......~....."

—тГв^-

1 3 10

| —р.—Группа 26 |

Показатели Группа 2а, п=28 Ме и<3| Группа 26, п=30 Ме [ЬО; иО) Р

Калораж энтерального питания, ккал/кг 40,1 [25,4; 64,8] 3,3 [0; 50,7] 0,003

Общий калораж, ккал/кг 100,2 [91,8; 115,5] 93 [66,3; 102,51 0,03

У детей группы 26 в отличие от детей группы 2а в возрасте одного месяца жизни отмечались значимо более высокие дотации углеводов и жиров с парентеральным питанием (табл. 19). Значимых различий в объемах энтерального питания, а также показателях прибавки массы тела и проценте дефицита массы тела за первый месяц жизни в подгруппах 2Ь и 1Ь обнаружено не было.

Таблица 19. Дотации углеводов и жиров с парентеральным питанием у детей 2а и 26 групп в возрасте одного месяца жизни

Показатели Группа 2а, п=28 Ме |Ь<3; иО| Группа 26, п=30 Ме |ЬО; и(3| Р, Шее!

Углеводы, г/кг 0 [0; 01 0,5 [0; 9} 0,01

Жиры, г/кг 0 [0; 0] 0 [0; 0,5] 0,047

К месяцу жизни у детей группы 26 отмечался более выраженный дефицит оснований по сравнению с группой 2а (-2,4 [-4,5; -0,9] ммоль/л против -1-,1 [-2,1; 1,6] ммоль/л, соответственно; р=0,012; 1Мез1). В связи с этим в группе 26 в отличие от детей подгруппы 2а значимо дольше сохранялся метаболический ацидоз (11,5 [4; 16] суток против 6 [3; 9] суток, соответственно; р=0,04; ичезО.

Выявленные особенности детей с ЗВУР, с высокой долей вероятности, обуславливают у них большую длительность сердечно-сосудистой недостаточности и применения полного парентерального питания. Совокупность всех патологических состояний и особенностей метаболизма определяет значимо более длительное пребывание детей группы 2бв ОРИТ и в стационаре, в целом (рис. 4).

ССН ППП ОРИТ Стац

|р Группа 2а ОГрулпя2б |

*р<0,05 при сравнении длительности сердечно-сосудистой недостаточности, длительности пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) и в стационаре в целом (Стац) у детей 2а и 26 групп.

**р=0,01 при сравнении длительности полного парентерального питания (ППП) у детей 2а и 26 групп.

Рис. 4. Сравнение длительности патологических состояний и пребывания в ОРИТ и в стационаре в целом у детей 2а и 26 групп

У детей 33-36 недель гестации, среди новорожденных с ЗВУР (группа 36) 1 степень ЗВУР наблюдалась у 6 (25%) детей, 2 степень - у 1 (4,2%), 3 степень - у 17 (70,8%) детей, при этом симметричная форма ЗВУР встречалась значимо чаще, чем асиммеричная (20/24 против 4/24, соответственно; р<0,001, ТКФ).

В группе 36 по сравнению с группой За были установлены значимо более высокие концентрации СК в сыворотке крови при рождении (55,4 [45,8; 66,2] мкмоль/л и 43,1 [35,5; 53,9] мкмоль/л, соответственно; р=0,006, Шее!).

Состояние детей обеих подгрупп при рождении расценивалось как тяжелое, однако в группе 36 ни один ребенок не находился на ИВЛ с первых суток жизни, тогда как в группе За таких детей было трое (р=0,02; ТКФ). Респираторный дистресс-синдром значимо чаще наблюдался в группе За по сравнению с группой 36 (р=0,0005; ТКФ). При оценке неврологического статуса у детей обеих подгрупп отмечалось преобладание гипоксически-ишемического поражения ЦНС.

При оценке содержания СК в динамике было обнаружено, что на протяжении всего неонатального периода у детей группы 36 по сравнению с детьми группы За отмечались более высокие значения свободного карнитина (СК). При этом у детей группы 36 по сравнению с детьми группы За содержание СК в сыворотке крови было значимо больше на 3 сутки жизни (61,9 [43,3; 81,8] мкмоль/л против 42,9 [24,3; 62,8] мкмоль/л, соответственно; р=0,02; СМеБ!) и возрасте одного месяца (40,9 [33,1; 56,3] мкмоль/л против 31,5 [27,8; 33,6] мкмоль/л, соответственно; р=0,03; и-СезО. Концентрации СК в сыворотке крови в течение неонатального периода у детей обеих подгрупп значимо снижались (рис. 5, 6).

40 - 46,—»■»'Зываб-20--

*р<0,05 при сравнении концентраций свободного карнитина (СК) на 3 и 10 сутки жизни по сравнению с концентрациями СК в пуповиниой крови;

**р<0,01 при сравнении концентраций СК на 30 сутки жизни по сравнению с концентрацией в пуповинной крови в группе За.

Рис. 5. Снижение концентраций свободного карнитина на 3, 10 и 30 сутки жизни по сравнению с концентрацией в пуповинной крови в группе За

-5 60 --—-I

| 40-——--

1 20--—-—-—-—---

0 -,—--,---1--I

1 3 10 30

возраст, сутки жнш

I—*>—СК|

*р<0,05 снижение концентрации свободного карнитина (СК) в сыворотке крови на 10 сутки жизни по сравнению с пуповинной кровью в группе 36.

Рис. 6. Снижение концентраций свободного карнитина на 10 сутки жизни по сравнению с пуповинной кровыо у детей группы 36

В группе 36 отмечалась значимая отрицательная корреляционная связь средней силы между массой тела при рождении и концентрацией свободного карнитина в сыворотке крови на 10 сутки жизни (р=0,04; г= -0,42).

При анализе частоты патологических состояний в течение первого месяца жизни было обнаружено, что на 3 сутки жизни ни один ребенок из группы 36 не находился на ИВЛ, а в группе За таких детей было четверо (р=0,003; ТКФ). Кроме того, в группе 36 к 10 суткам жизни синдром апноэ не наблюдался ни у одного ребенка, в то время как в группе За синдром апноэ диагностировался у трех детей (р=0,02; ТКФ). Длительность синдрома апноэ также была значимо больше в группе За по сравнению с группой 36 (0 [0; 1] суток против 0 [0; 0] суток, соответственно; р=0,03; и^ев!).

У детей в группе 36 отмечались значимо более высокие показатели парентерального питания, в том числе и белкового (1,5 [0,75; 1,5] г/кг/сут против 0 [0; 1] г/кг/сут,

соответственно; р=0,02; 1Ме51), а также значимо больший калораж питания (55 [41,8; 64,5] ккал/кг/сут против 33,3 [29,2; 51,5] ккал/кг/сут, соответственно; р=0,02; ичеэ!), по сравненшо с группой За.

У детей группы 36 по сравнению с детьми группы За на 3 сутки жизни отмечались значимо более высокие показатели общего калоража, а в возрасте одного месяца - калоража энтерального питания и общего калоража (табл. 19).

Таблица 20. Калораж энтерального питания (ЭП) и общий калораж (ОК) на 3 сутки жизни и в возрасте одного месяца жизни у детей групп За и 36

Показатели Группа За, п=9 Ме [LQ; UQ1 Группа 36, п=24 Ме |LQ; UQ) Р, U-test

ОК на 3 сутки жизни, ккал/кг 33,3 [41,8; 64,51 55 [41,8; 64,51 0,015

Калораж ЭП в возрасте месяца, ккал/кг 140,8 [128,4; 144,2] 157,6 [145,9; 177,1] 0,002

ОК в возрасте месяца, ккал/кг 140,8 [128,4; 144,21 157,6 [128,4; 177,1] 0,002

У детей группы 36 в отличие от детей группы За на 3 сутки жизни были установлены значимо более высокие количества дотации углеводов (8,8 [8,2; 9,2] г/кг/сут против 7,1 [7; 7,3] г/кг/сут, соответственно; р<0,001, U-test) и белков (1,5 [0,8; 1,5] г/кг/сут против 0 [0; 1] г/кг/сут, соответственно; р=0,02, U-test) при парентеральном питании. Кроме того, в группе 36 в отличие от группы За на 3 сутки жизни (8,6 [7,5; 9,5] г/кг/сут против 7,5 [6,4; 8,4] г/кг/сут, соответственно; р=0,002, U-test) и в возрасте месяца жизни (15,3 [12,5; 17,3] г/кг/сут против 14,4 [12,2; 15,5] г/кг/сут, соответственно; р=0,009; U-test) были зафиксированы значимо более высокие показатели суммарного количества углеводов в энтеральном и парентеральном питании. Длительность частичного парентерального питания, где парентеральное питание составляет более 50% от общего объема, была значимо меньше у детей группы 36 по сравнению с детьми группы За (4 [3; 5] против 5 [5; 6] суток, соответственно; р=0,03; U-test).

Исследование уровня аммиака в плазме крови у недоношенных детей. Среди всех обследованных на 1-2 сутки жизни детей гипераммониемию (ГАМ) более 45 мкмоль/л (Ме [LQ; UQ] 73,6 [57,2; 99] мкмоль/л) имели 35 (81%) недоношенных детей, в то время как 8 (19%) детей имели нормальный уровень аммиака в плазме крови (40,9 [32,4; 41,4] мкмоль/л).

В группе детей с нормальным уровнем аммиака в плазме крови (п=8) все дети (100%) сразу после рождения находились на респираторной терапии методом CPAP, тогда как в группе детей с ГАМ доля таких детей составила всего 63% (8/8 против 22/35, соответственно; р=0,047; ТКФ), Остальные новорожденные с ГАМ (37%) по тяжести состояния были переведены на респираторную терапию методом искусственной вентиляции легких.

На первые сутки жизни и в раннем неонатальном периоде у детей с ГАМ и без ГАМ значимых различий в частоте развития гипоксически-ишемического и гипоксически-геморрагического поражений ЦНС, судорог, синдрома апноэ установлено не было.

Кроме того, у детей с ГАМ в отличие от детей с нормальным уровнем аммиака в плазме крови на первые сутки жизни отмечались значимо более низкие уровни мочевины в сыворотке крови (2,5 [2,1; 3,2] ммоль/л против 3,8 [2,7; 4,3] ммоль/л, соответственно; р=0,045; U-test).

В группе детей 29-36 недель гестации у новорожденных с массой тела, соответствующей сроку гестации, и новорожденных с ЗВУР уровень аммиака в плазме крови статистически не различался в возрасте 1-2 суток (65,4 [65,4; 89,9] мкмоль/л и 69,5 [52,5; 118,2] мкмоль/л, соответственно; р=0,89; U-test) и 5-7 суток жизни (40,9 [32,7; 49] мкмоль/л и 77,7 [57,2; 89,9] мкмоль/л, соответственно; р=0,16; U-test). Кроме того, между детьми 29-36 недель гестации с массой тела, соответствующей сроку гестации, и с ЗВУР не было установлено статистически

значимых различий по частоте встречаемости гипераммониемии (11/13 (84,6%) против 10/12 (83,3%), соответственно; р=1,0; ТКФ). В неврологическом статусе дети с массой тела, соответствующей сроку гестации, и с ЗВУР были сопоставимы по частоте развития судорог, синдрома апноэ, гипоксически-геморрагического поражения ЦНС, гипоксически-ишемического поражения ЦНС, комы, что совпадает с данными литературы.

Среди пациентов 29-36 недель гестации дети с ГАМ и дети без ГАМ были сопоставимы по сроку гестации и массе тела при рождении. У детей 29-36 недель гестации с гипераммониемией (п=21) по сравнению с подгруппой детей с нормальным уровнем аммиака в плазме крови (п=4) отмечалось более тяжелое состояние при рождении в виде более низкой оценки по шкале апгар на 5 минуте жизни (6,5 [6; 7] баллов против 7,5 [7; 8] баллов, соответственно; р=0,048; U-test); других отличий по клиническому состоянию, неврологическому статусу и лабораторным данным между этими подгруппами не было.

Известно, что концентрация аммиака в плазме крови на 1-2 сутки жизни более 100 мкмоль/л может свидетельствовать о нарушении азотистого гомеостаза и иметь клиническое значение, что требует проведения соответствующей терапии (Chow S.L., 2004; Brar G., 2004). В нашем исследовании концентрацию аммиака в плазме крови >100 мкмоль/л на 1-2 сутки жизни имели 8 (19%) из 43 обследованных недоношенных детей. 4 (50%) из этих 8 детей имели ЗВУР 2-3 степени. Среди восьмерых детей трое (37%) имели уровень аммиака в плазме крови >150 мкмоль/л, один (13%) - 180 мкмоль/л. 2 детей (25%) с наиболее высокими показателями аммиака в плазме крови в 1 точке (154 мкмоль/л и 180 мкмоль/л) умерли на первом месяце жизни. Во 2 точке содержание аммиака в плазме крови составило, в среднем, 53,1 [36,8; 77,7] мкмоль/л, что оказалось значимо ниже значений на 1-2 сутки жизни (р=0,01; Wilcoxon-test) даже на фоне дотаций белка с энтеральным и парентеральным питанием. Полученные результаты могут говорить о том, что у наблюдаемых нами недоношенных детей имела место вторичная, транзиторная гипераммониемия, обусловленная критическим состоянием детей в раннем неонатальном периоде; возможно, определенную роль играло недостаточное поступление белка с питанием.

Исходя из полученных результатов, можно сделать вывод, что гипераммониемия у недоношенных новорожденных детей различного срока гестации в большинстве случаев является вторичной, приобретенной, возникающей в ответ на различные патологические состояния перинатального периода.

Уровень аммиака в плазме крови не зависит от гестационного возраста и массы тела при рождении. У детей 29-36 недель гестации с ГАМ в отличие от детей без ГАМ было установлено более тяжелое состояние при рождении. У детей с ГАМ ¿28 недель гестации по сравнению с детьми с нормальной концентрацией аммиака в плазме крови в раннем неонатальном периоде была зарегистрирована более тяжелая респираторная патология.

Гипераммониемия до 100 мкмоль/л у недоношенных детей различного срока гестации на 1-2 сутки жизни является бессимптомной и не требует лечения. Гипераммониемия £100 мкмоль/л требует повторного анализа для верификации результата, дифференциальной диагностики и экстренной коррекции, в первую очередь, за счет снижения дотации белка.

Поскольку умеренная степень гипераммониемии не имеет специфических клинических симптомов, а тяжелая гипераммониемия при отсутствии коррекции приводит к быстрому развитию комы и летальному исходу, то можно рекомендовать проведение исследования уровня аммиака в плазме крови всем недоношенным детям, по тяжести состояния поступающим в отделения реанимации и интенсивной терапии сразу после рождения, особенно при развитии угнетения безусловно-рефлекторной деятельности и комы.

выводы

1. Плацентарная недостаточность является ведущим фактором риска нарушений гемодинамики плода в виде централизации кровообращения и начала перераспределения. У детей <32 недель гестации, перенесших нарушение внутриплодовой гемодинамики в виде централизации кровообращения и начала перераспределения при дородовом ультразвуковом исследовании, длившееся более 3 суток и не поддававшееся медикаментозной коррекции, по сравнению с детьми без предшествующих нарушений гемодинамики плода статистически значимо чаще развиваются задержка внутриутробного развития тяжелой степени (100% против 11,5%, соответственно; р<0,001; ТКФ) и некротизирующий энтероколит в неонатальном периоде (8/10 (80%) против 9/26 (34,6%), соответственно; р=0,02; ТКФ).

2. Если у детей <28 недель гестации к возрасту одного месяца жизни отмечается низкая прибавка массы тела или постнатальная гипотрофия, низкие уровни белка в сыворотке крови, это может свидетельствовать о дефиците незаменимых аминокислот и являться показанием для продолжения парентерального питания. Абсолютный дефицит аминокислот обязательно нуждается в дополнительной дотации белка.

3. Дефицит глутамата и орнитина является фактором риска развития некротизирующего энтероколита и постнаталыюй гипотрофии в возрасте одного месяца жизни у недоношенных детей <28 недель гестации. У матерей детей с дефицитом глутамата и орнитина была зарегистрирована более высокая частота урогенитальных инфекций.

4. У 81% недоношенных детей в раннем неонатальном периоде отмечалась транзиторная гипераммониемия. Наличие ЗВУР не является фактором риска развития гипераммониемии.

5. Уровень свободного карнитина в сыворотке крови новорожденных детей зависит от срока гестации. Снижение свободного карнитина в сыворотке крови к возрасту одного месяца жизни у детей <28 и 29-32 недель гестации повышает риск генерализованной инфекции, бронхолегочной дисплазии, бронхообструктивного синдрома, апноэ, судорог, перивентрикулярной лейкомаляции.

6. У детей 29-32 недель гестации с ЗВУР по сравнению с детьми с массой тела, соответствующей 29-32 неделям гестации, при рождении отмечаются значимо более высокие концентрации свободного карнитина в сыворотке крови, а к возрасту одного месяца жизни - более низкие концентрации свободного карнитина в сыворотке, тебующие более длительного применения полного парентерального питания и более длительного пребывания в стационаре. При рождении и на первом месяце жизни у детей 33-36 недель гестации с ЗВУР по сравнению с детьми с массой тела при рождении, соответствующей 33-36 неделям гестации, уровень свободного карнитина в сыворотке крови был выше, что сопровождалось менее длительным применением искусственной вентиляции легких, частичного парентерального питания, более редким развитием синдрома апноэ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Данные о состоянии кровотока матери и плода при дородовом ультразвуковом исследовании необходимо передавать неонатологу, а также вносить показатели маточно-плацентарного и внутриплодового кровотока в выписку матери и ребенка при переводе.

2. Необходимо производить тщательный ежедневный расчет общего калоража (энтерального и парентерального питания) у детей с ЗВУР. Минимальный общий

калораж детей с очень низкой массой тела с ЗВУР к 10 суткам жизни должен составлять >100 ккал/кг/сут. При полном парентеральном питании следует увеличить парентеральную дотацию белка в виде аминокислот под контролем уровня аммиака в плазме крови.

3. Детям с ЗВУР, получающим лечение в отделении реанимации со такими клиническими симптомами, как тахипноэ, синдром угнетения безусловно-ркфлекторной деятельности, рвота, судороги, кома, надо обязательно исследовать уровень аммиака в плазме крови.

4. При отсутствии гипераммониемии рекомендуется увеличение дотации белка, жиров и углеводов за счет кормления грудным молоком с фортификатором или смесями для недоношенных детей, имеющих повышенное содержание белка.

5. При подтвержденной гипераммониемии в сочетании с патологическими клиническими симптомами (респираторный алкалоз, синдром угнетения безусловно-рефлекторной деятельности, рвота, судороги, кома) показано снижение дотации белка как в парентеральном, так и в энтеральном питании. При гипераммониемии для сохранения калоража показано увеличение парентеральной дотации углеводов и жиров.

6. Учитывая высокий риск развития дефицита глутамата у недоношенных детей с очень низкой массой тела, рекомендовано определение уровня глутамата в сыворотке крови на 3-10 сутки жизни. Дефицит глутамата требует обязательной коррекции путем дополнительного введения глутамата.

7. Если в возрасте одного месяца у ребенка с ЗВУР отмечается постнатальная гипотрофия, и регистрировались проявления некротизирующего энтероколита и длительное применение полного парентерального питания, то показано определение уровня глутамата в сыворотке крови. При лабораторном подтверждении дефицита глутамата в сыворотке крови показана дополнительная дотация глутамата.

8. Детям с очень низкой массой тела, имеющих ЗВУР и находящихся по тяжести состояния в отделении реанимации и интенсивной терапии, необходимо проводить исследование уровня свободного карнитина в сыворотке крови, начиная с 10 суток жизни. При недостаточности карнитина необходима коррекция путем заместительной терапии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Gorban T.S., Zakharova Ye.Y., Volodin N.N. Dinamics of serum concentrations of free carnitine in infants with very low birth weight (VLBW). // Материалы XXII-ого Европейского Конгресса по перинатальной медицине, Granada, Spain, 2010. - Р.585.

2. Горбань Т.С., Володин H.H., Дегтярева М.В., Рогаткин С.О., Воронцова Ю.Н., Бабак O.A. Особенности метаболизма в неонатальном периоде у недоношенных новорожденных с задержкой внутриутробного развития и низкой массой тела при рождении. // Материалы V Ежегодного Конгресса специалистов перинатальной медицины «Современная перинатология: организация, технологии и качество». Москва, 2010 г.-С. 15.

3. Володин H.H., Горбань Т.С. Особенности содержания карнитина и ацилкарнитинов у детей различного гестационного возраста с осложненным течением перинатального периода. // Материалы 1-го Международного Конгресса по перинатальной медицине, посвященного 85-летию академика РАМН В.А. Таболина, и VI-го Ежегодного Конгресса специалистов перинатальной медицины. Москва, 2011. - С.35.

4. Горбань Т.С., Романова Е.А., Володин H.H., Дегтярева М.В., Дегтярева М.Г., Рогаткин С.О., Бабак O.A., Воронцова Ю.Н. Влияние тяжести нарушения гемодинамики у плодов на течение неонатального периода. // Материалы 1-го Международного Конгресса по

перинатальной медицине, посвященного 85-летию академика РАМН ВА. Таболина, и Vl-ro Ежегодного Конгресса специалистов перинатальной медицины». Москва, 2011. - С.72.

5. Горбань Т.С., Дегтярева М.В., Бабак O.A., Воронцова Ю.Н., Захарова Е.Ю., Байдакова Г.В., Володин H.H. Динамика концентрации карнитина в сыворотке крови у детей с очень низкой массой тела при рождении. // Вопросы практической педиатрии. - 2011. - Том б, №4. -С.28-32.

6. Volodin N.N., Degtyareva M.V., Gorban T.S. Peculiarities of the aminoacids content in preterm very low birth weight infants with intrauterine growth retardation. // Материалы VI-й международной конференции «VI,h Recent Advances in Neonatal Medicine». Germany, 2011. -P.16.

7. Горбань T.C., Дегтярева M.B., Бабак, O.A., Воронцова Ю.Н., Реброва О.Ю. Особенности течения неонаталыюго периода у недоношенных новорожденных детей с задержкой внутриутробного развития. // Вопросы практической педиатрии. - 2011. - Том 6, №6. -С.43-50.

8. Горбань Т.С., Дегтярева М.В., Дегтярева М.Г., Романова Е.А., Бабак O.A., Воронцова Ю.Н., Володин H.H. Особенности течения неонатального периода у недоношенных новорожденных в зависимости от состояния гемодинамики плода. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2011. - Том 10, №6. -С.25-31.

9. Горбань Т.С., Дегтярева М.В., Бабак O.A., Воронцова Ю.Н., Дуленков А.Б. Содержание аммиака в плазме крови у недоношенных детей в раннем неонатальном периоде.

// Анестезиология и реанимация. - 2012. -№1. - С.11-16.

Список используемых сокращений

БЛД - бронхолегочная дисплазия

БОС - бронхообструктивный синдром

ГАМ - гипераммониемия

ГВ - гестационный возраст

ЗВУР - задержка внутриутробного развития

ИВЛ -искусственная вентиляция легких

НЭК - некротизирующий энтероколит

OK - общий калораж

ОНМТ - очень низкая масса тела

ОРИТ - отделение реанимации и интенсивной терапии

ПВЛ - перивентрикулярная лейкомаляция

CK - свободный карнитин

УЗИ - ультразвуковое исследование

ЦНС - центральная нервная система

ЭНМТ - экстремально низкая масса тела

эп - энтеральное питание

CI - Confidential Interval (доверительный интервал)

Glu - глутамат

Ora - орнитин

RR - Relative Risk (относительный риск)

Заказ № 105-р/12/2011 Подписано в печать 26.12.2011 Тираж 100 экз. Усл. п.л.1,25

, ООО "Цифровичок", тел. (495) 649-83-30

ИЛя"),! www.cfr.ru; е-таИ:т/о@с/г.ги

Оглавление диссертации Горбань, Татьяна Сергеевна :: 2012 :: Москва

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1 Современные представления о диагностических критериях, классификациях, эпидемиологии задержки внутриутробного развития у недоношенных детей.

1.2 Понятие о синдроме задержки развития плода, нарушении гемодинамики в функциональной системе мать-плацента-плод.

1.3 Особенности белкового метаболизма у плодов и недоношенных детей.

1А Уровень аммиака в плазме крови у недоношенных детей. Дифференциальный диагноз гипераммониемии у недоношенных детей.

1.5 Содержание карнитина у плода и недоношенного ребенка.

Глава 2. Объект и методы исследования.

2.1 Характеристика групп детей при ретроспективном анализе.

2.2 Принципы формирования групп сравнения при проспективном исследовании.

2.3 Характеристика групп детей с нарушением внутриплодовой гемодинамики и методика допплерометрии.

2.4 Характеристика групп детей при исследовании аминокислот, органических кислот и свободного карнитина.

2.5 Характеристика групп детей при исследовании уровня аммиака.

2.5.1 Методика определения уровня аммиака в плазме крови.

2.6 Методы статистического анализа результатов.

Глава 3. Результаты собственных исследований.

3.1 Ретроспективный анализ особенностей течения неонатального периода в группах сравнения.Г.

3.2 Роль нарушений гемодинамики у плода и хронической внутриутробной гипоксии в формировании особенностей течения неонатального периода у недоношенных детей с задержкой внутриутробного развития.

3.3 Особенности обмена аминокислот, органических кислот, в зависимости от срока гестации и наличия задержки внутриутробного развития.

3.4 Уровень аммиака в плазме крови у недоношенных детей.

3.5 Особенности обмена свободного карнитина в группах сравнения.

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Горбань, Татьяна Сергеевна, автореферат

Актуальность проблемы.

В последние годы на фоне увеличения рождаемости остается прежним количество детей, родившихся недоношенными. По данным отдела мониторинга здоровья населения Департамента здравоохранения Москвы, в 2005 году частота рождения недоношенных детей составила 5,7%, по отношению к числу всех родившихся живыми [11], в 2010 - 5,9%. В то же время частота рождения детей с очень низкой (ОНМТ) и экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) при рождении в Москве по данным статистики составляет 1-1,2% и 0,1-0,3%, соответственно.

В условиях неблагоприятной демографической ситуации и значительного ухудшения состояния здоровья женщин фертильного возраста особую актуальность приобретает проблема сохранения жизни и здоровья каждого родившегося ребенка. Маловесные дети являются объектом пристального внимания, так как составляют группу высокого риска по заболеваемости и смертности. Прежде всего, это относится к детям с ОНМТ и, особенно, к детям с ЭНМТ при рождении. На сегодняшний день недостаточно изучены факторы, определяющие рождение и формирование здоровья глубоконедоношенных младенцев [7].

К важнейшим факторам, обеспечивающим нормальное течение беременности, рост и развитие плода, относятся гемодинамические процессы в функциональной системе мать-плацента-плод [18]. Система включает в себя кровоток в маточно-плацентарном комплексе и внутриплодовый кровоток.

Нарушение кровообращения плода играет ключевую роль в патогенезе хронической внутриутробной гипоксии. В структуре причин перинатальной заболеваемости и смертности внутриутробная гипоксия и асфиксия занимают ведущее место. У новорожденных, перенесших хроническую внутриутробную гипоксию, наряду с многообразными неврологическими симптомами наблюдаются и соматические отклонения, различные по степени выраженности и времени возникновения [15].

Опыт наблюдения и выхаживания недоношенных детей показал, что эффективность оказанной им помощи определяется не только собственно лечением, но и коррегирующими мероприятиями, имеющими универсальный характер и в комплексе влияющими на организм недоношенного ребенка. Недоношенность характеризуется развитием карнитиновой недостаточности, которая может вызвать снижение клеточной биоэнергетики, истощение резервов поддержания внутриклеточного гомеостаза, способствовать незавершенному гликолизу и т.д.

Известно, что у здоровых доношенных новорожденных детей при рождении концентрация свободного карнитина в сыворотке крови значительно ниже, чем у взрослых, у недоношенных детей она выше по сравнению с доношенными детьми, но не достигает уровня взрослых [184, 189, 159]. Вместе с тем в настоящее время отсутствуют четкие представления о концентрациях свободного карнитина в сыворотке крови у детей с ОНМТ, имеющих осложненное течение перинатального периода.

Эффективность оказанной медицинской помощи недоношенным детям * с ЗВУР определяется не только качеством лечения патологических состояний перинатального периода, но и коррекцией нарушений нутритивного статуса, а также метаболических нарушений, важной составляющей среди которых являются нарушения белкового обмена, что обусловлено транзиторной функциональной несостоятельностью печени, карнитиновой недостаточностью.

Обеспечение недоношенных детей адекватным питанием во многом обуславливает успехи в их выхаживании. Преждевременно родившиеся дети отличаются более интенсивными темпами роста по сравнению с доношенными и поэтому нуждаются в более интенсивном поступлении с пищей энергии и пластического материала. В то же время относительная функциональная незрелость желудочно-кишечного тракта недоношенного ребенка требует особой осторожности при назначении вскармливания. Различия в клиническом состоянии, способностях к адаптации, показателях массы тела при рождении и при различном сроке гестации диктуют необходимость дифференцированного подхода к назначению питания.

Катаболическая направленность обмена - переходное состояние, характерное для всех детей первых 3 дней жизни, когда калораж питания не покрывает даже потребности основного обмена [28]. Основным путем обмена белков в организме является цикл синтеза мочевины, в результате которого происходит обезвреживание аммиака - конечного продукта катаболизма белка. Нарушение реакций обезвреживания аммиака может вызвать повышение содержания аммиака в крови - гипераммониемию (ГАМ). Даже невысокие цифры ГАМ оказывают токсическое действие на организм, и прежде всего на ЦНС [24].

В то же время информация о частоте встречаемости гипераммониемии у новорожденных детей, в том числе недоношенных, а также о причине ее появления, значениях аммиака в плазме крови, сочетании с клиническими симптомами, необходимости коррекции гипераммониемии, неврологическом прогнозе в отечественной практике практически отсутствует.

Учитывая высокую медицинскую и социальную значимость проблемы недоношенных детей со ЗВУР, имеющих очень низкую массу тела при рождении, особый интерес представляет поиск эффективных и безопасных, методов медикаментозной коррекции метаболических нарушений и расстройств питания, основанных на объективных лабораторных данных.

Все вышеизложенное и явилось основанием для проведения данной работы.

Цель исследования:

Повышение эффективности лечения в неонатальном периоде детей с очень низкой массой тела, имеющих задержку внутриутробного развития.

Задачи исследования:

3. Исследовать состояние обмена аммиака в плазме крови у недоношенных детей, в том числе с ЗВУР.

Научная новизна.

У недоношенных детей с ЗВУР и ОНМТ спектр аминокислот и органических кислот при рождении не отличается от аминокислотного спектра детей с массой тела при рождении, соответствующей сроку гестации. Течение неонатального периода у данной категории детей характеризуется изменениями в аминокислотном спектре (низкий уровень орнитина и глутамата), которые ассоциируются с более длительным и тяжелым течением некротизирующего энтероколита, трудностями в усвоении продуктов энтерального питания.

Впервые в отечественной практике определено более тяжелое и длительное течение патологических состояний неонатальном периода у тех недоношенных детей, у которых в ходе предшествующего дородового допплерометрического исследования были выявлены нарушения гемодинамики плода в виде централизации кровообращения.

Установлена взаимосвязь уровня свободного карнитина и длинноцепочечных ацилкарнитинов с хронической внутриутробной гипоксии. Уровень свободного карнитина у недоношенных детей с ЗВУР и ОНМТ выше по сравнению с недоношенными детьми с массой тела при рождении, соответствующей сроку гестации. Если по тяжести состояния ребенок не способен усваивать энтеральное питание в полном физиологическом объеме и нуждается в дительном назначении парентерального питания, в состав которого не входит Ь-карнитин, то в течение первого месяца жизни уровень свободного карнитина в крови значимо снижается.

Практическая значимость.

Исходя из выявленных особенностей метаболизма, выделены группы недоношенных детей высокого риска по развитию метаболических нарушений, трудно корригируемых нарушений нутритивного статуса, карнитиновой недостаточности, что позволило скорректировать энтеральное и парентеральное питание в неонатальном периоде.

Определен дополнительный метод прогнозирования тяжести течения неонатального периода у недоношенных детей менее 32 недель гестации -длительность нарушений дородовой внутриплодовой гемодинамики. Отсутствие улучшения показателей гемодинамики плода на фоне проводимой терапии в первые трое суток после выявления нарушения гемодинамики плода 2А степени на сроке гестации менее 32 недель может свидетельствовать в пользу более раннего родоразрешения.

Сформулирован алгоритм обеспечения потребности в белке при парентеральном питании у недоношенных детей с ЗВУР. Учитывая результаты проведенных исследований, с целью выявления гипераммониемии рекомендовано использование ферментативного метода исследования аммиака в плазме крови, который является наиболее доступным и простым, отличается высокой точностью и специфичностью, а также позволяет проводить скрининговые исследования большого количества проб.

Исходя из полученных результатов, рекомендовано применение препаратов L-карнитина после третьих суток жизни у недоношенных детей со сроком гестации менее 32 недель.

Результаты диссертационной работы доложены и обсуждены на:

• IV ежегодном Всероссийском Конгрессе специалистов перинатальной медицины «Современная перинатология: организация, технологии и качество», Москва, Россия, 2009 г.

• I Международном Конгрессе по перинатальной медицине, посвященном 85-летию академика РАМН В.А. Таболина, и VI Ежегодном Конгрессе специалистов перинатальной медицины на тему «Особенности течения неонатального периода у недоношенных новорожденных детей в зависимости от состояния гемодинамики плода», Москва, Россия, 2011 г.

• Международной конференции «XXII European Congress of Perinatal , Medicine», Гранада, Испания, 2010 г.

Объем и структура диссертации. Диссертация написана на русском языке, изложена на 167 страницах машинописного текста, и состоит из 4 глав, посвященных введению, обзору литературы, описанию материалов и методов исследования, результатам собственных наблюдений, обсуждению полученных результатов; выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 46 таблицами, 25 рисунками. Библиография включает 31 источник отечественной и 209 - зарубежной литературы.

Результаты работы внедрены и используются в учебно-педагогической и лечебно-консультативной деятельности кафедры неонатологии ФУВ ГОУ ВПО РГМУ Росздрава (заведующая кафедрой профессор, доктор медицинских наук М.В. Дегтярева); на базе Городской больницы №8 Департамента здравоохранения г. Москвы (главный врач - Дуленков А.Б.), отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных №1, зав. отд. к.м.н. Воронцова Ю.Н. и отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных №2, зав. отд. к.м.н. Бабак O.A.; на базе Детской городской клинической больницы №13 имени Н.Ф. Филатова (главный врач -Константинов К.В.).

Заключение диссертационного исследования на тему "Тактика ведения детей с очень низкой массой тела, имеющих задержку внутриутробного развития в неонатальном периоде"

выводы.

2. Низкая прибавка массы тела, приведшая к развитию постнатальной гипотрофии к возрасту месяца, коррелирует с низким уровней белка в сыворотке крови у детей <28 недель гестации, что свидетельствует о дефиците незаменимых аминокислот и нуждается в перерасчете объема и состава получаемого питания с включением частичного парентерального питания. Абсолютный дефицит аминокислот обязательно требует дополнительной дотации белка.

3. Дефицит глутамата и орнитина является фактором риска развития некротизирующего энтероколита и постнатальной гипотрофии в возрасте одного месяца жизни у недоношенных детей <28 недель гестации.'

4. У 81% недоношенных детей в раннем неонатальном периоде отмечалась транзиторная гипераммониемия (до 180 мкмоль/л). Развитие гипераммониемии не зависит от массы тела при рождении.

5. Концентрация свободного карнитина в сыворотке крови новорожденных детей зависит от срока гестации. Снижение свободного карнитина в сыворотке крови к возрасту одного месяца жизни у детей <32 недель гестации повышает риск генерализованной инфекции, бронхолегочной дисплазии, бронхообструктивного синдрома, апноэ, судорог, перивентрикулярной лейкомаляции.

6. У детей 29-32 недель гестации с ЗВУР по сравнению с детьми с массой тела, соответствующей сроку гестации, к возрасту одного месяца жизни отмечаются значимо более низкие концентрации свободного карнитина в сыворотке крови, сопровождающиеся более длительным применением полного парентерального питания и более длительным пребыванием в стационаре. При рождении и на первом месяце жизни у детей 33-36 недель гестации с ЗВУР по сравнению с детьми с массой тела, соответствующей сроку гестации, уровень свободного карнитина в сыворотке крови был выше, что сопровождалось более короткими сроками искусственной вентиляции легких, частичного парентерального питания, меньшей частотой развития синдрома апноэ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Данные о состоянии маточно-плацентарного и внутриплодового кровотоков при дородовом ультразвуковом исследовании являются прогностически значимыми, что требует обязательного внесения данных показателей в выписку матери и ребенка, помогая определить тактику ведения ребенка на этапе выхаживания.

2. Необходимо производить тщательный ежедневный расчет общего калоража (энтерального и парентерального питания) у детей с ЗВУР. Калораж питания детей с очень низкой массой тела с ЗВУР к 10 суткам жизни должен составлять не менее 100 ккал/кг/сут. При полном парентеральном питании детям с ЗВУР следует увеличить парентеральную дотацию белка в виде аминокислот под контролем уровня аммиака в плазме крови.

3. Детям с ЗВУР, получавшим лечение в отделении реанимации, при таких состояниях, как тахипноэ, синдром угнетения безусловно-рефлекторной деятельности, рвота, судороги, кома, комплекс обследования необходимо дополнить определением уровня аммиака в плазме крови.

4. При подтвержденной гипераммониемии (более 100 мкмоль/л) в сочетании с патологическими клинико-лабораторными симптомами (тахипноэ, синдром угнетения безусловно-рефлекторной деятельности, рвота, судороги, кома, респираторный алкалоз) показано снижение дотации белка как в парентеральном, так и в энтеральном питании. Для сохранения калоража питания показано увеличение парентеральной дотации углеводов и жиров.

5. Детям с очень низкой массой тела, имеющим ЗВУР и находящимся по тяжести состояния в отделении реанимации и интенсивной терапии, необходимо проводить исследование уровня свободного карнитина в сыворотке крови, начиная с 10 суток жизни. При недостаточности карнитина необходима коррекция путем заместительной терапии.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Горбань, Татьяна Сергеевна

1. Агеева М.И. Диагностическое значение допплерографии в оценке функционального состояния плода. Москва: автореф. к диссер. на соискание ученой степени д.м.н., 2008; 47 стр.

2. Агеева М.И., Озерская И.А., Федорова Е.В. и др. Допплерографическое исследование гемодинамики плода. Пособие для врачей. М.: РМАПО, 2006; 64 стр.

3. Баркова С.Н. Ультразвуковая диагностика в акушерстве, гинекологии и педиатрии 2001; 1: 19-23.

4. Володин H.H. /под редакцией/. Неонатология: национальное руководство. М.:ГЭОТАР-Медиа, 2007; 848 стр. (серия «Национальные руководства»).

5. Воронцов И.М., Мазурин A.B. Пропедевтика детских болезней. 3-е издание. Санкт-Петербург, 2009.

6. Гармаева В.В. Особенности биосинтеза, метаболизма и функции карнитина в организме плода и новорожденного. Российский Вестник Перинатологии и Педиатрии, 2007; 5: 21-27.

7. Демьянова Т.Г., Григорьянц Л.Я., Авдеева Т.Г., Румянцев А.Г. Наблюдение за глубоко недоношенными детьми на первом году жизни. Москва: МЕДПРАКТИКА-М, 2006; 148.

8. Клишо В.Е., Баркун Г.К., Лысенко И.М. Современные клинико-диагностические критерии герпетической инфекции у новорожденных. Охрана материнства и детства, 2009; 1(13): 77-81.

9. Ю.Круминис В.В. Особенности эхоструктуры плаценты и их диагностическое значение при внутриутробной задержке развития плода. Автореф. дис . канд. мед. наук. Минск 1993; 25.

10. П.Ландышева И.Ю. Состояние здоровья новорожденных в Москве в 20002006 гг. Вопросы практической педиатрии, 2008; 3(2): 20-26.

11. Лещенко С.С. Особенности течения раннего неонатального периода у детей, перенесших выраженную фетоплацентарную недостаточность. Воронеж: автореф. к диссер. на соискание ученой степени к.м.н., 2007; 27 стр.

12. З.Макаров О.В., Козлов П.В., Насырова Д.В. Синдром задержки развития плода: современные подходы к фармакотерапии. Российский вестник акушера-гинеколога, 2003; 6: 18-22.

13. Медведев М.В., Юдина Е.В. Задержка внутриутробного развития плода. 2-е изд. M 1998; 50-58.

14. Нагаева В.Е. Внутриутробная задержка роста. Педиатрия, 2009; 88(5): 140146.

15. Пауков C.B. Роль некоторых вирусов в развитии синдрома задержки внутриутробного роста плода и осложнений раннего неонатального периода у новорожденных с гипотрофией. Автореф. дис. . канд. мед. наук. M 1992; 24.

16. Под ред. Северниа Е.С. Биохимия: Учебник. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004; 784 стр. (серия «XXI век»).

17. Под редакцией Стрижакова А.Н., Давыдова А.И., Белоцерковцевой Л.Д. Избранные лекции по акушерству и гинекологии. Ростов н/Д: изд-во «Феникс», 2000. 512 стр. (232)

18. Под редакцией Шабалова Н.П., Цвелева Ю.В. Основы перинатологии. М.: МЕДпресс-информ, 2004. 633 стр.

19. Под редакцией Яцык Г.В. Руководство по неонатологии. М.: Медицинское информационное агентство, 1998.400 стр.

20. Подкаменев В.В., Протопопова Н.В., Подкаменев A.B. Гемодинамические механизмы патогенеза язвенно-некротического энтероколита у новорожденных. Вопросы диагностики в педиатрии. 2009; 1(6): 53-58.

21. Савельева Г.М., Панина О.Б., Сичинава Л.Г. Пробл беременности, 2000; 1: 17-20.

22. Сакворцова В.А., Боровик Т.А., Лукоянова О.Л., Яцык Г.В., Ладодо К.С., Чумбадзе Т.Р. Вскармливание недоношенных детей. Справочник врача общей практики. 2010; 7: 30-37.

23. Смик М.М. Гипераммониемия у новорожденных детей. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, 1993; 23 стр.

24. Устинович А.К., Зубович В.К., Дерюгина О.А. Здравоохр Белоруссии 1992; 4: 61-67.

25. Халецкая О.В., Яцышина Е.Е. Недоношенные дети: вскармливание, наблюдение за развитием и состоянием здоровья на первом году жизни. Нижний Новгород, 2006.

26. Хитров М.В., Охапкин М.Б. Ультразвуковая диагностика в акушерстве, гинекологии и педиатрии 2000; 4: 45-49.

27. Шабалов Н.П. Неонатология: Учебное пособие: В 2 т. Т. 1. М.: МЕДпресс-информ, 2004; 608 стр.

28. Шабалов Н.П., Любименко В.А., Пальчик А.Б. Асфиксия новорожденных.* М.: МЕДпресс-информ, 2003. 368 стр.

29. Ширяева Т.Ю. Гормональные факторы роста у новорожденных с задержкой внутриутробного развития и у детей с различными формами задержки роста: Автореф. дис. канд. мед. наук. М, 1997; 25.

30. Эстетов М.А. Ультразвуковая диагностика в акушерстве, гинекологии и педиатрии 2000; 3: 194-197.

31. Ahmad S. L-carnitine in dialysis patients. Semin Dial, 2001; 14(3): 209-17.

32. All Wales Clinical Biochemistry Audit Group. Standards for the Measurement of http://www.acbwales.org.uk/auditdocs/Ammonia%20vl.swf. Apr 2011.

33. Anderson A.H., Fennessey P.V., Meschia G. Placental transport of threonine and its utilization in the normal and growth restricted fetus. Am J Physiol, 1997; 272: E892-E900.

34. Arenas J., Rubio J.C., Martin M.A., Campos Y. Biological roles of L-Carnitine in perinatal metabolism. Early Hum Dev, 1998; 53: 43.

35. Arrigoni-Martelli E., Caso V. Carnitine protects mitochondria and removes toxic acyls from xenobiotics. Drugs Exp Clin Res, 2001; 27(1): 27-49.

36. Babson S.G., Behrman R.E., Lessel R. Fetal growth. Liveborn birthweights for gestational age of white middle class infants. Pediatrics, 1970; 45: 937-44.

37. Bailey S.M., Sarmandal P., Grant J.M. A comparison of three methods of assessing inter-observer variation applied to measurement of the symphysis-fundal height. Br JObstet Gynaecol, 1989; 96: 1266-1271.

38. Ballard R.A., Vinocur B., Reynolds J.W., Wennberg R.P., Merritt A., Sweetman L., and Nyhan W.L. Transient hyperammoniemia of the preterm infant. The New England J.of Medicine, 1978; 229(17): 920-925.

39. Barker D.J., Winter P.D., Osmond C., Margetts B., Simmonds S.J. Weight in infancy and death from ischaemic heart disease. Lancet, 1989; 2: 577-580. ;

40. Barsotti R.J. Measurement of ammonia in blood. J Pediatr, 2001; 138(1): 1120.

41. Batshaw M.L., Bursilow S.W. Asymptomatic hyperammonemia in low birthweight infants. Pediatr Res, 1978; 12(3): 221-4.

42. Batshaw M.L., Wachtel R.C., Cohen L., Starrett A., Boyd E., Perret Y.M., Chen S. Neurologic outcome in premature infants with transient asymptomatic hyperammonemia. J Pediatr, 1986; 108(2): 271-5.

43. Beeby P., Bhuta T., Taylor L. J Paediatr Child Health, 1996; 32: 512-518.

44. Bieber L.L., Lewin L.M. Measurement of carnitine and O-acylcarnitins. Methods Enzymol, 1981; 72:276-287.

45. Blackweil S.C., Moldenhauer J., Redman M., Hassan S.S., Wolfe H.M., Berry S.M. Relationship between the sonographic pattern of intrauterine growthrestriction and acid-base status at the time of cordocentensis. Arch Gynecol Obstet, 2001; 264:191-193.

46. Boehm G., Gedlu E., Muller M.D. Postnatal development of urea- and ammonia-excretion in urine of very-low-birth-weight infants small for gestational age. Acta Paediatr Hung, 1991; 31: 31^15.

47. Boehm G., Muller D.M., Teichmann B. Influence of intrauterine growth retardation on parameters of liver function in low birth weight infants. Eur J Pediatr, 1990; 149: 396-398.

48. Boehm G., Senger H., Muller D. Metabolic differences between AGA and SGA infants of very low birthweight. II. Relationship to protein intake. Acta Paediatr Scand, 1988; 77: 642-646.

49. Bonnefont J.P., Specola N.P., Vassault A. The fasting test in pediatrics: application to the diagnosis of pathological hypo- and hyperketotic states. Europ J Pediat, 1990; 150: 80-85.

50. Bowman E., Fraser S. Neonatal Handbook. 2006,

51. Brar G., Thomas R., Bawle E.V., Delaney-Black V. Transient Hyperammonemia in Preterm Infants with Hypoxia. Pediatric Research, 2004; 56(4): 671.

52. Bremer J. Carnitine precursors in the rat. Biochim Biophys Acta, 1962; 57: 327-35.

53. Bremer J. Carnitine-metabolism and functions. Physiol Rev, 1983; 63(4): 142080.

54. Brenner W.E., Edelman D.A., Headricks C.H. A standard of fetal growth for the United States of America. Am J Obstet Gynecol, 1976; 126: 555-64.

55. Bryan S.M., Hindmarsh P.C. Normal and abnormal fetal growth. Horm Res, 2006; 65(3): 19-27.

56. Cauderay M., Schutz Y., Micheli J.L. Energy nitrogen balances and protein turnover in small and appropriate for gestational age low birthweight infants. Eur J ClinNutr, 1988; 42: 125-136.

57. Cederblad G., Niclasson A., Rydgren B. Carnitine in Maternal and Neonatal Plasma. ActaPediat Scand, 1985; 74: 500-504.

58. Cetin I., Corbetta C., Sereni L.P. Umbilical amino acid concentrations in normal and growth retarded fetuses sampled in utero by cordocentesis. Am J Obstet Gynecol, 1990; 162: 253-261.

59. Cetin I., Marconi A.M., Bozzetti P. Umbilical amino acid concentrations in appropriate and small for gestational age infants: a biochemical difference present in utero. Am J Obstet Gynecol, 1988; 158: 120-126.

60. Cetin I., Ronzoni S., Marconi A. M. Maternal concentrations and fetal-maternal concentration differences of plasma amino acids in normal and intrauterine growth restricted pregnancies. Am J Obstet Gynecol, 1996; 174: 1575-1583.

61. Chatelain P.G., Nicolino M., Claris O. Horm Res 1998; 49(2): 20-22.

62. Cheung J., Sharrard M., Clements H. Recurrent vomiting and lethargy in an infant—just another viral illness? BMJ, 2010; 341: 1037.

63. Champoy C., Bayes R., Peinado J.M. et al. Evaluation of carnitine nutritional status in full-term newborn infants. Early Human Develop. 1998; 53: 149-164.

64. Choi Y.R., Fogle P.J., Clarke P.R., Bieber L.L. Quantitation of water-soluble acylcarnitines and carnitine acyltransferases in rat tissues. J Biol Chem, 1977; 252(22): 7930-1.

65. Chow S.L., Gandhi V., Krywawych S., Clayton P.T., Leonard J.V., Morris A. A.M. The significance of a high plasma ammonia value. Archives of Disease in Childhood, 2004; 89: 585-586.

66. Chung M., Teng C., Timmerman M. Production and utilization of amino acids by ovine placenta in vivo. Am J Physiol, 1998; 274: E13-E22.

67. Chung M.Y., Chen C.C., Huang L.T., Ко T.Y., Lin Y.J. Transient hyperammonemia in a neonate. Acta Paediatr Taiwan, 2005; 46(2): 94-6.

68. Clayton P.E., Cianfarani S., Czernichow P., Johansson G., Rapaport R., Rogol A. Management of the child born small for gestational age through to adulthood: a consensus statement of the International Societies of Pediatric

69. Endocrinology and the Growth Hormone Research Society. J Clin Endocrinol Metab, 2007; 92: 804-810.

70. Cunningham F.G., Cox S.M., Harstad T.W., Mason R.A., Pritchard J.A. Chronic renal disease and pregnancy outcome. Am JObstet Gynecol, 1990; 163:453-459.

71. Dalstrom K.A., Ament M.E., Moukarzel A., Vinton N.E., Cederbland G. Low blood and plasma carnitine levels in children receiving long-term parenteral nutrition. J Pediat Gastroent Nutr, 1990; 11: 375-379.

72. Davis A.T., Hoppel C.L. Effect of starvation in the rat on trimethyllysine in peptide linkage. J Nutr, 1983; 113(5): 979-85.

73. De Boo H.A., Cranendonk A., Kulik W. Whole body protein turnover and urea production in preterm small for gestational age infants fed fortified human milk or preterm formula. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2005; 4181-87.

74. De Boo H.A., Harding J.E. Protein metabolism in preterm infants with particular reference to intrauterine growth restriction. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed, 2007; 92(4): F315-F319.

75. De Boo H.A., Van Zijl P.L., Lafeber H.N. Arginine metabolism and urea production are reduced in the growth restricted ovine fetus. Animal In Press, 2003; 32:234-240.

76. De Boo H.A., Van Zijl P.L., Smith D.E.C. Arginine and mixed amino acids increase protein accretion in the growth restricted and normal ovine fetus by different mechanisms. Pediatr Res, 2005; 58:270-277.

77. De Sousa C., English N.R., Stacey T.E., Chalmers R.A. Measurement of L-carnitine and acylcarnitines in body fluids and tissues in children and adults. Clin Chim Act, 1990; 187: 317-328.

78. Di Giulio A.M., Carelli S., Castoldi R.E. Plasma amino acid concentrations throughout normal pregnancy and early stages of intrauterine growth restricted pregnancy. J Matern Fetal Neonatal Med, 2004; 15: 356-362.

79. Dupont C. Protein requirements during the first year of life. Am J Clin Nutr, 2003; 771: 544S-9S.

80. Duran M., Loof N.E., Ketting D., Dorland L. Secondary carnitine deficiency. J Clin Chem Clin Biochem, 1990; 28(5): 359-63.

81. Edwards Y.H., Chase J.F., Edwards M.R., Tubbs P.K. Carnitine acetyltransferase: the question of multiple forms. Eur J Biochem, 1974; 46(1): 209-15.

82. Ehrenkranz R.A., Younes N., Lemons J.A. Longitudinal growth of hospitalized very low birth weight infants. Pediatrics, 1999; 104: 280-289.

83. Englard S., Blanchard J.S., Midelfort C.F. Gamma-butyrobetaine hydroxylase: stereochemical course of the hydroxylation reaction. Biochemistry, 1985; 24(5): 1110-1116:

84. Finken M.J., Dekker F.W., de Zegher F., Wit J.M. Long-term height gain of prematurely bora children with neonatal growth restraint: parallelism with the growth pattern of short children born small for gestational age. Pediatrics, 2006; 118: 640-643.

85. Firrari R., DiMauro S., Sherwood G. L-carnitine and its role in medicine: From function to therapy. London: ACADEMIC PRESS-1992; 136 pp.

86. Fomon S.J. Requirements and recommended dietary intakes of protein during infancy. PediatrRes, 1991; 30: 391-395.

87. Fowler K.B., Stagno E., Pass R.E., Britt W.J., Boll T.J., Alford C.A. The outcome of congenital cytomegalovirus infection in relation to maternal antibody status. N Engl J Med, 1992; 326: 663-667.

88. Fraenkel G. The distribution of vitamin BT (carnitine) throughout the animal kingdom. Arch Biochem Biophys, 1954; 50(2): 486-95.

89. Friedman S., Fraenkel G. Reversible enzymatic acetylation of carnitine. Arch Biochem Biophys, 1955; 59(2): 491-501.

90. Fritz I. The effect of muscle extracts on the oxidation of palmitic acid by liver slices and homogenates. Acta Physiol Scand, 1955; 34(4): 367-85.

91. Fritz I.B., Arrigoni-Martelli E. Sites of action of carnitine and its derivatives on the cardiovascular system: interactions with membranes. Trends Pharmacol Sci, 1993; 14(10): 355-60.

92. Gardosi J. Customized fetal growth standards: rationale and clinical application. Semin Perinatol, 2004; 28: 33-40.

93. Gardosi J. New Definition of small for gestational age based on fetal growth potential. Horm Res, 2006; 65(3): 15-18.

94. Giannacopoulou C., Evangeliou A., Matalliotakis I. Effects of gestation age and of birth weight in the concentration of carnitine in the umbilical plasma. Clin Exp Obstet Gynecol, 1998; 25: 42-45.

95. Goral S., Levocarnitine and muscle metabolism in patients with end-stage renal disease. J Ren Nutr, 1998; 8: 118-121.

96. Green A. The National Metabolic Biochemistry Network: www.metbio.net. 2004; http://www.metbio.net/metbioGuidelines.asp. Apr 2011.

97. Gulewitsch W., Krimberg R. Zur Kenntnis der Extraktionstoffe der Muskeln. Mitteilung uber das Carnitin. Hoppe-Seyler's Z Physiol Chem, 1905; 45: 32630.

98. Hahn P., Scala J.P., Secombe D.W., Frochlich J. Carnitine Content of blood and amniotic Fluid. Pediat Res, 1977; 11: 880-888.

99. Heird W.C. Determination of nutritional requirements in preterm infants, with special reference to "catch-up" growth. Semin Neonatol, 2001; 6: 365-375.

100. Heird W.C., Dell R.B., Driscoll J.M. Metabolic acidosis resulting from intravenous alimentation mixtures containing synthetic amino acids. N Engl J Med, 1972. 287: 943-948.

101. Heird W.C., Nicholson J.F., Driscoll J.M. Hyperammonemia resulting from intravenous alimentation using a mixture of synthetic amino acids: a preliminary report. J Pediatr, 1972; 816 162-165.

102. Holme E., Jodal U., Linstedt S., Nordin I. Effects of pivalic acid-containing prodrugs on carnitine homeostasis and on response to fasting in children. Scand J Clin Lab Invest, 1992; 52(5): 361-72.

103. Holzman I.R., Lemons J.A., Meschia G. Ammonia production by the pregnant uterus. Proc R Soc Exp Biol Med, 1977; 156: 27-30.

104. Honzik T., Chrastina R., Hansikova H. Carnitine concentrations in term and preterm newborns at birth and during the first days of life. Prague Med Rep, 2005; 106: 297-306.

105. Hoppel C. Determination of carnitine. Techniques in diagnostic human biochemical genetics: a laboratory manual. Ed. F. Hommes (Wiley-Liss, New York), 1991; 309-26.

106. Hoppel C.L., Brass E.P., Gibbons A.P., Turkaly J.S. Separation of acylcarnitines from biological samples using high-performance liquid chromatography. Anal Biochem, 1986; 156(1): 111-7.

107. Hoppel C.L., Davis A.T. Inter-tissue relationships in the synthesis and distribution of carnitine. Biochem Soc Trans, 1986; 14(4): 673-4.

108. Home D.W., Broquist H.P. Role of lysine and 4-N-trimethyllysine in carnitine biosynthesis. I. Studies in Neurospora crassa. J Biol Chem, 1973; 248(6): 2170-5.

109. Home D.W., Tanphaichitr V., Broquist H.P. Role of lysine in carnitine biosynthesis in Neurospora crassa. J Biol Chem, 1971; 246(13): 4373-5.

110. Hromadova M., Parrak V., Huttova M. et al. Carnitine level and several lipid parameters in venous blood of newborns, cord blood and maternal blood and milk. Endocr Regul, 1994; 28: 47.115. http://www.rwh.orq.au/nets/handbook/index.cfm: Mar, 2010.

111. Hudak M.L., Jones Jr.M.D., Brusilow S.W. Differentiation of transient hyperammonemia of the newborn and urea cycle enzyme defects by clinical presentation. J Pediatrics, 1985; 107(5): 712-719.

112. Hulse J.D., Ellis S.R., Henderson L.M. Carnitine biosynthesis, beta-Hydroxylation of trimethyllysine by an alpha-ketoglutarate-dependent mitochondrial dioxygenase. J Biol Chem, 1978; 253(5): 1654-9.

113. Ibrahim H.M., Jeroudi M.A., Baier R.J. Aggressive early total parental nutrition in low-birth-weight infants. J Perinatol, 2004; 24: 482-486.

114. Jackson A.A. Salvage of urea nitrogen and protein requirements. Proc Nutr Soc, 1995; 54: 535-547.

115. Jackson A.A. Salvage of urea nitrogen in the large bowel: functional significance in metabolic control and adaptation. Biochem Soc Trans, 1998; 26: 231-236.

116. Jackson A.A., Shaw J.C., Barber A. Nitrogen metabolism in preterm infants fed human donor breast milk: the possible essentiality of glycine. Pediatr Res, 1981; 15: 1454-1461.

117. Jansson T. Amino acid transporters in the human placenta. Pediatr Res, 2001; 49: 141-147.

118. Jayant P., Shenai J.P., Borum P.R. Carnitine status at Birth of Newborn Infants of varying Gestation. Pediat Res, 1983; 17: 579-582.

119. Kadrofske M.M., Parimi P.S., Gruca L.L. Effect of intravenous amino acids on glutamine and protein kinetics in low-birth-weight preterm infants during the immediate neonatal period. Am J Physiol, 2006; 290: E622-E30.

120. Kahonen M.T. Effect of clofibrate treatment on carnitine acyltransferases in different subcellular fractions of rat liver. Biochim Biophys Acta, 1976; 428(3): 690-701.

121. Kalhan S.C., Parimi P.S., Gruca L.L. Glutamine supplement with parenteral nutrition decreases whole body proteolysis in low birth weight infants. J Pediatr, 2005; 146: 642-647.

122. Khoury M.J., Erickson J.D., Cordero J.F., McCarthy B.J. Congenital malformations and intrauterine growth retardation: a population study. Pediatrics, 1988; 82: 83-90.

123. Kiess W., Chernausek S.D., Hokken-Koelega A.C.S. Small for Gestational Age: causes and consequences. Pediatr Adolesc Med. Basel: KARGER, 2009 (13); 167 pp.

124. Kingdom J.C., Kaufmann P. Oxygen and placental villous development: origins of fetal hypoxia. Placenta, 1997; 18: 613-621.

125. Kleber H.P. Bacterial carnitine metabolism. FEMS Microbiol Lett, 1997; 147(1): 1-9.

126. Klein C.J. Nutrient requirements for preterm infant formulas. J Nutr, 2002; 132: 1395S-577S.

127. Korkmaz A., Tekinalp G., Coskun T. Plasma carnitine levels in preterm infants with respiratory distress syndrome. Pediat International, 2005; 47: 4952.

128. Koumantakis E., Sifakis S., Koumantaki Y., Hassan E. Plasma carnitine levels of pregnant adolescents in labor. J Pediat Adolesc Gynecol, 2001; 14: 65-69.

129. Kupferminc M.J., Pen H., Zwang E., Yaron Y., Wolman I., Eldor A. High prevalence of the prothrombin gene mutation in women with intrauterine growth retardation, abruptio placentae and second trimester loss. Acta Obstet Gynecol Scand, 2000; 79:963-967.

130. Kuijak A., Chervenak F. A. Textbook of Perinatal Medicine, 2th Edition. Informa Healthcare, 2006; 2304 pp.

131. Kwon K.T., Tsai V.W. Metabolic Emergencies. Emerg Med Clin N Am, 2007;25: 1041-1060.

132. Lafeber H.N., Jones C.T., Rolph T.P. Some of the consequences of intrauterine growth retardation. In: Visser HKA, ed. Nutrition and metabolism of the fetus and infant. The Hague: Martinus Nijhof Publishers, 1979; 43-63.

133. Larsen P.I., L.K. Sydnes, B. Landfald, A.R. Strom. Osmoregulation in Escherichia coli by accumulation of organic osmolytes: betaines, glutamic acid, and trehalose. Arch Microbiol, 1987; 147(1): 1-7.

134. Lestou V.S., Kalousek D.K. Confined placental mosaicism and intrauterine fetal growth. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed, 1998; 79: F223-F226.

135. Liechty E.A., Boyle D.W., Moorehead H. Aromatic amino acids are utilized and protein synthesis is stimulated during amino acid infusion in the ovine fetus. JNutr, 1999; 129: 1161-1166.

136. Lindstedt G., Lindstedt S. Cofactor requirements of gamma-butyrobetaine hydroxylase from rat liver. J Biol Chem, 1970; 245(16): 4178-86.

137. Longas A.F., Labarta J.I., Mayayo E. Children born small for gestational age: multidisciplinary approach. Pediatr Endocrinol Rev, 2009; 6 (3): 324-325.

138. Lubchenco L.O., Hansman C., Dressier M., Boyd E. Intrauterine growth as estimated from liveborn birthweight data at 24 to 42 weeks of gestation. Pediatrics, 1963; 32: 793-800.

139. MacDonald M.G., Seshia M. M. K., Mullett M. D. Avery's Neonatology: Pathophysiology and Management of the Newborn, 6th Edition. Lippincott Williams & Wilkins, 2005; 1504 pp.

140. Maranda B., Cousineau J., Allard P., Lambert M. False positives in plasma ammonia measurement and their clinical impact in a pediatric population. Clinical Biochemistry, 2007; 40(8): 531-535.

141. Marconi A.M., Paolini C.L., Stramare L. Steady state maternal-fetal leucine enrichments in normal and intrauterine growth restricted pregnancies. Pediatr Res, 1999; 46:114-119.

142. Mares-Perlman J.A., Farrell P.M., Gutcher A. Changes in erythrocyte and plasma carnitine concentrations in preterm neonates. GR.Am J Clin Nutr, 1986;43:77-84.

143. Mayatepek E. Diagnosis and treatment of urea cycle disorders. J Pediat Sciences, 2011; 3(1): 65.

144. Mberry M., Soothill P. Management of fetal growth restriction. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed, 2007; 92: F62-F67.

145. McGarry J.D., Brown N.F. The mitochondrial carnitine palmitoyltransferase system. From concept to molecular analysis. Eur J Biochem, 1997; 244(1): 114.

146. Mclntire D.D., Bloom S.L., Casey B.M., Leveno K.J. Birth weight in relation to morbidity and mortality among newborn infants. N Engl J Med, 1999; 340: 1234-1238.

147. Melegh B., Hermann R., Bock I. Generation of hydroxytrimethyllisine from trimethyllisine limits the carnitine biosynthesis in premature infants. Acta Paediat, 1996; 85: 345-350.

148. Melegh B., Kerner J., Bieber L.L. Pivampicillin-promoted excretion of pivaloylcarnitine in humans. Biochem Pharmacol, 1987; 36(20): 3405-9.

149. Melegh B., Pap M., Bock I., Rebouche C.J. Relationship of carnitine and carnitine precursors lysine, epsilon-N-trimethyllysine, and gammabutyrobetaine in druginduced carnitine depletion. Pediatr Res, 1993; 34(4): 460-4.

150. Merenstein G.B., S.L. Gardner. Handbook of neonatal intensive care. St. Louis, Mo.: Mosby Elsevier, 2006; 1039 pp.

151. Meyburg J., Schulze A., Kohlmueller D. Acylcarnitine Profiles of Preterm Infants Over the First Four Weeks of Life. Pediatrics, 2003; 111(3): 477-482.

152. Meyburg J., Schulze A., Kohlmueller D., Linderkamp O. Postnatal changes in neonatal acylcarnitine profile. Pediat Res, 2001; 49:125-129.

153. Michaeleis R., Schulte F., Nolte R. Motor behavior of small-for-gestational age newborn infants. Pediatrics, 1970; 76: 208-15.

154. Minkler P.E., Hoppel C.L. Quantification of free carnitine, individual short-and medium-chain acylcarnitines, and total carnitine in plasma by highperformance liquid chromatography. Anal Biochem, 1993; 212(2): 510-8.

155. Mitton S.G., Garlick P.J. Changes in protein turnover after the introduction of parenteral nutrition in premature infants: comparison of breast milk and egg protein-based amino acid solutions. Pediatr Res, 1992; 32: 447-454.

156. Miu J. Glutamine in the Fetus and Critically 111 Low Birth Weight Neonate: Metabolism and Mechanism of Action. J. Nutr, 2001; 131: 2585-2589.

157. Moore T.R., Cayle J.E. The amniotic fluid index in normal human pregnancy. Am J. Obstet Gynecol, 1990; 162:1168-1173.

158. Msall M., Batshaw M.L., Suss R. Neurologic outcome in children with inborn errors of urea synthesis. Outcome of urea cycle enzymopathies. N Engl J Med, 1984;310:1500-1505.

159. Naeye R.L. Prenatal organ and cellular growth with various chromosomal disorders. Biol Neonate, 1967; 11: 248-260.

160. Naeye R.L., Dixon J.B. Distortions in fetal growth standards. Pediatr Res, 1978; 12: 1987-91.

161. Nobili V., Alisi A., Panera N., Aqostoni C. Low birth and catch-up-growth associated with metabolic syndrome: a ten year systematic rewiew. Pediatr Endocrinol Rev, 2008; 6 (2): 241-247.

162. Pande S.V. A mitochondrial carnitine acylcarnitine translocase system. Proc Nat Acad Sci USA, 1975; 72(3): 883-7.

163. Pande S.V., Parvin R. Carnitine-acylcarnitine translocase catalyzes an equilibrating unidirectional transport as well. J Biol Chem, 1980; 255 (7): 2994-3001.

164. Panter R.A., Mudd J.B. Carnitine levels in some higher plants. FEBS Lett, 1969; 5(2): 169-70.

165. Paolini C.L., Marconi A.M., Ronzoni S. Placental transport of leucine, phenylalanine, glycine, and proline in intrauterine growth restricted pregnancies. J Clin Endocrinol Metab, 2001; 86: 5427-5432.

166. Parimi P.S., Kadrofske M.M., Gruca L.L. Amino acids, glutamine, and protein metabolism in very low birth weight infants. Pediatr Res, 2005; 58: 1259-1264.

167. Peluso G., Barbarisi A., Savica V., Reda E., Nicolai R., Benatti P., Calvani M. Carnitine: an osmolyte that plays a metabolic role. J Cell Biochem, 2000; 80(1): 1-10.

168. Pencharz P.B., Masson M., Desgranges F. Total body protein turnover in human premature neonates: effects of birth weight, intrauterine nutritional status and diet. Clin Sci, 1981; 61: 207-215.

169. Penn D., Schmidt-Sonnerfeld E., Pascu F. Decreased tissue carnitine concentrations in newborn infants receiving total parenteral nutrition. J Pediat, 1981; 98: 976.

170. Petursson S.R., Chervenick P.A. Effects of hypoxia on megakaryocytopoiesis and granulopoiesis. Eur J Haematol, 1987; 39: 267-273.

171. Petursson S.R., Chervenick P.A. Effects of hypoxia on megakaryocytopoiesis and granulopoiesis. Eur J Haematol, 1987; 39: 267-273.

172. Poindexter B.B., Karn C.A., Leitch C.A. Amino acids do not suppress proteolysis in premature neonates. Am J Physiol, 2001; 281: E472-E8.

173. Ramanau A., Kluge H., Spilke J., Eder K. Supplementation of swows with L-Carnitine during pregnancy and lactation improves growth of the piglets during the suckling period through increased milk production. J Nutr, 2004; 134: 86.

174. Ramsay R.R., Arduini A. The carnitine acyltransferases and their role in modulating acyl-CoA pools. Arch Biochem Biophys, 1993; 302(2): 307-14.

175. Raebouche C.J. Is Carnitine an Essential Nutrient for Humans? JN 2009; 116: 704-706.

176. Rashed M.S., Ozand P.T., Bucknall M.P., Little D. Diagnosis of inborn errors of metabolism from blood spots by acylcarnitines and amino acids profiling using automated electrospray tandem mass spectrometry. Pediatr Res, 1995; 38: 324-331.

177. Rebouche C.J. Carnitine function and requirements during the life cycle. FasebJ, 1992; 6(15): 3379-86.

178. Rebouche C.J. Sites and regulation of carnitine biosynthesis in mammals. Fed Proc, 1982; 41(12): 2848-52.

179. Rebouche C.J., Engel A.G. Tissue distribution of carnitine biosynthetic enzymes in man. Biochim Biophys Acta, 1980; 630(1): 22-9.

180. Rebouche C.J., Seim H. Carnitine metabolism and its regulation in microorganisms and mammals. Annu Rev Nutr, 1998; 18: 39-61.

181. Rebouche C.J., Engel A.G. Kinetic compartmental analysis of carnitine metabolism in the human carnitine deficiency syndromes. Evidence for alterations in tissue carnitine transport. J Clin Invest, 1984; 73(3): 857-67.

182. Rivera A.Jr., Bell E.F., Bier D.M. Effect of intravenous amino acids on protein metabolism of preterm infants during the first three days of life. Pediatr Res, 1993; 33:106-111.

183. Robel-Tillig E., Knupfer M., Pulzer F. Blood flow parameters of the superior mesenteric artery as an early predictor of intestinal dysmotility in preterm infants. Pediatr. Radiol., 2004; 34(12)958-962.

184. Ross J.C., Fennessey P.V., Wilkening R.B. Placental transport and fetal utilization of leucine in a model of fetal growth retardation. Am J Physiol, 1996; 270: E491-E503.

185. Sachan D.S., Hoppel C.L. Carnitine biosynthesis. Hydroxylation of N6-trimethyllysine to 3-hydroxy-N6-trimethyl-lysine. Biochem J, 1980; 188(2): 529-34.

186. Sachan D.S., Smith R.B., Plattsmier J., Lorch V. Maternal, cord, and neonatal carnitine correlations and lipid profiles of various birthweight infants. Am J Perinatol, 1989; 6: 14.

187. Saenger P., Czernichow P., Hughes I., Reiter E.O. Small for gestational age: short stature and beyond. Endocr Rev, 2007; 28: 219-251.

188. Sandor A., Kispal G., Melegh B., Alkonyi I. Ester composition of carnitine in the perfusate of liver and in the plasma of donor rats. Eur J Biochem, 1987; 170(1-2): 443-5.

189. Sandra A. Banta-Wright M.N., Robert D., Steiner, M.D. Not So Rare: Errors of Metabolism During the Neonatal Period. http://www.medscape.com/viewarticle/465899, Feb 2004.

190. Scaglia F., Longo N. Primary and secondary alterations of neonatal carnitine metabolism. Seminars in perinatology, 1999; 23(2): 152-161.

191. Schmidt-Sommerfeld E., Penn D., Novak M., Wolf H. Carnitine in human perinatal fat metabolism. J Perinat Met, 1985; 13: 107.

192. Shohat M. Plasma Ammonia Levels in Preterm Infants Receiving Parenteral Nutrition with Crystalline L-Amino Acids. JPEN J Parenter Enteral Nutr, 1984; 8:178-180.

193. Shortland G.J., Walter J.H., Stroud C. Randomised controlled trial of L-carnitine as a nutritional supplement in preterm infants. Arch Dis Child Fetal neonatal Ed, 1998; 78:185-188.

194. Singer M.A. Do mammals, birds, reptiles and fish have similar nitrogen conserving systems? Comp Biochem Physiol B Biochem Mol Biol, 2003; 134: 543-558.

195. Snijders R.J., Sherrod C., Gosden C.M., Nicolaides K.H. Fetal growth retardation: associated malformations and chromosomal abnormalities. Am J Obstet Gynecol, 1993; 168: 547-555.

196. Solberg H.E. Acyl group specificity of mitochondrial pools of carnitine acyltransferases. Biochim Biophys Acta, 1974; 360(2): 101-12.

197. Stanley C.A. Carnitine deficiency disorders in children. Ann NY Acad Sci, 2004; 1033:42-51.

198. Stein R., Englard S. Properties of rat 6-N-trimethyl-L-lysine hydroxylases: similarities among the kidney, liver, heart, and skeletal muscle activities. Arch Biochem Biophys, 1982; 217(1): 324-31.

199. Stevens R.D., Hillman S.L., Worthy S., Sanders D., Millington D.S. Assay for free and total carnitine in human plasma using tandem mass spectrometry. Clin Chem, 2000; 46: 727-729.

200. Sulkers E.J., Lafeber H.N., Degenhart H.J. Effects of high carnitine supplementation on substrate utilization in low-birth-weight infants receiving total parenteral nutrition. Am J Clin Nutr, 1990; 52: 889-894.

201. Sydney Local Health Network, Royal Prince Alfred Hospital, Sep 2010: http://www.sswahs.nsw.gov.au/rpa/ /. May 2011.

202. Tanaka S., Miki T., Hsieh S.T., Kim J.I., Yasumoto T., Taniguchi T., Ishikawa Y., Yokoyama M. A Case of Severe of Hyperlipidemia Cause by Long-term Tube Feeding. J Atheroscler Thromb, 2003; 10: 321.

203. Tanphaichitr V., Broquist H.P. Role of lysine and 4-N-trimethyllysine in carnitine biosynthesis. II Studies in the rat. J Biol Chem, 1973; 248(6): 217681.

204. Tanphaichitr V., Home D.W., Broquist H.P. Lysine, a precursor of carnitine in the rat. J Biol Chem, 1971; 246(20): 6364-6.

205. Te Braake F.W., van den Akker C.H., Wattimena D.J. Amino acid administration to premature infants directly after birth. J Pediatr, 2005; 147: 457-461.

206. Thureen P.J., Anderson A.H., Baron K.A. Protein balance in the first week of life in ventilated neonates receiving parenteral nutrition. Am J Clin Nutr, 1998; 68: 1128-1135.

207. Thureen P.J., Melara D., Fennessey P.V. Effect of low versus high intravenous amino acid intake on very low birth weight infants in the early neonatal period. Pediatr Res, 2003; 536 24-32.

208. Tomita M., Sendju Y. Uber die Oxyaminoverbindungen, welche die Biuretreaktion zeigen. III. Spaltung der g-amino-b -oxybuttersaure in dieoptisch-aktiven Komponenten. Hoppe-Seyler's Z Physiol Chem, 1927; 169: 263-77.

209. Usmani S.S., Cavaliere T., Casatelli J., Harper R.G. Plasma ammonia levels in very low birth weight preterm infants. J Pediatr, 1993; 123(5): 797-800.

210. Vaernez L. Analysis of carnitine and acylcarnitines in biological fluids and application to a clinical study. http://edoc.unibas.ch/diss/DissB 7322. 2005.

211. Van den Akker C.H., te Braake F.W., Wattimena D.J. Effects of early amino acid administration on leucine and glucose kinetics in premature infants. Pediatr Res, 2006; 59: 732-735.

212. Van Goudoever J.B., Colen T., Wattimena J.L. Immediate commencement of amino acid supplementation in preterm infants: effect on serum amino acid concentrations and protein kinetics on the first day of life. J Pediatr, 1995; 127:458-465.

213. Villar, J., Onis M. D., Kestler E., Bolanos F., Cerezo R., Berendees, H. The differential morbidity of the intrauterine growth retardation syndrome. Am. J. Obs. and Gynaecol., 1990; 163: 151-157.

214. Wanner C., Riegel W., Schaefer R.M. Carnitine and carnitine esters in acute renal failure. Nephrol Dial Transplant, 1989; 4: 951-956.

215. Ward Piatt M., Deshpande S. Metabolic adaptation at birth. Semin Fetal Neonatal Med, 2005; 10: 341-350. v

216. Warkany J., Monroe B.B., Sutherland B.S. Intrauterine growth retardation. Am J Dis Children, 1961; 102: 127-157.

217. Williams R.L., Creasy R.K., Cunningham G.C. Fetal growth and perinatal vaibility in California. Obstet Gynecol, 1982; 59: 624-32.

218. Winter S.C., Linn L.S., Helton E. Plasma carnitine concentrations in pregnancy, cord blood, and neonates and children. Clin Chem, 1995; 243: 8793.

219. Wolf G., Berger C.R. Studies on the biosynthesis and turnover of carnitine. Arch Biochem Biophys, 1961; 92: 360-5.

220. Zamora S., Benador N., Lacourt G. Renal handling of carnitine in ill preterm and term neonates. J Pediat, 1995; 127(6): 975-978.

221. Ziegler E.E., O'Donnell A.M., Nelson S.E. Body composition of the reference fetus. Growth, 1976. 40: 329-341.

222. Zschocke J., Hoffmann G.F. Vademecum Metabolicum. Manual of Metabolic Paediatrics. Germany: Milupa GmbH, 2004; 164 pp.

Автореферат диссертации по медицине на тему Тактика ведения детей с очень низкой массой тела, имеющих задержку внутриутробного развития в неонатальном периоде

Оглавление диссертации Горбань, Татьяна Сергеевна :: 2012 :: Москва

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Горбань, Татьяна Сергеевна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Горбань, Татьяна Сергеевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций