Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Дети с задержкой внутриутробного развития: ранняя гормональная адаптация и клинико-психологические особенности

005002221

Платовская Дарья Владимировна

ДЕТИ С ЗАДЕРЖКОЙ ВНУТРИУТРОБНОГО РАЗВИТИЯ: РАННЯЯ ГОРМОНАЛЬНАЯ АДАПТАЦИЯ И КЛИНИКО-ПСИХОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ

14.01.08 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 7 НОЯ 2011

Воронеж - 2011

005002221

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Воронежская государственная медицинская академия им. H.H. Бурденко» Министерства здравоохранения и социального развития Российском Федерации (ГБОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко Минздравсоцразвития России)

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Логвинова Ия Ивановна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Неретина Алла Федоровна

кандидат медицинских наук Чистотинова Татьяна Геннадьевна

Ведущая организация: ГБОУ ДПО «Российская медицинская

академия последипломного образования» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита диссертации состоится « 30 » ноября 201) года в 11 часов 30 минут на заседании диссертационного совета Д.208.009.02 при ГБОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко Минздравсоцразвития России по адресу: 394036, Россия, г. Воронеж, ул. Студенческая, д. 10.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко Минздравсоцразвития России.

Автореферат разослан «_»_ 2011 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

A.B. Будневский

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы.

В течение многих лег усилия акушеров и педиатров направлены на поиски путей снижения детской заболеваемости и смертности. Существенный вклад в развитие хронических форм патологии и инвалидности вносит задержка внутриутробного развития (ЗВУР).

У детей, родившихся с задержкой внутриутробного развития, перинатальная смертность и заболеваемость в 2 - 10 раз превышает таковую у детей с нормальной массой тела (Гольденберг О.П., 2001; Кельмансои И.А., 1999; Медведев М.В., Юдина Е.В., 1998). По данным ВОЗ, частота встречаемости ЗВУР в Центральной Азии - 31,1%, в США - 10-15%, в России - 2,4- 17% (Савельева Г.М., Шалина Р.И., 2008; Bovven J.M., 2002; Brar H.S., Rutherford S.E., 1988). В последние десятилетия отмечается тенденция к повышению частоты данной патологии (Азарова Е.В., 2007; Анастасьева В.Г., 1996).

Несмотря на высокую частоту задержки внутриутробного развития сведения относительно здоровья детей с данной патологией, а также их физического и нервно-психического развития остаются немногочисленными и противоречивыми.

По данным ряда исследований, существует прямая зависимость между массо-ростовыми параметрами новорожденного и его дальнейшим физическим, психомоторным и неврологическим развитием (Протопопова Н.В., Шапошникова М.А., 2008; Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., 2004; Geelhoed J.J., Jaddoe V.W., 2010; Okatani Y„ 2001; VerkauskieneN., Beltrand J., 2007).

Задержка внутриутробного развития оказывает существенное влияние не только на внутриутробное развитие, но и на последующее развитие ребенка и становление всех его жизненных функций. Подавляющее большинство заболеваний в неонатальном периоде и многие болезни в более старшем возрасте представляют собой пролонгированную патологию эмбриона и плода (Логачев М.Ф, Ширяева Т.Ю., 2002; Черная Н.Л., Шилкина В.В., 2009), в связи с чем остается актуальной проблема изучения факторов риска нарушения внутриутробного развития плода с целью снижения числа неблагоприятных исходов и улучшения отдаленного прогноза.

Несмотря на то, что важная роль эндокринной системы в реализации адаптационных реакций известна давно, изучению функциональной активности щитовидной железы и надпочечников в раннем неонатальном периоде посвящено небольшое количество работ. До настоящего времени в литературе встречались немногочисленные данные об эндокринном статусе новорожденных с задержкой внутриутробного развития, а также его влиянии на развитие этих детей на первом году жизни. В связи с этим особую актуальность приобретает изучение

гормональной адаптации новорожденных с ЗВУР и разработка прогностических моделей эндокринных отклонений в раннем неонатальном периоде.

Таким образом, задержка внутриутробного развития является актуальной проблемой перинатологии и требует повышенного внимания педиатров, неврологов, эндокринологов и других специалистов не только при рождении, но и в последующие годы жизни.

Цель исследования: выявить особенности ранней гормональной адаптации детей с различными вариантами задержки внутриутробного развития, их дальнейшего развития и состояния здоровья в первые два года жизни и разработать рекомендации по их выхаживанию и диспансерному наблюдению.

Задачи исследования

1. Выявить пренатальные факторы риска рождения доношенных детей с задержкой внутриутробного развития.

2. Изучить раннюю гормональную и метаболическую адаптацию новорожденных с задержкой внутриутробного развития с целью оценки их компенсаторно-приспособительных возможностей в раннем неонатальном периоде.

3. Определить прогностические критерии эндокринных отклонений детей с различными вариантами задержки внутриутробного развития в постнатальном периоде.

4. Изучить особенности развития и состояния здоровья детей с задержкой внутриутробного развития на протяжении первых двух лет жизни.

5. Разработать рекомендации по уходу за детьми с задержкой внутриутробного развития в раннем неонатальном периоде и диспансерному наблюдению на первом году жизни.

Научная новизна

Выявлены основные факторы риска рождения детей с задержкой внутриутробного развития.

Определены особенности ранней гормональной адаптации детей с гипотрофическим и гипопластическим вариантами задержки внутриутробного развития.

Разработаны математические модели для расчета прогнозируемого уровня гормонов надпочечниковой и гипофиз-тиреоидной систем у детей с задержкой внутриутробного развития.

Выявлены особенности геплорегуляции и метаболической адаптации детей с различными вариантами задержки внутриутробного развития в раннем неонатальном периоде.

Проведена комплексная оценка состояния здоровья детей с отражением динамики физического, нервно-психического развития и заболеваемости на первом и втором году жизни.

Разработан научно обоснованный алгоритм действий неонатологов и педиатров по выхаживанию и диспансерному наблюдению детей, рожденных с задержкой внутриутробного развития.

Практическая значимость

1. Предложенные прогностические критерии диагностики транзиториых нарушений функции надпочечников и гипофиз-тиреоидной систем в раннем неонатальном периоде могут быть использованы для выявления и включения детей с задержкой внутриутробного развития в группу повышенного риска эндокринной патологии в последующие возрастные периоды.

2. Разработанный алгоритм определения основных факторов риска рождения детей с задержкой внутриутробного развития позволит снизить частоту данной патологии в популяции.

3. Разработаны рекомендации по уходу и обследованию в раннем неонатальном периоде детей с задержкой внутриутробного развития в зависимости от варианта и степени тяжести.

4. Выявленные клинико-физиологические особенности ранней неонатальной адаптации и развития до двухлетнего возраста детей, рожденных с задержкой внутриутробного развития, могут быть использованы неонатологами, педиатрами, неврологами, эндокринологами для организации диспансерного наблюдения и лечения.

Внедрение результатов в практику

Результаты исследований внедрены в работу родильных домов г. Воронежа (МУЗ ГКБСМП №10, МУЗ «родильный дом №3», перинатальный центр ВОКБ№1) и используются в учебном процессе на кафедре неонатологии ГОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко Минздравсоцразвития России.

Основные положения, выносимые на защиту

1. В последние десятилетия отмечается тенденция к увеличению частоты задержки внутриутробного развития. Однако, сведения относительно

здоровья детей с ЗВУР, а также их физического и нервно-психического развития остаются немногочисленными и противоречивыми.

2. Для новорожденных с задержкой внутриутробного развития в ранний неонатальный период характерно проявление минимальных эндокринных дисфункций в ответ на неблагополучное течение беременности их матерей.

3. Дети с изучаемой патологией характеризуются низкими адаптивными возможностями, проявляющимися гипогликемией и гипотермией в раннем неонаталыюм периоде.

4. В течение первых двух лет жизни для детей с задержкой внутриутробного развития, особенно по гипопластическому варианту, характерно отставание физического и нервно-психического развития, а также высокая частота инфекционной и неврологической патологии.

Апробация работы

Диссертация апробирована на расширенном заседании кафедр факультетской педиатрии, госпитальной педиатрии, неонатологии, педиатрии лечебного факультета Воронежской государственной медицинской академии им. Н.Н. Бурденко 20 мая 2011 года.

Основные результаты работы были представлены на IV, V Международных междисциплинарных конференциях «Здоровая женщина-здоровый новорожденный» (Санкт-Петербург, 2009, 2010), ежегодной междисциплинарной научно-практической конференции стран СНГ (Астана, 2010), IX Международной конференции «Наука и современность-2011 (Новосибирск, 2011).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 10 работ, четыре из которых в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Объем п структура диссертации

Диссертация изложена на 180 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной объекту и методам исследования, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы.

Работа иллюстрирована 13 рисунками и 40 таблицами, содержащимися в тексте. Библиография содержит 220 источников, в том числе 132 отечественных и 88 иностранных авторов.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Для решения поставленных в диссертационном исследовании задач в течение пяти лет (2005-2010 гг) было обследовано 244 доношенных ребенка. Из них у 201 ребенка вес при рождении был ниже десятого перцентиля для данного гестационного возраста и имелись признаки задержки внутриутробного развития, у 43 детей были нормальные весовые показатели при рождении и отсутствовали проявления ЗВУР. Группы исследования с задержкой внутриутробного развития были выделены исходя из клинического варианта и степени тяжести ЗВУР. Формирование контрольной группы проводилось методом случайной выборки из числа новорожденных без проявлений задержки внутриутробного развития. Дети были распределены на 5 групп: 1 группа (п=97) - дети с гипотрофическим вариантом задержки внутриутробного развития 1 степени; II группа (п=47) - дети с гипотрофическим вариантом ЗВУР 2 степени; III группа (п=30) - дети с гипопластическим вариантом ЗВУР 1 степени; IV группа (п=27) - дети с гипопластическим вариантом ЗВУР 2 степени; V группа контрольная (п=43) -дети со средним физическим развитием при рождении.

В сравниваемых группах проводилась оценка медико-биологических данных, результатов клинических и лабораторных исследований. Задержка внутриутробного развития диагностировалась у детей, имеющих снижение массы тела при рождении на 1,5-2 и более стандартных отклонений или ниже 10 перцентиля оценочных таблиц при данном сроке беременности матери, и (или) морфологический индекс зрелости, отстающий на 2 и более недель от истинного гестационного возраста. Морфологическая зрелость и соответствие её гестационному возрасту определялись по шкале Болларда Д. (1991 г).

У всех детей (п=244) был проведен анализ факторов риска возникновения задержки внутриутробного развития, особенностей течения раннего неонатального периода. Из всей выборки у 70 новорожденных проводилось исследование ранней метаболической адаптации и интенсивности обмена веществ, у 84 детей исследовался уровень ранней гормональной адаптации и у 138 детей - комплексная оценка здоровья на протяжении первых двух лет жизни.

Индивидуальная оценка физического развития детей при рождении проводилась по диагностическим критериям Г.М. Дементьевой (2000), включающих не только проведение антропометрических измерений с использованием оценочных таблиц сигмального и перцентильного типа, но и оценку зрелости новорожденного, выявление врожденных пороков и аномалий развития.

Комплексная оценка состояния здоровья была проведена у 138 детей на протяжении первых двух лет жизни. Обследование детей в первом полугодии проводилось ежемесячно, во втором полугодии и на втором году жизни - в декретивные сроки: в 6 , в 9 и 12 месяцев, в 1 год 6 месяцев и 2 года. При

проведении анализа развития детей в течение первого года жизни ежемесячно количество необследованных по группам не превышало 3% и не влияло на результат исследования.

Физическое развитие детей на первом году жизни оценивалось с помощью таблиц возрастных стандартов центильного типа (Воронцов И.М., Мазурин А.В., 2009). При исследовании физического развития детей первого года жизни также изучались такие характеристики, как темп и степень гармоничности развития ребенка. Для оценки особенностей процессов роста ребенка использовались индекс стении и индекс гармоничности приростов.

Нервно-психическое развитие (НПР) детей с задержкой внутриутробного развития на первом году жизни оценивалось по определенным показателям -линиям развития шкалы Доскина В.А. (1997). После определения параметров и линий НПР устанавливлась группа нервно-психического развития с учетом числа эпикризных сроков отставания или опережения в развитии.

Дополнительно психомоторное развитие детей в возрасте одного и двух лет оценивалось по шкале КАТ/КЛАМС, разработанной Американской академией педиатрии как квалифицированное скрининговое тестирование и рассчитанной на тестирование детей до двух лет. Шкала оценивает 3 системы - формирование навыков решения наглядных и речевых задач, а также развитие моторики ребенка. Путем сопоставления возраста развития с фактическим возрастом определялся коэффициент развития, который высчитывался как отношение возраста развития к фактическому возрасту, умноженному на 100.

Для оценки гормональной адаптации в раннем неонатальном периоде у детей был исследован тиреостат (гормоны Т3,Т4, ТТГ) и уровень кортизола. Для исследования тиреостата и гормона кортизола кровь набиралась из сосудов пуповины и на 4-5 дни жизни пункцией периферических вен головы в утренние часы (8-9 часов утра), за 30 минут до кормления. Уровень гормонов в сыворотке крови определяли радиоиммунологическим методом с помощью стандартных наборов РИА -1 125 - кортизол - ПР, РИА -1 125 - ТБН - ПР, РИА -1 125 - ТТЗ -ПР, РИА - -1 125 - ТТ4 - ПР производство БР "Белорис" республики Беларусь.

Измерение ректальной температуры проводилось новорожденным через 1 - 2 часа после рождения, в 6 и 12 часов жизни электронным термометром натощак в одинаковых условиях окружающей среды.

Исследование глюкозы крови в 2, 6 часов и на 4-е сутки жизни проводили глюкозо-оксидазным методом на автоматическом анализаторе «БиАн».

При выполнении исследования соблюдены этические принципы, получены письменные согласия матерей на обследование детей.

Статистическую обработку результатов исследования проводили с использованием математического пакета программ 81а115Иса 6,1 и ВЮБТАТ. Анализ данных проводился методом дескриптивной статистики: определялись среднее, ошибка среднего, дисперсия, доверительный интервал. Сравнение двух групп проводилось с использованием ^критерия Стыодента, а если гипотеза

нормальности распределения групп была отвергнута, использовался критерий Манна-Уитни. Для сравнения нескольких групп использовался непараметрический критерий Краскела-Уоллиса, являющийся аналогом критерия Манна-Уитни.

Сравнение качественных переменных осуществлялось с использованием критерия у2 с поправкой Йетса в случае таблицы 2x2, а также с использованием Z-критерия, являющегося аналогом критерия Стыодента для качественных переменных, точного критерия Фишера.

Прогностические модели были построены с помощью метода множественной регрессии. Критический уровень значимости (р) был равен 0,05. При необходимости множественных сравнений этот уровень корректировался с учетом эффекта множественных сравнений переменных.

С целью обоснования комплекса прогностических критериев рождения детей с задержкой внутриутробного развития был использован метод построения классификационных деревьев. Способность деревьев классификации выполнять п-мерное ветвление для анализа вклада отдельных переменных дала возможность работать с предикторами переменных разных типов.

Корреляционный анализ проводился с помощью критерия линейной корреляции Пирсона в случае, когда обе выборки имели нормальное распределение и линейную зависимость. В противном случае использовался коэффициент ранговой корреляции Спирмена.

Результаты исследований и их обсуждение

Особенность перинатальной патологии состоит в многофакторности влияния на состояние плода и новорожденного длительности беременности, экстрагенитальной и акушерской патологии матери, а также динамики развития самого плода (Шабалов Н.П., Цвелев Ю.В., 2002). В связи с этим остается актуальным изучение факторов риска задержки внутриутробного развития плода и влияние данной патологии на последующее развитие ребенка.

При сравнительном анализе медико-социальных показателей матерей выявлено, что дети с гипотрофическим вариантом задержки внутриутробного развития (I, II группы) чаще рождались в сельской местности (р<0,05). Дети III группы чаще всего рождались вне зарегистрированного брака и от одиноких матерей (р<0,05). Дети с гипопластическим вариантом задержки внутриутробного развития 2 степени чаще рождались от не состоящих в браке женщин, живущих в сельской местности и работающих на вредном производстве (р<0,05).

Была выявлена закономерность рождения детей с гипотрофическим вариантом задержки внутриутробного развития от низкорослых женщин, а детей с гипопластическим вариантом задержки внутриутробного развития - от матерей с низкими показателями веса и роста до беременности по сравнению с женщинами контрольной группы (р<0,05).

Каждый пятый ребенок с гипопластическим вариантом ЗВУР родился от курящей матери (р<0,05). Никотин вызывает спазм сосудов плаценты, в результате чего уменьшается поступление питательных веществ и кислорода к плоду, а это, в свою очередь, ведет к задержке внутриутробного развития.

К факторам риска рождения детей с задержкой внутриутробного развития можно отнести отсутствие пренатального наблюдения (у 3,1 - 4,3% женщин I, II групп и у 10% женщин III группы) и поздние сроки постановки на учет в женской консультации (после 12 недель) достоверно большего числа женщин IV группы (р<0,05). Неадекватное наблюдение женщин во время беременности влечет за собой несвоевременное выявление и коррекцию нарушений со стороны здоровья и патологического течения настоящей беременности.

Изучение соматического анамнеза женщин выявило в группах с задержкой внутриутробного развития высокий процент патологии сердечно-сосудистой системы и хронических бронхолегочных заболеваний (р<0,05), приводящих к нарушению периферической и органной гемодинамики материнского организма и, как следствие, к нарушению транспорта кислорода и нутриентов к плоду.

Среди гинекологической патологии выявлена высокая частота хронических воспалительных заболеваний половых органов, встречающихся в 2 раза чаще, чем в контрольной группе (р<0,05) и являющихся фоном для развития во время беременности маточно-плацентарной недостаточности. Кроме того, у матерей III группы преобладало привычное невынашивание беременности, в IV группе предыдущие беременности чаще заканчивались медицинскими абортами и рождением детей с малой массой тела (р<0,05). Генитальный инфантилизм являлся фактором риска рождения детей с задержкой внутриутробного развития 2 степени как по гипотрофическому, так и по гипопластическому варианту и отмечался достоверно чаще (р<0,05) в этих группах по сравнению с контрольной группой. У матерей в группах с задержкой внутриутробного развития достоверно чаще встречалось сочетание трех и более гинекологических заболеваний (р<0,05).

Таким образом, к моменту наступления настоящей беременности сочетанная хроническая соматическая и гинекологическая патология встречалась достоверно чаще у женщин групп с задержкой внутриутробного развития, что являлось фактором риска развития синдромов дизадаптации у новорожденных данных групп.

При изучении паритета беременности и родов было отмечено, что в IV группе преобладали первородящие старше 30 лет с сочетанной соматической и гинекологической патологией, имеющие пять и более беременностей и более трех родов в акушерском анамнезе, а также короткий интервал между беременностями, что наряду с высокой частотой медицинских абортов в этой группе приводило к истощению резервных возможностей репродуктивной системы женщин. В свою очередь преобладание возрастных первородящих с сочетанной патологией повышало риск хромосомных аномалий и частых обострений хронической патологии.

Из неблагоприятных акушерских факторов наиболее часто встречались гестозы беременных, угроза невынашивания беременности, анемия и фетоплацентарная недостаточность. Однако достоверные различия по сравнению с контрольной группой выявлены у матерей I, II, III, IV групп только по частоте фетоплацентарной недостаточности (р<0,05), в III группе также по частоте ранних токсикозов и угрозе прерывания первой половины беременности. Нарушения в единой системе «мать - плацента - плод» при фетоплацентарной недостаточности приводят к развитию фетального дистресса и способствуют нарушению адаптационных механизмов у ребенка.

Негативное влияние на течение беременности и развитие плода преждевременной отслойки плаценты и маловодия, достоверно чаще встречающихся в IV группе, а также патологии пуповины, наиболее часто выявляемой в группах со 2 степенью задержки внутриутробного развития обоих вариантов (р<0,05), было обусловлено развитием хронической гипоксии.

Таким образом, в группе с гипопластическим вариантом 2 степени беременность протекала с наибольшим количеством осложнений.

Своевременное выявление факторов риска возникновения задержки внутриутробного развития плода позволит оценить ближайший и отдаленный прогноз для ребенка и предпринять соответствующие меры по снижению возможных вредных последствий.

Для определения прогностических критериев задержки внутриутробного развития был использован алгоритм «Деревья классификация», не требующий ни специальных программ, ни математических расчетов и адаптированный для практического применения.

Наиболее значимыми предикторами задержки внутриутробного развития явились место проживания матери в сельской местности, патология пуповины, маловодие, возраст матери старше 30 лет в сочетании с акушерской и соматической патологией и ее рост менее 160 см, а также отягощенный гинекологический анамнез и вес матери менее 60 кг.

Учитывая, что размеры плода при рождении являются интегральным показателем внутриутробного развития, с помощью метода линейной регрессии были выявлены факторы, влияющие на массу тела и рост ребенка при рождении.

Зная факторы, отрицательно влияющие на рост плода, можно спрогнозировать и предупредить задержку внутриутробного развития по гипопластическому варианту.

К снижению роста ребенка приводят курение, поздние сроки постановки беременной на учет в женскую консультацию, а также возраст матери менее 18 лет. Значимыми оказались такие инфекции матери, передающиеся половым путем, как хламидиоз, трихомоноз, генитальный герпес, способствующие угнетению роста плода. Наличие в анамнезе длительного бесплодия у матери и эндокринопатий также негативно влияет на рост ребенка, что связано с гормональной дизрегуляцией в системе «мать - плацента - плод» при данной

патологии, сопровождающейся снижением тканевого уровня важнейших ростовых факторов.

Проведя анализ множественной регрессии, мы получили итоговую таблицу регрессии для зависимой переменной «масса тела», содержащую регрессионные

коэффициенты (В-коэффициенты) предикторов (таблица 1).

Таблица 1

Таблица значений предикторов для прогнозирования массы тела ребенка (1У1Р)_

Итоговая таблица регрессии для зависимой переменной: масса тела Скорректированный I?2 = 0,37, р<0,00001

В р-уровень

Ожирение матери (Ож)* 327 р<0,05

Работа матери, связанная с физическим трудом (Фт)* 207 р<0,001

Проживание в городе (Г)* 116 р<0,05

Рост матери (РМ), в см 22 р<0,00001

Постановка на учет после 12 недели (ДУ)* -415 р<0,001

Миома матки (ММ)* -369 р<0,05

Производственные вредности (ПВ)* -251 р<0,001

Рождение детей с ЗВУР в анамнезе (ЗВУР)* -224 р<0,05

Патология пуповины (ПП)* -210 р<0,001

Курение матери (К)* -287 р<0,001

Сердечно-сосудистая патология матери (СС)* -180 р<0,01

ФПН* -116 р<0,01

Маловодие (Мл)* -136 р<0,05

Эндокринная патология матери (Э)* -155 р<0,05

Миопия у матери (М)* -131 р<0,05

Примечание: * при оценке критерия: 1- его наличие, 0-его отсутствие

На основе значений В-коэффициентов (таблица 1) было составлено уравнение регрессии, или математическая модель, для прогнозирования массы тела будущего ребенка (формула 1 ).

MP (грамм) = 327х Ож + 207х ФТ + 116 х Г + 22 х РМ - 415 х ДУ - 369 х ММ - 251 х ПВ - 224 х ЗВУР - 210 х ПП - 287 х К - 180 х ССС - 116 х ФПН -136 х Мл - 155 х Э - 131 х М,

Все сокращения предикторов, используемые в формуле (1), отражены в таблице

1.

Из факторов, приводящих к снижению массы тела ребенка при рождении, наиболее значимыми оказались неадекватное пренатальное наблюдение беременной в виде поздней ее постановки па учет в женскую консультацию, патология пуповины, курение матери, сердечно-сосудистая патология,

фетоплацентарная недостаточность, маловодие, а также миома матки и эндокринная патология матери.

Около половины детей со 2 степенью задержки внутриутробного развития обоих вариантов (II, IV группы) родилось путем операции кесарева сечения, причем в структуре абдоминального родоразрешения в IV группе достоверно чаще встречались экстренные операции (р<0,05).

С задержкой внутриутробного развития в 3 раза чаще рождались девочки.

Было проанализировано течение постнатальной адаптации 201 доношенного новорожденного с задержкой внутриутробного развития в зависимости от клинического варианта и степени тяжести.

При проведении индивидуальной оценки физического развития новорожденных было выявлено отставание всех антропометрических показателей детей с задержкой внутриутробного развития по сравнению с контрольной группой (р<0,05).

Анализ состояния детей изучаемых групп при рождении показал, что дети IV группы чаще рождались в состоянии асфиксии, что подтверждалось самой низкой средней оценкой по шкапе Апгар на первой минуте жизни, причем на 5 минуте адаптационные возможности этих детей оставались сниженными по сравнению с контрольной и I группами (р<0,05).

В группах с задержкой внутриутробного развития 2 степени обоих вариантов (II, IV) отмечалось в 2 раза большее число детей с убылью первоначальной массы тела 5-10% и более длительным периодом ее восстановления (более двух недель): у половины детей II группы и трети детей IV группы, имеющих достоверное различие с контрольной группой (р<0,05).

В структуре заболеваемости детей с задержкой внутриутробного развития (в IV группе достоверно чаще по сравнению с контрольной группой (р<0,05)), первое место занимало гипоксически-ишемическое поражение центральной нервной системы с преобладанием гипертензионного и вегето-висцерального синдромов (р<0,05). В IV группе отмечена высокая частота конъюгационной гипербилирубинемии (у каждого пятого ребенка) и постгипоксической кардиопатии (у каждого четвертого ребенка).

При проведении комплексной оценки физического развития новорожденных в изучаемых группах была выявлена высокая частота малых аномалий развития в группах с задержкой внутриутробного развития с достоверным преобладанием во И (31,9%) и IV группе (74%) по сравнению с контрольной группой (р<0,05).

Обращала на себя внимание гипогликемия у детей II, III групп в возрасте 2 и 6 часов жизни, в IV группе - с рождения до четвертых суток, в то время как в I и контрольной (V) группах детей с гипогликемией не выявлено. Кроме того средние показатели глюкозы крови у детей с задержкой внутриутробного развития были достоверно ниже по сравнению с контрольной группой (р<0,05): в шесть часов жизни - во всех группах и на четвертые сутки - в III и IV группах. Данные особенности углеводного обмена указывают на низкие адаптивные возможности

новорожденных II, III, IV групп, наиболее явно выраженные у детей с гипопластическим вариантом задержки внутриутробного развития, что требует контроля гликемии у этих новорожденных на протяжении всего периода пребывания их в роддоме.

Адаптационные резервы плода и новорожденного в значительной мере зависят от зрелости его эндокринной системы, которая определяется особенностями внутриутробного развития.

Нами были выявлены существенные отклонения в гормональном статусе детей изучаемых групп в раннем неонатальном периоде.

У детей II, III, IV групп регистрировались достоверно более низкие значения кортизола при рождении (таблица 2) по сравнению с контрольной группой (р<0,05), что, возможно, указывало на истощение резервов кортизола еще в период внутриутробного развития, приведшее к нарушению стресс-адаптивных механизмов в виде отсутствия кортизолового всплеска в момент рождения этих детей.

К четвертым суткам уровень кортизола в этих группах оставался достоверно более низким по сравнению с контрольной группой (р<0,05). Сниженные значения кортизола в динамике у детей с задержкой внутриутробного развития могли свидетельствовать о сохраняющейся незрелости энзимных систем плода при данной патологии, что привело к увеличению периода полураспада кортизола в 1 - 1,5 раза и, как следствие, к преобладанию утилизации гормона над его выработкой.

Таблица 2

Гормо н Воз рает ребенка Группы

1 (п=26) II (п=15) III (п=15) IV (п=13) V (п=15)

Кортизол (нмоль/л) Пупов, кровь 365,85±51,49 289,65±41,81** 272,43±28,50** 267,73±31,10** 452,60± 33,17

4 суток 293,96±50,47 181,69±14,69*** 158,33±12,22***- 176,28±23,78** 262,73±7,75

Примечание: *- р < 0,05 — достоверность различий в сравнении с контрольной группой; ** -р <0,01 - достоверность различий в сравнении с контрольной группой; *** - р <0,0001 - достоверность различий в сравнении с контрольной группой. • - р<0,05 - достоверность различий в сравнении с 1 группой.

У детей первой группы уровень кортизола не отличался от контрольных значений, что указывало на восстановление адаптационных возможностей надпочечников в этих группах к четвертым суткам и обуславливало более благоприятное течение периода ранней адаптации и дальнейшего развития детей этой группы.

При проведении корреляционного анализа была выявлена связь кортизола в III, IV группах при рождении с синдромом угнетения (г = - 0,42), а также прямая связь уровня кортизола при рождении с показателями глюкозы через два часа после рождения (г = 0,57). Соответственно гипогликемия и низкий уровень кортизола, выявленный у детей III группы, отражали сниженные адаптационные возможности детей данной группы.

Сохраняющийся с рождения к четвертым суткам достоверно более низкий уровень кортизола в крови детей с задержкой внутриутробного развития (II, III, IV группы), а также выявленные взаимосвязи с патологией перинатального периода, вероятнее всего, связаны с истощением коры надпочечников вследствие активного ее функционирования во внутриутробном периоде для обеспечения адаптации плода при неблагоприятном течении беременности.

Формирование механизмов постнатальной адаптации в значительной мере определяется состоянием гипофизарно-тиреоидной системы плода (таблица 3).

К моменту рождения отмечались достоверно более высокие значения гормона Т4 в I, II и III группах и гормона ТТГ во всех группах с задержкой внутриутробного развития по сравнению с контрольной группой (р<0,05), что, вероятнее всего, было обусловлено напряжением адаптационных возможностей организма ребенка к моменту рождения.

Таблица 3

Гормон Возрас т ребенка Группы

I (п=2б) II (п=15) III (п=15) IV (п=13) V (п=15)

Тироксин (Т4), нмоль/л Пуповин, кровь 139,82±0,15* ♦ 124,98±4,58* 123,58±2,13* 117,61 ±3,20 109,8± 2,03

4 суток 163,24±8,56 184,78±7,04 •>♦ 155,80±7,04 * 145,85±4,42 * 186,00±4,11

Трийод-тиронин (Ti), нмоль/л Пуповин, кровь 0,84±0,07 0,74±0,08 0,76±0,03 0,89±0,18 0,61 ±0,03

4 суток 1,96±0,17** 2,10±0,21 * ♦ 1,74±0,07** 1,10±0,17* 2,97±0,16

Тпрсотропный гормон (П'Г), мМЕ/л Пуповин, кровь 8,30±0,86* 6,81±0,54*->» 8,81±0,29* 10,18±0,01* 5,11±0,29

4 суток 6,68±0,93 * 3,67±0,30 5,51±0,51*° 5,43±0,85 3,95±0,17

Примечание: * р < 0,05 — достоверность различий в сравнении с контрольной группой: ' - р < 0,05 - достоверность различий в сравнении с I группой: ° - р < 0.05 - достоверность различий в сравнении с II группой: ''' - р < 0,05 — достоверность различий в сравнении с III группой: * - р < 0,05 - достоверность различий в сравнении с IVгруппой.

В динамике с рождения к четвертым суткам концентрация тиреоидных гормонов повышалась, однако во всех группах с задержкой внутриутробного развития отмечался существенно более низкий уровень Т3 и в группах с гипоиластическим вариантом задержки внутриутробного развития обеих степеней

- более низкие значения Т4 по сравнению с контрольной группой (р<0,05). Эти изменения, вероятно, указывали на истощение функциональной активности тиреоидной системы к четвертым суткам.

Диаграмма размаха уровня ТЗ на 4 сутки

Диаграмма размаха уровня Т4 на 4 сутки

□ Среднее

[_] СредмеегСт ош.

~Т~ Среднее±1.96'Сто1

СреднеегСт ош Среднее* 1 &6'Ст oi

Рис.1. Уровень Т3 (нмоль/л) в крови Рис.2 Уровень Т4 (нмоль/л) в крови новорожденных на 4 сутки новорожденных на 4 сутки

Возможными причинами сниженного уровня Тз в группах с задержкой внутриутробного развития могли быть «синдром низкого Тз» или ингибирование конверсии Т4 в Т3 в ответ на хроническую гипоксию, подтверждением чего служат высокие корреляционные связи между Т3 и Т4 при рождении в I и III группах (г = -0,42 и г = - 0,74, соответственно) и на четвертые сутки во II и IV (г = - 0,69 и г = -0,56, соответственно). Одной из возможных причин нарушения конверсии Т4 в ТЗ также мог быть дефицит фермента йодотирониновой дейодиназы, созревание которого происходит под действием кортизола, сниженного у детей с задержкой внутриутробного развития в нашем исследовании по сравнению с контрольной группой.

В I и III группах отмечались достоверно более высокие значения ТТГ в крови к четвертым суткам, а также достоверно большее число детей с неонатальной гипертиреотропинемией (р<0,05). Кроме того выявлено, что у 30% детей I группы, а также 15% детей из II и IV групп отмечалась неадекватная динамика ТТГ с рождения к четвертым суткам в виде его дальнейшего повышения, что наряду с высокими значениями уровня ТТГ к четвертым суткам в I и III группах, вероятнее всего, могло свидетельствовать о запоздалой нормализации стрессовой реакции у этого контингента детей.

Учитывая низкие значения уровня Тз в I группе и обоих тиреоидных гормонов в III и IV группах при одновременно повышенном уровне ТТГ в I и III группах и нормальном - в IV группе в сравнении с контрольной группой, можно было

предположить, что дети этих групп (I, III и IV) находятся в группе риска по развитию транзиторного гипотиреоза в раннем неонатальном периоде.

Было выявлено влияние гормонов гипофиз-тиреоидной системы на течение периода ранней неонаталышй адаптации, в частности связь постгипоксической кардиопатии, гипогликемии и конъюгационной желтухи со сниженным уровнем Тз на четвертые сутки и повышенным уровнем ТТГ при рождении. Данные патологические состояния раннего неонатального периода могли быть клиническими проявлениями транзиторного гипотиреоза либо ферментативной недостаточности печени на фоне гипофункции надпочечников, выявленной в нашем исследовании у детей с задержкой внутриутробного развития.

Была выявлена связь функциональной активности гипофиз-тиреоидной системы и факторов, сопряженных с внутриутробной гипоксией, таких как фетоплацентарная недостаточность, дородовое излитие вод, курение, длительный безводный период, свидетельствующих о напряжении активности щитовидной железы еще внутриутробно с истощением ее функциональных возможностей к четвертым суткам жизни новорожденного в ответ на продолжительное действие повреждающего фактора-хронической гипоксии.

Учитывая клиническую значимость гормональных отклонений в раннем неонатальном периоде и невозможность по экономическим и техническим причинам своевременного определения уровня гормонов, было составлено 10 математических моделей, отражающих удельный вклад факторов перинатального периода в прогнозирование уровня гормональной активности детей с задержкой внутриутробного развития при рождении и на 4-е сутки. На основании этих формул можно с определенной долей вероятности предположить изменение функциональной активности гипофиз-тиреоидной и надпочечниковой систем в зависимости от наличия тех или иных показателей течения беременности и раннего неонатального периода. Как пример, одна из прогностических формул выглядит следующим образом:

Уровень тироксина на 4 сутки (Т4-4гп, нмоль/л) у детей с гипопластическим вариантом определяют следующие факторы и коэффициенты:

Т4-4гп = 47,5 х ПК + 24,6 х ПП +17,4 х ПР + 7,2 х ОГр + 20,4 х ГС - 20,6 Асф -18,2 х К,

где скорректированный R" = 0,47, р<0,01;

ПК - плановая операция кесарева сечения (1 - есть, 0- пет);

ПП - патология пуповины (1 - есть, 0 - нет);

ПР - иол ребенка (1 - мужской, 0 - женский);

ОГр - окружность грудной клетки ребенка (см);

ГС - гипертензионный синдром у ребенка (1 - есть, 0 - нет);

Асф - асфиксия новорожденного при рождении (1 - есть, 0 - нет);

К - кпрдиопатия у ребенка (1 - есть, 0 - нет).

Была проведена комплексная оценка состояния здоровья детей.

При изучении физического развития было выявлено отставание антропометрических параметров в разные возрастные периоды. Масса гела на протяжении года оставалась ниже контрольных значений во всех группах. Рост и окружность головы были достоверно ниже по сравнению с контрольной группой на протяжении всего года в группах с гипопластическим вариантом задержки внутриутробного развития (р<0,05), тогда как в I группе в возрасте 5-7 месяцев и во II группе в возрасте 6-7 месяцев дети догоняли по росту своих сверстников из контрольной группы. Окружность головы в I группе в 5, 9 и 12 месяцев была сравнима с контрольной группой, а во II группе окружности головы и грудной клетки с шестимесячного возраста были сопоставимы с детьми контрольной группы (р>0,05). Кроме того в IV группе отмечались наименьшие прибавки веса к месячному возрасту и к 7 месяцам жизни по сравнению с контрольной группой (р<0,01).

В группах с гипотрофическим вариантом задержки внутриутробного развития обеих степеней (I, II) на протяжении первого года жизни и в III группе до 9 месяцев гармоничное развитие отмечалось у 62,5 - 75% детей. Гармоничное развитие в 3 и 6 месяцев преобладало в IV группе (92,9% и 78,6% соответственно), в основном, за счет большой частоты в эти возрастные периоды низкого и ниже среднего гармоничного развития.

В III группе к годовалому возрасту и в IV группе во втором полугодии жизни число гармонично развитых детей значительно уменьшалось за счет увеличения частоты встречаемости резко дисгармоничного, или гетерохронного, развития с достоверным преобладанием его в этих группах по сравнению с контрольной группой (р<0,05). Выявление гетерохронии физического развития у детей раннего возраста является чутким индикатором «неблагополучия» ребенка и требует индивидуального подхода к трактовке причинно-следственных связей.

Гармоничное низкое развитие встречалось только у детей с задержкой внутриутробного развития: достоверно больше в III группе с рождения до 9 месяцев и в IV группе на протяжении всего первого года жизни (р<0,05).

Умеренно дисгармоничное развитие по типу гипотрофии 1 степени отмечалось чаще в группах с задержкой внутриутробного развития с наибольшей частотой в 9-ти месячном возрасте: в IV группе у каждого 5 ребенка и во II и III группах у каждого 8 ребенка.

Дети с задержкой внутриутробного развития достоверно чаще относились к микросоматотипу, что характеризовало замедленные темпы их возрастного развития.

Помимо физического развития отмечалось достоверно большее число детей с запоздалым прорезыванием зубов (9 месяцев и позже) в группе с гипопластическим вариантом 2 степени (р<0,05). В этой же группе отмечалось меньшее число зубов к 1 году по сравнению с детьми контрольной группы.

При анализе структуры заболеваемости детей в течение первых двух лет жизни выявлено, что первое место занимали вирусные инфекции, наиболее часто

осложнявшиеся заболеваниями органов дыхания. Максимальная частота осложнений была зарегистрирована в IV группе. У детей III группы достоверно чаще, чем в контрольной группе (р<0,05) диагностировали острый назофарингит (28,6%). У детей с задержкой 2 степени обоих вариантов (II, IV группы) выявлена высокая частота кишечных инфекций: у трети детей IV группы, что достоверно чаще по сравнению с контрольной группой (р<0,05) и у каждого пятого ребенка II группы.

Второе место в структуре заболеваемости детей всех групп с задержкой внутриутробного развития занимала неврологическая патология. В резидуальном периоде преобладали внутричерепная гипертензия с наибольшей частотой в I, IV группах (р<0,05) и синдром двигательных нарушений с достоверно большей встречаемостью в IV группе (р<0,05). У детей II группы достоверно чаще по сравнению с контрольной группой отмечался синдром вегето-висцеральных дисфункций (р<0,05). Было выявлено более медленное регрессирование последствий поражения перинатальной ЦНС у детей с задержкой внутриутробного развития: к году неврологическая симптоматика отсутствовала у трети детей из I и II групп, у 40% детей III группы и лишь у 14,3% детей IV группы, тогда как в контрольной группе неврологически здоровыми в этом возрасте были 73,7% детей.

Отмечена высокая частота патологии органов пищеварения с преобладанием функциональных нарушений кишечника в группах с задержкой внутриутробного развития 2 степени обоих вариантов (II, IV группы).

Высокая частота инфекционной, соматической и неврологической патологии у детей с задержкой внутриутробного развития, вероятнее всего, являлась следствием неблагоприятного течения перинатального периода.

Характерной особенностью было выявление болезней эндокринной системы и расстройств питания только у детей с изучаемой патологией, наиболее часто в группах с гипопластическим вариантом задержки внутриутробного развития (III, IV группы), что скорее всего было связано с гормональными отклонениями в раннем неонаталыгом периоде у этих детей.

Таким образом, рождение детей с задержкой внутриутробного развития является результатом действия на плод ряда негативных факторов, которые в свою очередь обусловили неблагоприятное течение раннего неонатального периода в виде гормональных, метаболических и неврологических отклонений у этих детей. Указанные изменения постнатальной адаптации в дальнейшем привели к отставанию физического развития детей с задержкой внутриутробного развития, преобладанию у них гетерохронии, повышенной уязвимости для инфекционных заболеваний и высокой частоте неврологической патологии. В связи с этим рационально выделять беременных с задержкой внутриутробного развития плода в группу высокого перинатального риска с целью своевременного принятия мер по снижению негативных последствий для плода и последующего развития ребенка.

Необходимо отметить, что перинатальный, ранний неонатальный периоды п первые два года жизни наиболее благоприятно протекали при задержке внутриутробного развития по гипотрофическому варианту 1 степени, что позволяет ожидать в этой группе лучший отдаленный прогноз среди детей с данной патологией.

Выводы

1. Наиболее значимыми факторами риска рождения и прогноза дальнейшего развития детей с задержкой внутриутробного развития, выявленными с помощью метода линейной регрессии и построения классификационных деревьев, являются возраст матерей младше 18 лет и старше 30 лет, проживание их в сельской местности, курение, сердечно-сосудистая патология, эндокринопатии, отягощенный гинекологический анамнез, осложнения беременности в виде фетоплацентарной недостаточности, маловодия и патологии пуповины.

2. Выявленные в первые четверо суток низкие значения гормонов кортизола и Тз во всех группах детей с задержкой внутриутробного развития и гормона Т4 в группах с гипопластическим вариантом данной патологии указывают на истощение функциональной активности щитовидной железы и надпочечников в раннем неонатальном периоде вследствие активного функционирования (перенапряжения) этих желез внутриутробно в условиях неблагоприятного течения беременности.

3. С учетом высоких значений ТТГ, сохраняющихся с рождения до 4 суток, наряду со сниженными значениями тиреоидных гормонов дети с гипопластическим вариантом и первой степенью гипотрофического варианта задержки внутриутробного развития могут быть отнесены в группу риска по развитию транзиторного гипотиреоза в раннем неонатальном периоде.

4. Для новорожденных с гипопластическим вариантом и второй степенью гипотрофического варианта задержки внутриутробного развития в первые часы жизни характерны низкие адаптивные возможности, проявляющиеся гипогликемией и нарушениями теплорегуляции в виде гипотермии.

5. Физическое развития детей па первом году жизни, родившихся с задержкой внутриутробного развития, достоверно чаще идет по микросоматотипу. У детей с гипопластическим вариантом данной патологии достоверно чаще выявлялось дисгармоничное по типу гипотрофии и низкое гармоничное развитие.

6. Мониторинг заболеваемости детей с задержкой внутриутробного развития в течение первых двух лет жизни показал высокую встречаемость резидуальных последствий перинатального поражения центральной нервной системы с более медленным их регрессированием, достоверно большую частоту острых заболеваний органов дыхания и болезней эндокринной системы.

Практические рекомендации

1. Разработанный алгоритм прогнозирования задержки внутриутробного развития и выявленные предикторы снижения антропометрических показателей ребенка при рождении могут быть использованы для ранней диагностики и профилактики данной патологии

2. У новорожденных с гипопластическим вариантом задержки внутриутробного развития в период ранней неонаталыюй адаптации отмечаются длительная гипотермия и гипогликемия. При создании лечебно-охранительного режима для этих детей на протяжении периода ранней неонатальной адаптации необходимо соблюдать оптимальные температурные условия и проводить лабораторный мониторинг уровня гликемии.

3. С целью раннего прогнозирования возможных эндокринных нарушений у детей с задержкой внутриутробного развития рекомендуется использование математических моделей определения значений кортизола и гормонов гипофиз-тиреоидной системы для предварительного выявления детей, которым необходимо проводить лабораторный контроль этих гормонов.

4. В комплекс мероприятий по диспансерному наблюдению детей с задержкой внутриутробного развития рекомендуется обязательное включение осмотра эндокринолога.

5. Учитывая темповые прибавки массы тела, отставание физического развития, а также высокую частоту функциональных нарушений кишечника у детей с гипопластическим вариантом задержки внутриутробного развития, оптимальным вскармливанием является грудное молоко, при его отсутствии - адаптированная молочная смесь с увеличением кратности кормлений и калоража питания на 10-20 ккал/кг в сутки.

СПИСОК

работ, опубликованных по теме диссертации в изданиях ВАК

1. Роль перинатальных факторов в определении гормональной адаптации у детей с задержкой внутриутробного развития / Д.В. Платовская, И.И. Логвинова, Л.П. Каширская, Н.И. Иванова // Вопросы практической педиатрии. - 2010. - Т.5, №3. - С.85.

2. Платовская Д.В. Гормональный статус новорожденных с задержкой внутриутробного развития / Д.В. Платовская, И.И. Логвинова // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. - 2010. - Т.9, №1. - С.68-71.

3. Платовская Д.В. Опыт прогнозирования гормональной адаптации у детей с задержкой внутриутробного развития / Д.В. Платовская // Вестник новых медицинских технологий. - 2010. - Т. 17, №3. - С.20-22.

4. Прогностические критерии оценки физического развития новорожденных с задержкой внутриутробного развития / Д.В. Платовская, И.И. Логвинова, Е.Я. Каледина, E.J1. Крутских // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. -2011. - Т. 10, №2. - С.360-366.

СПИСОК

работ, опубликованных по теме диссертации в других изданиях

1. Платовская Д.В. Сравнительный анализ течения раннего неонатального периода у детей с различными вариантами задержки внутриутробного развития / Д.В. Платовская, И.И. Логвинова // Здоровая женщина - здоровый новорожденный: сб. науч. тр. - СПб, 2009. - С. 54.

2. Роль экстрагенитальных и акушерско-гинекологических факторов в формировании задержки внутриутробного развития / Д.В. Платовская, И.И. Логвинова, И.И. Некрасова, С.Н. Черников // Здоровая женщина-здоровый новорожденный: тезисы 5 междисциплин, конф. по акушерству, перинатологии, неонатологии - СПб, 2010. - С.39.

3. Функциональное состояние гипофизарно-тиреоидной системы у новорожденных с задержкой внутриутробного развития / Д.В. Илатовская, И.И. Логвинова, Е.Л. Крутских, Е.Я. Каледина // Актуальные проблемы педиатрии: сб. материалов конф. союза педиатров России. - Ханты-Мансийск, 2010.-С.22.

4. Состояние здоровья детей с задержкой внутриутробного развития на протяжении первых двух лет жизни /Д.В. Илатовская, И.И. Логвинова, Е.Я. Каледина, М.В. Федорова // материалы 1 Междунар. науч.-практ. конгресса по перинатальной медицине. -М., 2011. - С.87.

5. Илатовская Д.В. Нарушение гормональной адаптации новорожденных с задержкой внутриутробного развития: факторы риска и влияние на течение раннего неонатального периода / Д.В. Илатовская, И.И. Логвинова, Л.И. Ипполитова // Наука и современность-2011: сб. материалов 9 Междунар. науч.-практ. конф. Ч. 1. - Новосибирск, 2011. - С.178-183.

6. Илатовская Д.В. Особенности физического развития детей с задержкой внутриутробного развития на протяжении первых двух лет жизни / Д.В. Илатовская, И.И. Логвинова, Л.И. Ипполитова // Проблемы современной медицины: актуальные вопросы и перспективы развития: материалы 2 Всерос. науч.-практ. заочной конф. - М., 2011. - С. 37-40.

Список используемых сокращений

ЗВУР - задержка внутриутробного развития

ИППП - инфекции, передающиеся половым путем

КС - кесарево сечение

МАР - малые аномалии развития

МРИ - массо-ростовой индекс

ППР - нервно-психическое развитие

ОРВИ - острая респираторная вирусная инфекция

Тз - трийодтираиин

Т4- тироксин

ТСГ - тиросвязывающий глобулин ТТГ - тиреотропный гормон УМТ - убыль массы тела

ХВГП - хроническая внутриутробная гипоксия плода ХФПН - хроническая фетоплацентарная недостаточность ЦНС - центральная нервная система 1оз - индекс острых заболеваний

Издательский дом "Кварта" Формат 60x84/16. Подписано в печать 28.10.2011. Бумага офсетная. Тираж 100 экз. Заказ № 1588.

Отпечатано с готового оригинала-макета в репроцентре издательства "Кварта" 394077, Воронеж, переулок Ученический, 5. Тел.: (473) 275-55-44, e-mail: kvarta@kvarta.ru