Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Неврологические исходы и особенности становления биоэлектрической активности головного мозга у детей различного гестационного возраста с неонатальными судорогами.

005549033

На правах рукописи

Заваденко Александра Николаевна

Неврологические исходы и особенности становления биоэлектрической активности головного мозга у детей различного гестационного возраста с неонатальными судорогами

14.01.08 - педиатрия 14.01.11 — нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

11 ПАЙ 2014

Москва-2014

005549033

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научные руководители:

Доктор медицинских наук Дегтярева Мария Григорьевна

Доктор медицинских наук, профессор Медведев Михаил Иванович

Официальные оппоненты: Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой госпитальной педиатрии № 2 педиатрического факультета, декан педиатрического факультета Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И.Пирогова» Министерства здравоохранения

Российской Федерации Ильенко Лидия Ивановна

Доктор медицинских наук, профессор заслуженный деятель науки России, руководитель отдела психоэмоциональной разгрузки, когнитивной поддержки и коррекционно-восстановительной помощи Федерального государственного бюджетного учреждения «Научный центр здоровья детей»

Российской академии медицинских наук Маелова Ольга Ивановна

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия последипломного образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится «.........» ................................. 2014 года в _ часов на

заседании диссертационного совета Д 208.072.02 на базе ГБОУ ВПО РНИМУ имени Н.И. Пирогова Минздрава России по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке ГБОУ ВПО РНИМУ имени Н.И. Пирогова Минздрава России по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

Автореферат разослан «_»_2014 года

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Котлукова Наталья Павловна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования.

Совершенствование организации помощи новорожденным различного гестационного возраста (ГВ) является важной задачей современного этапа развития здравоохранения. Пре- и перинатальные поражения ЦНС (ПП ЦНС) занимают особое место среди заболеваний нервной системы у детей, и в настоящее время диагностируются почти у 45% доношенных и у 80% недоношенных детей (Баранов A.A., Ильин А.Г., 2011; Барашнев Ю.И., 2007; Пальчик А.Б, Шабалов Н.П., 2011).

Судороги новорожденных находятся в центре внимания специалистов перинатальной медицины (Барашнев Ю.И., 2001; Шабалов Н.П., 2006; Гузева В.И., 2009). По данным популяционных исследований, распространенность эпилепсии (рекуррентных неспровоцированных приступов) среди детей в возрасте до 5 лет составляет от 1,4 до 5,6 на 1000 (Hauser W.A., 2013). Частота судорог у детей первого месяца жизни составляет около 3 на 1000 живых новорожденных, у недоношенных новорожденных достигает 57-132 на 1000 (Panayiotopoulos С.Р., 2005). Причем среди преждевременно рожденных детей частота судорог тем выше, чем меньше ГВ (Pisani F. и др., 2004; Mizrahi Е.М., 2008; Chapman К.Е. и др., 2012).

Возникновение неонатальных судорог (НС) всегда отражает ранние церебральные нарушения, они могут являться первыми и важными проявлениями церебральной дисфункции (Volpe J.J., 2008). В дальнейшем у детей с НС риск формирования ДЦП возрастает в 70 раз, симптоматической эпилепсии - в 20 раз, органических форм нарушения психоречевого и интеллектуального развития - в 18 раз, по сравнению с детьми без НС (Медведев М.И., Самсыгина Г.А. и соавт., 2008; Brunquell P.J. и др., 2002; Da Silva L.F.G. и др., 2004).

Большая частота судорог у новорожденных и в раннем возрасте обусловлена морфо-функциональными особенностями головного мозга, определяющими высокую степень судорожной реактивности. Поэтому НС могут вызываться не только различными изменениями и повреждениями головного мозга, но и другими причинами: метаболическими, инфекционными, токсическими (Айкарди Ж., Бакс М., Гиллберг К., 2013). И далеко не все НС являются проявлением такого заболевания, как эпилепсия.

В последние годы в клиническую практику широко внедрены современные методы исследования головного мозга (НСГ, КТ, МРТ), позволяющие выявлять различные структурные изменения ЦНС, являющиеся причиной судорог, а также нейрофизиологические методы (ЭЭГ, аЭЭГ, видео-ЭЭГ-мониторинг). Данные методы позволили в значительной мере улучшить диагностику НС и оптимизировать их лечение. Между тем, клинические проявления НС и их корреляции с данными ЭЭГ к настоящему времени остаются не до конца изученными и имеют неодинаковую трактовку у детей различного ГВ. Требует дальнейшего изучения становление биоэлектрической активности (БЭА) головного мозга у детей с НС за пределами неонатального периода. Дискутабельными остаются вопросы тактики лечения. Накоплено недостаточно данных по объективному выявлению отклонений в нервно-психическом развитии с помощью количественных методов оценки психомоторного развития. До конца не решены вопросы, связанные с особенностями эволюции НС, полностью не определены факторы риска неблагоприятных исходов и трансформации в различные формы эпилепсии в более старшем возрасте. Таким образом, разработка подходов к комплексной диагностике НС, критериев клинико-нейрофизиологического контроля у детей различного ГВ с НС, а также тактики динамического наблюдения за пациентами, весьма актуальны для детской неврологии и педиатрии.

Цель исследования: оценить неврологические исходы и разработать клинико-нейрофизиологические критерии для проспективного наблюдения детей различного гесгационного возраста с неонатальными судорогами.

Задачи исследования:

1) определить ведущие этиологические факторы неонатальных судорог у новорожденных детей различного гестационного возраста;

2) выявить клинические особенности судорог у новорожденных детей в зависимости от гестационного возраста;

3) изучить особенности биоэлектрической активности головного мозга в неонатальном периоде у детей с судорогами;

4) оценить динамику формирования биоэлектрической активности головного мозга за пределами периода новорожденное™ и определить

факторы риска формирования эпилепсии у детей с неонатальными судорогами;

5) оценить динамику психомоторного развития у детей различного гестационного возраста с неонатальными судорогами.

Научная новизна исследования.

Впервые разработан комплексный подход к динамической оценке состояния ЦНС детей различного ГВ, перенесших НС, с использованием клинических, электроэнцефалографических, нейропсихологических методов.

Установлены ведущие этиологические факторы и клинические особенности неонатальных судорог в зависимости от ГВ новорожденных.

Изучены особенности формирования БЭА головного мозга у новорожденных с НС, и определена взаимосвязь характеристик биоэлектрической активности головного мозга с неврологическими исходами к скорректированному возрасту (СВ) 1 год.

Впервые определены факторы риска формирования ранних форм симптоматической эпилепсии у детей, перенесших НС на основании оценки клинических данных, нейровизуализации и динамики формирования БЭА головного мозга за пределами неонатального периода.

Впервые проанализированы особенности нервно-психического развития детей с НС с помощью методики Н. Бейли-Ш, и получены новые данные о динамике психомоторного развития младенцев с НС, рожденных на разных сроках гестации.

Практическая значимость.

Разработана новая комплексная диагностическая программа для катамнестического наблюдения детей различного ГВ с НС. Предложены усовершенствованные методы количественной и качественной оценки нарушений нервно-психического развития для пациентов этой группы.

Показано, что применение «Шкал развития детей и младенцев» Н. Бейли-Ш (14. Вау1еу, 2006) позволяет объективно количественно оценить различные компоненты нервно-психического развития к концу первого года жизни у детей с НС.

Установлено, что диагностика и оценка степени парциальных отклонений в развитии ребенка позволяет давать родителям

5

дифференцированные рекомендации по их коррекции, и формировать индивидуальные программы наблюдения и реабилитации. Целесообразно использование шкал в динамике как объективного инструмента оценки эффективности реабилитационных мероприятий.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Динамическая оценка состояния ЦНС детей различного ГВ, перенесших НС, требует комплексного подхода с использованием клинических, электроэнцефалографических, нейропсихологических методов.

2. Ведущая роль в генезе НС принадлежит перинатальным гипоксически-ишемическим и гипоксически-геморрагическим поражениям ЦНС, с увеличением частоты их встречаемости у недоношенных детей с ГВ до 32 нед. У доношенных новорожденных возрастает роль нейроинфекций. Встречаемость редких этиологических факторов НС не зависит от ГВ пациентов.

3. Изучение особенностей формирования БЭА головного мозга у новорожденных с НС позволяет прогнозировать риск неблагоприятного неврологического исхода к СВ 1 год, в том числе, риска формирования ранних форм симптоматической эпилепсии.

4. Анализ особенностей нервно-психического развития детей различного ГВ с НС на основании методики Н. Бейли-Ш позволяет дифференцированно оценивать компоненты нервно-психического развития (когнитивное, моторное и речевое развитие, социально-эмоциональное развитие, адаптивное поведение) и диагностировать парциальные отклонения.

Внедрение результатов исследования.

Материалы диссертации (показания и критерии определения сроков ЭЭГ обследования детей с НС, «Шкалы развития детей и младенцев» Н.Бейли-Ш) внедрены в практическую работу лечебно-профилактических учреждений города Москвы: отделений патологии недоношенных новорожденных №1, №2 и Центра восстановительного лечения детей раннего возраста ГБУЗ «Городская больница №8» Департамента здравоохранения города Москвы; отделений педиатрии и патологии новорожденных детей

6

ГБУЗ «Детская городская клиническая больница № 13 им. Н.Ф. Филатова» Департамента здравоохранения города Москвы.

Апробация.

Работа обсуждена и апробирована на совместной научно-практической конференции кафедр неонатологии факультета усовершенствования врачей и госпитальной педиатрии №1 педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России 29.05.2013 года.

Материалы диссертации доложены на XXII Европейском конгрессе по перинатальной медицине (Гранада, Испания, 26-29 мая 2010 г.), V Ежегодном Конгрессе специалистов перинатальной медицины «Современная перинатология: организация, технологии, качество» (Москва, 27-29 сентября 2010 г.), I Международном конгрессе по перинатальной медицине и VI Ежегодном Конгрессе специалистов перинатальной медицины (Москва, 1618 июня 2011 г.), 9-м конгрессе Европейского общества по педиатрической неврологии (Цавтат, Хорватия, 11-14 мая 2011 г.), XXIII Европейском конгрессе по перинатальной медицине (Париж, Франция, 13-16 июня 2012 г.), VII Конгрессе специалистов перинатальной медицины «Современная перинатология: организация, технологии, качество» и VII Съезде Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины (Москва, 24-25 сентября 2012 г.), 3-м Международном конгрессе Объединения Европейских обществ по неонатологии и перинатальной медицине (Порту, Португалия, 14-17 ноября 2012 г.), VIII Конгрессе специалистов перинатальной медицины «Современная перинатология: организация, технологии и качество» (Москва, 23-24 сентября 2013 г.), 2-м Панславянском конгрессе по детской неврологии (Екатеринбург, 23-25 апреля, 2014 г.).

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 19 печатных работ, из них 4 статьи в журналах, рекомендованных к изданию ВАК, 1 методические рекомендации, 14 работ в сборниках научных трудов и материалах съездов, конгрессов, конференций.

Объём и структура работы.

Диссертация изложена на 196 страницах машинописного текста, иллюстрирована 46 таблицами, 10 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, 5 глав с описанием применяемых методов и характеристики пациентов, собственных результатов исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Список цитируемой литературы состоит из 112 источников, из которых 34 на русском, 78 на иностранных языках.

Диссертация выполнена на кафедре неонатологии факультета усовершенствования врачей (заведующая кафедрой - д.м.н., профессор М.В.Дегтярева) ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава России (ректор

- д.м.н., профессор А.Г. Камкин) на клинической базе ГБУЗ «Городская больница № 8» Департамента здравоохранения города Москвы (главный врач

- к.м.н. А.Б. Дуленков) в отделениях реанимации и интенсивной терапии №1 (заведующая отделением - О.И. Милева), реанимации и интенсивной терапии №2 (заведующая отделением - к.м.н. O.A. Бабак), патологии недоношенных новорожденных № 1 и № 2 (заведующие отделениями - к.м.н. О.В. Потапова, О.В. Миронюк). Наблюдение и клинико-инструментальное обследование детей в динамике проводилось в амбулаторных условиях на базе отделения восстановительного лечения для детей первых трех лет жизни с перинатальной патологией ГБУЗ «Детская городская клиническая больница №13 им. Н.Ф. Филатова» Департамента здравоохранения города Москвы (главный врач - к.м.н. К.В. Константинов, заведующая отделением - к.м.н. Л.И. Лукина).

Автор выражает глубокую признательность научным руководителям, профессорам кафедры неонатологии факультета усовершенствования врачей ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова - д.м.н. М.Г. Дегтяревой и д.м.н., профессору М.И. Медведеву, заведующей кафедрой - профессору, д.м.н. М.В. Дегтяревой и всем сотрудникам кафедры за постоянную поддержку.

Автор благодарит за сотрудничество всех коллег отделений реанимации и интенсивной терапии №1 и №2, отделений патологии недоношенных новорожденных №1 и №2 ГБУЗ «Городская больница №8», где выполнялась работа.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования.

С 2009 по 2013 годы обследовано 165 детей, перенесших судороги в неонатальном периоде, рожденных на сроке гестации 22-41 нед., с массой тела при рождении от 450 до 4040 г, Ме [Ь(5; 1КЗ] 1196 [900; 1570], длиной тела от 22 до 57 см, Ме [Ь<3; 110] 36 [33; 40], окружностью головы от 20 до 37 см, Ме [Ь<3; 11(5] 27 [25; 30], окружностью груди от 19 до 36 см, Ме [Ь<3; Щ] 24 [22; 27]. Мальчиков было 88 (53,3%), девочек 77 (46,7%), детей из двоен 31 (18,8%), из троен - 5 (3,0%), из четверни - 4 (2,4%).

Критерием включения в исследование было наличие клинических НС в первые 28 дней жизни для доношенных новорожденных и до 44 недели гестации для недоношенных. В исследование включались только пациенты с четко верифицированными НС, наблюдавшимися непосредственно во время клинического осмотра новорожденных и/или регистрации ЭЭГ, либо после НС, подробно описанных неврологом в истории болезни.

Критерием исключения было наличие транзиторных метаболических нарушений: гипогликемии, гипокальциемии, гипомагниемии, гипер- и гипонатриемии. Пиридоксин-зависимые приступы исключались по отсутствию реакции на введение пиридоксина, предусмотренное общепринятой методикой терапии НС.

В качестве основного группирующего признака был принят ГВ детей. Сформированы 4 группы сравнения: группу I составили 84 глубоко недоношенных новорожденных с ГВ 28 нед. и менее, группу II - 52 ребенка с ГВ 29-32 нед., группу III - 12 детей с ГВ 33-36 нед. и группу IV - 17 доношенных новорожденных с ГВ 37-41 нед. Распределение детей в группах сравнения по полу, массе и длине тела, окружности головы при рождении, оценке по шкале Апгар на 1 и 5 мин. после рождения, длительности проведения ИВ Л, тяжести ПП ЦНС представлено в таблице 1. Группы сравнения имели статистически значимые отличия по основным антропометрическим показателям при рождении, обусловленные ГВ.

В стационаре всем детям проведено комплексное клинико-инструментальное обследование, включавшее анализ анамнестических сведений, оценку соматического статуса, исследование неврологического статуса с применением методов количественных шкал, видео ЭЭГ-

мониторинг, методы нейровизуапизации. Тяжесть поражения ЦНС оценивали согласно «Классификации перинатальных поражений ЦНС» (РАСПМ, 2007). Обследование детей различного ГВ проводили в равном СВ для корректного сравнения клинических и нейрофизиологических данных.

Таблица 1. Характеристика групп обследованных пациентов.

Группы пациентов I группа ГВ 2S нед. и менее, п=84 II группа ГВ 29-32 иед., п=52 III группа ГВ 33-36 нед., п=12 IV группа ГВ 37-41 нед., п=17

п % п % п % п %

Пол М/Ж 42/42 50/50 29/23 56/44 7/5 58/42 10/7 59/41

Масса, г Диапазон 450-1580 690-1950 1370-2730 2590-4040

Ме [Ь<5; и<5] 930 [820; 1090] 1420 [1200; 1580] 2160 [1630; 2370] 3600 [3280; 3700]

Длина, см Диапазон 22-42 30-46 39-47 48-57

Ме [И?; 1Ю] 33 [32; 35,5] 39 [37; 40] 44,5 [41; 46] 52 [51; 53]

Окружность головы, см Диапазон 20-33 25-32 28-34 33-37

Ме ИХ>; и<2] 25 [23; 26] 28 [27; 29] 31 [30; 33] 35 [34; 36]

Окружность груди, см Диапазон 19-28 19-35 24-30 32-36

Ме [ЬО; и<}] 22 [21; 23] 25 [23; 27] 27 [26; 30] 34 [33; 35]

Оценка по шкале Апгар, 1 мин Диапазон 1-7 3-7 3-8 1-8

Ме |Ь<2; и<3] 5 [4; 5] 6 [4; 6] 7 [5; 7] 7 [3,5; 7]

Оценка по шкале Апгар, 5 мин Диапазон 3-7 4-8 6-8 2-9

Ме [Ь<2; иО] 6 [5; 7] 7 [6; 7] 7 [6; 8] 8 [6; 8]

Длительность ивл, сут. Диапазон 0-79 0-55 0-27 0-104

Ме [И2; иО] 31 [8; 45] 18 [9; 29] 9,5 [4; 12] 4 [1; 8,5]

ПП ЦНС средней степени тяжести 34 40 24 46 6 50 5 29

ПП ЦНС тяжелой степени 50 60 28 54 6 50 12 71

Методы нейровизуализации: НСГ для объективизации клинических признаков ПП ЦНС и оценки динамики выявленных структурных церебральных повреждений. По показаниям выполнялись KT, MPT. Степень ишемических и геморрагических повреждений оценивали в соответствии с «Классификацией перинатальных поражений ЦНС» (РАСПМ, 2007).

Нейрофизиологические методы: компьютерная многоканальная ЭЭГ в режиме мониторинга дневного сна с визуальной экспертной оценкой биоэлектрической активности (24-х канальный электроэнцефалограф с опцией видеозаписи «Neurotrevel 24AD», «Ates Medica Device», Италия), в СВ 36-40 недель и 44-46 недель от зачатия, и 6 месяцев.

Экспертную оценку соответствия общего ЭЭГ-паттерна возрасту от зачатия и степени его отклонения от нормативных показателей в СВ 36-40 и 44-46 нед. проводили с применением «Типологической классификации ЭЭГ-патгернов сна» (Строганова Т.А. и др., 2005), дополненной характеристиками онтогенетических маркеров созревания БЭА (Дегтярева М.Г., Ворон O.A. и др., 2006), включающую оценку: структуры сна (возможность идентификации фаз сна, последовательность их в цикле, продолжительность, наличие неопределенной фазы сна); характеристик БЭА фазы спокойного сна (амплитуда, топографическое распределение фоновой активности, наличие альтернации БЭА); наличия патологических графоэлементов (их семиотика, количество, амплитуда, локализация); стойкости амплитудно-частотной межполушарной асимметрии. Данная классификация предусматривает 5 типов общего ЭЭГ-патгерна сна. В ее основу положен принцип тяжести нарушений функционального состояния головного мозга. Совокупность 5 типов паттернов отражает последовательные градации тяжести функционального состояния мозга ребенка, с нарастанием степени тяжести от I к V типу.

В неонатальном периоде иктальные (приступные) паттерны ЭЭГ классифицировали в соответствии с Рекомендациями международной федерации клинической нейрофизиологии для неонатальной ЭЭГ (De Weerd A.W., Despland P.A., Plouin P., 1999).

Катамнестическое наблюдение проводили после выписки из стационара в первом полугодии жизни ежемесячно и не реже 1 раза в 2 месяца после 6-ти месяцев. Обследование включало клиническую и количественную оценку неврологического статуса и уровня психомоторного развития, оценку физического развития и учет сопутствующей соматической патологии. Исходы ПП ЦНС оценивали к СВ 1 год.

Исследование мышечно-постурального тонуса и рефлексов по «Международной шкале балльной оценки двигательных функций у детей» (Infant Neurological International Battery Scale - INFANIB, P. Elisson, 1995) проводили в CB 1, 6 и 12 месяцев. Шкала включает тестирование по 20 пунктам с оценкой в баллах от 0 до 5. Суммарная оценка может соответствовать одному из 3 диапазонов - «патология», «транзиторное нарушение» или «норма». Цифровое значение диапазона зависит от возраста ребенка с учетом степени гестационной зрелости. Шкала предусматривает оценку на СВ ребенка, независимо от степени недоношенности.

Для оценки особенностей развития детей с НС применяли «Шкалы развития детей и младенцев» Н. Бейли в 3-й редакции (Bayley Scales of Infant and Toddler Development - III или N. Bayley - III, 2006). Исследование проводили в CB 1 год в стандартных условиях в присутствии одного или обоих родителей. По результатам выполнения заданий ребенком (шкалы когнитивного развития, речевых функций - субтесты импрессивной и экспрессивной речи, моторных навыков - субтесты тонкой и крупной моторики) и анкетирования родителей (шкалы социально-эмоционального развития и адаптивного поведения) определяли суммарный балл по отдельным субтестам и, с использованием центильных таблиц, - общий балл по каждой шкале.

Статистическую обработку результатов проводили с применением пакета программ «Statistica 8.0» (StatSoft Inc., США). Использовали методы непараметрической статистики и факторного анализа, адекватные поставленным задачам. Количественные признаки, имевшие нормальное распределение, описывали средними и среднеквадратическими отклонениями (М±а), не имевшие нормального распределения - медианами и квартилями (Me [LQ; UQ]). Качественные признаки описывали абсолютными и относительными частотами их значений. Применяли метод дисперсионного анализа с двумя независимыми переменными. Значимость различий между группами оценивалась с использованием критерия Фишера (F) при известном числе степеней свободы. Взаимосвязь между изучаемыми признаками анализировали с использованием таблиц сопряженности (непараметрический критерий %2 при известном числе степеней свободы) и вычисления непараметрического коэффициента ранговой корреляции Спирмена (Rs) для порядковых переменных. Различия считались статистически значимыми при достигнутом уровне значимости р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение.

По данным комплексного клинико-инструментального обследования детей всей выборки (п=165) в качестве ведущих в этиологии НС (таблица 2) определены следующие шесть факторов: 1) перинатальная церебральная гипоксия-ишемия (гипоксически-ишемическая энцефалопатия) - у 119 (72,1%) пациентов; 2) внутрижелудочковые кровоизлияния (ВЖК) Ш/1У степени у 10 (6,1%); 3) внутриутробные инфекции - у 16 (9,7%); 4) инфекции ЦНС (бактериальные менингиты и вирусные менингоэнцефалиты) - у 16 (9,7%); 5) церебральные дисгенезии - у 2 (1,2%); 6) наследственные обменные и дегенеративные заболевания - у 2 (1,2%) детей.

Таблица 2. Этиология неонатальных судорог в группах обследованных пациентов.

Группы пациентов I группа ГВ 28 нед. и менее, п=84 II группа ГВ 29-32 нед., п=52 III группа ГВ 33-36 нед., п=12 IV группа ГВ37 нед. и более, п=17 Всего п=165

п % п % п % п % п %

Церебральная гипоксия-ишемия 59 70,2 42 80,8 7 583 11 64,7 119 72,1

ВЖК И1/1У степени 5 6,0 5 9,6 0 0 0 0 10 6,1

Внутриутробные инфекции 11 13,1 2 3,9 2 16,7 1 5,9 16 9,7

Инфекции ЦНС - бактериальные менингиты - вирусные менингоэнцефалиты 9 6 3 10,7 7,1 3,6 2 1 1 3,9 1,9 1,9 1 0 1 8,3 0 83 4 0 4 23,5 I 16 7 9 9,7 4,2 5,5

Церебральные дисгенезии - порэнцефалия - микрополигирия и микроцефалия 0 0 0 1 0 0 1,9 0 0 0 1 0 0 83 0 0 2 1,2

Наследственные обменные и дегенеративные заболевания - гликогеноз 1Ь типа - синдром Айкарди-Гутерье 0 0 0 0 1 0 1 83 0 83 1 1 0 5,9 5,9 0 2 1,2

*р<0,05

Распределение этиологических факторов НС в группах сравнения различалось в зависимости от ГВ обследованных пациентов.

У детей с ГВ менее 32 недель (I и II группы) перинатальной церебральной гипоксии-ишемии принадлежала основная роль в качестве причины НС, в 70,2% и 80,8% случаев соответственно. ВЖК III/IV степени отмечались только в I и II группах пациентов с НС - в 6,0% и 9,6% случаев соответственно.

У более зрелых детей (III и IV групп) церебральная гипоксия-ишемия также была лидирующей причиной, в III группе на ее долю приходилось 58,3%, в IV группе - 64,7%. Частота ее была ниже в сравнении с I и II группами, однако различия не достигали степени статистической значимости. У доношенных пациентов с HC IV группы статистически значимо чаще (23,5%) встречались инфекции ЦНС.

Внутриутробные инфекции с более высокой частотой выявлены в I и III группах детей с НС (13,1% и 16,7%), чем во II и IV группах (3,9% и 5,9%).

Редкими причинами НС в наших наблюдениях оказались церебральные дисгенезии (1,2%), наследственные обменные и дегенеративные заболевания нервной системы (1,2%).

Анализ семиологии НС по данным медицинской документации и данных видео-ЭЭГ-мониторинга показал, что у 38,8% обследованных пациентов (п=64) наблюдалось сочетание различных типов НС -полиморфные НС (таблица 3). Атипичные (стертые, фрагментарные) судороги в виде моторных, глазодвигательных феноменов или эпилептические неонатальные апноэ диагностировали в 29,1% (п=48) случаев. В 16,9% (п=28) были зарегистрированы клонические приступы; реже отмечались судороги миоклонического (12,1%, п=20) и тонического (3,0%, п=5) характера. В структуре полиморфных НС наличие фокального компонента встречалось достаточно редко - в 9,1% (п=15) случаев. Приступы полиморфного характера преобладали во всех четырех группах.

У детей с ГВ менее 33 нед. (группы I и II) с большей частотой был диагностирован атипичный и миоклонический характер НС, по сравнению с более зрелыми новорожденными (III и IV группы), для которых были характерны клонические и тонические НС. Фокальные клонические приступы отмечены в 21,4% случаев, главным образом - среди детей с ГВ более 32 нед. Мультифокальные клонические НС зафиксированы в 78,6% случаев, преимущественно среди детей с ГВ 32 нед. и менее. НС тонического характера во всех случаях носили генерализованный характер и встречались

наиболее редко, чаще регистрировались у детей более старшего ГВ: в 33,3% и 23,5% у детей III и IV групп по сравнению с 16,7% и 11,5% - I и II групп соответственно. Фокальный компонент полиморфных приступов в виде тонической девиации глазных яблок, в некоторых случаях совместно с отведением головы в сторону, имел место значимо чаще у детей с ббльшим ГВ (x2(df=3)=9,66, р=0,020).

Таблица 3. Клинические типы неонатальных судорог у детей обследованных групп._

^ч. Группы .пациентов Характер НС I группа ГВ 28 нед. и менее, п=84 II группа ГВ 29-32 нед., п=52 III группа ГВ 33-36 нед., п=12 IV группа ГВ 37 нед. и более, п=17 Всего, п=165

п % п % п % п % п %

Атипичные 23 27,4 20 38,5 2 16,7 3 17,7 48 29,1

Клонические 14 16,7 6 11,5 4 33,3 4 23,5 28 16,9

Миоклонические 15 17,9 5 9,6 - - - - 20 12,1

Тонические 1 1,2 1 1,9 2 16,7 1 5,9 5 3,0

Полиморфные (сочетание различных типов НС) 31 36,9 20 38,5 4 33,3 9 52,9 64 38,8

С фокальным компонентом 5 № 3 5fi 3 25,0 4 23,5 15 9,1

*р<0,05

Возраст дебюта НС в 37,8% (п=59) случаев приходился на первые 24 часа жизни. На протяжении 24-72 часов жизни частота возникновения приступов снижалась до 24,2% (п=40). На протяжении периода от 72 часов до конца 1-й нед. жизни НС возникали в 3 раза реже по сравнению с 1-ми сутками и регистрировались в 12,7% (п=21) случаев. В дальнейшем на протяжении периода от 7 дней жизни до СВ 44 нед. отмечено увеличение частоты встречаемости НС до 27,9% (п=46). По времени развития первого приступа различия между группами не достигали статистически значимых.

К концу 1-й недели жизни во всех группах отмечалось значительное снижение случаев НС. В период от 7 дней до СВ 44 нед. увеличение частоты регистрации НС возрастало во всех группах, наиболее значимый рост отмечался у детей II (32,7%, п=17) и IV группы (29,4%, п=5) по сравнению с группами I (23,8%, п=20) и III (16,7%, п=2).

15

Особенности фоновой биоэлектрической активности головного мозга в неонатальном периоде у детей с судорогами.

В СВ 36-40 нед. ЭЭГ обследование было выполнено 105 детям, 35 из них НС были подтверждены данными видео-ЭЭГ-мониторинга, проведенном в более раннем возрасте. С учетом семиотики приступов, их повторного, стереотипного характера и данных ЭЭГ, 69 пациентам (65,7%) была начата противосудорожая терапия. В подавляющем большинстве случаев терапия проводилась производными вальпроевой кислоты (в дозе 17 [15,0; 23,5] мг/кг массы, максимально до 36 мг/кг массы в сутки на 2 приема per os. К моменту регистрации ЭЭГ в СВ 36-40 нед. на фоне проводимой противосудорожной терапии у 25 пациентов сохранялись клинические судороги.

Отличительной особенностью фоновой ЭЭГ при первичном обследовании являлась высокая частота регистрации как непароксизмальной патологической (89,5%), так и эпилептиформной активности (84,8%), при относительно низком уровне (26,3%) неспецифической пароксизмальности. Электро-клинические судороги были выявлены у 20% (п=21) пациентов без значимых межгрупповых различий. Характерной особенностью иктальных паттернов у недоношенных новорожденных являлась их длительность, не превышавшая 2,5-4,0 сек. Феномен клинико-электроэнцефалографической диссоциации имел место в 7,6% наблюдений (п=8).

Частота встречаемости нарушений функционального состояния ЦНС различной степени, оцененных по типу ЭЭГ-паттерна в СВ 36-40 нед., имела значимую взаимосвязь с ГВ (x2(df=9)=26,8, р=0,002). Первый тип ЭЭГ-паттерна («норма») не был зарегистрирован ни в одном случае. Ни один доношенный ребенок не имел второго типа ЭЭГ-паттерна («задержка созревания»), отражающего правильные тенденции формирования БЭА. Среди недоношенных детей его частота возрастала с увеличением ГВ: 3,9%, 11,8%, 22,2% в I, II и III группах соответственно. Третий тип ЭЭГ паттерна («нарушение созревания») доминировал в I группе (76,9%). Четвертый («патология») и пятый («угнетение БЭА») типы ЭЭГ-паттерна с наибольшей частотой (в 30,0% случаев) были выявлены в IV группе доношенных новорожденных, что свидетельствовало о более тяжелом функциональном БЭА.

ЭЭГ в СВ 1 месяц (44-46 нед. от зачатия) было выполнено 136 детям с НС, из них 86 обследованы в динамике: 41 ребенок в I группе, 29, 7 и 9 детей во И, III и IV группах соответственно. По сравнению с первичным обследованием, частота регистрации непароксизмальной патологической

активности оставалась стабильно высокой (84,9%), фоновой эпилептиформной активности незначительно снизилась (74,4%), при этом частота неспецифической пароксизмальности к СВ 44-46 нед. увеличилась более, чем в 2,5 раза (66,3%). Иктальные ЭЭГ-паттерны в СВ 44-46 нед. зарегистрированы лишь у четверых детей. Феномен клинико-электроэнцефалографической диссоциации к СВ 44-46 нед. сохранялся в единичных наблюдениях. Положительная динамика типа ЭЭГ-паттерна к СВ 44-46 нед. отмечалось в 44,2% случаев, отрицательная - в 1,2%, в то время как в большинстве случаев (54,7%) тип ЭЭГ-патгерна оставался стабильным (Рисунок 1). Следует подчеркнуть, что первый тип ЭЭГ-паттерна («норма»), отсутствовавший при обследовании в более раннем возрасте, был выявлен лишь у детей со степенью гестационной зрелости 32 нед. и менее (I и II группы). Частота наиболее прогностически неблагоприятного пятого типа, напротив, отмечалась лишь у более зрелых детей IV и V групп, и оставалась стабильной. Среди детей с положительной динамикой ЭЭГ-патгерна к СВ 4446 нед. значимо чаще были выявлены благоприятные неврологические исходы к СВ 1 год (х2(с1Г=2)=11,4, р=0,003).

Рис. 1. Динамика функционального состояния ЦНС по типам ЭЭГ-паттерна у детей с НС от СВ 36-40 нед. до СВ 44-46 нед. от зачатия.

СВ 36-40 I СВ 44-46 I группа

СВ 36-40 | С В 44-46 _II группа _

СВ 36-40 | СВ 44-46 _Ш/руппа

СВ 36-401 СВ 44-46 IV группа

□ 1тип ВЦ тип аIII тип

IIV тип ■V тип

Нами была установлена взаимосвязь между степенью нарушения ЭЭГ-паттерна и тяжестью церебрального повреждения, оцененной по клиническим критериям, как в неонатальном периоде (х2(сИ=3)=23,9, р=0,000), так и при динамическом обследовании в СВ 44-46 нед (Х2(сН:'=4)=22,6, р=0,000). При этом отсутствовала устойчивая взаимосвязь между степенью геморрагических изменений и типом ЭЭГ-паттерна как при

17

первичном обследовании, так и в динамике. Значимая взаимосвязь между наличием кист ПВЛ среди недоношенных детей первых трех групп и типом ЭЭГ-патгерна была выявлена к СВ 44-46 нед. (х2(<1£=4)=24,3, р=0,000).

Степень нарушения функционального состояния ЦНС согласно типологической классификации ЭЭГ имела значимую взаимосвязь с неблагоприятными неврологическими исходами к СВ 1 год как при оценке в СВ 36-40 нед. (х2(с!£=3)=13,2, р=0,004), так и в СВ 44-46 нед. (х2(с1£=4)=30,5, р=0,000).

Результаты катамнестического наблюдения и неврологические исходы у детей с неонатальными судорогами на первом году жизни.

Несмотря на современные достижения в диагностике и лечении, НС остаются состоянием с вариабельным прогнозом. Обследование в неонатальном периоде не всегда позволяет дать однозначный прогноз, что требует катамнестического наблюдения. Анализ неврологических исходов к СВ 1 год в группах обследованных 165 детей различного ГВ, перенесших судороги в неонатальном периоде, показал, что до достижения СВ 1 год летальный исход зарегистрирован в 7 случаях (4,2%) (таблица 4). Три пациента из IV группы погибли в ОРИТ связи с нарастанием сердечно-легочной недостаточности. На 2-м этапе выхаживания летальный исход имел место в двух случаях, после выписки из стационара - также в двух случаях.

Из числа включенных в исследование пациентов (п=165) соответствие психомоторного развития возрастной норме к СВ 1 год отмечалось в 35,2% (п=58) случаев. Задержка темпов психомоторного развития наблюдалась в 24,2% (п=40). При этом у 20 (50%) детей с задержкой психомоторного развития были обнаружены структурные изменения ЦНС по данным нейровизуализации.

Клинические проявления ДЦП сформировались к СВ 1 год в 33,3% (п=55) случаев. Развитие симптоматических форм эпилепсии на первом году отмечено в 19,4% (п=32) случаев. Среди пациентов с развитием симптоматических форм эпилепсии у 28 из 32 пациентов (или в 87,5% случаев) выявлены структурные изменения ЦНС. При этом у многих пациентов наблюдалось сочетание ДЦП и эпилепсии - у 27 (16,4%). У подавляющего большинства детей с НС, у которых наблюдалось формирование ДЦП - 49 из 55 или в 89,1% случаев - определялись структурные изменения ЦНС по данным нейровизуализации.

Межгрупповые различия имели статистическую значимость лишь по

частоте встречаемости задержки психомоторного развития. Таковая в 2 раза чаще отмечалась у детей III группы (таблица 4).

Таблица 4. Неврологические исходы к СВ 1 год у детей с неонатальными судорогами в анамнезе.

Группы ^пациентов Исходы I группа ГВ 28 нед. и менее, п=84 II группа ГВ 29-32 нед., п=52 III группа ГВ 33-36 нед., п=12 IV группа ГВ 37 нед. и более, п=17 Всего п=165

п % п % п % п % п %

Психомоторное развитие соответствует СВ 29 34,5 22 42,3 2 16,7 5 29,4 58 35,2

Задержка темпов психомоторного развития 19 22,6 11 21,2 6 50* 4 23,5 40 24,2

ДЦП 19 22,6 7 13,5 0 0 2 11,8 28 17,0

Эпилепсия симптоматическая 4 4,8 1 1,9 0 0 0 0 5 3,0

Сочетание эпилепсии и ДЦП 11 13,1 10 19,2 3 25 3 17,7 27 16,4

Летальный исход 2 2,4 1 1,9 1 8,3 3 17.7* £ 7 4,2

*р<0.05

В целом, исходы НС в значительной степени определялись наличием структурных повреждений головного мозга. Так, риск развития эпилепсии возрастал в 3,5 раза при наличии структурной патологии и не имел значимой взаимосвязи с этиологическим фактором и частотой выявления фоновой эпилептиформной активности в неонатальной ЭЭГ в СВ 36-40 нед., что диктует необходимость проспективного изучения детей с НС.

Особенности нервно-психического развития детей с неонатальными судорогами с помощью методики Н. Бейли-Ш в скорректированном возрасте 1 год.

В СВ 1 год 52 ребенка из 165 первично обследованных детей, Перенесших НС, были протестированы с помощью методики Н. Бейли-Ш. Группу контроля составили 10 доношенных детей без перинатальных поражений нервной системы, с отсутствием отклонений в неврологическом статусе и нормальным психомоторным развитием на 1-ом году жизни.

Во всех обследованных группах пациентов с НС значения общих

баллов по пяти шкалам методики Н. Бейли-Ш оказались статистически значимо более низкими (х2(с!Г=4)= 18,49, р=0,001) по сравнению с показателями контрольной группы (таблица 5).

Таблица 5. Значения общих баллов (composite scores) по субтестам методики Н. Бейли-III в скорректированном возрасте 1 год.

Группы штиентов I группа ГВ 28 нед. и менее, п=26 II группа ГВ 29-32 нед., п=16 III-IV группы ГВ 33-41 нед., п=10 Контрольная группа, п=10

Шкалы \ Диапазон Me [LQ; UQ1 Диапазон Me [LQ; UQ] Диапазон Me [LQ; UQ] Диапазон Me [LQ; UQ]

Когнитивногс развития 55115 97,5 [80; 105] 55110 97,5 [85102,5] 55110 87,5 [60; 110] 100125 110 [105; 115]

Речевых функций 68115 100 [91; 106] 47115 101,5 [87; 106] 47121 88,5 [71; 106] 83115 109 [106; 112]

Моторных навыков 46112 86,5 [79; 97] 46110 91 [86,5; 101,5] 46118 85,0 [52; 107] 97212 110 [107118]

Социально-эмоционального развития 65120 102,5 [90; 115] 55140 105 [92,5; 117,5] 55120 102,5 [65; 110] 110140 117,5 [115; 120]

Адаптивного поведения 48-99 74,0 [62; 92] 46101 82,0 [63,5; 93,5] 41101 63 [54; 94] 100108 104 [ЮЗ; 106]

Статистически значимых отличий среди пациентов с НС, рожденных на разных гестационных сроках, выявлено не было. Значения общих баллов по пяти изучавшимся шкалам во всех группах детей с НС варьировали в гораздо более широких диапазонах, чем в контрольной группе, что, по-видимому, связано с отставанием в формировании когнитивных, речевых функций, моторных навыков, социально-эмоциональной сферы и адаптивного поведения у многих детей с НС в анамнезе. По этой причине особое значение приобретает не столько анализ усредненных показателей по шкалам методики Н. Бейли-Ш, сколько их индивидуальная оценка в группах обследованных пациентов.

Оценки в диапазоне 86-115 баллов по каждой из шкал соответствовали нормальному уровню возрастного развития. Индивидуальные показатели по пяти шкалам соответствовали этому диапазону у всех детей контрольной группы, за исключением единственной оценки развития речевых функций у мальчика Б.М., составившей 72 балла. Среди детей с НС лишь у 17 (32,7%)

не было выявлено отставания ни по одной из пяти шкал.

Индивидуальные показатели среди детей с НС существенно отличались от таковых у детей контрольной группы и были ниже нормативных значений по всем шкалам методики Н. Бейли-Ш (таблица 6): по шкале когнитивного развития - у 19 (36,5 %) детей, речевых функций - у 13 (25,0 %), моторных навыков - у 23 (44,3 %), социально-эмоционального развития - у 13 (25,0 %) и адаптивного поведения - у 32 (61,5 %).

Оценка 70 баллов и ниже по методике Н. Бейли-Ш соответствует явному отставанию в развитии. Среди пациентов с НС отставание в когнитивном развитии было установлено у 8 (15,4 %) детей, речевом развитии - у 6 (11,5 %), моторных навыков - у 12 (23,1 %), социально-эмоционального развития - у 7 (13,5 %) и адаптивного поведения - у 22 (42,3%). По всей вероятности, наибольшая частота отставания в развитии адаптивного поведения определяется тем, что формирование адаптивных навыков тесно связано с успешным становлением каждой из остальных изучавшихся сфер.

Таблица 6. Пациенты с НС с низкими показателями общих баллов по шкалам методики Н. Бейли-Ш в скорректированном возрасте 1 год.

^ч. Группы пациентов Шкалы Все младенцы с НС, п=52

Общие баллы 70 и ниже (значительное снижение) Общие баллы в диапазоне 71-85 (умеренное снижение) Всего пациентов с общими баллами ниже средних

Число детей % Число детей % Число детей %

Когнитивного развития 8 15,4 11 21,1 19 36,5

Речевых функций 6 11,5 7 13,5 13 25,0

Моторных навыков 12 23,1 11 21,2 23 44,3

Социально-эмоционального развития 7 13,5 6 11,5 13 25,0

Адаптивного поведения 22 42,3 10 19,2 32 61,5

Соответственно, у одних пациентов отставание в развитии адаптивного поведения могло наблюдаться на фоне недостаточной сформированное™ когнитавной сферы, тогда как у других - речевой, двигательной или социально-эмоциональной.

Обращало на себя внимание довольно значительное число пациентов с

21

НС, у которых оценки по данным шкалам находились в пределах пограничных значений (85-71 баллов) между нормой и отставанием в развитии, то есть соответствовали умеренным нарушениям развития: «Когнитивного развития» - у 11 (21,1 %), «Речевых функций» - у 7 (13,5 %), «Моторных навыков» - у 11 (21,2 %), «Социально-эмоционального развития»

- у 6 (11,5 %), «Адаптивного поведения» - у 10 (19,2 %).

В целом, среди обследованных пациентов с НС в СВ 1 год отставание в развитии с оценкой ниже 70 баллов хотя бы по одной из шкал методики Н.Бейли-Ш было выявлено у 23 (44,2%) из 52 детей, в том числе у 12 (46,2%) из 26 детей группы I, 5 (31,3 %) из 16 детей группы II, 6 (60%) из 10 детей групп Ш-1У. При этом низкие оценки только по одной шкале имелись у 10 (19,2%) пациентов, тогда как по двум шкалам - у 4 (7,7%) детей, трем шкалам - у 2 (3,9%) детей, четырем шкалам - у 4 (7,7%) детей, пяти шкалам

- у 3 (5,8%) детей.

Выявленные нарушения развития у детей с НС в подавляющем большинстве случаев были парциальными, однако у 4 (7,7%) из них общие оценки составили 55 баллов, то есть отставание в психическом развитии носило глобальный характер. Таким образом, методика Н. Бейли-Ш позволила объективно (качественно и количественно) оценить нарушения показателей развития.

Выводы.

1. Ведущая роль в генезе НС принадлежит перинатальным гипоксически-ишемическим (72,1%) и гипоксически-геморрагическим поражениям ЦНС (6,1%), с возрастанием их частоты у недоношенных детей с ГВ до 32 нед. У доношенных новорожденных возрастает роль нейроинфекций (23,5%) Частота встречаемости редких этиологических факторов НС не зависела от ГВ пациентов.

2. Основными клиническими особенностями судорог у новорожденных являлся их полиморфизм и увеличение частоты атипичных приступов у детей с меньшим сроком гестации. Частота встречаемости тонических приступов максимальна у детей с ГВ 33 нед. и более.

3. У детей с неблагоприятными исходами НС интериктальные паттерны ЭЭГ характеризуются несоответствием БЭА гестационному возрасту в цикле сна, задержкой созревания более 2-х недель и нарушением формирования БЭА. Не выявлено четкого соответствия клинического типа приступа и иктального паттерна ЭЭГ. К прогностически неблагоприятным ЭЭГ паттернам относятся «вспышка-подавление», общая депрессия активности.

4. Формирование стойкой очаговой эпилептиформной активности

на ЭЭГ без клинических приступов к скорректированному возрасту 6 мес., отмечено у 3% детей, что является фактором риска развития судорожных приступов в старшем возрасте и диктует необходимость динамического наблюдения.

5. Неврологические исходы у детей с НС определялись этиологией и степенью тяжести перинатального поражения ЦНС. Соответствие психомоторного развития возрастной норме к скорректированному возрасту 1 год отмечалось в 36% случаев, формирование ДЦП в 33% случаев, задержка темпов моторного развития - в 27%, летальный исход - в 4,2%. Частота развития симптоматической эпилепсии на первом году жизни в группах различного ГВ составила от 18 до 25%.

6. Среди детей с НС лишь у 17 (32,7%) не было выявлено отставания ни по одной из пяти шкал методики Н. Бейли-Ш. Выявляемые нарушения нервно-психического развития к СВ 1 год у детей с НС носили парциальный характер. Значительное отставание в развитии (оценка ниже 70 баллов) хотя бы по одной из шкал выявлено у 44,2% обследованных пациентов с НС.

Практические рекомендации.

1. Среди младенцев первых месяцев жизни с НС необходимо выделять группу риска по формированию эпилепсии, ранними признаками которой являются: фокальность и высокая частота приступов, их поздний дебют, серийное или статусное течение.

2. Проведение в неонатальном периоде видео-ЭЭГ мониторинга физиологического дневного сна с длительностью записи не менее 45 минут показано для дифференциального диагноза в случае атипичных судорожных пароксизмов и клинических феноменов не эпилептической природы.

3. Наличие стойкой очаговой эпилептиформной активности по данным ЭЭГ-обследования является фактором неблагоприятного исхода НС и основанием для выделения группы риска по развитию симптоматической эпилепсии.

4. Выявление в неонатальном периоде структурных повреждений головного мозга или неблагоприятных прогностических паттернов при анализе ЭЭГ («вспышка-подавление», общая депрессия БЭА) является показанием для пролонгированной антиконвульсантной терапии.

5. Дети, перенесшие судороги в неонатальном периоде, на первом

году жизни должны находиться под наблюдением невролога с обязательными сроками осмотра: первичного - не позднее, чем через 1 месяц после выписки; в первом полугодии - ежемесячно, после б-ти месяцев - не реже 1 раза в 2 месяца.

6. Дети с НС являются группой риска неблагоприятных неврологических исходов - формированию ДЦП, эпилепсии, и нарушений психо-моторного развития, что требует ранней разработки индивидуального плана реабилитационных мероприятий.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Заваденко А.Н. Причины и клинические особенности фармакорезистентных судорог у новорожденных и оптимизация их лечения. /Володин Н.Н., Медведев М.И., Заваденко А.Н. и др.// Вопросы практической педиатрии,- 2010.- том 5, приложение № 1.- С. 13.

2. Заваденко А.Н. Клинические и нейрофизиологические аспекты диагностики неонатальных судорог у глубоконедоношенных детей. Гребенникова О.В., Медведев М.И., Заваденко А.Н. и др.// Вопросы практической педиатрии,-2010,- том 5, приложение № 1,- С. 16.

3. Заваденко А.Н. Динамика неврологического статуса и характеристик ЭЭГ на первом году жизни у недоношенных детей различного гестационного возраста с неонатальными судорогами. /Заваденко А.Н., Гребенникова О.В., Косинова Т.А. и др.// Вопросы практической педиатрии.- 2010.- том 5, приложение № 1.- С. 22.

4. Заваденко А.Н. Синдром Экарди-Гутерье у недоношенного ребенка /Рогаткин С.О., Медведев М.И., Заваденко А.Н. и др.// Вопросы практической педиатрии.- 2010.- том 5, № 3.- С. 68-72.

5. Zavadenko A.N. Therapy resistant neonatal seizures: causative mechanisms and treatment optimization. /Medvedev M.I., Gorbunov A.V., Degtyareva M.G., Grebennikova O.V., Kosinova T.A., Volodin N.N.// The Journal of Maternal Fetal and Neonatal Medicine. Book of Abstracts, XXII European Congress of Perinatal Medicine.-Granada, Spain.- May 26-29,- 2010,- Vol.23, Suppl. 1.- P. 626.

6. Zavadenko A.N. Diagnostic value of electroencephalography (EEG) in evaluation of neonatal seizures in infants of different gestational age. /Grebennikova O.V., Kosinova T.A., Degtyareva M.G., Medvedev M.I., Volodin N.N.// The Journal of Maternal Fetal and Neonatal Medicine. Book of Abstracts, XXII European Congress of Perinatal Medicine.- Granada, Spain.- May 26-29,- 2010,- Vol.23, Suppl. 1,- P. 313.

7. Zavadenko A.N. Clinical and electroencephalographic aspects of diagnosing neonatal seizures in preterm infants. /Grebennikova O.V., Medvedev M.I., Degtyareva M.G., Rogatkin S.O., Kosinova T.A., Volodin N.N.// Early Human Development.- 2010.-Vol. 86, Supplement.- P. 8-9.

8. Заваденко А.Н. Видео-ЭЭГ мониторинг в диагностике неонатальных судорог у глубоконедоношенных детей в условиях ОРИТ. /Артемова И.В., Косинова Т.А., Заваденко А.Н. и др.// Вестник РГМУ,- спец. выпуск № 1. Материалы VI международной пироговской научной конференции студентов и молодых ученых.- Москва.- 24 марта 2011 г.- С. 279.

9. Zavadenko A.N. Neurodevelopmental outcome and dynamics of

electroencephalographic characteristics in preterm infants with neonatal seizures. /Grebennikova O.V., Kosinova T.A., Degtyareva M.G., Medvedev M.I.// Abstracts of 9th Congress of the European Paediatric Neurology Society.- Cavtat, Croatia.- May 10-14,2011, Vol. 15, suppl. 1,- P. 17.

10. Заваденко A.H. Неврологические исходы у детей различного гестационного возраста с неонатальными судорогами. /Заваденко А.Н., Гребенникова О.В., Косинова Т.А. и др.// Материалы I Международного Конгресса по перинатальной медицине,- Москва.- 16-18 июня 2011 г.- С. 82-83.

11. Заваденко А.Н. Феномен клинико-электроэнцефалографической диссоциации у глубоконедоношенных детей с неонатальными судорогами. /Косинова Т.А., Гребенникова О.В., Заваденко А.Н. и др.// Материалы I Международного Конгресса по перинатальной медицине.- Москва.- 16-18 июня 2011г.- С. 97.

12. Заваденко А.Н. Случай внутриутробной инфекции (вирусного энцефалита). /Лапцевич А.А., Дегтярева М.В., Заваденко А.Н. и др.// Сборник тезисов VI Всероссийской практической конференции студентов и молодых ученых Гаазовские чтения «Спешите делать добро».- Москва,- 11 февраля 2012 г,-С. 60.

13. Zavadenko A.N. Clinical and electroencephalographic characteristics of atypical neonatal seizures in preterm infants. /Grebennikova O.V., Kosinova T.A., Degtyareva M.G., Medvedev M.I., Volodin N.N.// Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine. XXIII European Congress of Perinatal Medicine.- Paris, France.- June 13-16, 2012,- Vol. 25, Suppl. 2,- P.31-32.

14. Zavadenko A.N. Neurological outcomes in preterm infants with neonatal seizures. /Grebennikova O.V., Kosinova T.A., Degtyareva M.G., Medvedev M.I.// Acta Med Port. 3rd International Congress of UENPS.- Porto, Portugal.- 14-17 November 2012.- Vol. 25, Suppl. 2,- P. 128.

15. Заваденко А.Н. Амплитудно-интегрированная электроэнцефалография в оценке функционального состояния центральной нервной системы у новорожденных различного гестационного возраста. Методические рекомендации. /Абалова В.В., Заваденко А.Н., Гребенникова О.В. и др.// Вопросы практической педиатрии,- 2013.- том 8, № 2.- С. 41-53.

16. Заваденко А.Н. Неонатальные судороги: особенности клинической диагностики (обзор). /Заваденко А.Н., Дегтярева М.Г., Заваденко Н.Н. и др.// Детская больница.- 2013.-№ 4 (54).- С. 41-48.

17. Заваденко А.Н. Ранняя диагностика нарушений развития речи. Особенности речевого развития у детей с последствиями перинатальной патологии нервной системы. Методические рекомендации. /Асмолова Г.А., Заваденко А.Н., Заваденко Н.Н. и др.// Москва, Российская ассоциация специалистов перинатальной медицины. -2014.-76 с.

18. Заваденко А.Н. Клинико-нейрофизиологическое обоснование и оценка эффективности лечения детей с перинатальным гипоксически-ишемическим поражением центральной нервной системы. /Гребенникова О.В., Заваденко А.Н., Рогаткин С.О. и др.// Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова.-2014.- том 114,№ 4.- С. 58-62.

19. Zavadenko A.N. Neurodevelopmental outcomes in infants with neonatal seizures. /Degtyareva M.G., Medvedev M.I., Grebennikova O.V.// 2nd Pan-Slavic Congress of Child Neurology. 23-25 April 2014,- Yekaterinburg, Russia.- P. 68-69.

Список сокращений

БЭА - биоэлектрическая активность ВЖК - внутрижелудочковое кровоизлияние

ГБОУ ВПО - Государственное бюджетное образовательное учреждение

высшего профессионального образования ГБУЗ - Государственное бюджетное учреждение здравоохранения ГВ — гестационный возраст ДЦП - детский церебральный паралич ИВЛ - искусственная вентиляция легких КТ - компьютерная томография МРТ — магнито-резонансная томография НС - неонатальные судороги НСГ - нейросонография

ОРИТ - отделение реанимации и интенсивной терапии ПВЛ - перивентрикулярная лейкомаляция ПП ЦНС - перинатальные поражения ЦНС

РАСПМ - Российская ассоциация специалистов перинатальной медицины РНИМУ - Российский национальный исследовательский медицинский

университет СВ - скорректированный возраст

ФГБУ - Федеральное государственное бюджетное учреждение

ЦНС - центральная нервная система

ЭЭГ - электроэнцефалография, электроэнцефалограмма

Подписано в печать: 30.04.14 Тираж: 100 экз. Заказ № 1122 Отпечатано в типографии «Реглет» г. Москва, Ленинградский проспект, д. 74 (495)790-47-77; www.reglet.ru