Связь маркеров внутриклеточных инфекций с функцией эндотелия и факторами сердечно-сосудистого риска у больных артериальной гипертензией

Шахнович, Павел Геннадьевич

Диссертации по медицине → Кардиология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Связь маркеров внутриклеточных инфекций с функцией эндотелия и факторами сердечно-сосудистого риска у больных артериальной гипертензией

ДИССЕРТАЦИЯ

Связь маркеров внутриклеточных инфекций с функцией эндотелия и факторами сердечно-сосудистого риска у больных артериальной гипертензией - диссертация, тема по медицине

АВТОРЕФЕРАТ

Шахнович, Павел Геннадьевич Санкт-Петербург 2005 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.06

Автореферат диссертации по медицине на тему Связь маркеров внутриклеточных инфекций с функцией эндотелия и факторами сердечно-сосудистого риска у больных артериальной гипертензией

На правах рукописи

ШАХНОВИЧ Павел Геннадьевич

СВЯЗЬ МАРКЕРОВ ВНУТРИКЛЕТОЧНЫХ ИНФЕКЦИЙ С ФУНКЦИЕЙ ЭНДОТЕЛИЯ И ФАКТОРАМИ СЕРДЕЧНОСОСУДИСТОГО РИСКА У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕЮИЕЙ

14.00.06 - кардиология 14.00.10 - инфекционные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2005 год

На правах рукописи

ШАХНОВИЧ Павел Геннадьевич

СВЯЗЬ МАРКЕРОВ ВНУТРИКЛЕТОЧНЫХ ИНФЕКЦИЙ С ФУНКЦИЕЙ ЭНДОТЕЛИЯ И ФАКТОРАМИ СЕРДЕЧНОСОСУДИСТОГО РИСКА У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

14.00.06 - кардиология 14.00.10 - инфекционные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2005'гвд

•>•« ** •>.■

Работа выполнена в Военно-медицинской академии им. С.М Кирова Научные руководители:

доктор медицинских наук доцент Филиппов Александр Евгеньевич

Заслуженный деятель науки РФ член-корреспондент РАМН доктор медицинских наук профессор Лобзин Юрий Владимирович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук доцент Булычев Александр Борисович

доктор медицинских наук профессор Яковлев Алексей Авенирович

Ведущее учреждение:

Санкт-Петербургский Государственный медицинский университет им. акад. И.П.Павлова

Зашита диссертации состоится «/<9» ¿и? 2005 года в_часов на

заседании Диссертационного Совета Д 215.002.06 в Военно-медицинской академии (194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, 6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова

Автореферат диссертации разослан и/2005 года.

Ученый секретарь Диссертационного Совета доктор медицинских наук профессор

Шуленин Сергей Николаевич

Актуальность исследования.

Артериальная гипертензия (АГ) - одна из ведущих причин временной нетрудоспособности, инвалидности и смертности взрослого населения Ее доля в структуре сердечно-сосудистой смертности России и стран СНГ составляет 14% и, несмотря на успехи здравоохранения, имеет отчетливую тенденцию к росту (Шальнова С. А. и др., 1999). Большое значение в развитии АГ отводится эндотелиальной дисфункции (ЭД), проявляющейся снижением дилатации сосудов и нарастанием вазоконстрикции, активацией системы цитокинов н нарушением тромборезистентности сосудистой стенки (Lee A.J., 1997; Lip G„ 2000).

1998), старение (Taddei S. и др., 1997), менопауза (Быетрова М.М. и др.,

1999). Свойства эндотелия изменяются под воздействием и целого ряда других «не классических» патологических факторов риска, к числу которых относятся внутриклеточные инфекции (Ардаматский Н.А. и соавт.. 1998; Buja L., Willerson J., 1994; Cura Т., 1998).

В докладе экспертов научного общества по изучению АГ Всероссийского научного общества кардиологов и Межведомственного совета по сердечно-сосудистым заболеваниям артериальная гипертензия определена как величайшая в истории неинфекционная пандемия (ДАГ-1. 2000) Вместе с тем, учитывая весьма убедительные данные, полученные в последние

годы, о взаимосвязи внутриклеточной инфекции и считавшихся ранее «неинфекционными» ИБС и атеросклерозом, это утверждение следует подвергнуть сомнению, поскольку патогенетическая близость ИБС и АГ очевидна (Беленков Ю.Н., 2002.;0льбинекая Л.И., 2002).

Объектами наибольшего внимания стали Chlamydophila pneumoniae и Cytomegalovirus Именно они рассматриваются в качестве главных претендентов на роль новых факторов сердечно-сосудистого риска (Поляк M С , 1999. Яковлев В M и др., 2000; Juvonen J et al., 1997). В последние два десятилетия появились публикации о наличии таковой связи с достаточно большой группой внутриклеточных инфекций, включающих вирус простого герпеса, вирусы гриппа, гепатита А и В, Helicobacter pylori и некоторые другие патогенны (Воробьев A.A. и др., 2003; Fabricant С. G., 1978).

Вместе с тем, данные о возможной роли хламидий и вирусов в патогенезе АГ единичны и отличаются заметной противоречивостью Тогда как одни исследователи свидетельствуют о связи АГ с маркерами внутриклеточных инфекций (Cook P.J. et al., 1998; Pitiriga V. С et al., 2003), другие не находят подтверждения этому (Nishimura M., et al., 2001). Неоднозначная информация о вкладе инфекционно-воспалительного фактора в формирование АГ, отсутствие достоверных данных о возможных аспектах влияния инфекционных агентов на функцию эндотелия и другие механизмы развития АГ и послужили основанием для данного исследования.

Цель исследования

Изучить связь маркеров Chlamydophila pneumoniae (CLFN), Chlamydophila psitaci (CLPS), Chlamydia trachomatis (CLTR), Toxoplasma gondii (TG), Virus herpes 1 и 2 типов (HSV), Epstein-Barr virus (EBV) и Cytomegalovirus (CMV) с функцией эндотелия и факторами сердечно-сосудистого риска у больных АГ.

Задачи исследования

1. Исследовать ряд показателей метаболического статуса (липидного и углеводного обмена), сывороточный уровень маркеров воспаления (про-

воспалительные цитокины и белки острой фазы), особенности внутрисер-дечной гемодинамики и суточного профиля АД, а также частоту выявления стандартных факторов сердечно-сосудистого риска среди пациентов, страдающих АГ 1-2 степени и здоровых лиц.

2 Изучить состояние функции эндотелия у больных АГ и здоровых лиц по вазомоторному ответу плечевой артерии на реактивную гиперемию и прием нитроглицерина, а также связь функции эндотелия с факторами сердечно-сосудистого риска и маркерами воспаления.

3. Оценить частоту выявления маркеров внутриклеточных инфекций Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psitaci, Chlamydia trachomatis, Toxoplasma gondii, Virus herpes 1 и 2 типов, Epstein-Barr virus, Cytomegalovirus, а также их сочетаний среди здоровых и больных АГ.

4 Проанализировать корреляционные связи внутриклеточных инфекций, а также их ассоциаций с известными факторами риска АГ, маркерами воспаления, характеристикам внутрисердечной гемодинамики и суточного профиля АД, показателями метаболического статуса и функцией эндотелия

5. Выделить наиболее значимые факторы, достоверно влияющие на развитие АГ у мужчин молодого возраста, и оценить вклад микст-инфицированности в структуре главных компонент, характеризующих здоровых и больных АГ.

Научная новизна исследования.

профиля АД, фрагментов генома патогенов и гомологичных AT у мужчин молодого возраста, страдающих АГ, установлена значимая связь ЭД с маркерами внутриклеточных инфекций. Выявлено, что влияние отмеченных возбудителей на течение и прогрессированне АГ опосредуется через из-веаные факторы сердечно-сосудистого риска. Показано, что частота выяв-теки?- ЭД три АГ зависит от суммарной патогенной нагрузки, что определяет клиническую значимость микст-инфицирования.

Практическая ценность результатов исследования.

Результаты проведенного исследования позволили составить комплексное представление об особенностях влияния факторов сердечнососудистого риска и эндотелиальной дисфункции на развитие и прогрессированне ГБ с учетом вклада инфекционного компонента, что является основой для дальнейшего изучения механизмов гемодинамической перестройки при становлении АГ.

Достоверная связь маркеров таких внутриклеточных инфекционных агентов как Chlamydophila pneumoniae, Toxoplasma gondii, Virus herpes 1 и 2 типов, а также Epstein-Barr virus с факторами сердечно-сосудистого риска и эндотелиальной дисфункцией у больных АГ, обуславливает необходимость их обследования на наиболее распространенные патогены, актуальные для практической кардиологии.

Молодые мужчины, серопозитавные по 3 и более внутриклеточным агентам и с нарушенной эндотелий-зависимой вазодилатацией по результатам теста с реактивной гиперемией, должны включаться в группу риска развития гипертонической болезни.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

У молодых мужчин, страдающих АГ, наблюдается значимое увеличение частоты выявления стандартных ФР АГ: отягощенной по АГ наследственности, психо-эмоционального перенапряжения, дислипопро-тецдемии, повышенного уровня белков острой фазы и про-воспалительных цитокинов, морфо-функциональных изменений в сердце и патологических вариантов

суточного профиля АД У них же в крови значимо чаще определяются маркеры внутриклеточных инфекций Chlamydophila pneumoniae, Toxoplasma gondii, Epstein-Barr Virus и Virus herpes 1 и 2 типов, а также сочетание трех и более инфекций (выводы 1, 3).

2. Латентная внутриклеточная инфекция Chlamydophila pneumoniae у мужчин молодого возраста, страдающих АГ, оказывает значимое влияние на функциональное состояние эндотелия наряду с такими ФР, как отягощенная по АГ наследственность, психо-эмоциональное перенапряжение, дислипо-протеидемия, диастолическая дисфункция ЛЖ и повышенный уровень про-воспалительных цитокинов. В иерархии факторов, влияющих на развитие эвдотелиальной дисфункции при АГ, инфекционный фактор имеет достоверный самостоятельный вклад, уступая по значимое™ стандартным сосудистым факторам риска (выводы 2, 4, 5).

Реализация и внедрение полученных результатов работы.

Результаты исследования используются в научной и диагностической работе кафедры и клиники военно-морской и общей терапии Военно-медицинской академии, в лекционных циклах и семинарских занятиях для курсантов 3, 6 курса, а также слушателей факультета последипломного и дополнительного образования.

Апробация и публикация материалов исследования.

Основные положения работы доложены: на Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения в многопрофильных учреждениях» (Санкт-Петербург, 2001); Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы внутренних болезней» (Санкт-Петербург, 2001), Всероссийской научной конференции «Кардиология - XXI век» (Санкт-Петербург, 2001), заседании кардиологического общества имени Ланга (Санкт-Петербург, 2003), Российском национальном конгрессе кардиологов' "От исследований к стандартам лечения" (Санкт-Петербург, 2003), Санкт-Петербургской медицинской Ассамблеи «Врач-Провизор-Пациент- 2004» (Санкт-Петербург, сентябрь 2004), 5

научно-практической конференции «Проблемы образования и здравоохранения в 21 веке» (Москва, октябрь 2004 г).

По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ.

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 116 страницах машинописного текста, иллюстрирована 24 таблицами и 21 рисунком. Структура работы: диссертация состоит из введения, 4 глав (обзор литературы, описание материала и методов исследования, собственных результатов проведенных исследований и их обсуждения), а также выводов, практических рекомендаций и списка литературы, состоящего из 44 отечественных и 114 зарубежных источников

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Для решения поставленных задач было отобрано 86 мужчин с АГ по двум главным критериям: 1-2 степень артериальной гипертензии и возраст от 17 до 55 лет. Верификация диагноза осуществлялась при наличии повышенного АД в пределах 140-179/90-99 мм.рт.ст. не менее, чем в двух из трех амбулаторных измерений АД , проводившихся с интервалом в 1 неделю. В последующем данный контингент больных проходил стационарный этап диагностики в клинике военно-морской и общей терапии. По 2-этапной схеме, предложенной РКНЦ (1997), был исключен симптоматический характер АГ. Контрольную группу составили 50 практически здоровых человек в возрасте от 18 до 54 лет, не предъявлявших каких-либо жалоб. в объективном статусе которых не было выявлено отклонений от возрастной нормы, за исключением того, что 20% пациентов контрольной группы имели избыточную массу тела.

Все обследуемые были мужчинами. Средний возраст больных АГ составил 32,2±3,6 лет, в группе контроля - 33,1±2,8 лет. у с АГ Давность повышения АД у обследованных с АГ пациентов составила в среднем 5,8±0,9 года.

Объем исследования включал клиническое обследование (сбор жалоб, анамнеза, объективное обследование), лабораторные (общеклинический анализ крови, биохимический анализ сыворотки крови на холестерин и его фракции, триглицериды, сахар, креатинин, мочевину, общий белок и про-теинограмму, АсТ, АлТ, КФК и ЛДГ, показатели электролитного баланса, белки острой фазы воспаления, интерлейкины 1,6,8, фактор некроза опухолей альфа) и инструментальные методы.

Эхокардиографическое исследование выполняли на аппарате SIM -5000 ('"Esaote Biomedica", Италия). Суточное монигорирование АД проводилось с помощью аппаратов фирмы AND (Япония). Эндсггелиальную функцию оценивали с помощью пробы с реактивной гиперемией и нитроглицерином на аппарате «Acusón Sequoia» (США) с применением ультразвукового датчика с частотой 7,5 МГц. Посгишемическую реактивную гиперемию вызывали 5-минутным сжатием плеча манжетой тонометра при давлении на 10 мм рт. ст. превышающего систолическое АД. Оценивался диастолический диаметр плечевой артерии, а также скорость кровотока до и в течение 60 секунд после ишемии. Проводился расчет напряжения сдвига на эндотелии и чувствительности плечевой артерии к изменению скорости кровотока.

В качестве специальных были использованы микробиологические методы исследования Определение ДНК инфекционных возбудителей в крови проводилось методом полимеразной цепной реакции (ПЦР, реактив Ам-плиСенс НПФ «ДНК-технология», Москва). Кроме того, Chlamydophila pneumoniae идентифицировали также культуральным методом (КК). В сыворотке крови с помощью иммуноферменгного метода (ИФА) определялись общие антитела (AT) к исследуемым возбудителям. Антитела к хла-мидиям дифференцировали по классам иммуноглобулинов: IgA, IgM и IgG Диагностически значимыми считались титры хламидийных антител равные и более следующих значений общих AT - 1:16; IgA - 1:8; IgM - 1:32; IgG -164 В отношении других инфекций значимыми титрами признавались

1:40 и более. Кроме того, оценивалась суммарная патогенная нагрузка, представляющая собой частоту встречаемости одновременно сразу нескольких инфекционных агентов и/или антител к ним в крови (микст-инфекций).

Статистическая обработка результатов прободалась с применением пакета прикладных программ Statistica for Windows, включая описательные методы, корреляционный анализ, а также факторный анализ методом главных компонент.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

В результате проведенного нами исследования у пациентов с АГ было обнаружено закономерное повышение систолического (142,2±4,5 мм. рт. ст.) и диастолического (91,4±3,7 мм. рт. ст.) АД по сравнению со здоровыми людьми (115,0±3,7 мм. рт. ст. и 69,5±2,9 мм. рт. ст, соответственно, р<0,05). В основной группе достоверно чаще определялось острое или хроническое психо-эмоциональное перенапряжение (50% больных АГ, против 18% здоровых лиц, р<0,05) и отягощенная по ГБ наследственность (62,7%, против 30% в контрольной группе, р<0,05). У больных, страдающих АГ, средние значения общего холестерина (6,0±0,13 ммоль/л) и ХС ЛГТНП (5,3±0,08 ммоль/л) были достоверно больше по сравнению с таковыми у лиц контрольной группы (5,1±0,11 ммоль/л и 2,9±0,08 ммоль/л соответственно, р<0,05). В то же время уровень ХС ЛПВП в основной группе (1,3±0.07 ммоль/л) был достоверно меньшим по сравнению с контролем (3,1±1.41ммоль/л, р<0,01). Также, с высокой степенью достоверности, у пациентов с .АГ регистрировался более высокий коэффициент атеро-генности СКА)- 3,9±0,22. против 1,1±0,12 в контрольной группе (р<0,01) Среднее содержание глюкозы в венозной крови у пациентов основной группы (6,0±0,27 ммоль/л) было достоверно большим, чем у лиц контрольной группы (4,5±0,08 ммоль/л, р<0,01).

Полученные нами результаты согласуются с принятой точкой зрения (ДАГ-1, JNC-8). Достоверно более высокий уровень глюкозы в сочетании с дислшщдемией атерогенного характера у больных с АГ, по нашему мнению, свидетельствует о формировании неполного метаболического синдрома уже на ранних этапах заболевания (давность гипергензии составила 5,8±0,9 лет). Подобные результаты были получены A.L Swislockr и со-авт.(1989). По данным O.Limura и соавт. (1995), даже при отсутствии клинических признаков нарушенной толерантности в глюкозе, пациенты с ГБ потребляют большее количество инсулина для утилизации углеводов из плазмы крови.

С высокой степенью достоверности у пациентов, страдающих АГ, определялось увеличение толщины ЗСЛЖ (10,7±0,3 мм), МЖП (10,3±0,4 мм) и ММЛЖ (216,3±23,6 г) по сравнению с группой контроля (9Д±0,3 мм, 9,2±0,5 мм и 153,0±21,1 г соответственно, р<0,01). Подобные данные были получены в проведенных ранее исследованиях (Лапшиня JI.A. и др., 1986; Покалев Г.М., 1994; Куликовский М.С., 1995; Laufer E.et al., 1989; Kuroda Т. et al., 1991; Jem S., 1992) и соответствуют общепризнанным критериям диагностики ГБ.

Характерные изменения были выявлены и при анализе трансмитрального кровотока при допплерэхокардиографии, характеризующего процессы расслабления миокарда ЛЖ в диастолу. Результаты исследования показали, что у больных с АГ происходит достоверное увеличение пиковой скорости тока крови из ЛП в ЛЖ в фазу активного наполнения, т.е. в систолу предсердий, по сравнению со здоровыми (А = 58,4±2,6 м/с и 47,5±2,4 м/с соответственно, р<0,05). Была также отмечена тенденция к уменьшению максимальной скорости кровотока в период пассивного наполнения ЛЖ и увеличение показателей E/A и Dec.

При анализе суточной кривой систолического АД у больных АГ было установлено, что адекватное снижение значений САД в ночные часы (тип "dipper") происходит не более, чем у половины обследуемых (46%), что

почти в 2 раза меньше, чем у здоровых лиц (88%, р<0,01). Среди обследуемых с АГ доля пациентов, у которых наблюдается недостаточное падение САД ночью (тип "non-dipper"), почти в три раза (31%) превышает таковую в группе контроля (12%, р<0,05). Кроме того, у части пациентов с АГ (23%) величина снижения САД в ночное время оказалась чрезмерной - тип "over-dipper", тогда как в группе здоровых людей этот вариант суточного профиля АД не выявлялся ни у одного обследуемого (р<0,001).

При оценке динамики диастолическо го АД было отмечено, что среди больных АГ процент лиц с вариантом "dipper" значительно меньше (43%). а с вариантом "over-dipper"- значительно больше (20%), чем в группе контроля (92% и 8% соответственно, р<0,05). У части пациентов (30%), страдающих АГ, был зафиксирован тип суточного профиля "non-dipper", а у небольшой доли обследуемых (7%) уровень ночного ДАД превысил дневные показатели ("night-peaker"). В контрольной группе не было ни одного обследуемого, суточный индекс которого соответствовал бы двум последним вариантам профиля АД (р<0,05).

Обобщая вышеизложенное, необходимо отметить, что у больных АГ значительно чаще, чем у здоровых, наблюдаются патологические варианты суточного профиля АД Ранее было показано (O'Brien Е. et al., 1988; Staessen J. et al., 1994), что у обладателей типов "non-dipper" и "over-dipper" существует повышенный риск развития ГЛЖ, инсульта и инфаркта миокарда. Исследованиями P.Verdecchia и соавт. (1994) была установлена положительная корреляционная связь между ночной гипертонией ("night-peaker") и выраженностью микроальбуминурии - наиболее ранним маркером поражения клубочкового аппарата почек. Эти данные позволяют предположить, что из всей группы пациентов с АГ именно обладатели патологических вариантов суточного профиля АД составляют группу риска развития осложнений ГБ.

Весьма интересными оказались результаты анализа у больных АГ факторов воспаления. Средние значения ИЛ-6,-8,-1р у больных с АГ составили

105,2±18,52 пкг/мл, 77,7±4,91 пкг/мл и 66,5±8,87 пкг/мл соответственно, что превышало показатели, полученные у относительно здоровых лиц в 1,41,7 раза (р<0,01) Частота выявления повышенного выше нормы уровня провоспалигельных фактороз (СРБ и ИЛ-6) против верхней границы нормы у больных АГ была также значимо выше. По данным С. U. Chae и соавт. (2001) повышение АД ведет к увеличению уровня цкгокииов. Многочисленные литературные данные (Ikonomidis I. et al.,1999; Katritsis D. et al.,2001; RidkeT P.M. et al.,2001) свидетельствуют, что высокое содержание провоспалительных цитокинов и белков острой фазы (СРБ) может расцениваться как прогностически неблагоприятный признак, приводя к повышению риска сердечно-сосудистых катастроф в 2,5-4 раза.

Исследование эндотелиальной функции показало, что у больных с АГ происходит достоверное ухудшение вазомоторной функции эндотелия. Следует отметить, что проведение теста с нитроглицерином позволило исключить «эндотелийнезависимый» характер выявленных нами изменений. Полученные в тесте с реактивной гиперемией результаты свидетельствовали, что у больных ЭГ на фоне большего (108,3±9,16 дин/см2), чем в контроле (42,2±3,7 дин/см2, р<0,01) механического стимула- напряжения сдвига на эндотелии (Т) происходит снижение чувствительности эндотелия (К) к данному стимулу (0,2±0,02 ед., прошв 0,6±0,07 ед., р<0,01), в результате чего вазомоторный ответ значимо меньше (10,9±0,49 %), чем у практически здоровых лиц (15,5±1,41 %, р<0,01).

Описанный механизм может объяснять тот результат, что эндотели-альная дисфункция (ЭЗВД<10%) в основной группе определялась достоверно чаще (25,58 %, в том числе парадоксальная вазоконстрикция 2,32%), чем в контроле (10%, р<0,05). В то же время, факт выявления ЭД у каждого десятого пациента в группе контроля, хотя и косвенно, позволяет полагать, что дисфункция эндотелия является первичным состоянием по отношению к АГ. Результаты нашего исследования сопоставимы с данными, полученными О В Ивановой и соавт (1998), а также R,P Cazmo и соавт (1995)

Как следует из таблицы 1, у больных АГ с 4 и более факторами риска достоверно чаще выявлялась эвдотелиальная дисфункция.

Таблица 1.

Частота выявления факторов сердечно-сосудистого риска и их сочетаний в зависимости от величины ЭЗВД у больных АГ

Число факторов риска ЭЗВД Р

Менее 10% Более 10%

0 0,0 7,8 *

1 4,5 10,9 *

2 4,5 15,2

3 13,6 23,4 *

4 и более 77,4 42,7 <0,01

* - здесь и далее различия не значимы.

Вместе с тем, изолированно ни один из рассматриваемых факторов риска не сочетался с ЭД Исходя из этих данных, можно предположить, что у молодых мужчин на начальных стадиях ГБ нарушение эвдотелиальной функции инициируется множеством ФР.

Изучая частоту выявления микробиологических маркеров различных инфекционных агентов, мы поочередно оценили роль каждого из инфекционных факторов в становлении АГ с последующей оценкой суммарной патогенной нагрузки.

1 Chlamydophila pneumoniae. Результаты проведенного анализа (таблица 2) свидетельствовали о более частом и статистически значимом выявлении у больных АГ в крови как возбудителя (8,6%, метод ПЦР), так и его антител общих (22,9%) и класса IgM (11,4%) по сравнению с нормотензив-

ным контролем (0,0%, 8,0% и 0,0% соответственно, р<0,05) Отмечалась отчетливая тенденция к увеличению частоты обнаружения С. pneumoniae с помощью культурального метода, а также антител класса IgA у пациентов с АГ (р=0,06).

Таблица 2

Частота встречаемости Chlamydophila pneumoniae и антител к ней у больных с АГ

и здоровых лиц

Вид исследования Частота выявления(%) р

АГ Контроль

Возбудитель Культура клеток 32,8 18,0 0,06

ПЦР 8,6 0 <0,05

Общие 22,9 8,0 <0,05

Антитела Ig-A 14,3 4,0 0,06

Ig-M 11,4 0 <0,05

Ig-G 4,3 0 *

2 Chlamydia trachomatis и Chlamydophila psitaci. Доля инфицированных данными возбудителями лиц как в основной так и в контрольной группах была приблизительно одинаковой и достоверно не различалась Не обнаружено также значимых различий в частоте выявления антител к ним (р>0,05).

3. Toxoplasma gondii. В группе больных ЭГ возбудитель определялся почти у каждого пятого обследуемого (24,3%), тогда как в контроле ПЦР-диагностика Toxoplasma gondii во всех случаях была отрицательной (р<0,01). Значимо чаще у пациентов с АГ определялись также и антитела к возбудителю - 34,3% против 14,0% в контрольной группе (р<0,05).

4. Virus herpes 1 и 2 типов. Частота выявления вирусов герпеса в крови была большей у лиц, страдающих ЭГ (27,2%), по сравнению с нормотегои-ным контролем (16,0%) с уровнем значимости различий равным 0,06. С

высокой en пенью достоверности у пациентов с АГ наблюдалось и увеличение тигров антител к Virus herpes - 87,0% против 58,0% в контрольной группе (р<0,01).

5. Epstein-Barr virus определялся в крови практически с одинаковой частотой как у больных ЭГ так и у лиц с нормальным АД (22,8% и 20,0% соответственно, р>0,05). В то же время титр антител к вирусу был значимо выше в основной группе обследуемых (57,1%) по сравнению с контролем (40,0%; р<0,05).

6. Cytomegalovirus. Доля лиц с достоверным присутствием в крови ци-томегаловируса (ПНР) и серопозитивностью к его антителам у представителей основной и контрольной групп значимо не отличалась.

7. Сочетание различных инфекций (mixt-инфицирование). В таблице 4 представлены данные по частоте встречаемости микст-инфекций у обследуемых пациентов.

Таблица 3

Частота выявления mixt-инфекций у больных с АГ и здоровых лиц (%).

Число инфекций отсутствие 1 2 3 и более

АГ 4,0 13,3 30,7 52,0

Контроль 28,0 22,0 24,0 26,0

р <0,01 ф * <0,01

Обращал на себя внимание факт чрезвычайно высокой инфицированное™ больных АГ (отсутствие исследуемых возбудителей и/или их антител выявлено только в 4% случаев), а также контрольной группы пациентов (только в 28% случаев кровь оказалась стерильной р<0.()5) Следует особо подчеркнуть, что среди больных, страдающих А.Г. более половины имели признаки инфицирования сраз_\ 3 и более инфекционными агентами, тогда как в контроле доля таких лии составила только 26% что достоверно

меньше (р<0,05). В то же время частота выявления в крови одной или двух исследуемых инфекций была приблизительно одинаковой.

В литературе появляются первые данные о связи АГ с присутствием в крови маркеров внутриклеточной инфекции (Соок Р а1., 1998; РШп£а V. С. Л а!., 2003). Правда, другие исследователи не находят подтверждения такой взаимосвязи (Никитин Ю П и др., 2000; ЖзЫтига М , 2001)

Для определения возможных патогенетических механизмов влияния внутриклеточных инфекций на развитие АГ был проведен корреляционный анализ между показателями изучаемых инфекций и общеизвестными факторами риска АГ (возраст, масса тела, отягощенный анамнез, курение), уровнем АД, некоторыми показателями метаболического статуса, факторами воспаления эндотелиальной функцией, характеристикам внутрисердеч-ной гемодинамики и суточного профиля АД. Наиболее существенные связи представлены на рис. 1.

Рис 1 Корреляционные связи между маркерами внутриклеточных инфекций и сердечно-сосудистыми факторами риска.

Поражение сосудистой стенки - самый ранний и важный этап развития атеросклеротической бляшки. Задолго до клинических проявлений атеросклероза в интиме и субэндотелиальном слое артерий запускается сложный патогенетический механизм формирования атеромы, многие звенья которого неясны до сих пор. Как показали результаты нашего исследования, главные ФР атеросклероза, такие как возраст пациентов, АГ и дислипопротеи-немия имеют непосредственную связь с нарушением эндотелийзависимой вазодилатации, что совпадает с принятой точкой зрения (Шестакова М.В., 2001; ЬдксЬет Т.Е. , 2000) По-видимому, свойства эндотелия изменяются под воздействием целого ряда «неклассических» патологических ФР - системных и локальных медиаторов воспаления, что также находит отражение в публикациях последних лет (СЬаиЬап А. е1 а1, 1997). Поэтому рассмотрение вопроса о влиянии инфекции - лидирующей причины активации каскада воспалительных реакций на функцию эндотелия, представляется обоснованным

Рис. 2 Частота выявления ЭД при наличии одного и более маркеров внутриклеточных инфекций у лиц контрольной группы

Маркеры внутриклеточных инфекций у больных АГ выявлены в 96% случаев При диагностировании в крови 1 маркера внутриклеточной инфекции ЭЗВД менее 10% выявлялась в 12% случаев, при диагностике 2-х ин-'фекций - в 25% случаев и при наличии признаков 3-х и более"инфекций - в 39% случаев (1-3: р < 0,05; рис.2).

У практически здоровых лиц АТ и/или ДНК одного и более патогенов были выявлены у 72% Признаки ЭД выявлялась в 2% случаев при диагностике 1 и 2-х возбудителей и в 4% случаев - при наличии признаков 3-х и более инфекционных агентов (р>0,05). Таким образом, у больных, страдающих АГ, по сравнению с контролем, и в качественном, и в количественном отношениях иная ситуация: нарушения ЭЗВД более выражены и значимо различаются в зависимости от величины СПН.

Как отмечалось выше, более половины больных ЭГ демонстрировали маркеры 3 и более инфекционных агентов. Данный факт наводит на мысль о различном взаимодействии возбудителей в процессе реализации их патогенных свойств. При этом возможны аддитивный, суммационный, синергическнй, потенцирующий и другие эффекты. Более того, характер взаимодействия может изменяться на различных этапах жизненного цикла инфекционных агентов. В связи с этим, наиболее объективной является оценка влияния СПН на различные системы макроорганизма. Подобной точки зрения придерживаются I ОапевЬ и соавт. (1997) В нашем исследовании суммарная патогенная нагрузка также демонстрировала корреляционные связи с множеством факторов риска, что может свидетельствовать о клинической значимости полиинфицированности.

При проведении факторного анализа переменных основной группы мы обнаружили, что первые шесть ГК содержали 56,46% дисперсии всей выборки, а первые десять-71 %. 1-я главная компонента, содержавшая 13,40% вариации, включала 4 переменные, характеризующие эндотелийзависимую, эндотелийнезависимую вазодилятацию и механореактивность эндотелия (Е>0,5). Во 2-ю компоненту (11,71% вариации) вошли уровень липопротеи-

дов низкой плотности и коэффициент атерогенности, являющиеся показателями системного атерогенеза. Наибольшую факторную нагрузку в формирование 3 ГК вносили переменные, описывающие выраженность артериального давления (САД и ДАД). В 4-ю компоненту входили значения ин-терлейкина-8 и фактора некроза опухолей, данные показатели являются провоспалительными цигокинами Главную компоненту №5 (7,59% вариации) составлял преимущественно 1 показатель, определяющий суммарную патогенную нагрузку. Фактор воспаления (фибриноген) также был представлен в 6 ГК, наряду с уровнем глюкозы.

Распределение факторов в группе нормотензивного контроля было иным. Первые шесть ГК содержали 60,2% дисперсии всей выборки, первые десять- 73,3%. 1-я главная компонента, содержащая 15,81% вариации, включила 5 показателей: холестерин, коэффициент атерогенности, изменение напряжения на эндотелии (ДТ), чувствительность эндотелия к изменению напряжения (К), ЗЗВД. Данные переменные характеризуют атероге-нез, механореактивность эндотелия и эндотелийзависимую вазодилягацию у практически здоровых лиц. Главная компонента №2 (13,09% вариации) включила также 4 показателя, определяющих наряду с атерогенезом (холестерин, коэффициент атерогенности), еще инсулинорезистентность (глюкоза) и эндотелийнезависимую вазодилятацию В 3-ю компоненту (9,89% вариации) вошли показатели суммарной патогенной нагрузки и механоре-активности плечевой атрерии (ДТ, К). Наибольшую факторную нагрузку в формирование 4 ГК (8,34%) вносили значения С- реактивного белка и глюкозы, данные переменные характеризуют воспаление и инсулинорезистентность соответственно. В 5-ю компоненту (6,99%) входили значения холестерина и возраст обследуемых лиц. И, наконец, 6 ГК (6,05%) формировали преимущественно значения факторов воспаления - сиаловых кислот и фактора некроза опухолей-а.

Таким образом, полученный результат позволил выявил» значимую связь внутриклеточных инфекций с признаками эвдотелиальной дисфунк-

ции и факторами сердечно-сосудистого риска у больных артериальной ги-пертензией.

ВЫВОДЫ

1 Молодые мужчины, страдающие АГ 1-2 степени, значимо различаются от нормотензивного контроля по таким признакам, как психоэмоциональное перенапряжение, отягощенная по АГ наследственность, дислипопротеинемия атерогенного характера, наличие морфо-функциональных изменений в сердце (гипертрофия миокарда левого желудочка с начальными проявлениями диастолической дисфункции), большая часть из которых относится к традиционным факторам сердечнососудистого риска (ФР). У них же достоверно чаще определяются патологические варианты суточного профиля АД отмечается увеличение уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, 6, 8) и белков острой фазы воспаления (СРБ).

2. Четвертая часть больных АГ при проведении пробы с реактивной гиперемией демонстрирует признаки нарушения функционального состояния эндотелия в виде недостаточной вазодилатации (23%), парадоксальной вазоконстрикции (2%), что зависит от количества ФР, выявляемых у больного. При отсутствии или наличии не более 3 из них относительная частота выявления ЭД не превышает 14%, при наличии 4 и более ФР она возрастает пятикратно (77%).

3. У молодых мужчин, страдающих АГ, наблюдается значимое увеличение частоты выявления в крови Chlamydophila pneumoniae, Toxoplasma gondii и антител к ним, а также антител к Virus herpes 1 я 2 типов и Epstein-Barr virus по сравнению со здоровыми людьми. Для этих же лиц характерно значимо более частое (52%) против контроля (26%) сочетание трех и более инфекционных агентов.

4. При артериальной гипертензии у молодых мужчин определяется прямая достоверная связь средней силы маркеров внутриклеточной инфек-

ции Chlamydophila pneumoniae. Toxoplasma gondii с общеизвестными факторами риска АГ (возраст, индекс массы тела, уровень систолического АД), уровнем общего холестерина и гликемии, белками острой фазы (СРБ), про-воспалительными цитокинами (ИЛ-6), отношением E/A и эндотелиальной дисфункцией.

5. У пациентов, страдающих ЭГ в структуре главных компонент наряду с ЭД атерогенезом и выраженностью АГ, инфекционный фактор имеет самостоятельное значение, внося достоверный вклад (7,6%) в дисперсию признаков, характеризующих опытную группу.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Пациентам с АГ, характеризующимся нарушенной вазомоторной реакцией в тесте с реактивной гиперемией, выявление возможных этиологических факторов риска должно дополняться определением маркеров перси-стирующих внутриклеточных инфекций Chlamydophila pneumoniae, Toxoplasma gondii, Virus herpes 1 и 2 типов и Epstein-Barr virus.

2. Молодые мужчины, серопозитивные по 3 и более внутриклеточным агентам и с нарушенной эндотелий-зависимой вазодилатацией по результатам теста с реактивной гиперемией, должны включаться в группу риска развития гипертонической болезни.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Эндотелиальная дисфункция при артериальной гипертензии у молодых мужчин// Тезисы итоговой конференции военно-научного общества курсантов и слушателей академии.-СПб,-2003.-с.73

2. Липидный спектр у молодых мужчин с артериальной гипертензией // Тезисы итоговой конференции военно-научного общества курсантов и слушателей академии.-СПб,-2003,-с.73

3 Инфицированность Chlamydia pneumoniae как возможное патогенетическое звено артериальной гипертензии // Тезисы Общества инфекционистов Санкт-Петербурга, -2003г. - с.27. (совм. со Свистовым А.С., Дерюгиным М.В., Мангутовым Д А., Нураловой И.В., Сметанининым A.JL, Шевченко А.И.).

4 Артериальная гипертензия и Chlamydia pneumoniae- поиск новых этиологических факторов // Тезисы Съезда кардиологов стран СНГ - СПб, сентябрь -2003г. - с.87. (совм. с Линчаком Р М , Мангутовым Д А.).

5. Роль внутриклеточной инфекции в патогенезе артериальной гипертензии // Вестник ВМА, -2004г. - № 3 - с.34. (совм. с Лобзиным Ю.В., Свистовым А.С., Филипповым А.Е., Бойцовым С.А., Мангутовым ДА.).

6. Связь маркеров внутриклеточной инфекции с функцией эндотелия и факторами сердечно-сосудистого риска у больных гипертонической болезнью //Тезисы Санкт-Петербургской медицинской Ассамблеи «Врач-Провизор-Пациенг - 2004»,- Санкт-Петербург, 15 сентября 2004 года,- с. 59-60. (совм. с Филипповым А.Е.)

7. Маркеры внутриклеточных инфекций у больных гипертонической болезнью // Тезисы 5 научно-практической конференции «Проблемы образования и здравоохранения в 21 веке» - Москва, 21 и 23 октября -2004 г,-с.32-33. (совм. с Лобзиным Ю.В., Филипповым А.Е.).

Подписано в печать 2.02.05 Тираж 100 экз. Цена договорная

Отпечатано НПЦ" ЭКОСИ-Гидрофюикя" 99011 г. Севастополь, ул. Ленина, 28 Свидетельство о государственной регистрации №914 Серия ДК от 16.02.02

»-4922

РНБ Русский фонд

2006-4 9614

Оглавление диссертации Шахнович, Павел Геннадьевич :: 2005 :: Санкт-Петербург

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Дисфункция эндотелия в патогенезе артериальной гипертензии.

1.2. Артериальная гипертензия как центральное звено сердечнососудистого континуума.

1.3. Микробиологическая характеристика наиболее обсуждаемых в кадиологии инфекционных агентов.

1.4. Роль внутриклеточной инфекции в развитии сердечно-сосудистых заболеваний.

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ.

2.1. Клиническая характеристика обследованных групп.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Общеклинические методы исследования.

2.2.2. Специальные методы исследования.

2.3. Методы статистической обработки результатов.

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОВЕДЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Результаты клинических исследований.

3.1.1. Факторы воспаления и показатели метаболического статуса у ^ больных АГ.

3.1.2. Состояние внутрисердечной гемодинамики у больных АГ.

3.1.3. Результаты исследования суточного профиля АД у больных АГ.

3.2. Функция эндотелия и ее связь с факторами сердечно-сосудистого риска.

3.2.1. Оценка эндотелиальной функции по вазомоторному ответу плечевой артерии на реактивную гиперемию и прием нитроглицерина

3.2.2. Связь функции эндотелия с факторами сердечно-сосудистого риска.

3.3. Результаты микробиологических исследований.

3.3.1. Частота выявления микробиологических маркеров латентных внутриклеточных инфекций и их ассоциаций среди здоровых лиц и больных ЭГ.

3.3.2. Зависимость функции эндотелия от частоты выявления одного и более маркеров внутриклеточных инфекций.

3.3.3. Связь микробиологических маркеров латентных внутриклеточных инфекций и их ассоциаций с сердечно-сосудистыми факторами риска.

3.4. Интегральная модель влияния факторов сердечно-сосудистого риска и эндотелиальной дисфункции на развитие и течение артериальной гипертензии с учетом вклада инфекционного компонента.

ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Кардиология", Шахнович, Павел Геннадьевич, автореферат

Актуальность исследования

Артериальная гипертензия (АГ) - одна из ведущих причин временной нетрудоспособности, инвалидности и смертности взрослого населения. Ее доля в структуре сердечно-сосудистой смертности России и стран СНГ составляет 14% и, несмотря на успехи здравоохранения, имеет отчетливую тенденцию к росту (Шальнова С.А. и др., 1999). Большое значение в развитии АГ отводится эндотелиальной дисфункции (ЭД), проявляющейся снижением дилатации сосудов и нарастанием вазоконстрикции, активацией системы цитокинов и нарушением тромборезистентности сосудистой стенки (Lee A.J., 1997; Lip G., 2000).

Основными механизмами развития АГ считаются длительно существующая гемодинамическая перегрузка артерий, гиперактивация ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатико-адреналовой систем. (Комаров Ф.И., 1999). К настоящему времени всё более становится очевидным, что большинство перечисленных механизмов реализует своё патологическое влияние именно через ЭД (Задионченко B.C. и др., 2002; Гельцер Б.И. и др., 2003). Нарушению функции эндотелия также способствует гиперхолестеринемия (Плавинский С. Jl.,1999), гипергликемия (Шустов С.Б. и др., 2001), курение (Калямина О. И. и др., 1998), повышенное содержание катехоламинов и иммунных комплексов (Хмельницкий О. К., Нагорнев В. А., 1998), старение (Taddei S. и др., 1997), менопауза (Быстрова М.М и др., 1999). Свойства эндотелия изменяются под воздействием и целого ряда других «не классических» патологических факторов риска, к числу которых относятся внутриклеточные инфекции (Ардаматский H.A. и соавт., 1998; Buja L., Willerson J., 1994; Cura T., 1998).

В докладе экспертов научного общества по изучению АГ Всероссийского научного общества кардиологов и Межведомственного совета по сердечнососудистым заболеваниям артериальная гипертензия определена как величайшая в истории неинфекционная пандемия (ДАГ-1, 2000). Вместе с тем, учитывая весьма убедительные данные, полученные в последние годы, о взаимосвязи внутриклеточной инфекции и считавшихся ранее «неинфекционными» ИБС и атеросклерозом, это утверждение следует подвергнуть сомнению, поскольку патогенетическая близость ИБС и АГ очевидна (Беленков Ю.Н., 2002.;0льбинская Л.И., 2002).

Объектами наибольшего внимания стали Chlamydia pneumoniae и Cytomegalovirus. Именно они рассматриваются в качестве главных претендентов на роль новых факторов сердечно-сосудистого риска (Поляк М.С., 1999; Яковлев В.М. и др., 2000; Juvonen J. et al., 1997). В последние два десятилетия появились публикации о наличии таковой связи с достаточно большой группой внутриклеточных инфекций, включающих вирус простого герпеса, вирусы гриппа, гепатита А и В, Helicobacter pylori и некоторые другие патогенны (Воробьев А.А. и др., 2003; Fabricante. G., 1978).

Вместе с тем, данные о возможной роли хламидий и вирусов в патогенезе АГ единичны и отличаются заметной противоречивостью. Тогда как одни исследователи свидетельствуют о связи АГ с маркерами внутриклеточных инфекций (Cook P.J. et al., 1998; Pitiriga V. С. et al., 2003), другие не находят подтверждения этому (Nishimura М., et al., 2001). Неоднозначная информация о вкладе инфекционно-воспалительного фактора в формирование АГ, отсутствие достоверных данных о возможных аспектах влияния инфекционных агентов на функцию эндотелия и другие механизмы развития АГ и послужили основанием для данного исследования.

Цель исследования:

Изучить связь маркеров Chlamydophila pneumoniae (CLPN), Chlamydophila psitaci (CLPS), Chlamydia trachomatis (CLTR), Toxoplasma gondii (TG), Virus herpes 1 и 2 типов (HSV), Epstein-Barr virus (EBV) и Cytomegalovirus (CMV) с функцией эндотелия и факторами сердечно-сосудистого риска у больных АГ.

Задачи исследования:

1. Исследовать ряд показателей метаболического статуса (липидного и углеводного обмена), сывороточный уровень маркеров воспаления (про-воспалительные цитокины и белки острой фазы), особенности внутрисердечной гемодинамики и суточного профиля АД, а также частоту выявления стандартных факторов сердечно-сосудистого риска среди пациентов, страдающих АГ 1-2 степени и здоровых лиц.

2. Изучить состояние функции эндотелия у больных АГ и здоровых лиц по вазомоторному ответу плечевой артерии на реактивную гиперемию и прием нитроглицерина, а также связь функции эндотелия с факторами сердечнососудистого риска и маркерами воспаления.

4. Проанализировать корреляционные связи внутриклеточных инфекций, а также их ассоциаций с известными факторами риска АГ, маркерами воспаления, характеристикам внутрисердечной гемодинамики и суточного профиля АД, показателями метаболического статуса и функцией эндотелия.

5. Выделить наиболее значимые факторы, достоверно влияющие на развитие АГ у мужчин молодого возраста, и оценить вклад микстинфицированности в структуре главных компонент, характеризующих здоровых и больных АГ.

Научная новизна

Впервые методами ПЦР, ИФА и РИФ, а также культуральным методом (С. pneumoniae) проанализирована частота выявления микробиологических маркеров семи латентных внутриклеточных инфекций (С. pneumoniae, С. psitaci, С. trachomatis Toxoplasma gondii, Herpes Simplex virus - 1,2, Epstein-Barr virus, Cytomegalovirus) и их ассоциаций среди больных АГ и здоровых лиц. На основании комплексного изучения субъективного и объективного состояния обследованных, эндотелий-зависимой и эндотелий-независимой вазодилатации, ряда показателей метаболического статуса, маркеров воспаления, состояния внутрисердечной гемодинамики, суточного профиля АД, фрагментов генома патогенов и гомологичных AT у мужчин молодого возраста, страдающих АГ, установлена значимая связь ЭД с маркерами внутриклеточных инфекций. Выявлено, что влияние отмеченных возбудителей на течение и прогрессирование АГ опосредуется через известные факторы сердечнососудистого риска. Показано, что частота выявления ЭД при АГ зависит от суммарной патогенной нагрузки, что определяет клиническую значимость микст-инфицирования.

Практическая значимость работы

Результаты проведенного исследования позволили составить комплексное представление об особенностях влияния факторов сердечнососудистого риска и эндотелиальной дисфункции на развитие и прогрессирование ГБ с учетом вклада инфекционного компонента, что является основой для дальнейшего изучения механизмов гемодинамической перестройки при становлении АГ.

Молодые мужчины, серопозитивные по 3 и более внутриклеточным агентам и с нарушенной эндотелий-зависимой вазодилатацией по результатам теста с реактивной гиперемией, должны включаться в группу риска развития гипертонической болезни.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У молодых мужчин, страдающих АГ, наблюдается значимое увеличение частоты выявления стандартных ФР АГ: отягощенной по АГ наследственности, психо-эмоционального перенапряжения, дислипопро-теидемии, повышенного уровня белков острой фазы и про-воспалительных цитокинов, морфо-функционапьных изменений в сердце и патологических вариантов суточного профиля АД. У них же в крови значимо чаще определяются маркеры внутриклеточных инфекций Chlamydophila pneumoniae, Toxoplasma gondii, Epstein-Barr Virus и Virus herpes 1 и 2 типов, а также сочетание трех и более инфекций (выводы 1, 3).

2. Латентная внутриклеточная инфекция Chlamydophila pneumoniae у мужчин молодого возраста, страдающих АГ, оказывает значимое влияние на функциональное состояние эндотелия наряду с такими ФР, как отягощенная по АГ наследственность, психо-эмоциональное перенапряжение, дислипо-протеидемия, диастолическая дисфункция ЛЖ и повышенный уровень про-воспалительных цитокинов. В иерархии факторов, влияющих на развитие эндотелиальной дисфункции при АГ, инфекционный фактор имеет достоверный самостоятельный вклад, уступая по значимости стандартным сосудистым факторам риска (выводы 2,4,5).

Апробация материалов исследования

Основные положения работы доложены: на Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения в многопрофильных учреждениях» (Санкт-Петербург, 2001); Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы внутренних болезней» (Санкт-Петербург, 2001), Всероссийской научной конференции «Кардиология - XXI век» (Санкт-Петербург, 2001), заседании кардиологического общества имени Ланга (декабрь 2003), Российском национальном конгрессе кардиологов: "От исследований к стандартам лечения" (октябрь 2003), Санкт-Петербургской медицинской Ассамблеи «Врач-Провизор-Пациент- 2004» (Санкт-Петербург, сентябрь 2004), 5 научно-пракшческой конференции «Проблемы образования и здравоохранения в 21 веке» (Москва, октябрь 2004 г).

Реализация полученных результатов работы Результаты исследования используются в научной и диагностической работе кафедры и клиники военно-морской и общей терапии Военно-медицинской академии, в лекционных циклах и семинарских занятиях для курсантов 3, 6 курса, а также слушателей факультета последипломного и допалшггельного образования.

По материалам диссертации опубликовано 6 тезисов и 1 статья в Медицинском академическом журнале.

Объем и структура диссертащ ги

Заключение диссертационного исследования на тему "Связь маркеров внутриклеточных инфекций с функцией эндотелия и факторами сердечно-сосудистого риска у больных артериальной гипертензией"

ВЫВОДЫ

1. Молодые мужчины, страдающие АГ 1-2 степени, значимо различаются от нормотензивного контроля по таким признакам, как психо-эмоциональное перенапряжение, отягощенная по АГ наследственность, дислипопротеинемия атерогенного характера, наличие морфо-функциональных изменений в сердце (гипертрофия миокарда левого желудочка с начальными проявлениями диастолической дисфункции), большая часть из которых относится к традиционным факторам сердечно-сосудистого риска (ФР). У них же достоверно чаще определяются патологические варианты суточного профиля АД, отмечается увеличение уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, 6, 8) и белков острой фазы воспаления (СРБ).

3. У молодых мужчин, страдающих АГ, наблюдается значимое увеличение частоты выявления в крови Chlamydophila pneumoniae, Toxoplasma gondii и антител к ним, а также антител к Virus herpes 1 и 2 типов и Epstein-Barr virus по сравнению со здоровыми людьми. Для этих же лиц характерно значимо более частое (52%) против контроля (26%) сочетание трех и более инфекционных агентов.

4. При артериальной гипертензии у молодых мужчин определяется прямая достоверная связь средней силы маркеров внутриклеточной инфекции Chlamydophila pneumoniae, Toxoplasma gondii с общеизвестными факторами риска АГ (возраст, индекс массы тела, уровень систолического АД), уровнем общего холестерина и гликемии, белками острой фазы (СРБ), провоспалительными цитокинами (ИЛ-6), отношением E/A и эндотелиальной дисфункцией.

5. У пациентов, страдающих ЭГ в структуре главных компонент наряду с ЭД, атерогенезом и выраженностью АГ, инфекционный фактор имеет самостоятельное значение, внося достоверный вклад (7,6%) в дисперсию признаков, характеризующих опытную группу.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациентам с АГ, характеризующимся нарушенной вазомоторной реакцией в тесте с реактивной гиперемией, выявление возможных этиологических факторов риска должно дополняться определением маркеров персистирующих внутриклеточных инфекций Chlamydophila pneumoniae, Toxoplasma gondii, Virus herpes 1 и 2 типов и Epstein-Barr virus.

102

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Шахнович, Павел Геннадьевич

1. Алмзов В А., Арабидзе Г.Г., Белоусов Ю.Б. и др. Профилактика, диагностика и лечение первичной АГ в РФ.// РМЖ.-2000,- Том 8, №8.- С.З 18323.

2. Алмазов В.А:, Шляхто Е.В. Артериальная гипертензия и почки.- М.: «Медицина»-1999.- 296 с.

3. Ватутин Н.Т., Чупина В.А. Инфекция как фактор развития атеросклероза и его осложнений.// Кардиология.- 2000. №2 . С.67-71

4. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Сердечно-сосудистый континуум.// Сердечная недостаточность.- 2002.- Том 3, .№1,- С.З 8.

5. Борисов, Л.Б., Смирнова A.M., Фрейдлин И.С. и др. Медицинская микробиология, вирусология, иммунология. М.: «Медицина»-1994.- 325 С.

6. Боровиков В.П. STATISTICA. Статистический анализ и обработка данных в среде Windows / В.П. Боровиков, И.П. Боровиков. М.: Филинь, -1997 - 592 с.

7. Бугрова О. В. Клинико-иммунологическая характеристика урогенитальной хламидийной инфекции у женщин.// Автореф. дисс. на соиск. уч. степ. докт. мед. наук. — СПб, 2000. — 40 с.

8. Воробьев A.A., Абакумова Ю.В.Роль вирусно-герпетической инфекции в развитии • атеросклероза: клинические, вирусологические, иммунологические доказательства.// Вестник РАМН. -2003. -№4. -С.З-10.

9. Вотяков В.И. О роли вирусных агентов в индукции атеросклероза с позиций этиопатогенетических аспектов медленных инфекций и ассоциацииатеросклероза с вирусами.// Вестник АМН СССР -1991. №5. С.59-63

10. Гавриленко Т.И., Соколов Ю.Н., Корншина Е.М. и др. Роль инфекции и факторов иммунного воспаления в развитии рестенозов у больных со стабильной стенокардией.// Украшський медичний часопис 2002. № 4 (30)-С.59-62.

11. Гельцер Б.И., Котельников В.Н. Нитроксидпродуцирующая и вазомоторная функция сосудистого эндотелия и их взаимосвязь с показателями кардиогемодинамики при артериальной гипертензии климактерического периода. //Кардиология -2003. № 1- С.76-77.

12. Гольдин Р.Б., Нурилова И.В., Раевский К.К. и др. Методические рекомендации по лабораторной диагностике хламидийных инфекций в клинико-диагностических лабораториях медицинской службы ВС РФ. НИИ Воен.медицины.-1996. 11 С.

13. Задионченко В.С., Адашева Т.В., Сондомирская А.П. Дисфункция эндотелия и артериальная гипертония: терапевтические возможности. // Рус. мед журн. -2002; №10.- С.11 —19.

14. Иванова О.В., Рогоза А.Н. и др. Определение чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелии как метод оценки состояния эндотелийзависимой вазодилятации.// Кардиология -1998. №3. С.37-41.

15. Казанцев А.П. Орнитоз.-Л.; Медицина. -1973. -216 с.

16. Карпов Ю.А. Роль нейрогуморальных систем в развитии и прогрессировании ХСН: эндотелиальные факторы.// Журнал сердечная недостаточность. -2002.- Том 3 .№1 .- С. 15-19.

17. Комаров Ф.И. Диагностика и лечение внутренних болезней.-М.: «Медицина».-1999. Том 1.560 с.

18. Кушаковский М.С. Гипертоническая болезнь и вторичные артериальные гипертензии. Л.: «Медицина» -1983. - 288 с.

19. Кушаковский М.С. Гипертоническая болезнь (эссенциальная гипертензия). СПб.: Сотис, -1995. - 311 с.

20. Лапшиня Л.А., Старченко Т.К., Волос Б.Е. и др. Состояние центральной и периферической гемодинамики при пограничной артериальной гипертонии // Тер. арх.- 1986.-Т. 58, № 11.-С. 17- 18.

21. Лобзин Ю.В., Зубик Т.М., Иванов К.С. и др. Руководство по инфекционным болезням. С-Пб: «Фолиант».- 2000 .- 930 С.

22. Лобзин Ю.В., Позняк А.Л., Раевский К.К. Диагностика и лечение генерализованных хламидиозов у молодых людей. С-Пб. ВМедА,- 2000 .-121 С.

23. Лобзин Ю.В., Позняк А.Л., Климов А.И. и др. Новое в диагностике и терапии хламидиозной инфекции с системными проявлениями.- С-Пб. ВМедА,-2001 .- С.39-46.

24. Лобзин Ю.В., Рудакова A.B. Роль инфекционно-воспалительного фактора в развитии атеросклероза. // Мед. акад. Журнал.-2003.-Том 3. №2. -С. 80-89.

25. Манзенюк И.Н., Воробьева М.С., Ямникова С,С. Полимеразная цепная реакция в клинической микробиологической диагностике.// Антибиотики и химиотерапия.- 2001.- Т.46., N1.- С.22-29.

26. Мудрицкий В.М., Клинико-лабораторная характеристика менингитов.// Автореф. канд. мед. наук.- СПб., ВМедА, 2002 . - 20 С.

27. Никитин Ю.П., Решетников О.В., Курилович С.А., и др. Ишемическая болезнь сердца, хламидийная и хеликобактерная инфекции (популяционное исследование).// Кардиология.- 2000.- №8. С.3-9.

28. Покалев Г.М. Нейроциркуляторная дистония,- Нижний Новгород: Изд-во НГМИ, 1994.-300 с.

29. Поляк М.С. Атеросклероз, хламидии и перспективы антибиотикотерапии. -СПб : НИИЦ фармакотерапии.- 1999 . 47 с.

30. Пригожина В. К., Чайка Н. А., Рахманова А. Г. Герпетическая инфекция и СПИД. -Л., 1990. -44с.

31. Рахманова А. Г. , Мальцева И. В. , Чайка Н. А. Вирус Эпштейн-Барр и СПИД. Л., 1990. - 48 с.

32. Сбочаков В.Б. Применение иммуноферментного анализа в диагностике хламидиозов.- СПб: ВМедА. 1997. -С. 12

33. Свистов А.С., Филиппов А.Е. ,Никитин А.Э. Атеросклероз, инфекция, воспаление: клинико-эпидемиологическое исследование. М.: Академия АПК и ПРО,-2001. - С. 103

34. Сененко А. Н. Очаговая инфекция в патологии внутренних органов.- М.: 2001.-207 С.

35. Сметанин В.А. Исследование этиологической роли хламидий в заболеваемости военнослужащих и обоснование мер профилактики хламидиозов в войсках. НИИ военной медицины.// Автореф. .канд.мед.наук.-СПб: -2000.-20 С.

36. Сумароков А.Б., Панкратова В.Н., Лякишев А.А. и др. Изучение C.pneumoniae при атеросклерозе.// Клиническая медицина.-1999.-№10.- С.4-7

37. Шальнова С.А., Деев А.Д., Вихирева О.В. и др. Распространенность артериальной гипертонии в России. Информированность, лечение, контроль.// Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. 2000. - №2. - С. 3-8.

38. Щербакова М.Ю., Самсыгина Г.А. Мурашко Е.В. и др. Инфекция Chlamidia Рпетошае:Фактор риска развития атеросклероза.// Педиатрия .-1999.- №1. С.27-29.

39. Шустов С.Б., Барсуков А.Б., Аль-Язиди М.А. и др. Особенности ремоделирования у пациентов с артериальной гипертензией в зависимости от степени среднесуточной вариабельности артериального давления.// Артериальная гипертензия. -2002; 8 (2): 54-57.

40. Эйделыитейн И.А. Фундаментальные изменения в классификации хламидий и родственных им микроорганизмов порядка Chlamydiales. // КМАХ -1999, -Том 1, -№ 1.-С.14-19.

41. Юнкеров В.И. Многомерные методы статистического анализа категоризированных данных медицинских исследований. СПб.: ВмедА, 2001.- 145 с.

42. Abassi Z.A., Ellahham S., Winaver J. et al. The Intrarenal Endothelin System and Hypertension.//News in Physiological Sciences, 2001; Vol. 16, No. 4, 152-156.

43. Abrams J. Reporting of coronary risk factors.// Am J Cardiol. -1995; 75:716719.

44. Adam E., Melnick J.L. High levels of CMV antibody in patients requiring vascular surgery for atherosclerosis.// Lancet -1987;2:291-293.

45. Angus J.A. New insights into vascular reactivity: from altered structure to neural control. // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol.-1997; 24(5): 297-304.

46. Blasi A.S. Detection of Chlamydia pneumoniae in atherosclerosis.// J.Clin Microb.-1996;34:2766-2769.

47. Bowie W.R. Outbreak of toxoplasmosis associated with municipal drinking water.// Lancet, -1997. Vol. 350. P.173-177.

48. Cai X.J., Cai H.B., Lu D. Study on the correlation of between infection, inflammation and coronary artery disease// Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi.-2003 ;24(6):503-7.

49. Campbel L.A. Detection of Chlamydia pneumoniae (TWAR)in human atherectonomy tissues.// J.Infect.Dis.-1995.Vol. 172 :585-588.

50. Cazino R.P., Kilcoyne C.M., Cannon R.O. et al. Impaired endothelium-dependent vascular vasodilation in patients with hypercholesterolemia extends beyond the muscarinic receptor.// Am J Cardiol -1995; 75:40 -44.

51. Celermajor D.S., Sorensen K.E., Georgakopoulos D. et al. Cigarette smoking is associated with dose-related and potentially reversible impairment of endothelium-dependent dilation in healthy young adults.// Circulation. 1993; 88: 2149-2155.

52. Chauhan A., Mullins P., Taylor G. et al. Both endothelium-dependent and endothelium-independent function is impaired in patients with angina pectoris and normal coronary angiograms.// Europ. Heart J. 1997.-Vol. 18. - P.60-68.

53. Choussat R.Expression of adgesion molecules on endothelial cell formation by Chlamydia pneumoniae.//Mycrob. Pathog.-1998:456-462

54. Coles K.A. Cardiovascular disease:an infectious aetiology? Rev. med. Microbiology -1998.Vol.9,№l .-P. 17-27

55. Cook P.J. Chlamydia pneumoniae Antibodies in Severe Essential Hypertension. // Hypertension.-1998 31(2):589-594.

56. Cooke J.P., Dzau J., Greager A. Endothelial dysfunction in hypercholesterolemia is corrected by L-arginine.// Basic Res Cardiol -1991; 2: 173 181.

57. Cook P.J., Honeybourne D., Wise R., Davies P. Chlamydia pneumoniae antibody titres are significantly associated with Afro-Caribbean and Asian origin.// Eur. Respir J. -1996;9:326-331.

58. Danesh J., Collin R., Peto R. et al. Chronic infections and coronary heart disease: is there a link? // Lancet. 1997. - Vol. 350. - P. 430-436.

59. Denkers E.Y., Gazzinelli R.T. Regulation and function of T-cell-mediated immunity during Toxoplasma gondii infection.// Clin. Microbiol. Rev. -1998. -Vol. 11, №4. -P. 569-88.

60. Derouin F. Pathogeny and immunolog. Control of toxoplasmosis // Braz. J. Med. Biol. Res. -1992. Vol.25, №12. - P.l 163-1169.

61. Devereux R.B., Pickering T.G., Harshfield G.A. et al. Left ventricular hypertrophy in patients with hypertension: importance of blood pressure response to regulary reccuring stress // Circulation.- 1998.- Vol.68.- P.47-476.

62. Dubey J.P. Advances in the life cycle of Toxoplasma gondii. // Int. J. Parasitol. -1998. -Vol. 28, № 7. p. 1019-24.

63. Dzau V., Braunwald E. Heart continuum: new evidens,new hope.// Am Heart J -1991; 121:1244-63

64. Fabricant C.G. Viruses induced atherosclerosis. // J.Exp.Med. 1978; 148:335-340.

65. Fong I.W et al. Rabit model for Chlamidia pneumoniae infection.// J.Clin.Microb. -1997,35:48-52

66. Fox J. Chlamidia pneumoniae-specific cell-mediated and humoral immunity in health people.//AMS News -1998.Vol.64:486-487.

67. Frenkel J.K. Transmission of Toxoplasma gondii in Panama City, Panama: a five-year prospective cohort study of children, cats, rodents, birds, and soil.//Am. J. Trop. Med. Hyg. -1995. -Vol. 53, N 5. -P. 458-68.

68. Ganz P., Vita J. A. Testing Endothelial Vasomotor Function: Nitric Oxide, a Multipotent Molecule.// Circulation 2003; 108(17): 2049 - 2053.

69. Geisbert T.W., Young H.A., Jährling P.B. et al. Pathogenesis of Ebola hemorrhagic fever in primate models: evidence that hemorrhage is not a direct effect of virus-induced cytolysis of endothelial cells.// Am. J. Pathol. -2003; 163(6): 237182.

70. Ghiadoni L., Donald A.E., Cropley M. et al. Mental stress induces transient endothelial dysfunction in humans.// Circulation.-2000; 102: 2473-2478.

71. Grandel U, Grimminger F. Endothelial responses to bacterial toxins in sepsis.// Crit Rev Immunol. -2003; 23(4): 267-99.

72. Grayston J.T., Kuo C.C., Wang S.P. et al. A new Chlamydia psittaci strain, TWAR, isolated in acute respiratory tract infections.// N. Engl. J. Med. -1986;315:161-168.

73. Grayston J.T. Clamydia pnemoniae, strain TWAR and atgerosclerosis.// Eur.Heart J.-1993.Vol. 14. p. 404-407.

74. Gupta S. Elevated Chlamidia pneumoniae antibodies, cardiovascular events,and azithromycin in male survivors of miocardial infarction.// Circulation -1997, Vol.96:404-407

75. Gurfínkel E., Bozovich G., Daroca A., Beck E., Mauter B. Randomised trial of roxithroycin in non-Q-wave coronary syndrome: ROXIS pilot study.// Lancet 1997; 350: 404-407.

76. Haider A. W. The association of seropositivity to Helicobacter pylori, Chlamydia pneumoniae, and cytomegalovirus with risk of cardiovascular disease.// Journal of the American College of Cardiology 2002 ;40(8):1408-1413.

77. Hajjar D.F, Virial patogénesis of atherosclerosis.// Am.J.Pathol. -1991; 139:1993-1211.

78. Haynes W.G., Webb D.J. Endothelin as a regulator of cardiovascular function in health and disease.// J. Hypertens.-1998; 16: 1081-1098.

79. Hoffmeister A. Lypocyte response to Chlamydia antigens in patients with coronary heart disease.// Eur.heart J.-1998; 18:1095-1101.

80. Hong A., Davies S., Lee S. Immunohistochemical detection of the human herpes virus 8 (HHV8) latent nuclear antigen-1 in Kaposi's sarcoma.// Pathology. -2003;35(5):448-450.

81. Horan M.J., Kennedy H.L., Padgett N.E. Do borderline hypertensive patients have labile blood pressure? // Ann. Intern. Med. 1981. - Vol.94, № 4. - P.466-468.

82. Huff J.L., Barry P.A. B-virus (Cercopithecine herpesvirus 1) infection in humans and macaques: potential for zoonotic disease.// Emerg Infect Dis. -2003 Feb; 9(2):246-50.

83. Ikonomidis I., Andreotti F., Economou E. et al. Increased proinflammatory cytokines in patients with chronic stable angina and their reduction by aspirin // Circulation. -1999. Vol. 100. P. 793-798.

84. Jackson J. Specifiti of detection of Chlamydia pneumoniae in cardiovascular atheroma.// J.Infect.Dis.-1997 v. 176:292-295.

85. Jern S. Pathophysiology of cardiovascular structural changes in hypertension // Clin. Exp. Hypertens. 1992. - Vol.14, № 2. - P. 163-172.

86. Johnson R. Isolation of Chlamydia pneumoniae in a carotid endarteremy speciment.// New England Journal of Medicine, -1989. Vol. 321. P. 7-12.

87. Jenum P. A., Stray-Pedersen B. Development of specific immunoglobulins G, M and A following primary Toxoplasma gondii infection in pregnant women.// J. Clin. Microbiol. 1998. -Vol. 36, N 10. -P.2907-2913.

88. Juvonen J. Demonstration of Chlamydia pneumoniae in the walls of abdominal aortic aneurysms.// J.Vase.Surg. -1997;25:499-505.

89. Katakam P.V., Ujhelyi M.R., Hoenig M.E. et al. Endothelial dysfunction precedes hypertension in diet-induced insulin resistance.// Amer. J. Physiol. -1998; 275: 788-792.

90. Katritsis D., Korovesis S., Giazitoglou E. et al. C-reactive protein concentrations and angiographic characteristics of coronary lesions // Clin Chem. -2001. Vol. 47. P. 882-886.

91. Khairy P., Rinfret S., Tardif J.C. et al. Absence of association between infectious agents and endothelial function in healthy young men.// Circulation. -2003 Apr 22; 107(15): 1966-71.

92. Kuo C.C. Demonstration of Chlamydia pneumoniae in atherosclerotic lesion of coronary arteries.//J.infect.Dis. -1993;167:841-849.

93. Kuroda T., Shiina A., Tsuruda K., et al. Assessment of hypertensive heart by 2-dimensional echocardiography in mass screening // Jpn. Cire. J. 1991. - Vol.55, № 4. - P.365-376.

94. Laitinen K. Chlamydia pneumoniae infection induces inflammatory changes in the aortas of rabbits.// Infect.Immun. -1997; 65: 4832-4835.

95. Laufer E., Jennings G.L,, Korner P.I. et al. Prevalence of cardiac structural and functional abnormalities in untreated primary hypertension // Hypertension. 1989. -Vol.13, № 2. -P.151-162.

96. Lee A.J. The role of rheology and hemostatic factors in hypertension. // J Hum Hypertens. -1997; 11: 767-776.

97. Levin E.R. Endothelins.//N Engl J Med. 1995; 333: 356-363.

98. Lip G. Hypertension, Platelets, and the Endothelium: The "Thrombotic Paradox" of Hypertension (or "Birmingham Paradox") Revisited.// Hypertension. 2003; 41: 199-200.

99. Lip G., Blann A.D. Does hypertension confer a prothrombotic state? Virchow's triad revisited.//Circulation.-2000; 101: 218-220.

100. Luscher T.F., Vanhoutte P.M. The Endothelium: Modulator of Cardiovascular Function.// Boca Raton, Fia: CRC Press 1990. -Vol.1.- P.215-218.

101. Maass M.,Gieffers J. Roles of infectious agents in atherosclerosis and restenosis.//J. Infect. Dis. 1997,v.35:171-176.

102. Mastino A, Sciortino M.T., Medici M.A. et al. Herpes simplex virus 2 causes apoptotic infection in monocytoid cells.// Cell Death Differ. -1997 Sep;4(7):629-638.

103. McDonald K, Rector T, Braunlan E. et al. Association of coronary artery disease in cardiac transplant recipients with cytomegalovirus infection.// Am J Pathol. -1989; 64: 359-362.

104. Meier C., Derby L., Jick S. et al. Antibiotics and risk of subsequent first-time acute myocardial infarction.// JAMA. -1999; 281:427-431.

105. Mereieux C. Present status of toxoplasmosis.// Arch. Inst. Pasteur Tunis. 1992. - Vol.63, №1.-P.161-168.

106. Miller M, Konkel K, Fitzpatrick D. et al. Divergent reporting of coronary risk factors before coronary artery bypass surgery.// Am. J. Cardiol. -1995; 75: 736-7.

107. Muhlestein J., Anderson J., Carlquist J. et al. Randomized secondary prevention trial of azithromycin in patients with coronary artery disease: primary clinical results of the ACADEMIC study. // Circulation. 2000. - Vol.102. - P. 1755-1760.

108. National Cholesterol Education Program (NCEP) Adult Treatment Panel (ATP) III.//JAMA -2001; 285: 2486-2497).

109. Nishimura M. Inverse association of Chlamydia pneumoniae infection with high blood pressure in Japanese adults.// American Journal of Hypertension -2001; 14(1): 20-26.

110. Numazaki K., Suzuki K., Chiba S. Effects of viral activation of the vessel wall on inflammation and thrombosis.// J. Med Microbiol.- 1995.- Vol. 42, N 3.-P. 191195.

111. O'Brien E., Sheridan, O'Malley K. Dippers and non-dippera (letter) // Lancet.-1988.- Vol.2.- P.397-402.119,Ozsan M. Chlamydia and atherosclerotic coronary arterial disease in Turkey.// Acta Cardiol. -2000; 55(5):295-300.

112. Palmieri G. The endothelium in health and in cardiovascular disease.// P.R. Health Sci.J. -1997; 16(2): 136-141.

113. Panza J.A., Quyyumi A.A., Brush J.E. Jr. et al. Abnormal endothelium dependent vascular relaxation in patients with essential hypertension.// N. Engl. J. Med. 1990;323:22-27.

114. Pickering T.G., Harshfield G.A., Kleinert H.D. et al. Ambulatory monitoring in the evaluation of blood pressure in patients with borderline hypertension and the role of the defense reflex // Clin. Exp. Hypertens. 1982. - Vol.4, № 4-5. - P.675-693.

115. Piero O.B., Lerman L.O., Lerman A. Endothelial Dysfunction a marker of atherosclerotic risk // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology.-2003; 23:168.

116. Pitiriga V. C. High prevalence of Chlamydia pneumoniae antibodies in white-coat hypertensives.//Atherosclerosis -2003; 167(2): 231-235.

117. Radke P. Increased indunse of Chlamydia species witnin the coronary arteries of patients with symptomatic atherosclerotic versus other forms of cardiovascular disease.//J.AM.Coll.Cardiol. -1998; 38:2389-2394.

118. Radomski M.W., Palmer R.M.J., Moncada S. The anti-aggregating properties of vascular endothelium: interactions between prostacyclin and nitric oxide.// Br. J. Pharmacol. -1987;92:639-646.

119. Ramirez J. High prevalence of Chlamydia pneumoniae infection in children and young adults in Spain.//Ann.Inter.Med -1996, 15:979-982.

120. Ridker P.M., Rifai N., Clearfteld M. et al. Measurement of C-reactive protein for the targeting of statin therapy in the primary prevention of acute coronary events // N. Engl. J. Med. -2001. Vol. 344. P. 1959-1965.

121. Rossi M., Taddci S., Fabbri A. et al. Cutaneous vasodilation to acetylcholine in patients with essential hypertension.// J. Cardiovasc Pharmacol. -1997; 29(3): 406411.

122. Rubanyi G.M. Endothelium-derived relaxing and contracting factors.// J. Cell. Biochem.-1991; 46(1): 27-36.

123. Saikku P. Chronic Chlamydia pneumoniae infection as a risk factor for coronary heart disease.// Lancet. -1988 ;8:983-985.

124. Schachter J. Epidemiology of human chlamydial infections //Abstract of Proceedings of the 4th Meeting of the Erupen Society for Chlamydia Research, August 20-23, 2000, Helsinki, Finland. P. 309-310.

125. Scott-Burden T., Vanhoutte P.M. The endothelium as a regulator of vascular smooth muscle proliferation.// Circulation. -1993; 87:51-55.

126. Serraf A. Past infection by Chlamydia pneumoniae strain TWAR and asymptomatic carotid atherosclerosis.// Am J Med. -1993;95:499-504.

127. Serraf A. Vascular endothelium viability and function after total cardiopulmonary bypass in neonatal piglets.// Am. J. Respir. Crit. CareMed. -1999; 159(2): 544-551.

128. Shah P.K. Link Between Infection and Atherosclerosis: Who Are The Culprits: Viruses, Bacteria, Both, or Neither?// Circulation. 2001;5:103-105.

129. Shor A. Detection of Chlamydia pneumoniae in coronary arterial fatty streaks and atherotrombosis plaques.// S.Afr.Med J.-1992;82:158-161.

130. Simmons A. Herpesviruses and Multiple Sclerosis // Herpes. 2001;8:60-63.

131. Sorensen K.E., Celermajer D.S., Georgakopoulos D. et al. Impairment of endothelium-dependent dilation is an early event in children with familial hypercholesterolemia and is related to lipoprotein(a) level.// J Clin. Invest.-1994; 93: 50-55.

132. Hl.Staessen S.A., O'Brien E.T., Amery A.K. Ambulatory blood pressure in normotensive subjekts: results from international database //Ibit.-1994.-Vol. 12, №7.-P.51-56.

133. Stewart D.J. Clinical relevance of endothelial dysfunction in cardiovascular disorders.// Agents Actions.-1995; 45: 227— 235.

134. Swislocki A.L., Hoffman B.B., Reaven G.M. Insulin resistance, glucose intolerance and hyperinsulinemia in patients with hypertension //Amer. J. Hypertension. 1989. - Vol. 2. - P. 419-423.

135. Taddei S, Virdis A, Mattei P. et al. Hypertension Causes Premature Aging of Endothelial Function in Humans.// Hypertension. -1997;29:736-743

136. Tikkanen I. Chronic Clamidia pneumoniae in sssociation with serun lipid profile known to be a risk factor of atherosclerosis.// Ann.Med.-1995.27(3): 353-357

137. Thom D. Association of prior infection with Clamidia pneumoniae and angigraphically demonstrated coronary artery disease.// JAMA -1992;268:68-72.

138. Tunback P., Bergstrom T., Andersson A.S. et al. Prevalence of herpes simplex virus antibodies in childhood and adolescence: a cross-sectional study.// Scand J Infect Dis. -2003;35(8):498-502.

139. Van der Ven A. Chlamydia pneumoniae Seropositivity and Systemic and Renovascular Atherosclerotic Disease.// Arch Intern Med 2002;162:786-90.

140. VanZwieten P. A. Endothelial dysfunction in hypertension. A critical evaluation.// Blood Press -1997; 2: 67—70.

141. Verdecchia P., Porcelatti C., Schilattci G. et al. Ambulatory blood pressure an independent predictor of prognosis in essential hypertension.// Hypertens. 1994.-Vol.24.- P.793-801.

142. Vita J.A. Shouldering the Risk Factor Burden Infection, Atherosclerosis, and the Vascular Endothelium.//Circulation. -2002; 106 (2): 182-184.

143. Weis M. Failur to detect Chlamydia pneumoniae in coronary atheromas.// J.Infect .Dis.-1996; 173:957-962.

144. Weis M., Kledal T.N., Lin K.Y. et al. Cytomegalovirus Infection Impairs the Nitric Oxide Synthase Pathway. Role of Asymmetric Dimethylarginine in Transplant Arteriosclerosis.//Circulation. -2004; 19: 42-45.

145. Wimmer M. Chlamydia pneumoniae Antibody Titers are significantly associated with acute stroke and transient cerebral ischemia.// Stroke. -1999;29:404-410

146. Wood D., De Backer G., Faergeman O., et al. Prevention of coronary heart disease in clinical practice. Recommendations of the Second Joint Task Force of European and other Societies on Coronary Prevention.// Eur. Heart J. -1998; 19: 1434-503.

147. Woodman C. R., Price E. M., Laughlin M. H. Selected Contribution: Aging impairs nitric oxide and prostacyclin mediation of endothelium-dependent dilation in soleus feed arteries.// J. Appl. Physiol., 2003; 95(5): 2164 - 2170.

148. Zeiher A.M., Drexler H., Saurbier B. et al. Endothelium-mediated coronary blood flow modulation in humans: effects of age, atherosclerosis, hypercholesterolemia, and hypertension. //J. Clin. Invest. -1993; 92:652-662.

149. Zhou Y.F. Martin B.L. Association between prior cytomegalovirus infection and the risk of restenosis after coronary atherectonomy.// New Engl. J. Med. -1996; 335:624-630.

Оглавление диссертации Шахнович, Павел Геннадьевич :: 2005 :: Санкт-Петербург

Введение диссертации по теме "Кардиология", Шахнович, Павел Геннадьевич, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Шахнович, Павел Геннадьевич

Похожие научные работы

Каталог диссертаций