Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Нарушения эндотелиальной функции на начальных этапах развития артериальной гипертензии у мужчин молодого возраста

На правах рукописи

804604630 ШМОРГУН Татьяна Сергеевна

НАРУШЕНИЯ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ФУНКЦИИ НА НАЧАЛЬНЫХ ЭТАПАХ РАЗВИТИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У МУЖЧИН МОЛОДОГО ВОЗРАСТА

14.01.05 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2010

2 0 МДй 2010

004604680

Работа выполнена в ФГОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М.Кирова» МО РФ

Научный руководитель -

доктор медицинских наук профессор

Никитин Алексей Эдуардович -

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук профессор Булычев Александр Борисович

Доктор медицинских наук профессор Обрезан Андрей Григорьевич

Ведущая организация — ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита состоится 24 мая 2010 года в 11 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 215.002.06 при ФГОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М.Кирова» МО РФ (194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д.6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ФГОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М.Кирова» МО РФ

Автореферат разосланЯЛудпрепя 2010 года

Ученый секретарь совета

доктор медицинских наук профессор

Филиппов Александр Евгеньевич

Актуальность исследования

В докладе экспертов научного общества по изучению артериальной гипертензии (АГ) Всероссийского научного общества кардиологов и Межведомственного совета по сердечно-сосудистым заболеваниям последняя определена как величайшая в истории неинфекционная пандемия (ДАГ-1, 2000; Petersen S, Peto V, Rayner M, et al., 2005; Kesteloot H, Sans S, Kromhout D., 2006). Высокая распространенность, уровень которой в России превышает 30%, придает АГ особую опасность. По смертности от ИБС и инсультов — главных осложнений АГ - Россия занимает одно из первых мест в Европе (Шальнова С.А., Марцевич С.Ю., Деев А.Д: и др., 2005). Существенные темпы роста заболеваемости, большие экономические закаты государства, направленные на лечение больных АГ, придают проблеме не только медицинское, но и большое социальное значение (Конради А.О., Полуничева Е.В., 2004; Шальнова С.А. и др.,2000, 2006; Leal J, Luengo-Ferri'andez R et al., 2006).

Особенно актуальна данная проблема для лиц молодого возраста. Прогноз АГ, проявившейся в молодом возрасте, может быть неблагоприятным в силу того, что в основе этой формы АГ лежат значительные изменения регуляторных,гемодинамических механизмов (Williams В., Poulter N.R., Brown M.J., et al., 2004). По данным Фрамингемского исследования, у 30-летних больных АГ через 10 лет значительно повышаются систолическое и диастолическое АД, и при этом нередко формируется рефрактерная АГ (Dawber T.R., 1973; Garrison R.J., Kannel W.Bet al., 1987).

Основными механизмами развития АГ считаются длительно существующая гемодинамическая перегрузка артерий, гиперактивация ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатико-адреналовой систем (Комаров Ф.И., 1999). Большинство перечисленных механизмов реализует своё патологическое влияние через функцию эндотелия (Задионченко B.C. и др., 2002; Гельцер Б.И. и др., 2003). В молодом возрасте чаще преобладают высокорениновые формы АГ (Остроумова О.Д., Головина О.В., 2005; Якименко О.Н., Гомазков O.A., Эктова Т.В., 2005). Поэтому большое значение в развитии АГ отводится эндотелиальной дисфункции (ЭД), проявляющейся снижением дилатации сосудов и нарастанием вазоконстрикции, активацией системы цитокинов и нарушением тромборезистентности сосудистой стенки (Lee A.J., 1997; Lip G., 2000; Bots M.L., 2007).

Вместе с тем, данные о нарушениях функции эндотелия на начальных этапах развития АГ у лиц молодого возраста единичны и отличаются заметной противоречивостью. Часть авторов считают дисфункцию эндотелия вторичной по отношению к развитию АГ (Endemann D.H, Schiffrin E.L., 2004; D.M.Pollock, 2004). Adno К. et Fujita T. (2001) представили сведения о том, что у больных АГ, даже при отсутствии структурных повреждений артерий, может возникать ЭД. Woodman С. R., Price Е. M., Laughlin N1. H. (2003) также считают, что ЭД является первичной по отношению к АГ. Наконец, имеются результаты исследований, не подтверждающие наличие причинной связи между формированием ЭД и повышением АД (Van Zwieten P.A., 1997).

Эндотелиальная дисфункция - первое звено в патофизиологии сердечнососудистого континуума, в основе которого лежит прогрессирующее поражение сосудов, усугубляющееся действием ФР, в частности АГ. Результаты проспективных исследований свидетельствуют, что ЭД периферических и коронарных сосудов является прогностическим фактором риска смерти от кардиоваскулярных причин (Lucher TF et al., 1990, 1995, 2002). Таким образом, существует гипотеза, согласно которой терапия ЭД может привести к уменьшению частоты кардиоваскулярных событий. В этой связи эндотелий, его функции и коррекция их нарушений становятся новыми целями терапии и профилактики АГ и ее осложнений (Piero О. et. al.,2003; Ganz Р. 2003). В то же время, данные о возможностях коррекции ЭД на начальных этапах становления АГ в доступной литературе представлены недостаточно. Отмеченные выше факты и послужили основанием для данного исследования.

Цель исследования:

Исследовать клиническое значение различных маркеров дисфункции эндотелия и оценить возможность ее фармакологической коррекции на начальных этапах развития артериальной гипертензии у мужчин молодого возраста.

Задачи исследования:

1. Исследовать ряд показателей метаболического статуса (липидного и углеводного обмена), сывороточный уровень маркеров воспаления (про-воспалительные цитокины и белки острой фазы), особенности внутрисердечной гемодинамики и суточного профиля АД, а также частоту выявления стандартных факторов сердечно-сосудистого риска среди пациентов, страдающих АГ 1-2 степени и здоровых лиц.

2. Изучить состояние функции эндотелия у больных АГ и здоровых лиц по вазомоторному ответу плечевой артерии на реактивную гиперемию и уровню циркулирующих эндотелиоцитов венозной крови, а также связь функции эндотелия с факторами сердечно-сосудистого риска и маркерами воспаления.

3. Проанализировать корреляционные связи маркеров ЭД с характеристиками внутрисердечной гемодинамики и суточного профиля АД, показателями метаболического статуса, MapKep¿MH воспаления и с известными факторами риска АГ. ,

4. Выделить наиболее значимые факторы, достоверно влияющие на развитие ЭД у мужчин молодого возраста, и оценить вклад различных механизмов развития ЭД в структуре главных компонент, характеризующих здоровых и больных АГ. ,

5. Оценить влияние трехмесячной терапии ингибиторами АПФ и статинами на достижение целевых уровней АД, ЛПНП, уровень эндотелиемии и ЭЗВД у больных АГ I-II степени.

Научная новизна

Впервые проанализирована частота выявления различных вариантов ЭД

среди больных молодого возраста, страдающих АГ, и здоровых лиц. Выявлено, что признаки ЭД (снижение эндотелий-зависимой вазодилатации и увеличение числа циркулирующих эндотелиальных клеток) у больных АГ определяются значимо чаще по сравнению с нормотензивным контролем. Установлено, что относительная частота выявления сразу 2-х механизмов ЭД (нарушение МО-синтетической функции эндотелия в сочетании с признаками его повреждения) у больных АГ молодого возраста встречается также значимо выше.

Показано, что относительная частота выявления дисфункции эндотелия возрастает по мере увеличения числа факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. При отсутствии или наличии не более 2 из них относительная частота выявления дисфункции эндотелия не превышает 22,5%, тогда как при 4 и более факторах риска она увеличивается более чем трехкратно.

Таким образом, результаты проведенного исследования позволили составить комплексное представление об особенностях влияния факторов сердечно-сосудистого риска на развитие АГ у молодых мужчин с учетом вклада эндотелиальной дисфункции, что является основой для дальнейшего изучения механизмов гемодинамической перестройки при становлении АГ.

Практическая значимость работы

Впервые исследована информативность сочетанного использования различных методов диагностики эндотелиальной дисфункции (оценка эндотелий-зависимой вазодилатации, определение уровня свободных эндотелиоцитов в крови и провоспалительных цитокинов) у мужчин молодого возраста, страдающих АГ.

Показано, что уже на самых ранних этапах становления АГ формирование дисфунции эндотелия у мужчин молодого возраста проявляется как функциональными, так и структурными нарушениями, что обуславливает необходимость ее комплексной оценки.

Установленная статистически значимая связь ЭД с показателями метаболического статуса, состоянием внутрисердечной гемодинамики, суточным профилем АД и маркерами воспаления позволяет рекомендовать к использованию оценку состояния эндотелия по пробе с реактивной гиперемией ■ и содержанию циркулирующих десквамированных эндотелиальных клеток в крови в качестве методов, демонстрирующих влияние как уже изученных, так и еще не известных факторов риска гипертонической болезни.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У молодых мужчин, страдающих АГ, наблюдается значимое увеличение частоты выявления стандартных ФР АГ: отягощенной по АГ наследственности, психо-эмоционального перенапряжения, дислипопро-теинемии, повышенного уровш: белков острой фазы и про-воспалительных цитокинов, морфо-функциональных изменений в сердце и патологических вариантов суточного профиля АД. У них же значимо чаще по сравнению с нормотензивным контролем выявляются признаки эндотелиальной дисфункции, проявляющиеся как функциональными (нарушение ЭЗВД), гак и структурными

(уровень эндотелиемии) нарушениями, что обуславливает необходимость ее комплексной оценки.

2. Частота выявления функционального (нарушение ЭЗВД) и структурного (уровень эндотелиемии) компонентов ЭД зависит от имеющихся у больного известных факторов сердечно-сосудистого риска и возрастает по мере увеличения их количества. При отсутствии или наличии не более 3 из них относительная частота выявления дисфункции эндотелия не превышает 22,5%, тогда как при 4 и более факторах риска она увеличивается более чем трехкратно.

3. Отказ от курения и достижение целевых уровней АД и ЛПНП на протяжении 3 месяцев лечения ингибиторами АПФ и статинами приводит к достоверному снижению уровня эндотелиемии и увеличению ЭЗВД, что позволяет использовать данные методики в качестве интегральной меры оценки влияния сосудистых ФР на становление ЭД на начальных этапах развития артериальной гипертензии у мужчин молодого возраста.

Апробация материалов исследования

Основные положения работы доложены: на втором международном конгрессе «Артериальная гипертензия - от Короткова до наших дней» (Санкт-Петербург, 17 - 19 сентября, 2009), 13 Национальном конгрессе с международным участием «Человек и его здоровье» (Санкт-Петербург, 21-23 октября, 2009), Российской научно-практической конференции «Современные подходы к диагностике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний» (Санкт-Петербург, апрель, 2010).

По материалам диссертации опубликовано 5 научных работ, в том числе 2 - в рекомендованных ВАК журналах.

Реализация полученных результатов работы

Полученные теоретические и практические результаты используются в лечебной и диагностической работе клиники факультетской терапии Военно-медицинской академии, кардиологических отделений 1 ВМКГ и 442 ОВКГ МО РФ, а также в учебном процессе на кафедрах факультетской и военно-морской госпитальной терапии в ходе проведения семинарских и практических занятий для клинических ординаторов и для курсантов факультета последипломного образования по циклу «кардиология».

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 116 страницах машинописного текста, иллюстрирована 23 таблицами и 16 рисунками. Структура работы: диссертация состоит из введения; 5 глав (обзор литературы; описание материалов и методов исследования; результаты клинических и специальных исследований; анализ факторов, влияющих на развитие и течение артериальной гипертензии у мужчин молодого и среднего возраста с учетом вклада эндотелиальной дисфункции); обсуждения полученных результатов; выводов; практических рекомендаций и списка литературы, состоящего из 66 отечественных и 137 зарубежных источников.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена на клинической базе кафедры факультетской терапии Военно-медицинской академии. Для решения поставленных задач было отобрано 86 мужчин с АГ по двум главным критериям: 1-2 степень артериальной гипертензии и возраст от 17 до 45 лет. Верификация АГ осуществлялась при наличии повышенного АД в пределах 140-179/90-99 мм.рт.ст. не менее чем в двух из трех амбулаторных измерений АД, проводившихся с интервалом в 1 неделю. В последующем данный контингент больных проходил амбулаторный этап диагностики. Все пациенты проходили обследование с одним из следующих диагнозов основного заболевания:

• нейроциркуляторная астения по гипертензивному типу;

• нейроциркуляторная астения по смешанному типу;

• гипертоническая болезнь 1-2 стадии.

Критериями исключения пациентов из исследования явились следующие данные:

• гипертоническая болезнь 3 стадии;

• врожденные и приобретенные пороки сердца в анамнезе;

• указания на перенесенный ранее миокардит;

• ишемическая болезнь сердца;

• кардиомиопатия;

• перенесенные ранее острое нарушение мозгового кровообращения или тромбоэмболия легочной артерии;

• наличие в анамнезе бронхиальной астмы или хронического бронхита;

• сопутствующие хронические заболевания пищеварительной и мочеполовой системы в стадии обострения;

• заболевания эндокринной системы;

• заболевания системы крови;

• острое инфекционное заболевание или обострение хронической инфекции на момент обследования;

• уровень СРВ, измеренного высокочувствительным методом, более 10 мг/л.

Контрольную группу составили 50 практически здоровых человек в возрасте от 18 до 44 лет, не предъявлявших каких-либо жалоб, в объективном статусе которых не было выявлено отклонений от возрастной нормы, за исключением того, что 20% пациентов контрольной группы имели избыточную массу тела. Все обследуемые были мужчинами. Средний возраст больных с АГ составил 32,2±3,6 лет, в группе контроля - 33,1+2,8 лет (р>0,05). Давность повышения АД в основной группе составила в среднем 3,8±0,6 года.

Всем пациентам выполнялось комплексное обследование, включавшее анализ жалоб, врачебный осмотр, регистрацию ЭКГ, проведение рентгенографии органов грудной клетки, суточное мониторирование АД, эхокардиографию (ЭХОКГ), общеклиническое и биохимическое исследование крови. Все исследования проводились в стандартных условиях, по единым методикам. По 2-этапной схеме, предложенной РКНЦ (1997), был исключен симптоматический характер АГ.

Объем лабораторных исследований включал клинический анализ крови, биохимический анализ сыворотки крови на холестерин и его фракции, триглицериды, глюкозу, креатинин, мочевину, общий белок и белковые фракции, АсАТ, АлАТ, КФК и ЛДГ, показатели электролитного баланса (калий, магний, кальций, натрий), фибриноген, сиаловые кислоты, С-реактивного белка, интерлейкины IL-ip, IL-6 и TNF-a (набор реагентов РгоСоп ООО «Протеиновый контур», Санкт-Петербург), IL-8 (анализатор Stat Fax 2100, Awarness Technology Inc., CILIA).

Вазомоторную функцию эндотелия определяли по степени вазодилатации плечевой артерии в ответ на реактивную гиперемию, рассчитывая коэффициент эндотелий-зависимой вазодилатации (ЭЗВД) (Иванова О.В. и соавт. 1998; Celermajer D.S. et al., 1992). Признаки повреждения эндотелиального монослоя оценивали по количеству свободных циркулирующих эндотелиальных клеток (ЦЭК) в венозной крови (Hladovec J., 1978; Петрищев Н.Н., Папаян Л.П., 1999).

Данные субъективных и объективных методов исследования заносились в специально разработанную формализованную историю болезни. Количественные признаки вводились в их абсолютном значении, качественные признаки подвергались кодировке с бальной системой оценки. Информация, собранная у больных по представленной схеме, введенная в ЭВМ и обработанная с использованием соответствующих программ, составила основу банка данных.

Математическая обработка результатов исследования проводилась с помощью пакета прикладных статистических программ CCS версии 3.1 .«Statistica for Windows» (Боровиков В.П., Боровиков И.П., 1997). Использованы следующие методы статистической обработки: описательная статистика и оценка значимости различий по t-критерию, корреляционный и факторный анализы (Юнкеров В.И., Григорьев С.Г., 2005).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В результате проведенного нами исследования общеизвестных факторов риска АГ (уровень САД, ДАД, избыточная масса тела, курение, психоэмоциональное перенапряжение, отягощенная по ГБ наследственность), показателей метаболического статуса и провоспалительных цитокинов, у больных с АГ выявлены следующие изменения.

У пациентов с АГ было обнаружено закономерное повышение систолического и диастолического АД по сравнению со здоровыми людьми. В основной группе достоверно чаще определялось острое или хроническое психоэмоциональное перенапряжение и отягощенная по ГБ наследственность. Больные с АГ характеризовались более высокими уровнями гликемии и холестеринемии (табл. 1).

Полученные нами результаты согласуются с принятой точкой зрения (ДАГ-1, JNC-8). Достоверно более высокий уровень глюкозы в сочетании с дислипидемией атерогенного характера у больных с АГ, по нашему мнению,

свидетельствует о формировании неполного метаболического синдрома уже на ранних этапах заболевания (давность гипертензии составила 3,8±0,6 лет). Подобные результаты были получены A.L Swislocki и соавт.(1989). По данным O.Limura и соавт. (1995), даже при отсутствии клинических признаков нарушенной толерантности в глюкозе, пациенты с ГБ потребляют большее количество инсулина для утилизации углеводов из плазмы крови.

Весьма интересными оказались результаты анализа у больных АГ факторов воспаления. Мы обнаружили достоверно большие средние значения СРБ, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-1р у пациентов с АГ по сравнению с нормотензивными лицами (табл. 1). Частота выявления повышения уровня данных провоспалительных факторов (СРБ и ИЛ-6) против верхней границы нормы у больных с АГ была также значимо выше.

По данным C.U. Chae и соавт. (2001) повышение АД ведет к увеличению уровня цитокинов. Многочисленные литературные данные (Ikonomidis I. et al.,1999; Katritsis D. et al., 2001; Ridker P.M. et al., 2001) .свидетельствуют, что высокое содержание провоспалительных цитокинов и белков острой фазы (СРБ) может расцениваться как прогностически неблагоприятный признак, приводя к повышению риска сердечно-сосудистых катастроф в 2,5-4 раза.

Изучение внутрисердечной гемодинамики показало, что у лиц молодого возраста уже на ранних этапах становления АГ происходит формирование гипертрофии миокарда ЛЖ, что подтверждается результатами проведенных ранее исследований (Лапшиня Л.А. и др., 1986; Покалев Г.М., 1994; Кушаковский М.С., 1995; Laufer E.et al., 1989; Kuroda Т. et al., 1991; Jem S., 1992) и соответствует общепризнанным критериям диагностики ГБ.

. Таблица 1

Показатели общеклиническш: исследований у больных АГ и здоровых лиц.

Показатель АГ Здоровые Р

ЗСЛЖ, мм 10,7±0,3 9,1±0,3 <0,01

МЖП, мм ' 10,3 ±0,4 9,2±0,5 <0,01

ММЛЖ, г 216,3^23,6 153,0±21,1 <0,01

А, м/с 58,4±2,6 47,5±2,4 <0,05

Е/А 1,4 1,6 *

Dec, сек 539,0±9,6 447,1±10,2 Ф

Холестерин, ммоль/л 6,0±0,13 5,1±0,11 <0,05

ХС ЛПНП, ммоль/л 4,3±0,08 2,9±0,08 <0,05

Глюкоза, ммоль/л 6,0±0,27 4,5±0,08 <0,01

СРБ (мг/л) 1,4±0,1 ' 0,9±0,27 <0,05

ИЛ-6, пкг/мл 105,2± 18,52 63,9±3,25 <0,01

ИЛ-10, пкг/мл 66,5±8,87 32,3±6,11 <0,01

Примечание: г - здесь и далее различия не значимы

Характерные изменения были выявлены и при анализе трансмитрального кровотока при допплерэхокардиографии, характеризующего процессы расслабления миокарда ЛЖ в диастолу. У пациентов, страдающих АГ, было установлено достоверное увеличение пиковой скорости тока крови в период систолы предсердий по сравнению с группой контроля. Была также отмечена тенденция к уменьшению максимальной схорости кровотока в период пассивного наполнения ЛЖ и увеличение показателей Е/А и Dec. (табл. 1). Причиной этих изменений является замедление диастолического расслабления ЛЖ, которое обусловлено утолщением его стенок. Затруднение кровотока через левое атриовентрикулярное отверстие на начальных этапах компенсируется увеличенной систолой ЛП. Однако, функциональные резервы ЛП невелики, и вскоре происходит его дилатация (Алмазов В.А. и др., 1999, Кушаковский М.С. и др., 1995), что и выявлено у обследуемых нами пациентов с АГ.

При анализе суточного профиля АД было отмечено, что становление АГ у обследуемых больных происходит преимущественно за счет систолического АД. Так, у пациентов основной группы происходило достоверное увеличение среднесуточных и среднедневных значений САД по сравнению со здоровыми лицами, тогда как различия средненочных показателей САД и уровня ДАД в течение всего времени наблюдения не достигли статистической значимости. Сходные результаты были получены и рядом других исследователей (Ногап M.J. et al., 1981; Pickering T.G. et al, 1982; De Gaudemaris R et al„ 1983). Закономерным явилось и значительное увеличение у больных АГ индекса времени САД и ДАД для всех временных промежутков. Среднее значение данного показателя за сутки составило 56,2%, что позволяет констатировать стабильную АГ. Особого внимания заслуживает тот факт, что у пациентов с АГ утреннее повышение систолического и диастолического АД происходит с большей скоростью, чем у здоровых людей, поскольку, как известно, развитие острых мозговых и сердечных осложнений при ГБ в большинстве случаев регистрируется именно в ранние утренние часы (табл. 2).

При анализе суточной кривой систолического АД у больных АГ было установлено, что адекватное снижение значений САД в ночные часы (тип "dipper") происходит не более, чем у половины обследуемых, что почти в 2 раза меньше, чем у здоровых лиц. Среди обследуемых с АГ доля пациентов, у которых наблюдается недостаточное падение САД ночью (тип "non-dipper"), почти в три раза превышает таковую в группе контроля. Кроме того, у части пациентов с АГ величина снижения САД в ночное время оказалась чрезмерной - тип "over-dipper", тогда как в группе здоровых людей этот вариант суточного профиля АД не выявлялся ни у одного обследуемого.

При оценке динамики диастолического АД было отмечено, что среди больных АГ процент лиц с вариантом "dipper" значительно меньше, а с вариантом "over-dipper"- значительно больше, чем в группе контроля. У части пациентов, страдающих АГ, был зафиксирован тип суточного профиля "non-dipper", а у небольшой доли обследуемых уровень ночного ДАД превысил дневяые показатели ("night-peaker"). В контрольной группе не было ни одного

обследуемого, суточный индекс которого соответствовал бы двум последним вариантам профиля АД.

Таблица 2

Показатели суточного мониторирования АД у больных с АГ и здоровых

Показатель Группа обследуемых Р

АГ Здоровые

САДсс, мм рт.ст. 142,2±4,5 115,0±3,7 <0,05

САДсд, мм рт.ст. 149,5±4,6 123,5±4,7 - <0,05

САДсн, мм рт.ст. 116,8±6,9 104,5±5,7 +

ДАДсс, мм рт.ст. 71,4±3,7 67,5±2,9 Ф

ДАДсд, мм рт.ст. 77,4±3,1 79,0±2,7 Ф ■

ДАДсн, мм рт.ст. 6б,4±2,6 61,0±1,9 Ф

ИВСАДс,% 5б,2±1,4 10,4±1,5 <0,01

ИВСАДд, % 57,7±1,1 12,2±1,3 <0,01

ИВСАДн, % 51,5±1,3 9,4±1,6 <0,01

ИВДАДс, % 21,8±1,1 8,0±2,1 <0,05

ИВДАДц, % 22,Ш,8 10,4±0,9 <0,05

ИВДАДн, % 14,8±0,7 5,1±0,7 <0,05

ВАРСАДс, мм рт.ст. 18,4±0,9 13,3±1,4 Ф

ВАРСАДд, мм рт.ст. 18,9±1,2 14,3±1,8 Ф

ВАРСАДн, мм рт.ст. 16,6±1,2 14,0±2,0 Ф

ВАРДАДс, мм рт.ст. 14,8±0,5 10,8±1,0 Ф

ВАРДАДд, мм рт.ст. . 15,7±0,9 13,8±1,4 Ф

ВАРДАДн, мм рт.ст. : 13,2±0,5 12,5±0,7 Ф

СутИСАД, % 15,3±0,8 ' 16,0±1,3 Ф

СутИДАД, % 13,6±0,4 12,8±1,0 Ф

УПСАД, мм рт.ст. , 40,4±1,2 27,5±1,2 Ф

УПДАД, мм рт.ст. 27,5±1,3 20,5±0,8 Ф

СУПСАД, мм рт.ст./ч 17,3±1,2 6,7±0,9 <0,05

СУПДАД, мм рт.ст./ч 10,4±1,9 4,9±1,1 <0,05

Обобщая вышеизложенное, необходимо отметить, что у больных АГ значительно чаще, чем у здоровых, наблюдаются патологические варианты суточного профиля АД. Ранее было показано (O'Brien Е. et al., 1988; Staessen J. et al., 1994), что у обладателей типов "non-dipper" и "over-dipper" существует повышенный риск развития ГЛЖ, инсульта и инфаркта миокарда. Исследованиями P.Verdecchia и соавт. (1994) была установлена положительная корреляционная связь между ночной гипертонией ("night-peaker") и выраженностью микроальбуминурии - наиболее ранним маркером поражения

клубочкового аппарата почек. Эти данные позволяют предположить, что из всей группы пациентов с АГ именно обладатели патологических вариантов суточного профиля АД составляют группу риска развития осложнений ГБ.

Исследование эндотелиальной функции показало, что у больных с АГ происходит достоверное ухудшение вазомоторной функции эндотелия (табл. 3). В покое средний диаметр и скорость кровотока в плечевой артерии достоверно не различалась между группами. После пятиминутной окклюзии а. ЬгасЫаНэ у пациентов с АГ была отмечена достоверно большая скорость кровотока по сравнению со здоровыми лицами. В то же время, диаметр плечевой артерии в основной группе оказался меньше, чем в контроле. Степень расширения а. ЬгасЫаНэ у пациентов, страдающих АГ, составила 11%, что достоверно меньше, чем у практически здоровых лиц (15,5%). Изменение скорости кровотока в основной группе происходило в среднем на 41%, тогда как в контроле - лишь на 4%. Таким образом, при увеличении скорости кровотока в ответ на внешний стимул (пятиминутная окклюзия) адекватное возрастание ЭЗВД у больных с АГ не регистрировалось и по сравнению с контролем оставалось на значимо меньшем уровне.

Таблица 3

Показатели эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии у больных с АГ и здоровых лиц

Показатели АГ Контроль Р

Средний диаметр до окклюзии, мм 4,4±0,14 4,5±0,15 *

Скорость кровотока до окклюзии, м/с 226,3±10,31 224,6±8,62 *

Средний диаметр после окклюзии, мм 4,9±0,14 5,2±0,16 <0,01

Скорость кровотока после окклюзии, м/с 320,2±13,97 235,9±10,47 <0,01

Степень расширения а. ВгасЫаПв, % 10,9±0,49 15,5±1,41 <0,01

Изменение скорости кровотока, % 41,9±2,15 4,0±3,42 <0,01

Нормальная функция, % 60,5 80,0 <0,05

Дисфункция, % 37,2 18,0 <0,05

В целом, нормальную вазомоторную реакцию плечевой артерии (>10%) больные с АГ демонстрировали достоверно реже: в 60,5% случаев против 80% случаев нормотензивного контроля (р<0,05).

Субдингвальный прием 0,005 г. тринитрата глицерина замещает паракринную функцию эндотелия по синтезу эндотелиального релаксирующего

фактора - оксида азота (ЬиБсЬег Т.Г. е1 а1., 1990). Данный факт позволяет расценивать вазомоторную реакцию плечевой артерии на прием нитроглицерина как условно эндотелий-независимую (ТасЫек Б. е1 а1., 1997).

При сравнении исследуемых групп средние значения диаметра плечевой артерии в покое (О^вЬ) и через пять минут (Б-5) после приема нитроглицерина достоверно не различались. Показатель эндотелий-независимой вазодилатации (%Нг) у больных АГ составил 10%, а у условно здоровых лиц - 12% (р>0,05). Вазомоторный ответ более 10% (нормальная функция) от исходного диаметра плечевой артерии демонстрировали 86% больных основной группы и 84% контроля (р>0,05). Гипореактивность сосудистой стенки (дисфункция) отмечалась у 14% и у 16% обследуемых лиц соответственно (р>0,05). Парадоксальной вазоконстрикции в данном тесте не отмечалось ни у одного пациента.

Таким образом, по результатам теста с нитроглицерином можно констатировать отсутствие достоверных различий между исследуемыми группами, что косвенно свидетельствует о сохраненной реактивности гладкомЫшечных клеток сосудистой стенки молодых мужчин с АГ на действие эндотелиального релаксируюгцего фактора.

Полученные в тесте с реактивной гиперемией результаты свидетельствовали, что у больных с АГ на фоне большего, чем в контроле, механического стимула (напряжения сдвига на эндотелии) происходит снижение чувствительности эндотелия к данному стимулу, в результате чего вазомоторный ответ значимо меньше, чем у практически здоровых лиц.

Описанный механизм может объяснять тот результат, что эндотелиальная дисфункция (ЭЗВД<10%) в основной группе определялась достоверно чаще, чем в контроле. В то же время, факт выявления ЭД у каждого пятого пациента в группе контроля, хотя и косвенно, позволяет полагать, что дисфункция эндотелия является первичным состоянием по отношению к АГ.

Результаты нашего исследования сопоставимы с данными, полученными О.В Ивановой и соавт. (1998), а также Я.Р Саггпо и соавт. (1995). Эти авторы свидетельствуют о том, что, несмотря на высокую функциональную устойчивость эндотелия, уже на ранних этапах АГ снижается эффективность действия ионных каналов и механочувствительность эндотелйальных клеток.

При проведении корреляционного анализа была выявлена корреляционная связь средней силы ЭЗВД с большинством известных ФР (уровнем АД, ОХ, ХЛПНП, статусом курения, показателями диастолической дисфункции левого желудочка, индексом массы миокарда, С-реактивным белком и провоспали-тельными цитокинами). При этом было выявлено, что нарушение ЭЗВД значимо зависит не только от имеющихся у больного известных факторов сердечно-сосудистого риска, но и возрастает по мере увеличения.их количества (табл. 4). При отсутствии или наличии не более 3 из них относительная частота выявления дисфункции эндотелия не превышала 22,5%, тогда как при 4 и более факторах риска она увеличивалась более чем трехкратно.

Таблица 4

Частота выявления факторов сердечно-сосудистого риска и их сочетаний в зависимости от величины ЭЗВД у больных АГ

Число факторов риска ЭЗВД Р

Менее 10% Более 10%

0 0,0 7,8 Ф

1 4,5 10,9 . Ф

2 4,5 15,2 Ф

3 13,6 23,4 Ф

4 и более 77,4 42,7 <0,01

Исходя из этих данных, можно предположить, что у молодых мужчин на начальных стадиях ГБ нарушение эндотелиаиыюй функции инициируется множеством ФР, и формирование эндотелиальной дисфункции происходит при участии различных функциональных систем организма.

К числу наиболее важных выполняемых эндотелием функций, помимо регуляции сосудистого тонуса, относят препятствие коагуляции и участие в фибринолизе (Петрищев H.H., Власов Т.Д., 2003). Уникальное положение . клеток эндотелия на границе между циркулирующей кровью и тканями делает их наиболее уязвимыми для различных патогенных факторов, находящихся в системном и тканевом кровотоке. Они первыми встречаются с реактивными свободными радикалами, окисленными липопротеинами низкой плотности, гиперхолестеринемией, высоким гидростатическим давлением внутри выстилаемых ими сосудов, гипергликемией при сахарном диабете (Волков B.C., 2008; Лермонтова Н.Ю., 2006). Все эти факторы могут приводить к повреждению эндотелия сосудов, косвенным отражением которого является оценка десквамированных эндотелиоцитов венозной крови (Алмазов В.А. и соавт., 2001; Петрищев Н.Е., 1999,2000). ,

При оценке уровня ЦЭК венозной крови выявлено, что эндотелиемия в группе больных с АГ регистрировалась в 1,7 раз чаще по , сравнению с нормотензивным контролем. Уровень ЦЭК имел прямую корреляционную связь с такими стандартными ФР как возраст и отягощенная по ССЗ наследственность, уровень систолического и диастолического АД, статус курения, уровень ОХ, ТГ, ЛПНП и гликемии. Наличие отмеченных ассоциаций приобретает особую значимость у пациентов в возрасте 30-40 лет, когда метаболическим сдвигам отводится ключевая роль в патогенезе АГ, являющейся одним из компонентов метаболического синдрома Reaven.

Анализ нарушений эндотелиальной функции по результатам 2-х проб показал, что сочетание 2 признаков (ЭЗВД менее 10% и количество ЦЭК более 5 в п/зр) среди лиц нормотензивного контроля регистрировались в 3 раза реже по сравнению с больными АГ (р>0,01). Следовательно, уже на самых ранних этапах становления АГ формирование дисфунции эндотелия у мужчин молодого возраста проявляется как функциональными, так и структурными нарушениями, что обуславливает необходимость ее комплексной оценки.

Для установления взаимосвязей между маркерами ЭД с учетом их взаимодействия, а также их связи с факторами сердечно-сосудистого риска, нами были проанализированы различные варианты сопряжения признаков. Все они были оценены по номинальной шкале и закодированы числами натурального ряда дихотомически (0 или 1). Под первой градацией (0) подразумевались нормальные (менее 5 в п/зр) значения ЦЭК и/или ЭЗВД (>10%). Вторая градация (1) обозначала функциональные (ЭЗВД<10%) и/или структурные (ЦЭК>5 в п/зр) нарушения эндотелия. Полученные результаты представлены на рис. 1.

Из данных, представленных на рис. 1 следует, что при изолированной оценке какого-либо одного варианта ЭД (ЦЭК и ЭЗВД в сочетаниях 0-1. или 1-0) такие признаки, как СРБ>3,0 мг/л в среднем выявляются у 19% обследованных, ЛПНП>3 ммоль/л и САДсд>140 мм. р.ст.- у 54% и 62% соответственно, статус курени* - у 42% обследованных. В случае сочетания структурных и функциональных нарушений эндотелия (ЦЭК = 1, ЭЗВД = 1) частота выявления отмеченных ФР возрастает в 1,5 раза (р>0,05).

Таким образом, большая часть ФР, традиционно влияющих на течение АГ, имела связь как с ЭЗВД, так и с количеством ЦЭК, что позволяет рассматривать эндотелий в качестве основной мишени для воздействия известных факторов сердечно-сосудистого риска, приводящих как к функциональным нарушениям, так и к повреждению сосудистой стенки, прежде всего, ее эндотелиального монослоя.

ш ЦЭК=1, ЭЗВД= I в ЦЭК и ЭЗВД в сочетаниях 0-1,1-0

СРБ>3,0

мг/л

ЛПНП>3,0 ммоль/л

курение

САДсд

0 20 40 60 80 100

Рисунок 1. Относительная частота (Рг, %) выявления факторов сердечнососудистого риска в зависимости от ЭЗВД и ЦЭК.

Современная стратегия превентивной кардиологии строится на оценке суммарного кардио-васкулярного риска, что включает активный поиск ФР (Alberti К, Zimmet Р, Shaw J, 2005; Amouyel Р., 2000). К числу наиболее значимых «больших» ФР, выявленных у наших больных, относились АГ, дислипопротеинемия и курение. Учитывая, что . все они относятся к категории модифицируемых, мы изучили взаимосвязь ЭД с мероприятиями по модификации образа жизни и медикаментозной коррекции отмеченных ФР на протяжении 3 месяцев у 37 пациентов с АГ.

В зависимости от соблюдения врачебных рекомендаций по модификации образа жизни (комплаентности) и достижения целевых уровней ЛПНП и АД все больные к окончанию срока наблюдения были разделены на 3 подгруппы (рис. 2).

Из 37 больных к окончанию периода наблюдения не достигли целевого уровня АД, ЛПНП и сохраняли статус курильщика 11 (29,7%) больных (первая подгруппа), 9 больных (24,4%) сохраняли 1 (любой) из 3 «больших» модифицируемых ФР (вторая подгруппа) и оставшаяся часть некурящих пациентов (17чел., или 45,9%) имели целевые значения АД и ЛПНП (третья подгруппа). Под положительным комплаенсом мы подразумевали корректный, не менее 80% от должного, прием препаратов и полный отказ от курения (Конради А.О., Полуничева Е.В., 2004). Рекомендации по медикаментозному лечению включали ингибитор АПФ (эналаприл от 5 до 10 мг) и статины (симвастатин - от 20 до 40 мг).

ЕЭ 1 -я подгруппа (3 ФР) Я 2-я подгруппа (1-2 ФР) 46%___□ 3-я подгруппа (0 ФР)

24%

Рисунок 2. Распределение пациентов по подгруппам в зависимости от контролируемых ФР.

Значения ЭЗВД и ЦЭК при исходном обследовании и спустя 3 мес. наблюдения представлены в табл. 5.

•Таблица 5

Значения ЭЗВД и ЦЭК при исходном обследовании и спустя 3 месяца наблюдения

Показатель ЭЗВД, %D исх. ЭЗВД, %D конечн. ЦЭК, кл/мкл, исходи. ЦЭК, кл/мкл, конечн.

I подгруппа 8,9±0,54 8,8±0,62 6,9±1,27 7,4±0,9

II подгруппа 11,3±0,97 13,3±1,06 6,1±1,31 4,4±1,29

III подгруппа 13,5±1,41 15,1 5,4±1,30 3,5±1,70

Достоверность различий, р I - II, III: р<0,05 I —II, III: р<0,05 I-II, III: р<0,05 1-И, III: р<0,05

Из представленных данных следует, что в подгруппе больных, не достигших целевого уровня АД, ЛПНП и сохранявших статус курильщика (I подгруппа, 3 ФР) величина вазодилатации плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией при исходной ее оценке была значимо ниже по сравнению со средними значениями во 2 и 3 подгруппах (р<0,05), а контрольное измерение через 3 мес. не выявило значимого прироста, что свидетельствовало о стойком нарушении ЭЗВД. Среднее количество ЦЭК в крови у них также значимо (р<0,05) отличалось и имело тенденцию к повышению при повторном обследовании через 3 мес. Во 2 подгруппе наблюдалась тенденция к нормализации обоих показателей, и в третьей подгруппе они не выходили за границы нормальных значений.

Курение является одним из факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и вызывает повреждение эндотелиальной функции (Celermajor D.S., Sorensen К.Е., Georgakopoulos D. et al., 1993; Drexler H., 1997). Как было показано в работах различных авторов, у практически здоровых курильщиков показатели ЭЗВД значительно ниже, чем у сопоставимых по возрасту некурящих лиц (Celermajer D.S. et al., 1992). Механизм действия никотина объясняют прямым влиянием на сосудистую стенку, угнетением активности eNOS, а также активацией перекисного окисления липидов. При гиперхолестеринемии длительное курение усиливает эндотелиальную дисфункцию за счет увеличения окисления ЛПНП (Christos М.Р., Konstantinos A.A., Kimon S.S. et al., 2004).

Эндотелиальная дисфункция коронарных артерий у курильщиков восстанавливалась при назначении L-аргинина, являющегося субстратом синтеза N0 (Christos М.Р., Konstantinos A.A., Kimon S.S. et al., 2004). В работах D.S. Celermajer et al. (1992) и E.H. Ющук (2005) было продемонстрировано, что у начинающих курильщиков ЭД является обратимой и через несколько месяцев после прекращения курения показатели ЭЗВД возвращаются к норме. Сходные данные получены и в отношении таких ФР, как дислипопротеинемия и АГ (Иванова О.В., Рогоза А.Н., Балахонова Т.В. и соавт., 1998; Сторожаков И.А., Верещагина Г.С., Червякова Ю.Б. и соавт., 2005).

Полученные факты служат эмпирическим обоснованием значимости учета ЭД и позволяют рекомендовать отмеченные методики в качестве интегральной меры оценки влияния сосудистых ФР на формирование ЭД на начальных этапах развития артериальной гипертензии у мужчин молодого возраста (Мартынов А.И., Гороховская Г.Н. и др., 2005). В заключение следует отметить, что продолжение комплексных систематических исследований, как собственно дисфункции эндотелия, так и методов ее коррекции при ССЗ, сохраняет высокую актуальность с позиций усиления доказательной базы использования сосудистых регуляторов в выборе терапии у пациентов соответствующего профиля.

ВЫВОДЫ

1. Молодые мужчины, страдающие АГ 1-2 степени, значимо различаются от нормотензивного контроля по таким признакам, как психо-эмоциональное перенапряжение, отягощенная по АГ' наследственность, дислипопротеинемия атерогенного характера, наличие морфо-функциональных изменений в сердце (гипертрофия миокарда левого желудочка с начальными проявлениями диастолической дисфункции), большая часть из которых относится к традиционным факторам сердечно-сосудистого риска (ФР). У них же достоверно чаще определяются патологические варианты суточного профиля АД, отмечается увеличение уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, 6, 8) и белков острой фазы воспаления (СРБ).

2. Треть больных АГ при проведении пробы с реактивной гиперемией демонстрирует признаки нарушения функционального состояния эндотелия в виде недостаточной вазодилатации и парадоксальной вазоконстрикции. Частота выявления данных признаков зависит от имеющихся у больного известных факторов сердечно-сосудистого риска и возрастает по мере увеличения их количества: при отсутствии или наличии не более 3 из них относительная частота выявления ЭД не превышает 22,5%, тогда как при 4 и более факторах риска она увеличивается более чем трехкратно.

3. Эндотелиальная дисфункция, оцениваемая по уровню свободных эндотелиоцитов в венозной крови, у больных АГ выявляется в 1,7 раз чаще по сравнению с нормотензивным контролем. Уровень ЦЭК имеет прямую корреляционную связь средней силы с такими стандартными ФР, как отягощенная по ССЗ наследственность, величина систолического и диастолического АД, статус курения, уровень ОХ, ТГ, ЛПНП и гликемии. Повреждение эндотелиального монослоя и нарушение ЭЗВД вызывают сходные факторы сердечно-сосудистого риска.

4. Становление АГ у мужчин молодого возраста сопряжено с формированием, как минимум, двух механизмов эндотелиальной дисфункции, отражающих структурный (уровень эндотелиемии) и функциональный (нарушение ЭЗВД) его компоненты. Сочетание 2 признаков (ЭЗВД менее 10% и количество ЦЭК более 5 в п/зр) среди молодых мужчин с АГ регистрируется в 3 раза чаще по сравнению с сопоставимыми по возрасту лицами нормотензивного

контроля, а частота выявления таких ФР как САДсд>140 ммрт.ст., статус курения, ЛПНП>3 ммоль/л, СРБ>3,0 мг/л возрастает в 1,5 раза (р>0,05).

5. Отказ от курения и достижение целевых уровней АД и ЛПНП на протяжении 3 месяцев лечения ингибиторами АПФ и статинами приводит к достоверному снижению уровня эндотелиемии и увеличению ЭЗВД, что позволяет использовать данные методики в качестве интегральной меры оценки влияния сосудистых ФР на становление ЭД на начальных этапах развития артериальной гипертензии у мужчин молодого возраста.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Формирование дисфунции эндотелия у мужчин молодого возраста с АГ проявляется как функциональными, так и структурными нарушениями, что обуславливает необходимость ее комплексной оценки.

2. Для определения ЭД на. начальных этапах формирования АГ у молодых мужчин методику оценки функционального состояния эндотелия с помощью пробы с реактивной гиперемией целесообразно дополнять исследованием уровня свободных десквамированных эндотелиоцитов венозной крови.

3. Оценку многофакторных профилактических мероприятий, направленных на медикаментозную и немедикаментозную коррекцию сосудистых факторов риска у больных АГ следует проводить с учетом их влияния на показатели эндотелиалыюй функции.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Шморгун Т.С. Модификация факторов риска и ее влияние на функцию эндотелия у молодых мужчин с артериальной гипертензией // Материалы II Международного конгресса «Артериальная гипертензия - от Короткова до наших дней» - Санкт-Петербург, 2009. - С. 119-120.

2. Никитин А.Э. Нарушения функции эндотелия у мужчин молодого возраста с артериальной гипертензией I-II степени / А.Э. Никитин, Т.С. Шморгун // Материалы II международного конгресса «Артериальная гипертензия - от Короткова до наших дней» - Санкт-Петербург, 2009. - С. 77-78.

3. Бовтюшко П.В. Клиническое значение оценки функции эндотелия на начальных этапах формирования артериальной гипертензии у мужчин молодого и среднего возраста / П.В. Бовтюшко, Т.С. Шморгун // Всстник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И.Мечникова. - 2009. -№2/1 (29) - С. 227 - 228.

4. Шморгун Т.С. Коррекция модифицируемых факторов риска и ее влияние на функцию эндотелия у мужчин молодого и среднего возраста / Т.С. Шморгун, П.В. Бовтюшко, А.Е. Филиппов // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И.Мечникова. — 2009. - №2/1 (29) - С. 310 - 311.

5. Шморгун Т.С. Дисфункция эндотелия на начальных этапах развития артериальной гипертензии у мужчин молодого возраста и ее связь с сосудистыми факторами риска / Т.С. Шморгун, П.В. Бовтюшко, А.Э. Никитин, А.Е. Филиппов, A.C. Свистов // Военно-медицинский журнал,- 2010. - №4. - С. 74 - 77.

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензния

АД — артериальное давление

БРА — блокаторы рецепторов ангиотензина

ГБ - гипертоническая болезнь

ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка

ИЛ-10, б, 8 - интерлейкины 1(3, 6, 8

ИАПФ - ингибиторы АПФ

ИМТ - индекс массы тела

К - чувствительность плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелии ЛЖ - левый желудочек сердца ОХ - общий холестерин

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

СРБ - С-реактивный белок

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

Т - напряжение сдвига на эндотелии

ФР — фактор риска

ХС ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности

ХС ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности

ЭГ - эссенциальная гипертензия

ЭД — эндотелиальная дисфункция

ЭЗВД - эндотелийзависимая вазодилатация

ЦЭК - циркулирующие десквамированные эндотелиальные клетки

ЭКГ - электрокардиограмма;

ЭхоКГ - эхокардиография;

Э - диаметр плечевой артерии.

Т№-а - фактор некроза опухолей

Подписано в печать 2004.10 Формат60x84/16

Обьем 1 п.л. Тираж 100 экз. Заказ № 385

Типография BMA, 194044, СПб., ул. Академика Лебедева, 6.

Актуальность исследования

В докладе экспертов научного общества по изучению артериальной гипертензии (АГ) Всероссийского научного общества кардиологов и Межведомственного совета по сердечно-сосудистым заболеваниям последняя определена как величайшая в истории неинфекционная пандемия (ДАГ-1, 2000; Petersen S, Peto V, Rayner M, et al., 2005; Kesteloot H, Sans S, Kromhout D„ 2006). По результатам исследования, проведённого в рамках целевой Федеральной программы «Профилактика и лечение АГ в РФ» (2006), было показано, что распространённость АГ в России в целом составляет 40 %, осведомлённость о наличии АГ - 77,9%, лечатся - 59,4%, из них эффективно лечатся только 21,5%. Существенные темпы роста заболеваемости, большие экономические затраты государства, направленные на лечение больных АГ, придают проблеме не только медицинское, но и большое социальное значение (Конради А.О., Полуничева Е.В., 2004; Шальнова С.А. и др., 2000, 2006; Leal J, Luengo-Fern'andez R et al., 2006).

Развитие первичной (эссенциальной) АГ детерминировано множеством сложно взаимодействующих гемодинамических, нейрогуморальных, метаболических и рядом других факторов (Мычка В.Г. и др., 2007; Mancia G, de Backer G, Dominiczak A. et al., 2007). Состояние, начинающееся как функциональное расстройство, у большинства людей последовательно, разными патогенетическими путями, приводит к специфическим органным поражениям, трансформируясь из факторов риска (ФР) в заболевание (Vasan R., Larson M.G., Leip Е.Р., 2001, Zhang X. et al., 2006). Неблагоприятно влияет на прогноз больных АГ появление не проявляющихся субъективно субклинических признаков поражения органов-мишеней: гипертрофии левого желудочка, особенно ее концентрического типа (утолщения сосудистой стенки

- увеличение толщины комплекса «интима-медиа» сонных артерий более 0,9 мм, наличие атеросклеротической бляшки в магистральном сосуде, небольшое повышение уровня креатинина в плазме крови (115-133 мкмоль/л для мужчин и 107-124 мкмоль/л для женщин), низких значений гломерулярной фильтрации (скорость клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин/1,73 м2), или клиренса креатинина (менее 60 мл/мин), увеличения микроальбуминурии (30-300 мг/сут), или соотношения альбумин/креатинин (от 22 мг/г для мужчин и от 31 мг/г для женщин) (Мухин H.A., Фомин В.В., Моисеев C.B. и др., 2007; Карташева A.B., 2009; Sander D. et al., 2000; Ryd'en L.et al., 2007). К числу значимых факторов относится и нарушения функции эндотелия, который в настоящее время рассматривается как орган-мишень при АГ (Ким В.Н., 2006; Попова A.A., 2003; Рогоза А.Н. и соавт., 2008; John S, Schmieder R.E., 2000).

Основными механизмами развития АГ считаются длительно существующая гемодинамическая перегрузка артерий, гиперактивация ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатико-адреналовой систем (Комаров Ф.И., 1999). Большинство перечисленных механизмов реализует своё патологическое влияние через функцию эндотелия (Задионченко B.C. и др., 2002; Гельцер Б.И. и др., 2003). Поэтому большое значение в развитии АГ отводится эндотелиальной дисфункции (ЭД), проявляющейся снижением дилатации сосудов и нарастанием вазоконстрикции, активацией системы цитокинов и нарушением тромборезистентности сосудистой стенки (Lee A.J., 1997; Lip G., 2000; Bots M.L., 2007).

Нарушению функции эндотелия также способствует гиперхолестеринемия (Плавинский С.Л., 1999), гипергликемия (Шустов С.Б. и др., 2001), курение (Калямина О.И. и др., 1998), повышенное содержание катехоламинов и иммунных комплексов (Хмельницкий O.K., Нагорнев В.А., 1998), старение (Taddei S. и др., 1997), менопауза (Быстрова М.М и др., 1999).

Свойства эндотелия изменяются под воздействием и целого ряда других «не классических» патологических факторов риска, к числу которых относятся внутриклеточные инфекции (Cook P.J., 1998; Nishimura М., 2001). Повреждением эндотелиальных клеток в настоящее время объясняется Бирмингемский тромботический парадокс (Lip G., 2003). Ранее было неясно, почему основные осложнения АГ, такие как инфаркт миокарда и инсульт, являются тромботическими, а не геморрагическими по своей природе. Сегодня известно, что эндотелий регулирует все звенья гемостаза в теории Вирхова: состояние сосудистой стенки, состав и поток крови (Lee A.J., 1997; Lip G., 2000; Piero O.B., 2003). Нарушение функции эндотелия в настоящее время рассматривается как один из ключевых патогенетических механизмов, объединяющих АГ и атеросклероз в рамках единого сердечно-сосудистого континуума (Беленков Ю.Н., и др., 2002; Гиляревский С.Р., 2007; Цатурян В. В., 2004).

Вместе с тем, данные о нарушениях функции эндотелия на начальных этапах развития артериальной гипертензии у лиц молодого возраста единичны и отличаются заметной противоречивостью (Endemann D.H, Schiffrin E.L., 2004). D.M.Pollock (2004) полагает, что дисфункция эндотелия может предшествовать развитию АГ. Adno К. et Fujita Т. (2001) представили сведения о том, что у больных АГ, даже при отсутствии структурных повреждений артерий, может возникать ЭД. Woodman C.R., Price Е.М., Laughlin М.Н. (2003) также считают, что ЭД является первичной по отношению к АГ. Однако имеются результаты исследований, не подтверждающие наличие причинной связи между формированием ЭД и повышением АД (Van Zwieten P.A., 1997). По данным некоторых авторов, наблюдаемая при АГ дисфункция эндотелия является, скорее, следствием заболевания, чем его причиной, представляя преждевременное старение кровеносных сосудов из-за хронического воздействия высокого АД (Vanhoutte P.M., 1995, 1996; Noll G. et al., 1997; Christos M.P., Konstantinos A.A., Kimon S.S. et al., 2004). Недостаточно представлены данные и о возможностях фармакологической коррекции ЭД на начальных этапах становления АГ (Петрищев H.H., Власов Т.Д., 2003). Эти противоречивые данные и послужили основанием для этого исследования.

Цель исследования: Исследовать клиническое значение различных маркеров эндотелиальной дисфункции эндотелия и оценить возможность ее фармакологической коррекции на начальных этапах развития артериальной гипертензии у мужчин молодого возраста.

Задачи исследования:

1. Исследовать ряд показателей метаболического статуса (липидного и углеводного обмена), сывороточный уровень маркеров воспаления (про-воспалительные цитокины и белки острой фазы), особенности внутрисердечной гемодинамики и суточного профиля АД, а также частоту выявления стандартных факторов сердечно-сосудистого риска среди пациентов, страдающих АГ 1-2 степени и здоровых лиц.

2. Изучить состояние функции эндотелия у больных АГ и здоровых лиц по вазомоторному ответу плечевой артерии на реактивную гиперемию и уровню циркулирующих энотелиоцитов венозной крови, а также связь функции эндотелия с факторами сердечно-сосудистого риска и маркерами воспаления.

3. Проанализировать корреляционные связи маркеров ЭД с характеристиками внутрисердечной гемодинамики и суточного профиля АД, показателями метаболического статуса, маркерами воспаления и с известными факторами риска АГ.

4. Выделить наиболее значимые факторы, достоверно влияющие на развитие ЭД у мужчин молодого возраста, и оценить вклад различных механизмов развития ЭД в структуре главных компонент, характеризующих здоровых и больных АГ.

Оценить влияние трехмесячной терапии игибиторами АПФ и статинами на достижение целевых уровней АД, ЛПНП, уровень эндотелиемии и ЭЗВД у больных АГ1-П степени.

Научная новизна

Впервые проанализирована частота выявления различных вариантов ЭД среди больных молодого возраста, страдающих АГ, и здоровых лиц. Выявлено, что признаки ЭД (снижение эндотелий-зависимой вазодилатации и увеличение числа циркулирующих эндотелиальных клеток) у больных АГ определяются значимо чаще по сравнению с нормотензивным контролем. Установлено, что относительная частота выявления сразу 2-х механизмов ЭД (нарушение N0-синтетической функции эндотелия в сочетании с признаками его повреждения) у больных АГ молодого возраста встречается также значимо выше.

Показано, что относительная частота выявления дисфункции эндотелия возрастает по мере увеличения числа факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. При отсутствии или наличии не более 2 из них относительная частота выявления дисфункции эндотелия не превышает 22,5%, тогда как при 4 и более факторах риска она увеличивается более чем трехкратно.

Таким образом, результаты проведенного исследования позволили составить комплексное представление об особенностях влияния факторов сердечно-сосудистого риска на развитие АГ у молодых мужчин с учетом вклада эндотелиальной дисфункции, что является основой для дальнейшего изучения механизмов гемодинамической перестройки при становлении АГ.

Практическая значимость работы

Впервые исследована информативность сочетанного использования различных методов диагностики эндотелиальной дисфункции (оценка эндотелий-зависимой вазодилатации, определение уровня свободных эндотелиоцитов в крови и провоспалительных цитокинов) у мужчин молодого возраста, страдающих АГ.

Показано, что уже на самых ранних этапах становления АГ формирование дисфунции эндотелия у мужчин молодого возраста проявляется как функциональными, так и структурными нарушениями, что обуславливает необходимость ее комплексной оценки.

Установленная статистически значимая связь ЭД с показателями метаболического статуса, состоянием внутрисердечной гемодинамики, суточным профилем АД и маркерами воспаления позволяет рекомендовать к использованию оценку состояния эндотелия по пробе с реактивной гиперемией и содержанию циркулирующих десквамированных эндотелиальных клеток в крови в качестве методов, демонстрирующих влияние как уже изученных, так и еще не известных факторов риска гипертонической болезни.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У молодых мужчин, страдающих АГ, наблюдается значимое увеличение частоты выявления стандартных ФР АГ: отягощенной по АГ наследственности, психо-эмоционального перенапряжения, дислипопро-теидемии, повышенного уровня белков острой фазы и про-воспалительных цитокинов, морфо-функциональных изменений в сердце и патологических вариантов суточного профиля АД. У них же значимо чаще по сравнению с нормотензивным контролем выявляются признаки эндотелиальной дисфункции, проявляющиеся как функциональными (нарушение ЭЗВД), так и структурными (уровень эндотелиемии) нарушениями, что обуславливает необходимость ее комплексной оценки.

2. Частота выявления функционального (нарушение ЭЗВД) и структурного (уровень эндотелиемии) компонентов ЭД зависит от имеющихся у больного известных факторов сердечно-сосудистого риска и возрастает по мере увеличения их количества. При отсутствии или наличии не более 3 из них относительная частота выявления дисфункции эндотелия не превышает 22,5%, тогда как при 4 и более факторах риска она увеличивается более чем трехкратно.

3. Отказ от курения и достижение целевых уровней АД и ЛПНП на протяжении 3 месяцев лечения ингибиторами АПФ и статинами приводит к достоверному снижению уровня эндотелиемии и увеличению ЭЗВД, что позволяет использовать данные методики в качестве интегральной меры оценки влияния сосудистых ФР на становление ЭД на. начальных этапах развития артериальной гипертензии у мужчин молодого возраста.

Апробация материалов исследования

Основные положения работы доложены: на втором международном конгрессе «Артериальная гипертензия - от Короткова до наших дней» (Санкт-Петербург, 17-19 сентября, 2009), 13 Национальном конгрессе с международным участием «Человек и его здоровье» (Санкт-Петербург, 21-23 октября, 2009), Российской научно-практической конференции «Современные подходы к диагностике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний» (Санкт-Петербург, апрель, 2010).

По материалам диссертации опубликовано 5 научных работ, в том числе 2 - в рекомендованных ВАК журналах.

Реализация полученных результатов работы

Полученные теоретические и практические результаты используются в лечебной и диагностической работе клиники факультетской терапии Военно-медицинской академии, кардиологических отделений 1 ВМКГ и 442 ОВКГ МО РФ, а также в учебном процессе на кафедрах факультетской и военно-морской госпитальной терапии в ходе проведения семинарских и практических занятий для клинических ординаторов и для курсантов факультета последипломного образования по циклу «кардиология».

Объем и структура диссертации

ВЫВОДЫ

1. Молодые мужчины, страдающие АГ 1-2 степени, значимо различаются от нормотензивного контроля по таким признакам, как психо-эмоциональное перенапряжение, отягощенная по АГ наследственность, дислипопротеинемия атерогенного характера, наличие морфо-функциональных изменений в сердце (гипертрофия миокарда левого желудочка с начальными проявлениями диастолической дисфункции), большая часть из которых относится к традиционным факторам сердечно-сосудистого риска (ФР). У них же достоверно чаще определяются патологические варианты суточного профиля АД, отмечается увеличение уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, 6, 8) и белков острой фазы воспаления (СРБ).

2. Треть больных АГ при проведении пробы с реактивной гиперемией демонстрирует признаки нарушения функционального состояния эндотелия в виде недостаточной вазодилатации и парадоксальной вазоконстрикции. Частота выявления данных признаков зависит от имеющихся у больного известных факторов сердечно-сосудистого риска и возрастает по мере увеличения их количества: при отсутствии или наличии не более 3 из них относительная частота выявления ЭД не превышает 22,5%, тогда как при 4 и более факторах риска она увеличивается более чем трехкратно.

3. Эндотелиальная дисфункция, оцениваемая по уровню свободных эндотелиоцитов в венозной крови, у больных АГ выявляется в 1,7 раз чаще по сравнению с нормотензивным контролем. Уровень ЦЭК имеет прямую корреляционную связь средней силы с такими стандартными ФР, как отягощенная по ССЗ наследственность, величина систолического и диастолического АД, статус курения, уровень ОХ, ТГ, Л11Ш1 и гликемии. Повреждение эндотелиального монослоя и нарушение ЭЗВД вызывают сходные факторы сердечно-сосудистого риска.

4. Становление АГ у мужчин молодого возраста сопряжено с формированием, как минимум, двух механизмов эндотелиальной дисфункции, отражающих структурный (уровень эндотелиемии) и функциональный (нарушение ЭЗВД) его компоненты. Сочетание 2 признаков (ЭЗВД менее 10% и количество ЦЭК более 5 в п/зр) среди молодых мужчин с АГ регистрируется в 3 раза чаще по сравнению с сопоставимыми по возрасту лицами нормотензивного контроля, а частота выявления таких ФР как САДсд > 140 мм рт.ст., статус курения, Л1Ш11 > 3 ммоль/л, СРБ > 3,0 мг/л возрастает в 1,5 раза (Р > 0,05).

5. Отказ от курения и достижение целевых уровней АД и Л1Ш11 на протяжении 3 месяцев лечения ингибиторами АПФ и статинами приводит к достоверному снижению уровня эндотелиемии и увеличению ЭЗВД, что позволяет использовать данные методики в качестве интегральной меры оценки влияния сосудистых ФР на становление ЭД на начальных этапах развития артериальной гипертензии у мужчин молодого возраста.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Формирование дисфункции эндотелия у мужчин молодого возраста с АГ проявляется как функциональными, так и структурными нарушениями, что указывает на необходимость ее комплексной оценки.

2. Для определения ЭД на начальных этапах формирования АГ у молодых мужчин методику оценки функционального состояния эндотелия с помощью пробы с реактивной гиперемией целесообразно дополнять исследованием уровня свободных десквамированных эндотелиоцитов венозной крови.

3. Оценку многофакторных профилактических мероприятий, направленных на медикаментозную и немедикаментозную коррекцию сосудистых факторов риска у больных АГ следует проводить с учетом их влияния на показатели эндотелиальной функции.