Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Эндотелиальная дисфункция и артериальная гипертензия: особенности формирования в зависимости от возраста, факторов риска и сопутствующей патологии

На правах рукописи

ПОПОВА Анна Александровна

ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ И АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ: ОСОБЕННОСТИ ФОРМИРОВАНИЯ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВОЗРАСТА, ФАКТОРОВ РИСКА И СОПУТСТВУЮЩЕЙ ПАТОЛОГИИ

14. 01. 05 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

2014

005548093

Казань 2014

005548093

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Новосибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный консультант: Маянская Светлана Дмитриевна

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты: Дупляков Дмитрий Викторович

доктор медицинских наук, доцент кафедры кардиологии и кардиохирургии ИПО ГБОУ ВПО Самарского ГМУ Минздрава России, главный внештатный специалист по кардиологии Министерства здравоохранения Самарской области

Максимов Николай Иванович доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой госпитальной терапии ГБОУ ВПО Ижевской ГМА Минздрава России, Заслуженный врач Российской Федерации

Николаев Юрий Алексеевич доктор медицинских наук, главный научный сотрудник, руководитель лаборатории патогенеза соматических заболеваний ФГБУ Научного центра клинической и экспериментальной медицины СО РАМН

Ведущая организация: федеральное государственное бюджетное учреждение «Новосибирский научно-исследовательский институт патологии кровообращения имени академика Е. Н. Мешалкина» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита диссертации состоится «¿^ » ■/2014 г. в У часов на

заседании диссертационного совета Д 208.034.03 при ГБОУ ВПО Казанский ГМУ Минздрава России (420012, Казань, ул. Бутлерова, 49)

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГБОУ ВПО Казанский ГМУ Минздрава России (420012, Казань, ул. Бутлерова, 49 б) Автореферат разослан « ___ »_2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук, доцент У Г.Р. Хасанова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) - одна из основных причин заболеваемости, инвалидизации и смертности в большинстве развитых стран. Риск развития заболеваний сердца и сосудов у мужчин значительно выше, чем у женщин (Шляхто Е. В., 2008; 2012; Подзолков В. И. и др., 2008; Зволинская Е. Ю. и др., 2009; Воробьева Е. Н., 2010; Alssema М. et al., 2012). Это различие наиболее отчетливо наблюдается в возрасте до 65 лет (Уразали-на С. Ж. и др., 2012). Значимо повышает риск развития и смертности от ССЗ сахарный диабет: в 60% случаев причиной смерти является кардиоваскулярная, а в 10% - цереброваскулярная патология (Шляхто Е. В., 2003; М. Росстат. 2006,2007; Оганов Р. Г., 2007; Ощепкова Е. В., 2009; Воробьева Е. Н., 2010; Чазова И. Е. и др., 2011; Ротарь О. П., 2012; Акимова Е. В. и др., 2013; Alssema М. et al., 2012).

В структуре ССЗ первое место по распространенности по-прежнему занимает артериальная гипертензия (АГ) (Леонтьева И. В., 2002, 2006; Оганов Р. Г., 2007; Бойцов С. А., 2009, 2013; Мычка В. Б. и др., 2009; Шалыюва С. А. и др., 2011; Давыдов Е. JT. и др., 2012; Wu S. et al., 2012). Недавние исследования в США показали, что распространенность АГ увеличивается, и хотя контроль артериального давления (АД) улучшился, он остается неадекватным (Dijk J. М. et al., 2005; Kivimaki M. et al., 2006; Wijeysundera H. C. et al., 2010; Wu S. et al., 2012). В настоящее время хорошо известно, что неконтролируемое АД связано с увеличенной ССЗ и смертностью (Dijk J. М. et al., 2005; Kivimaki M. et al., 2006; Wijeysundera H. C. et al., 2010), что указывает на необходимость более раннего выявления ги-пертензии и, ее формирующихся осложнений, а также, более агрессивного лечения гипертензии (Шляхто Е. В., 2003; Чазова И. Е. и др., 2004; 2013; Dijk J. М. et al., 2005; Kivimaki M. et al., 2006; Scuteri A. et al., 2009; Stroke statistics - 2012, Circulation, 2012; Wu S. et al., 2012).

Возрастает заболеваемость АГ у детей, подростков, лиц молодого возраста: распространенность артериальной гипертензии среди них составляет по данным различных авторов от 6 до 14% (М. Росстат, 2006, 2007; Кобякова О. С. и др., 2012; Oren A. et al., 2003; Klumbiene I. et al., 2005). При этом прогнозируется еще большее ухудшение медико-демографической ситуации в будущем, если не удастся преодолеть складывающиеся угрожающие тенденции роста и распространенности сердечно-сосудистой патологии (Лазебник Л. Б. и др., 2003; Леонтьева И. В., 2000,2006; Оганов Р. Г. и др., 2007, 2011; Шальнова С. А. и др., 2011; Kivimaki М. et al., 2006).

Сегодня имеется достаточно доказательств того, что АГ это мультифак-торное заболевание с полигенным типом наследования. Но, не смотря на обилие предложенных теорий патогенеза АГ, в настоящее время одним из основных механизмов ее становления рассматривают эндотелиальную дисфункцию (ЭД)

(Марков X. М., 2001; 2010; Сторожаков Г. И. и др., 2003; Намаканов Б. А. и др., 2005; Puddu Р. et al., 2000; Ferrara N., 2009), которая формируется в результате действия нескольких звеньев патогенеза, тесно взаимосвязанных между собой: оксид-азота—зависимого расслабления сосудов (Марков X. М., 2001; 2010; Ля-мина II. П. и др., 2001; Манухина Е. Б. и др., 2002; Шляхто Е. В. и др., 2004; Долгов А. М. и др., 2013; Cohen R. А., 1995; BultH., 1996; DakakN. et al., 1998), избыточного образования свободных радикалов, нарушающих эндотелий-зависимое расслабление сосудов и усиливающих сократительные реакции гладкой мышцы (Griendling К. К. et al., 1997,2000; Shahar М. D. et al., 2003; Sculz E. et al., 2004).

В настоящее время ЭД считается предиктором высокого риска ССЗ (Орлова Я. А. и др., 2010; Davignon J. et al., 2004; Sculz E. et al., 2004; Werner N. et al., 2006). В исследованиях показано, что неблагоприятное воздействие практически всех известных факторов риска атеросклероза реализуется через дисфункцию эндотелия, причем риск ее повышается в зависимости от увеличения общего числа факторов риска у пациента и их комбинации. Отмечена взаимосвязь нарушения функции эндотелия и такого поражения органов-мишеней, как гипертрофия левого желудочка. Дисфункция эндотелия обнаружена у курильщиков и лиц, употребляющих большое количество жиров. Это свидетельствует о том, что она может предшествовать развитию ССЗ, поскольку выявляется у лиц, имеющих только факторы риска развития этих болезней.

В современной литературе обсуждаются вопросы поиска ранних признаков АГ, роли ЭД в ее становлении и прогрессировании, развитии осложнений (Шляхто Е. В. и др., 2000; Оганов Р. Г. и др., 2001,2002; Леонтьева И. В., 2002,2006; Ко-балава Ж. Д., 2001, 2013; Бойцов С. А., 2004, 2009, 2012, 2013; Зарубина Е. Г. и др., 2006; Кательницкая Л. И. и др., 2006; Лямина Н. П. и др., 2008; Недогода С. В., 2007,2008; Зволинская Е. Ю. и др., 2009; Уразалина С. Ж. и др., 2012; WongN. D. et al., 2010; Drokina О. V. et al., 2011; Stroke statistics -2012, Circulation, 2012), но однозначных результатов в этом вопросе пока не достигнуто. В связи с этим, исследование дисфункции эндотелия у лиц с АГ в различных возрастных группах, а также в сочетании с другими заболеваниями позволит определить наиболее значимые ранние диагностические маркеры гипертензии и критерии, характеризующие течение заболевания и развитие ее осложнений.

Цель исследования: Выявить особенности формирования эндотелиальной дисфункции при артериальной гипертензии у мужчин различного возраста и оценить диагностическую значимость маркеров прогрессирования дисфункции эндотелия.

Задачи исследования:

1. Оценить особенности распределения факторов риска у мужчин с артериальной гипертензией в различных возрастных группах.

2. Сравнить суточный профиль артериального давления и параметры ремо-делирования сердца у мужчин с артериальной гипертензией в различных возрастных группах.

3. Исследовать состояние эндотелиальной функции у мужчин с артериальной гипертензией в различных возрастных группах и с сопутствующей соматической патологией.

4. Исследовать уровень содержания активных метаболитов оксида азота, уровни эндотелина-1, микроальбуминурии как маркеров дисфункции эндотелия при артериальной гипертензии у мужчин в различных возрастных группах и с сопутствующей патологией.

5. Исследовать окислительный стресс (прооксидантный и антиоксидантный баланс сыворотки крови) при артериальной гипертензии у мужчин в различных возрастных группах и с сопутствующей патологией.

6. Определить степени дисфункции эндотелия при артериальной гипертензии у мужчин в различных возрастных группах.

7. Выявить корреляционные взаимосвязи изучаемых параметров эндотелиальной дисфункции и окислительного стресса при артериальной гипертензии.

8. Изучить моно- и мультифакторное влияния соматических, метаболических показателей на функцию эндотелия и разработать вероятностную модель их комплексного влияния на формирование эндотелиальной дисфункции.

9. Разработать алгоритм диагностики дисфункции эндотелия сосудов и окислительного стресса у больных с артериальной гипертензией.

Достоверность результатов. Для получения достоверных результатов проведено достаточное количество исследований. Статистическая обработка результатов исследования проводилась с применением пакетов программ Statistical Package for Social Sciences (SPSS 11.5). Использованы методы описательной статистики, корреляционный анализ, многофакторный регрессионный анализ. Нормальность распределен™ проверяли по критерию Колмогорова-Смирнова. При подтверждении гипотезы нормальности распределения в равенстве дисперсий использовали критерий Стьюдента. В качестве статистически значимого порогового уровня различий было принято значение равное 5 % (р < 0,05). Использован метод логистической регрессии (множественная регрессия с логит-преобразованием) с применением модуля «Нелинейное оценивание» (Nonlinear Estimation) с функцией Quick logit regression пакета статистических программ STATISTIC A v.6.0. Оценка чувствительности и специфичности сделана при помощи ROC-анализа (использовался Индекс Юдена и правила Кульбака-Лейблера).

Научная новизна. Даны характеристики эндотелиальной дисфункции и определены ее степени при артериальной гипертензии у мужчин в различных

возрастных группах. Выявлены признаки эндотелиальной дисфункции (малый прирост диаметра плечевой артерии, утолщение комплекса интима/медиа общей сонной артерии, нарушение эластических свойств артерий, снижение содержания оксида азота, рост уровня эндотелина-1) и выраженный окислительный стресс (повышение прооксидантной активности крови).

Определена диагностическая значимость маркеров прогрессирования эндотелиальной дисфункции при артериальной гипертензии, проявляющаяся в уменьшении прироста диаметра плечевой артерии, утолщении комплекса интима/медиа, снижении продукции оксида азота, повышении прооксидантной активности крови, уменьшении антиоксидантной активности крови.

В работе впервые сопоставлены показатели функционального состояния эндотелия сосудов с параметрами суточного мониторирования артериального давления, эхокардиографии и состоянием про- и антиоксидантного баланса у пациентов с артериальной пшертензией трех возрастных групп: 18-44 лет, 45-59 лет и старше 60 лет.

Показано, что одним из ранних критериев развития дисфункции эндотелия и становления гипертензии до момента возможной регистрации первых атероскле-ротических изменений с помощью ультразвукового исследования является нарушение эластичных свойств артерий: уменьшение коэффициента растяжимости, уменьшение коэффициента эластичности, увеличение Модуля Юнга.

Установлено, что нарушение функции эндотелия сопровождается появлением критерия субклинического поражения органов-мишеней - увеличение скорости распространения пульсовой волны артерий мышечного и эластического типа, который нарастает с возрастом.

Показано, что увеличение степени тяжести эндотелиальной дисфункции у пациентов с пшертензией различного возраста ассоциируется со снижением уровня продукции оксида азота, повышением уровня эндотелина-1, увеличением прооксидантной и уменьшением антиоксидантной активности крови.

В работе впервые продемонстрированы особенности эндотелиальной дисфункции у пациентов с артериальной пшертензией в сочетании с ишемической болезнью сердца, сахарным диабетом и диастолической дисфункцией, позволяющие оценить возможную скорость развития патологических изменений в эндотелии и спрогнозировать риск поражения органов мишеней и/или развития осложнений: ишемическая болезнь сердца и сосудистая недостаточность способствуют более быстрому патологическому изменению сосудов, о чем свидетельствуют изменения функционального состояния эндотелия и про- и антиоксидантной активности крови.

Отмечена достоверная положительная коррелятивная связь между показателями дисфункции эндотелия сосудов, маркерами окислительного стресса и сте-

пенью тяжести артериальной гипертензии, что подтверждает значимость процесса эндотелиальной дисфункции при развитии гипертензии, и ее прогрессирова-нии.

На основании изучения моно- и мультифакторного влияния соматических и метаболических показателей на функцию эндотелия впервые разработаны линейные модели комплексного влияния показателей на формирование эндотелиальной дисфункции и логистические модели оценки вероятности эндотелиальной дисфункции с высокими характеристиками чувствительности и специфичности.

Разработан алгоритм диагностики дисфункции эндотелия сосудов, основанием для которого явилась патогенетическая взаимосвязь между окислительным стрессом и развитием дисфункции эндотелия у больных с артериальной птер-тензией.

Теоретическое и практическое значение работы. Определение дисфункции эндотелия и параметров окислительного стресса позволяет выявить ранние признаки формирующейся артериальной гипертензии у молодых, степень тяжести и критерии прогрессирования заболевания, что дает возможность выявлять группу риска по развитию артериальной гипертензии и оценить прогноз для конкретного больного.

Включение в диагностическую программу суточного мониторирования артериального давления, эхокардиографии, комплексную оценку функционального состояния эндотелия сосудов (эндотелий—зависимую вазодилатацию, толщину комплекса интима/медиа, показатели эластичности и маркеры жесткости сосудов, суммарную продукцию оксида азота), определение про- и антиоксидантно-го баланса крови, даст возможность начать раннюю профилактику заболеваний сердечно-сосудистой системы, своевременно подбирать современную терапию, способствующую замедлению прогрессирования дисфункции эндотелия, что, в свою очередь, уменьшит число больных со стойкой утратой трудоспособности и улучшит их качество жизни.

Высокие характеристики чувствительности и специфичности лучших предикторов (прирост диаметра плечевой артерии, гиперхолестеринемия, гипер-триглицеридемия, показатели окислительного стресса, комплекс интима/медиа), влияющих на формирование эндотелиальной дисфункции, позволяют использовать их для выявления выборок пациентов высокого риска развития дисфункции эндотелия в различные возрастные периоды, и являются основой методологической базы раннего доклинического выявления развивающейся патологии.

Положения, выносимые на защиту:

1. Функциональное состояние эндотелия сосудов, скорость распространения пульсовой волны, состояние про- и антиоксидантной активности крови являются

одними из важнейших звеньев в патогенезе становления и прогрессирования артериальной гипертензии и имеют особенности в зависимости от возраста больных и сопутствующей патологии.

2. Прогрессирующая эндотелиальная дисфункция у больных гипертензией, сопровождающаяся увеличением толщины комплекса интима/медиа и нарушением эластических свойств сосуда, является одним из показателей ремоделиро-вания сосудов и прогрессирует на всем протяжении кардиоваскулярного континуума, что имеет основания говорить о едином механизме поражения сосудистой стенки независимо от стадии заболевания.

3. Показатели эндотелиальной дисфункции, окислительного стресса у больных с артериальной гипертензией положительно коррелируют со степенью тяжести гипертензии.

4. Ишемическая болезнь сердца и сахарный диабет при артериальной гипертензии способствуют прогрессированию эндотелиальной дисфункции.

5. Лучшими предикторами с высокими характеристиками чувствительности и специфичности, влияющими на формирование эндотелиальной дисфункции являются: гиперхолестеринемия, гипертритицеридемия, прирост диаметра плечевой артерии при проведении пробы с реактивной гиперемией, толщина комплекса ингима/медиа, показатели окислительного стресса.

Личное участие автора. Автор лично занимался сбором материала, осуществлял разработку и наполнение баз данных обследования, анализом полученных результатов. Диссертантом определены цель и задачи работы, разработан дизайн, спланировано проведение исследования. Формулирование положений, выносимых на защиту, практических рекомендаций и выводов также принадлежат автору лично.

Апробация результатов исследования. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на: научно-практической конференции «Актуальные проблемы профилактической медицины» (Новосибирск, 2008); научно-практической конференции молодых ученых (Казань, 2009); научно-практической конференции «Актуальные проблемы профилактики, диагностики и лечения заболеваний внутренних органов» (Новосибирск, 2009); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Вопросы патогенеза типовых патологических процессов» (Новосибирск, 2009, 2011, 2012); Российских национальных конгрессах кардиологов (Москва, 2008, 2010, 2011, 2012, 2013); VI Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2011).

Публикации результатов исследования. По материалам диссертации опубликовано 33 печатные работы, из них 13 — статьи в научных рецензируемых журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации.

Внедрение результатов работы. Основные результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедр поликлинической терапии и общей врачебной практики (семейной медицины), пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО НГМУ Минздрава России и в лечебно-диагностнческий процесс терапевтических отделении ГАУЗ НСО «ГКП № 1» и ГБУЗ НСОГП №20.

Объем и структура диссертационной работы. Диссертация изложена на 363 страницах машинописного текста. Содержит 81 таблицу и 25 рисунков. Состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, изложения результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций. Библиография включает 480 источников (263 отечественных и 217 зарубежных).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. На базе муниципального бюджетного учреждения здравоохранения Госпиталя ветеранов войн № 3 г. Новосибирска было обследовано 318 мужчин с артериальной гипертензией (АГ) в возрасте 18-78 лет (средний возраст 50,8 ± 4,4 лет), которые были подразделены на три возрастные группы: первая - 18-44 года (молодые), вторая — 45-59 лет (средний возраст) и третья - 60-74 года (пожилые) и старше (классификация возрастов по ВОЗ). Средняя продолжительность АГ у молодых лиц составляла 3,2 ± 0,3 года, у лиц среднего возраста 4,9 ± 0,9 года, у пациентов старше 60 лет 6,1 ± 1,3 лет. Группы сравнения были представлены лицами без АГ тех же возрастных категорий, что и пациенты, включенные в основную группу.

Верификация диагноза АГ осуществлялась на основании подробного опроса, анализа клинических данных, данных инструментальных исследований, включающих суточное мониторирование артериального давления (СМ АД), электрокардиографию (ЭКГ) в 12-ти отведениях, эхокардиографию (ЭхоКГ). АГ диагностировали в соответствии с рекомендациями Всероссийского научного общества кардиологов (Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации, 2006,2010).

Внутри каждой группы все пациенты с АГ были разделены на подгруппы в зависимости от степени гипертензии. Гипертоническую болезнь (ГБ) I стадии имели 130 (40,9 %) пациентов, ГБ II стадии - 114 (35,8 %) и ГБ III стадии - 74 (23,3 %).

Критерии включения пациентов в исследование:

1. Мужчины в возрасте 18-78 лет с АГ I, II, III ст., риск 0-4 с уровнем систолического артериального давления (САД) от 140 до 180 и выше мм. рт. ст. и диастолического артериального давления (ДАД) от 90 до 110 и выше мм. рт. ст. (ВНОК, 2006, 2010 гг.).

2. Мужчины в возрасте 18-78 лет - нормотоники с САД < 130 мм. рт. ст. и ДАД < 85 мм. рт. ст. (ВНОК, 2006, 2010 гг.).

3. В исследование включались только лица мужского пола, поскольку циклические колебания уровня эстрогенов в течение менструального цикла у женщин приводят к колебаниям регулируемой эндотелием вазодилатации.

4. В исследование включались пациенты с АГ, пригашающие антигипер-тензивные препараты первой линии (ингибиторы ангиотензин превращающего фермента (ИАПФ), блокаторы ренин ангиотензиновой системы (РАС), блокато-ры медленных кальциевых каналов (БМКК), диуретики, бета-адреноблокаторы (ББ)).

5. Информированное согласие исследуемых на обследование.

Критерии исключения пациентов из исследования:

Больные с симптоматической гипертензией; онкологическими заболеваниями; болезнями крови; с признаками на момент исследования острых воспалительных и / или обострения хронических заболеваний; проявления почечной недостаточности; наличие значимых поражений клапанного аппарата сердца; анамнез эндартерэктомии сонных артерий.

Все пациенты, включенные в исследование, на амбулаторном и/или стационарном этапах получали постоянную комбинированную терапию основного (АГ) и сопутствующих заболеваний, характер которой, независимо от возраста больных, оказался схожим. Так, большая часть больных принимали ИАПФ (68 %-89 %), ББ (66 %-97 %), блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) (24 %-36%), БМКК ( 18 %-24 %), диуретики (3 6 %-47 %). Пациенты с сопутствующей ИБС получали статины (24 %-32 %), антиагреганты (84 %-95 %). Пациенты с сопутствующим сахарным диабетом получали сахароснижакнцие препараты (100 %).

Поскольку все пациенты с АГ получали одинаковую терапию, влиянием лекарственных препаратов на дисфункцию эндотелия (ДЭ) можно пренебречь.

В соответствии с поставленными целью и задачами проведено описательное параллельное исследование трех возрастных групп пациентов с АГ.

Исследование включало шесть этапов. На первом этапе проводился подробный опрос всех лиц, включенных в исследование. На втором — углубленное обследование с использование функциональных методов исследования (СМ АД; ЭКГ; ЭхоКГ). На третьем и четвертом - исследование функции эндотелия с помощью до н пл ером етр и ч ее ко го измерения диаметра плечевой артерии (ПА) в покое и во время пробы с реактивной гиперемией (РГ) и нитроглицерином (НГ) (Leeson P., et al., 1997), оценка толщины комплекса интима'медиа (КИМ) (Bots M.L. et al., 1997), оценка скорости распространения пульсовой волны (СРПВ) (Олейников В.Э. и др., 2011; Boutouyrie P., Pannier В., 2008), оценка эластичных свойств

общей сонной артерии (ОСА) (Кунцевич Г.И., 2006; Кутырина И. М., 2000; Юр-таева В.Р. и др., 2009; Gamble G. et al., 1994; Glasser S.P. et al., 1998; London G.M. et al., 2002; O' Ronrke M, F., 2007; Shirai K., 2009; Yambl T.et al., 2004), определение сывороточного уровня суммарной продукции оксида азота (NO) по количеству его метаболитов (нитратов и нитритов) (Ignarro L. G. at al., 1987), определение уровня эндотелина-1 (ELISA), микроальбуминурии (МАУ) (нммунотурбоди-метрическим методом набором ВЕСТОР-БЕСТ, Россия), и оценка состояния системы про- и антиоксидантной активности (АОА) сыворотки крови (с помощью определения содержания малонового диальдегида (МДА) (Y. Yagi et al., 1976) и антиоксидантной активности сыворотки крови) (Журавлев А. И., Журавлева А. И., 1975). Далее были этапы моделирования особенностей формирования эндоте-лиальной дисфункции (ЭД) у больных с АГ в разные возрастные периоды и разработка диагностического алгоритма выявления ЭД.

Методы обследования. Программа обследования включала следующие обязательные разделы:

1. СМАД с использованием монитора «Кардиотехника - 4000 АД» (фирмы ИНКАРТ, С-Пб). В суточном профиле АД рассчитывали усредненные по времени значения САД и ДАД за 24 часа, день и ночь. «Нагрузку давлением» оценивали по 2 показателям: индексу времени (ИВ) и нормированному индексу площади (НИП) для САД и ДАД. Выраженность двухфазного ритма АД оценивали по суточному индексу (СИ).

2. Определение в сыворотке крови содержания общего холестерина (ОХ), холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), тригаицеридов (ТГ) и холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП); мочевой кислоты (мг/дл) и скорости клубочковой фильтрации (СКФ).

3. ЭХОКГ с использованием портативного аппарата "Micromax" фирмы "Sonosite" (USA).

4. Оценка сосудодвигательной функции эндотелия с помощью допплероме-трического измерения диаметра ПА (аппарат «Sonolim Versa Plus», Siemens, Германия) в покое и во время пробы с РГ и НГ. Изменения диаметра сосудов выражали в процентах по отношению к исходной величине (%).

5. Оценка толщины КИМ ОСА выполнялась по стандартной методике в B-режиме на аппарате «SortoAce-8000 Ex» («Medison», Южная Корея) с линейным датчиком UST-5524 с частотой 7 МГц и длиной рабочей поверхности 42 мм. За норму принимали значения толщины КИМ менее 0,9 мм (Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (четвертый пересмотр), 2010). Скрининг на наличие бляшек выполнялся в экстракраниальных сегментах сонных артерий.

6. Оценка состояния эластических свойств сосудов эластического^^УУе) и мышечного (PWVm) тина с применением метода измерения СРПВ с помощью сфигмографической приставки АПК «Полиспектр - 12» (ООО «Нейрософт», г. Иваново). Для расчета СРПВ использовалась формула Моенса-Кортевега. Эластические свойства ОСА оценивались с использованием следующих показателей: коэффициента поперечной растяжимости, коэффициента поперечного комплай-енса (эластичность в поперечном сечении, cross-sectional compliance, СС, м2/Па), модуля эластичности Юнга (Young Е, кПа/см), индекса жесткости ф-растяжение стенки сосуда), податливости, деформации, модуля эластичности (Ер, Па), расчета кардио-лодыжечного индекса.

7. Оценка сывороточного уровня суммарной продукции NO путем определения суммарной концентрации его стабильных метаболитов (нитритов — NO-2 и нитратов — NO-3) в плазме крови с помощью реакции Грисса.

8. Определение уровня эндотелина-1 в сыворотке крови методом иммуно-ферментного твердофазного анализа (ELISA).

9. Определение МАУ в моче иммунотурбодиметрическим методом, набор ВЕСТОР-БЕСТ, Россия.

10. Оценка состояния системы про- и АОА крови с определением вторичных, стабильных продуктов перекисного окисления лнпидов (ПОЛ) по уровню МДА в сыворотке крови методом Y. Yagi et al. (1976) по реакции с тиобарбитуро-вой кислотой (ТБК). В работе использовалась 2-Thiobarbiturici acidi (М. в. 144.1. «Sigma», США). АОА в сыворотке крови определялась по модифицированному методу (Журавлев А. И., Журавлева А. И., 1975).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Сравнительная клиническая характеристика и характеристика функционального состояния эндотелия сосудов пациентов с артериальной гипер-тензией различного возраста. Комплексное исследование пациентов с АГ показало, что у мужчин различного возраста имеются особенности распространенности факторов риска: у лиц молодого возраста достоверно преобладает избыточное потребление поваренной соли (в 3,5 раза и в 7,8 раз по сравнению с лицами среднего и старшего возраста соответственно); у пациентов среднего возраста преобладает курение (в 1,5 раза ив 1,8 раз по сравнению с лицами молодого и старшего возраста соответственно) (р < 0,05); у пациентов старшей возрастной группы преобладает избыточная масса тела (в 2 раза по сравнению с пациентами, среднего возраста) (р < 0,05); наличие заболеваний сердечно-сосудистой системы у ближайших родственников встречается с одинаковой частотой у пациентов всех трех возрастных групп.

Показатели ли пидиого обмена у пациентов с АГ старшей возрастной группы достоверно выше, чем у больных молодого и среднего возраста.

Анализ сравнительных результатов СМАД (ИВ, НИП, типы суточных кривых) у пациентов с АГ трех возрастных групп показал, что у более 80 % больных был зарегистрирован ИВ в диапазоне 25 % - 50 % и более 50 %. Изменения, свидетельствующие о наибольшей нагрузке давлением, выявлены у пациентов старшей возрастной группы: дневной ИВ для САД в диапазоне более 50 % выявлен у 92,3 % пациентов, что достоверно больше в 1,8 и 2,4 раза, чем у больных в возрасте до 44 лет и 45-59 лет, а ночной ИВ более 50 % оказался у 83,8 % исследуемых, что в 1,5 и 2 раза больше, чем у гипертоников молодого и среднего возраста. Для ДАД дневной и ночной ИВ в диапазоне более 50 % выявлен более, чем у 80,0 % пациентов, что достоверно больше в 1,6 и 3,2 раза, и в 1,8 и 2,2 раза, чем у больных в возрасте до 44 лет и 45-59 лет соответственно.

Достоверные изменен™ суточного профиля АД выявлены в группе пациентов старше 60 лег, а именно: отсутствие нормального ночного снижения; наличие недостаточного ночного снижения для САД; СИ типа «over-dippers» для ДАД в 7 и 2,4 раза, чаще, чем у пациентов молодого и среднего возраста соответственно; СИ типа «night-peakers» — для САД в 1,6 раз и в 3,6 раза достоверно больше по сравнению с молодыми гипертониками и пациентами среднего возраста соответственно; а для ДАД достоверно больше в 2 раза, чем в возрастной группе 45—59 лет (р<0,05).

Показатели ЭхоКГ пациентов трех возрастных групп представлены в таблице 1.

Таблица I - Показатели ЭхоКГ у пациентов различного возраста с АГ

Показатель Пациенты с АГ в возрасте 18-44 лет п = 128 Пациенты с АГ в возрасте 45—59 лет п = 104 Пациенты с АГ в возрасте старше 60 лет п = 86

ФВ (%) 68,4 ± 4,6 60,6 ± 2,9 59,6 ± 3,4

Е/А 0.92 ± 0,09 0,7 ± 0,5 0,7 ±0,5

ИММЛЖ (г/м2) 120,6 ±0.9 124.2 ± 1,9 148,5 ± 4,8#&

ЗСЛЖ (мм) 10,3 ±0,9 10,5 ±0,9 11,3 ±0,8

ЛП (мм) 31,4±2,3 33,9 ± 2,8 39,4 ±3,1

Примечание: # - показатель достоверности но отношению к группе пациентов молодого возраста с АГ: # - р < 0,05.

& - показатель достоверности по отношению к группе пациентов среднего возраста с АГ: & - р < 0,05.

Индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) у пациентов старшей возрастной группы достоверно больше, чем у пациентов молодого и среднего возраста, при этом превышает общепринятую норм)'.

Оценивая эндотелий-зависимую вазодилатацииго (ЭЗВ) сосудов у пациентов с АГ различного возраста получили, что в покое средний диаметр ПА у пациентов молодого возраста составил 4,13 ± 0,4 мм, а у больных среднего и старшего возраста- 3,1 ± 0,2 мм и 3,15 ± 0,2 мм соответственно (р < 0,05), что в 1,3 раза меньше, чем у молодых.

В фазу РГ отмечалось увеличение диаметра плечевой артерии до 4,9 мм у пациентов молодого возраста, и у больных среднего и старшего возраста до 3,5 мм и 3,38 мм соответственно, что также оказалось меньше в 1,3 раза по сравнению с молодыми гипертониками (р < 0,05).

Самый большой прирост диаметра ПА в фазу РГ был получен у больных в возрасте до 44 лет — 18,6 %. У пациенток в возрасте 45-59 лет прирост диаметра составил 12,9 %, что в 1,4 раза меньше, чем у молодых. А у исследуемых в возрасте старше 60 лет прирост диаметра составил 7,3 %, что в 2,5 раза ив 1,8 раз меньше, чем у больных молодого и среднего возраста соответственно (р < 0,05).

Анализируя параметры дуплексного исследования сосудов шеи у пациентов различного возраста с артериальной гипертензией, оказалось, что наименьший диаметр правой и левой ОСА был у пациентов с АГ в возрасте старше 60 лет — 0,5 мм, что в 1,6 и 1,8 раз меньше, чем в группах молодого и среднего возраста соответственно. Значения толщины КИМ находились в нормальных пределах только у лиц молодого возраста с АГ (0,83 мм). У пациентов среднего и старшего возраста с АГ данные значения были больше нормы, и значительно отличались от показателей исследуемых с АГ в возрасте до 44 лет. Наибольшие значения толщины КИМ были выявлены в группе больных в возрасте старше 60 лет: интима/медиа правой ОСА составила 1,29 мм, что в 1,6 раз и в 1,1 раза больше, чему пациентов молодого и среднего возраста соответственно; ин гима/медиа левой ОСА составила 1,34 мм, что в 1,6 раз больше, чем у молодых гипертоников, и практически равна толщине КИМ у больных среднего возраста (рисунок 1).

АС бляшки и стеноз артерий были выявлены во всех исследуемых группах, но в группе молодых пациентов с АГ процент больных с наличием АС бляшек составил всего 3,3 %, стеноз сосудов был гемодинамически не значимый. Однако это уже позволяет включать их в групп}' риска по развитию осложнений АГ.

Оценка показателей растяжимости (ДС) и эластичности (СС) выявила наименьшие значения ДС и СС у больных в возрасте старше 60 лет: коэффициент растяжимости составил 29,3 ± 2,7 10-3 кГГа, что в 1,1 и 1,3 раза меньше, чем у больных молодого и среднего возраста соответственно; коэффициент эластичности составил 8,4 ± 0,8 10-7 м2/кПа, что в 1,4 раза и 1,5 раз меньше, чем у гипертоников молодого и среднего возраста соответственно.

Оценка в исследуемых группах Модуля Юнга показала, что его наибольшее значение принадлежит труппе пациентов в возрасте до 44 лет (877,2 ± 86,1 кПа/

см). В средней возрастной группе, данный показатель оказался в 1,8 раз меньше, чем у молодых, а в старшей возрастной группе - в 2,3 раза меньше, чем у молодых ив 1,3 раза меньше, чем во второй группе.

Пациенты с АГ в возрасте 18-44 лет, п-128

Пациенты с АГ в возрасте 45-59 лет, п-104

Пациенты с АГ в возрасте старше 60 лет, п=86

Диаметр правой ОСА (мм) Диаметр левой ОСА (мм)

Интима/медиа правой ОСА (мм)

Интима''мсдиа левой ОСА (мм)

Примечание: # - показатель достоверности по отношению к группе пациентов моло-договозраста с АГ: # - р < 0,05.

& - показатель достоверности по отношению к группе пациентов среднего возраста с АГ: & - р < 0,05.

I - доверительный интервал

Рисунок 1. - Параметры дуплексного исследования сосудов шеи у пациентов различного возраста с артериальной гипертензией

С раин ива я СРПВ в исследуемых группах, было установлено, что наибольшие значения СРПВ артерий и эластического, и мышечного типов, у пациентов с АГ старшей возрастной группы: СРПВ артерий эластического типа (ОСА) составила 9,9 ± 0,8 м/с, что больше в 2,3 и 1,3 раза, чем у больных молодого и среднего возрас та соответственно (р < 0,05); СРПВ артерий мышечного типа (верхние, нижние конечности) составила 11,0 ± 1,1 м/с, что больше в 2,4 и 1,4 раза, чем у больных молодого и среднего возраста соответственно (р < 0,05). У пациентов в возрасте 45—59 лет СРПВ артерий эластического и мышечного типа меньше, чем у молодых гипертоников в 1,8 и 1,7 раз соответственно (р < 0,05).

Следующим этапом сравнительной оценки функционального состояния эндотелия у пациентов с АГ различного возраста явилось определение сывороточ-

ного уровня суммарной продукции N0 по количеству метаболитов, эндотелина-1 и уровня МАУ.

Самый высокий уровень продукции N0 оказался у больных с гипертензи-ей молодого возраста -13,6 ± 1,2 мкмоль/л. У больных среднего и старшего возраста продукция N0 составила 9,5 ± 0,8 мкмоль/л и 7,4 ± 0,7 мкмоль/л соответственно. Сравнивая полученные данные, получилось, что у пациентов в возрасте 45 — 59 лет продукция оксида азота меньше в 1,4 раза по сравнению с молодыми, а в возрасте старше 60 лет - меньше в 1,8 раз и в 1,3 раза по сравнению с молодыми и лицами среднего возраста соответственно (р < 0,05).

Уровень эидотелина-1 достоверно выше оказался у пациентов старшей возрастной группы (0,86 ± 0,7 фмоль/мл) (р < 0,05), хотя не превышает общепринятой нормы.

Таким образом, у пациентов с АГ среднего и старшего возраста по сравнению с молодыми достоверно (р < 0,05) отмечалось уменьшение продукции N0 в плазме крови на 30,0 % и 45,6 % соответственно, а также наблюдалось увеличение уровня эндотелина-1.

Фактор уменьшения уровня суммарной продукции N0 является ранним маркером эндотелиальной дисфункции (особенно у молодых), и, соответственно, артериальной гипертензии.

Измерение концентрации МДА показало, что у больных с АГ она меняется в зависимости от возраста: если в группе в возрасте до 44 лет концентрация МДА составила 11,9 ± 0,3 ммоль/л, то в группе пациентов в возрасте 45—59 лет концентрация МДА увеличилась до 13,6 ±1,8 ммоль/л, что оказалось на 12,5 % больше, чем у молодых. У больных в возрасте старше 60 лет концентрация МДА уже составила 19,7 ± 0,8 ммоль/л, что было больше на 39,5 % (в 1,7 раз) и на 31,0 % (в 1,4 раза) по сравнению с пациентами молодого и среднего возраста соответственно (р < 0,05).

Оценка АОА крови показала, что с увеличением возраста у пациентов с АГ она, наоборот, снижается. Так, если у молодых гипертоников АОА составила 20,1 ±1,1 Е/ш, то у лиц среднего и старшего возраста АОА стала 13,5 ±1,8 Е/т и 3,2 ± 1,6 Е/т соответственно, что меньше на 32,8 % (в 1,5 раза) и на 84,1 % (в 6,3 раз) (р < 0,05). Сравнивая АОА больных среднего и старшего возраста, оказалось, что у гипертоников в возрасте старше 60 лет снижается АОА в 4,2 раза (р < 0,05).

Таким образом, оценивая функциональное состояние эндотелия сосудов, получив характеристику про- и антиоксидантной активности крови у пациентов с АГ различного возраста, можно определить не только признаки формирования АГ на ранних этапах, но и их особенности в зависимости от возраста больных.

Проведенное исследование позволило нам определить, что при АГ у пациентов различного возраста дисфункция эндотелия сосудов может быть I, II, ИТ сте-

пени у лиц в возрасте 18-44 лет, 45-59 лет и старше 60 лет соответственно. Характеристика степеней ЭД представлена в таблице 2.

Таблица 2 — Степени эндотелиальной дисфункции у пациентов с АГ различного возраста

Показатель* ДЭ I степени ДЭ II степени ДЭ III степени

Уменьшение прироста диаметра плечевой артерии (проба с реактивной гиперемией) в 1,6 раз в 1,8 раза в 2,5 раза

КИМ N в 1,3 раза > в 1,4 раза >

Диаметр ОСА N < в 2 раза < в 2,3 раза

Коэффициент растяжимости N < в 1,3 раза < в 1,8 раза

Коэффициент эластичности N < в 1,25 раз < в 1,6 раз

Модуль Юнга N > в 1,2 раза < в 1,25 раз

С'1'ПВ артерий эластического и мышечного типа N > в 1,5 раза > в 1,96 раз

N0 | на 11,8% (до 29%) | на 30 %- 50 % i на 50,3% (> 50%)

МДА t на 26,05% (до 29%) t на 35,9% (30 %-50 %) г на 72,2% (> 50%)

АОА N < в 1,2 раза < в 2,3 раза

МАУ N > в 2,5 раза, но не > N > в 1,8 раза, но не > N

Эндотелии-1 N > в 5 раз, но не > N > в 7,9 раза, и > N

Примечание: * цифровые обозначения показателей степеней даны в отличие от группы сравнения

Таким образом, определение степени дисфункции эндотелия может служить одним из этапов диагностики артериальной гипертензии, доклинического и суб-клиническоого поражения органов — мишеней и развития возможных осложнений у пациентов с артериальной гипертензией разных возрастных групп.

Сравнительная характеристика функционального состояния эндотелия сосудов у пациентов с артериальной гипертензией и сопутствующей патологией. Для исследования функции эндотелия нами была выделена го основной группы пациентов с АГ репрезентативная группа в количестве 132 человек. Из них:

— 39 человек (средний возраст больных составил 62,3 ± 4,5 г.) в качестве сопутствующей патологии имели ИБС: стенокардию напряжения II — III ФК (18 и 21 пациент соответственно);

- 35 человек (средний возраст больных составил 59,4 ¿3,8 г.) - сахарный диабет 2-го типа;

— 58 человек (средний возраст пациентов составил 68,6 ± 4,9 г.) — диастол и-ческую хроническую сердечную недостаточность (ХСН) I - II ФК (NYHA) (37 и 21 пациент соответственно).

Стенокардия напряжения была диагностирована у пациентов согласно рекомендациям ВНОК (второй пересмотр, 2008 г.), варианты течения ХСН - со-ппасно рекомендаций ВНОК и ОССН (Национальные рекомендации, третий пересмотр, 2009 г.).

Сравнивая характеристики функционального состояния эндотелия сосудов у пациентов с АГ и сопутствующей патологией установлено, что в покое средний диаметр ПА у пациентов с АГ в сочетании с ИБС составил 2,7 ± 0,22 мм, что несколько меньше, чем у пациентов с АГ и СД — 2,9 ± 0,23 мм и у больных с АГ и диастолической ХСН - 2,9 ± 0,23 мм.

В фазу РГ отмечалось увеличение диаметра плечевой артерии до 2,9 мм у пациентов с АГ и ИБС, до 3,0 мм у больных с АГ и СД, и до 3,5 мм у больных с АГ и ХСН, что оказалось в 1,2 раза больше по сравнению с первой и второй группами (р < 0,05).

Самый большой прирост диаметра плечевой артерии в фазу реактивной гиперемии был получен у больных с АГ и ХСН - 20,69 %. Самый маленький прирост диаметра оказался у пациентов с АГ и СД - 3,4 %. У болышх с АГ и ИБС прирост диаметра плечевой артерии произошел только на 7,4 %.

Результаты исследования структурно-функциональных изменений периферических артерий у пациентов с АГ и сопутствующей патологией путем дуплексного сканирования правой и левой обшей сонной артерии (ОСА) с определением диаметра исследуемых сосудов, толщины КИМ, процента стеноза от исходного диаметра сосудов, а также выявлением наличия атеросклеротических бляшек представлены в таблице 3.

Таблица 3 — Параметры дуплексного исследования сосудов шеи у пациентов с артериальной гипертензией и сопутствующей патологией, (М ± ш)

Пациенты с Пациенты с Пациенты с

Показатель АГ и ИБС АГ и СД АГ и ХСН

п = 39 п = 35 п = 58

Диаметр правой ОСА (мм) 0.58 ± 0,2 0,63 ± 0,3 0,67 ± 0,3#

Диаметр левой ОСА (мм) 0,55 ± 0.2 0,64 ± 0,3# 0.69 ± 0,4#

Интима/медиа правой ОСА (мм) 1,23 ±0,7 1,1 ±0,5 1,2 ±0,7

Интима/медиа левой ОСА (мм) 1,3 ± 0,8 1,1 ±0,5 1,2 ±0,7

АС бляшки + - -

Стеноз артерий 40,7 % - -

Примечание: # - показатель достоверности по отношению к группе пациентов с АГ и ИБС: # - р < 0,05.

Согласно полученным данным наименьший диаметр правой и левой ОСА был у пациентов с АГ и ИБС, что в 1,2 и 1,3 раз меньше, чем в группах с АГ и СД и с АГ и ХСН соответственно. Значения толщины КИМ во всех трех группах оказались более 1,0, что уже является признаком ДЭ. Наибольшие значения толщины КИМ были выявлены у пациентов с АГ и ИБС: интима/медиа правой ОСА составила 1,23 мм, интима/медиа левой ОСА составила 1,3 мм.

Показатели эластичности стенок общих сонных артерий представлены в таблице 4.

Таблица 4 — Показатели эластичности и растяжимости стенок ОСА у пациентов с артериальной гипертензией и сопутствующей патологией, (М± т)

Показатель Пациенты с АГ и ИБС El 39 Пациенты с АГ и СД п = 35 Пациенты с АГ и XCI I п = 58

Коэффициент растяжимости (ДС), 10"' кПа 21,56 ±2,7 20.34 ±2.6 20,01 ±2,6

Коэффициент эластичности (СС), 10"7 мг/кПа 10,22 ± 1,3 10,22 ±1,3 10.25 ± 1,5

Модуль Юнга, кПа/см 599,62 ±48.87 589,48 ±45,74 593.39 ±46,54

Из представленной таблицы видно, что коэффициенты растяжимости и эластичности у пациентов с различными сопутствующими состояниями значительно ниже нормы и практически одинаковы при сравнении между собой. Наибольшие значения СРПВ артерий и эластического, и мышечного типов, были установлены у пациентов с АГ в сочетании с СД: СРПВ артерий эластического типа (ОСА) составила 9,38 ± 0,9, что больше в 1,1 и 1,2 раза, чем у больных с АГ в сочетании с ИБС; с АГ, осложненной ХСН соответственно; СРПВ артерий мышечного типа (верхние, нижние конечности) составила 10,67 ± 0,75, что больше в 1,1 раз, чем у больных АГ и ИБС; АГ и ХСН соответственно. Наименьшее значение СРПВ артерий эластического типа достоверно оказалось у больных с АГ, осложненной ХСН - 7,75 ± 0,7.

Оценивая уровень продукции N0, оказалось, что он наибольший у больных с гипертензией, осложненной ХСН - 13,8 ± 0,8 мкмоль/л (р < 0,05). У пациентов с АГ в сочетании с ИБС и СД продукция N0 составила 11,6 ± 1,2 мкмоль/л и 8,5 ± 0,6 мкмоль/л соответственно. Сравнивая полученные данные, выявили, что у больных с гипертензией и ХСН продукция оксида азота больше в 1,2 раза и в 1,6 раз, чем у исследуемых с АГ в сочетании с ИБС и СД соответственно.

Уровень эндотелина-1 во всех трех подгруппах оказался выше общепринятой нормы, но достоверно друг от друга не отличался. При этом наибольший показатель отмечен у больных с гипертензией и ХСН.

Таким образом, у пациентов с АГ присоединение сопутствующих заболеваний (ИБС, СД) или развитие осложнений (ХСН) сказывается на процессе продук-

ции N0 и эндотелина-1. Причем, в большей степени уменьшается выработка N0 у больных с АГ и СД — на 38,4 % по сравнению с группой исследуемых с гипер-тензией и ХСН, и на 26,7 % по сравнению с исследуемыми с АГ и ИБС. Напротив, уровень эндотелина-1 в случае присоединения другого заболевания начинает увеличиваться, что дополнительно говорит об усугублении нарушения функции эндотелия.

Измерение концентрации МДА показало, что наибольшие ее значения у больных с АГ и ХСН - 22,3 ± 0,48 ммоль/л, а наименьшие - 17,2 ± 0,28 ммоль/л -у больных с АГ и СД. Самая высокая АОА достоверно оказалась у пациентов с СД (3,8 ± 0,12 Е/т), а наименьшая (2,3 ±0,13 Е/т) - у исследуемых с АГ и ХСН (р < 0,05). Сравнивая полученные данные с результатами исследования МДА и АОА у пациентов с АГ различного возраста, выявилось, что показатели МДА и АОА больных с АГ и ХСН практически такие же, как у лиц старшей возрастной группы.

При сравнении полученных данных с результатами исследования ДЭ у пациентов с АГ трех возрастных групп, оказалось, что в группе больных с АГ и ХСН показатель прироста диаметра ПА (20,69 %) практически соответствует подобному показателю пациентов с АГ молодого возраста (18,6 %). Показатель прироста диаметра ПА у больных с АГ и ИБС (7,4 %) соответствует подобному показателю больных с АГ старшей возрастной группы (7,3 %). А у пациентов с АГ и СД в сравнении и с группами больных с АГ без сопутствующей патологии, и с группами исследуемых с АГ и сопутствующей патологией самый маленький прирост диаметра плечевой артерии (3,4 %),

Коэффициенты растяжимости и эластичности меньше в группах пациентов с сопутствующими заболеваниями, чем у больных с АГ различного возраста, где наименьшие значения ДС и СС были выявлены у больных в возрасте старше 60 лет: коэффициент растяжимости составил 29,3 ± 2,7 10-3 кПа; коэффициент эластичности составил 8,4 ± 0,8 10-7 м2/кПа.

Оценка в исследуемых группах Модуля Юнга показала, что его значение у больных АГ при наличии сопутствующих заболеваний меньше, чем у пациентов только с АГ, причем у больных молодого и среднего возраста. Но в тоже время, данный показатель превышает цифровые значения аналогичного параметра у исследуемых с АГ старшей возрастной группы в 1,6 раз.

При сравнении данных показателей со значениями эластичности сосудов пациентов с АГ различного возраста, оказалось, что при сочетании АГ и СД эластичность сосудов меняется также как у лиц с АГ пожилого возраста, то есть значительно возрастает. Следовательно, можно предположить, что присоединение СД ускоряет процесс патологического изменения сосудов, что отражает состояние их эндотелия и может сказаться как на развитии осложнений, так и на течении основного заболевания.

При сравнении состояния функции эндотелия в выборке пациентов с сопутствующими заболеваниями с больными, имеющими только АГ оказалось, что уровень выработки NO при наличии СД у пациентов с АГ практически соответствует уровню его продукции у больных с АГ старшей возрастной группы, у которых отмечалось уменьшение образования NO на 45,6 %. В данном случае можно сказать, что наличие СД, по сравнению с ИБС и ХСН, способствует более быстрому патологическому изменению сосудов, что выражается уменьшением продукции N0, а это подтверждает наличие выраженной дисфункции эндотелия сосудов.

Таким образом, проведенное исследование демонстрирует различия в функциональном состоянии эндотелия сосудов у пациентов с АГ в сочетании с ИБС, СД и ХСН, а именно:

1. Достоверно низкий прирост диаметра ПА в фазу РГ: у больных с АГ и СД -3,4 %, у больных с АГ и ИБС - 7,4 % (р < 0,05).

2. Показатель прироста диаметра ПА у больных с АГ и ИБС (7,4 %) соответствует подобному показателю больных с АГ старшей возрастной группы (7,3 %).

3. Увеличение толщины КИМ у пациентов с АГ и ИБС: интима/медиа правой ОСА составила 1,23 мм, интима/медиа левой ОСА составила 1,3 мм.

4. Достоверное уменьшение коэффициентов растяжимости и эластичности у пациентов с ИБС, СД и ХСН. При этом, данные показатели гораздо меньше, чем у больных с АГ различного возраста, где наименьшие значения ДС и СС были выявлены у больных в возрасте старше 60 лет: коэффициент растяжимости составил 29,3 ± 2,7 10-3 кПа; коэффициент эластичности составил 8,4 ± 0,8 10-7 м7кПа(р< 0,05).

5. Увеличение значений СРПВ артерий и эластического, и мышечного типов у пациентов с АГ в сочетании с СД. Уменьшение значений СРПВ артерий эластического типа оказалось у больных с АГ, осложненной ХСН (р < 0,05).

6. Сопутствующие заболевания (ИБС, СД) или осложнения (ХСН) достоверно уменьшают продукцию NO. Причем, в большей степени уменьшается его выработка у больных с АГ и СД - на 38,4 % по сравнению с группой исследуемых с гипертонией и ХСН, и на 26,7 % по сравнению с исследуемыми с АГ и ИБС (р < 0,05).

7. Уровень выработки N0 при наличии СД у пациентов с АГ практически соответствует уровню его продукции у больных с АГ старшей возрастной группы, у которых отмечалось уменьшение образования NO на 45,6 %.

8. Достоверно наибольшие изменения в состоянии про- и антиоксидантной систем у пациентов с АГ вызывает развитие ХСН, а именно приводит к увеличению концентрации МДА до 22,3 и уменьшению АОА до 2,3 Е/m. Показатели МДА и АОА больных с АГ и ХСН практически такие же, как у лиц старшей возрастной группы (АОА - 3,2 Е/m, МДЛ - 19,7 ммоль/л) (р < 0,05).

Моделирование особенностей формирования эндотелиалыюй дисфункции у больных с артериальной гипертензией в разные возрастные периоды. При анализе влияния единичных факторов на формирование ЭД (вне зависимости от возраста) выявлены следующие значения показателей: САД 24 ч (ОК=1.2010; С11.1268-1.2802), ДАД 24 ч (СЖ=1.3475; С11.2205-1.4877), ИММЛЖ (ОК=1.2416; С1 1.1083-1.3909), 01(011=0.0014; С10.0002-0.0122), 02(011=0.0001: С11.18Е-06-0.0088), 03(0я=0.7168; С10.6519-0.7881), КИМ пр.(ОЯ=12242.8300; С1 507.5127-295336.2242), КИМ л.(ОИ=12772.1378; С1 518.3916-314680.0612), (ЮСА пр.(ОК=0.0060; С1 0.0001-0.4358), dOCA л.(ОИ=0.0008; С1 9.79Е-06-0.0645), об. холестерин (011-11.1668; С1 5.6944-21.8981), ЛПВГ1((Ж=8.9717; С1 0.5810-138.5519), ТГ(ОЯ=5.7246;С11.9958-16.4201), АОА(ОЯ=0.9191; С10.8689-0.9722), МДА(ОЯ= 135.3885; С1 15.5570-1178.2480).

В группе молодых пациентов с АГ анализ влияния единичных факторов на формирование ЭД выявил следующие значения показателей: САД 24 ч (011=0.9725; С1 0.83889-1.12748), ДАД 24 ч (011=0.9688; С1 0.805091.16584), ИММЛЖ (ОЯ=0.7847; С1 0.54721-1.12540), 01(011=7.063 Е-16), 02(011=1.155Е-64),03(ОН=0.9839;С10.83053-1.16581), КИМ пр.(011=2.081Е+98), КИМ л.(ОЯ=6.134Е+97), с!ОСА пр.(011=0.0034; С1 1.84Е-07-62.95677), сЮСА л.(ОК=0.0023; С1 4.08Е-08-133.55677), об. холестерин (011=5.3518; С1 0.3102292.33068), ЛПВП(ОЫ=4.4480; С10.00986-2006.55064), ТГ(ОК=0.0119; С10.00009-1.59668), АОА(ОК=ОЛ598; С1 0.27107-2.13010), МДА(011=54.8002; С1 4.99196601.58134).

В фуппе пациентов с АГ среднего возраста анализ влияния единичных факторов на формирование ЭД выявил следующие значения показателей: САД 24 ч (ОК=2.4693;С11.24588-4.89427), ДАД24ч(ОК=1052912.9),ИММЛЖ(ОК=1.4921; С1 1.14318-1.94764), 01(011=0.0011; С1 0.00003-0.04411), 02(011=0.0006; СТ 0.00001-0.03059), 03(011=0.6026; С10.47591-0.76322), КИМпр.(ОК=5.48Е+Ю; С1 273240.6112-1.09903Е+16), КИМ л.(ОК=1.43Е+Ю: С1102663.1752-1.99284Е+15), (ЮСА пр.(ОК=О.ООЮ; С! 0.0-0.83381), (ЮСА л.(ОЯ=0.0001; С1 0.0-0.13245), об. холестерин (ОЯ=6.879Е+17), ЛПВП(011=101.13524; С1 1.32027-7747.12846), ТГ(ОК=3.6730; С1 0.47940-28.14184), АОА(011=0.0514; С1 0.01148-0.23033), МДА(011=7.126Е+17).

В группе пациентов с АГ в возрасте старше 60 лет анализ влияния единичных факторов на формирование ЭД выявил следующие значения показателей: САД 24 ч (ОЯ=416.3865907), ДАД 24 ч (011=48.55913087), ИММЛЖ (011=2.582716; С1 1.18295-5.63882), О1(ОЯ=9.0872Е-05; С1 1.4813Е07-0.05575), 02(011=4.6331ЗЕ-08), 03(01^0.1108), КИМ пр.(ОК=4.9015Е+12), КИМ л.(ОЛ=1.2045Е+82), (ЮСА пр.(ОЯ=0.0069; С1 2.9347Е-06-16.35830), dOCA л.(ОК=0.0002; С! 8.803Е-08-0.64088), об. холестерин (011=631092.668),

ЛПВП((Ж=0.0346; С1 0.00011-10.88431), ТГ(ОК= 1126.7051; С1 24.2951852251.70764), АОА(0!1-6.00003Е-08), МДА(ОК=34.1824345).

При двухфакторном дисперсионном анализе влияния исследованных показателей было выявлено, что часть из них оказывает и совместное действие. Так, доказано совместное статистически значимое вл ияние на ЭД САД за 24 часа и эндотелий—зависимой вазодилатации (р=0,00005); уровня МДА и эндотелий-зависимой вазодилатации (р=0,00001).

При трехфакторном дисперсионном анализе выявлено совместное действие на ЭД эндотелий—зависимой вазодилатации, гиперхолестеринемии и гипертри-глицеридемии (р = 0,00117).

Использованные методы многопараметрического анализа позволили разработать несколько вариантов модели комплексного влияния показателей на формирование ЭД.

Принимая во внимание, что для моделирования комплексного влияния ряда параметров на вероятность эндотелиальной дисфункции, параметры должны быть линейно независимыми между собой, был проведен кластерный корреляционный анализ.

Для моделирования из указанных кластеров были выбраны: возраст (годы); показатели ЭЗВ О! (диаметр ПА в покое), 02 (диаметр ПА после декомпрессии при проведении пробы с РГ), ОЗ (изменения диаметра сосудов по отношению к исходной величине (в %)); САД за 24 ч.; ДАД за 24 ч.; толщина КИМ; уровень МДА; уровень АОА; уровень ОХ; уровень ТГ; уровень ЛПВП; ИММЛЖ.

Получен показатель, имеющий линейную зависимость от вероятности ЭД, для которого предлагается название «показатель эндотелиальной дисфункции» (ПЭД) для обследованной когорты. ПЭД близкий по смыслу к вероятности наличия заболевания (ПЭД >0.5 — вероятное наличие заболевания).

В развернутом виде уравнения записываются:

1. Без деления на возрастные группы (но с учетом возраста в годах):

ПЭДэ = -0.384*(02) - 0.010*(возраст) + 0.012*(ДАД 24 ч) + 0.307* (Толщ.

инт/мед лев) + 1.396

2. Без деления на возрастные группы (без учета возраста):

ПЭДдВ = -0.396*(02) + 0.014*(ДАД 24 ч) + 0.023*(АОА) + 0.016*(МДА) --0.239* (ЛПВП) + 0.897

3. 1-я возрастная группа (18-44 года):

ПЭД, = -5.121 *(01) + 4.128*(02) - 0.200*(03) + 0.047*(МДА) + 4.427

4.2-я возрастная группа (45 — 59 лет):

ПЭД, = 0.285*(0бщ.хол) + 0.013*(ДАД 24 ч) - 0.116*( 02) — 1.532

5. 3-я возрастная группа (старше 60 лет):

ПЭД3 = -0.257*(АОА) + 0.060*(06Щ.ХОЛ)—0.004*(САД24 ч)—0.219*(ЛПВП)— - 0.002*(ИММЛЖ) + 2.579

Кроме линейной регрессии использовался метод логистической регрессии (множественная регрессия с логит-преобразованием). В результате применения данного метода моделирования были получены логистические модели оценки вероятности ЭД. Статистическая значимость модели характеризуется р<0.001(х22==220.9), что указывает на высокую достоверность полученных логистических моделей.

Для проверки лучших предикторов и полученных моделей применялся ТЮС-анализ.

Оценка чувствительности и специфичности показателей, сделанная при помощи ИОС-анализа (использовался Индекс Юдена и правила Кульбака-Лейблера), представлена в таблице 5.

Таблица 5 — Оценка чувствительности и специфичности показателей

Показатель Хи-кв. модели Р модели В логистической регрессии Р(ОЮ Чувствительность Специфичность

САД24 ч 103.275 0 0.1832 1.85Е-08 0.770 0.988

ДАД24ч 119.538 0 0.2983 3.5Ш-09 0.797 0.988

ИММЛЖ 33.761 6.23Е-09 0.2164 0.00019 0.486 0.860

Ш 162.110 0 -6.5422 1.99Е-09 0.905 0.942

т 199.053 0 -9.1959 0.00005 0.973 0.965

т 92.267 0 -0.3330 5.93Е-12 0.757 0.895

Инт/мед.п 89.966 0 9.4127 6.81Е-09 0.770 0.977

Инт/мед.л 95.247 0 9.4550 7.32Е-09 0.797 0.977

сЮСАпр 5.752 0.01647 -5.1133 0.01928 0.419 0.674

(ЮСАл 11.058 0.00088 -7.1372 0.00147 0.459 0.640

Об.хол 105.396 0 2.4129 2.18Е-12 0.797 0.930

ЛПВП 2.516 0.11271 2.1941 0.11616 0.284 0.767

ТГ 11.810 0.00059 1.7448 0.00117 0.405 0.802

АОА 9.119 0.00253 -0.0844 0.00326 0.446 0.698

МДА 178.588 0 4.9081 0.00001 0.946 1.000

Разработанные модели имели высокие характеристики чувствительности и специфичности, что позволяет использовать их для выявления выборок высокого риска развития ЭД в различные возрастные периоды, и являться основой методологической базы раннего доклинического выявления развивающейся патологии.

Полученные результаты исследований легли в основу разработки алгоритма оценки функции эндотелия сосудов с целью раннего выявления изменений на различных этапах формирования заболевания: этапе факторов риска, начальной стадии АГ, стадии прогрессирования или стадии развития сердечно-сосудистых осложнений (рисунок 2).

Конечная стадия

тта<я«№вдя> сталгги

(субтгяин пческое поражений огонов)

Факторы риска : возраст, отягощенная

наследственность .курение, дислипидемия, гиподинамия, повышенная масса тела, АГ, СД и др.

ЭД (проба с реактивной гиперемией, мочевая к-та, креатинин , СКФ, N0,эндотелии -1, МДА, АО А, АОА/МДА) УЗИ сонных артерий (бляшки, стеноз ) КИМ

Сердечно — сосудистые осложнения (ИМ, инсульт, СН)

ЭД (проба с реактивной гиперемией, мочевая к-та, креатинин, СКФ, N0, эндотелии -1 МДА)

УЗИ сонных артерий КИМ

Проба с реактивной

гиперемией,

МАУ

Сердечно — сосудистые заболевания

эластичности и растяжимости, Модуль Юнга

СМАД, СРПВ,

Коэффициенты

Рисунок 2. - Алгоритм диагностики дисфункции эндотелия сосудов

По мере удаления от начального звена (факторов риска) и прогрессирова-ния основного заболевания возрастает риск развития кардиоваскулярных осложнений. При выявлении эндотелиальной дисфункции пациент включается в группу высокого риска развития осложнений, находится под диспансерным наблюдением терапевта, кардиолога и получает терапию, направленную на профилактику сердечно-сосудистых осложнений.

ВЫВОДЫ

I. У мужчин с артериальной гипертензией различного возраста имеются особенности частоты встречаемости факторов риска: у лиц молодого возраста преобладает избыточное потреблегош поваренной соли (в 3,5 раза и в 7,8 раз по сравнению с лицами среднего и старшего возраста соответственно); у пациентов среднего возраста преобладает курение (в 1,5 раза и в 1,8 раз по сравнению с лицами молодого и старшего возраста соответственно); у пациентов старшей возрастной группы преобладает избыточная масса тела (в 2 раза по сравнению с пациентами среднего возраста); наличие заболеваний сердечно-сосудистой системы у ближайших родственников встречается с одинаковой частотой у пациентов всех грех возрастных групп.

2. У мужчин с артериальной гипертензией различного возраста имеются особенности суточного профиля артериального давления: у пациентов молодого и среднего возраста дневной и ночной индекс времени для систолического и диастолического артериального давления в диапазоне более 50 % достоверно меньше (в 1,8 и 2,4 раза, ив 1,5 и в 2 раза), чем у больных в возрасте старше 60 лег. Суточный индекс типа «night-peakers» для систолического артериального давления у пациентов молодого и среднего возраста в 1,6 раз и в 3,6 раза соответственно достоверно меньше, чем у пациентов старшей возрастной группы. Суточный индекс типа «over-dippers» для диастолического артериального давления у пациентов молодого и среднего возраста в 7 и 2,4 раза соответственно достоверно меньше, чем у пациентов старшей возрастной группы; нормальное ночное снижение артериального давления у лиц в возрасте старше 60 лет вообще отсутствует.

3. Индекс массы миокарда левого желудочка у мужчин с артериальной гипертензией молодого и среднего возраста в 1,2 раза меньше, чем у пациентов старшего возраста. При этом отмечена достоверная положительная корреляция между индексом массы миокарда левого желудочка и уровнем систолического и диастолического артериального давления, толщиной комплекса интима/медиа, диаметром правой и левой общей сонной артерии, показателями систем про- и антиоксидантной активности крови.

4. Комплексное исследование состояния эндотелиальной функции, определение параметров окислительного стресса у мужчин с артериальной гипертензией в различных возрастных группах и с сопутствующей соматической патологией позволяет определить степень и тяжесть эндотелиальной дисфункции при артериальной гипертензии.

5. У пациентов молодого и среднего возраста с артериальной гипертензией толщина комплекса интима/медиа достоверно меньше, коэффициенты растяжимости и эластичности достоверно больше, чем у больных с гипертензией в возрасте старше 60 лет. Модуль Юнга у пациентов среднего возраста достоверно больше, чем в группе сравнения того же возраста, что является одним из ранних показателей сосудистых изменений и нарушения их функции.

6. С увеличением возраста у пациентов с артериальной гипертензией нарастает степень тяжести эндотелиальной дисфункции (о чем свидетельствует достоверное снижение уровня продукции оксида азота у пациентов среднего и старшего возраста по сравнению с молодыми - уменьшается его продукция в плазме крови на 30,0% и 45,6% соответственно) и усугубляется окислительный стресс - увеличивается прооксидантная и уменьшается антиоксидаитная активность крови (у больных в возрасте старше 60 лет концентрация малонового ди-

альдегида больше на 39,5% и на 31,0%, а антиоксидантная активность меньше на 84,1% и 32,8% по сравнению с пациентами молодого и среднего возраста соответственно).

7. Отмечена достоверная положительная корреляция между показателями функционального состояния эндотелия сосудов и окислительного стресса, что свидетельствует о нарастании дисфункции эндотелия при прогрессировании патологического процесса и возможности использования данных параметров в качестве критериев тяжести и прогноза.

8. На фоне ишемической болезни сердца, сахарного диабета происходит уменьшение показателя прироста диаметра плечевой артерии у больных с ги-пертензией и более быстрый процесс утолщения комплекса интима/медиа: ОЗ = 7,4%, комплекс интима/медиа = 1,3 мм (что соответствует подобным показателям больных с гипертензией старшей возрастной группы); снижение продукции оксида азота и увеличение концентрации малонового диальдегида в крови: сахарный диабет уменьшает выработку оксида азота на 38,4% по сравнению с хронической сердечной недостаточностью и на 26,7% по сравнению с ИБС у больных с гипертензией (что практически соответствует уровню его продукции у больных с гипертензией в возрасте старше 60 лет), а хроническая сердечная недостаточность максимально увеличивает концентрацию малонового диальдегида (до 22,3 ммоль/л) и уменьшает антиоксидантную активность в крови (до 2,3 Е/т), что имеет место также у лиц старшей возрастной группы.

9. Результаты мультифакторного дисперсионного анализа показывают, что кроме изолированного влияния отдельных параметров, их двух- и трехфактор-ные комбинации совместно оказывают модифицирующее воздействие на риск развития эндотелиальной дисфункции у пациентов разного возраста.

10. Использованные методы многопараметрического анализа позволили получить показатель, имеющий линейную зависимость от вероятности эндотелиальной дисфункции, названный «показатель эндотелиальной дисфункции» для обследованной когорты, при значении которого > 0.5 подтверждается наличие заболевания, а также разработать логистические модели оценки вероятности эндотелиальной дисфункции со статистической значимостью р < 0.001 (модель комплексного влияния прироста диаметра плечевой артерии, уровня систолического артериального давления за 24 часа, уровня малонового диальдегида, общего холестерина, триплицеридов, индекса массы миокарда левого желудочка).

11. Общими предикторами с высокими характеристиками чувствительности и специфичности, влияющими на формирование эндотелиальной дисфункции у пациентов вне зависимости от возраста являются прирост диаметра пле-

чевой артерии при проведении пробы с реактивной гиперемией, толщина комплекса интима/медиа, показатели окислительного стресса, что позволяет их использовать для раннего выявления дисфу5жции эндотелия.

12. Разработанный алгоритм поэтапной диагностики эндотелиальной дисфункции направлен на раннее выявление нарушения функции сосудистого эндотелия у пациентов различного возраста с артериальной гипертензией и сопутствующей патологией.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для определения прогноза течения артериальной гипертензии, доклинического и субклиническоого поражения органов—мишеней и развития возможных осложнений у пациентов с артериальной гипертензией разных возрастных групп и / или в сочетании с ИБС, сахарным диабетом и сердечной недостаточностью рекомендуется учитывать следующие маркеры степени тяжести дисфункции эндотелия: уменьшение прироста диаметра плечевой артерии (проба с реактивной гиперемией), уменьшение коэффициентов эластичности и растяжимости, увеличение скорости распространения пульсовой волны, снижение содержания оксида азота, повышение прооксидантной активности крови.

2. Для оценки степени тяжести эндотелиальной дисфункции и параметров ее прогрессирования у пациентов с артериальной гипертензией различного возраста рекомендуется использовать комплексное исследование функционального состояния эндотелия сосудов, включающего оценку эндотелий—зависимой вазо-дилатации, толщину комплекса интима/медиа, оценку эластических свойств сосудов, скорость распространения пульсовой волны артерий эластического и мышечного типов, показатели про- и антиоксидантной активности крови.

3. Дчя выявления ранних сосудистых изменений у больных с артериальной гипертензией различного возраста рекомендуется использовать оценку толщины комплекса интима/медиа и показатели эластичности и растяжимости общей сонной артерии.

4. Для раннего выявления дисфункции эндотелия сосудов у пациентов различного возраста рекомендуется определять уровни общего холестерина, тригаи-церидов в комплексе с пробой с реактивной гиперемией, измерением толщины комплекса интима/медиа и оценкой показателей окислительного стресса.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Особенности системной воспалительной реакции у больных с хронической сердечной недостаточностью / С. Д. Маянская, А. Т. Тепляков, Е. Н. Бере-

зикова, С. Н. Шилов, И. Д. Сафронов, Н. Ф. Яковлева, Т. И. Захарова, А. А. Попова, Н. М. Тендитная// Сибирский медицинский журнал. -2006. — № 2. — С. 5-11.

2. Ранние маркеры дисфункции эндотелия в динамике развития артериальной гипертонии у лиц молодого возраста / С. Д. Маянская, А. Р. Антонов, А. А. Попова, И. А. Гребенкина // Казанский медицинский журнал. — 2009. — Т. 90, № 1,-С. 32-37.

3. Комплексная оценка функциональных параметров сосудистой стенки у пожилых пациентов с артериальной гипертонией / А. А. Попова, С. Д. Маянская, Е. Н. Березикова, Л. С. Лебедева // Паллиативная медицина и реабилитация. - 2009.-№ 3. - С. 19-23.

4. Попова А. А. Дисфункция эндотелия и ее роль в развитии артериальной гипертонии / А. А. Попова // Паллиативная медицина и реабилитация. — 2009,-№4.-С. 58-62.

5. Особенности изменений кислород-независимой биоцидности нейтро-филов крови у крыс в динамике развития экспериментального метаболического инфаркта миокарда / Л. В. Вохминцева, Н. Н. Маянская, С. Д. Маянская, А. А. Попова, Л. Д. Хидирова, В. И. Шарапов // Вестник новых медицинских технологий. - 2009. - Т. XVI, № 3. - С. 20-21.

6. Попова А. А. Эндотелиальная дисфункция имеханизмы её формирования/ А. А. Попова, Е. Н. Березикова, С. Д. Маянская //Сибирское медицинское обозрение.-2010.-Т. 64, №4.-С. 7-11.

7. Полиморфизм генов е>Ю8 и ¡N08 при хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца / А. Т. Тепляков, С. Н. Шилов, Е. Н. Березикова, Н. Ф. Яковлева, С. Д. Маянская, А. А. Попова, Е. Б. Лук-ша, Е. Н. Воронина, Ю. Ю. Торим, Р. С. Карпов // Кардиология. - 2010. - Т. 50, № 4. - С. 23-29.

8. Генетические предикторы развития эндотелиальной дисфункции у больных ишемической болезнью сердца, осложненной хронической сердечной недостаточностью / Е. Н. Березикова, А. А. Попова, А. Т. Тепляков, С. Н. Шилов, С. Д. Маянская, Н. Ф. Яковлева, Е. Б. Лукша, Гребенкина, Т. И. Захарова, Л. С. Егорова, В. Ю. Казьмина // Сибирское медицинское обозрение. —2010. -Т. 64, № 4. - С. 26-29.

9. Комплексное исследование функции сосудистого эндотелия у больных различного возраста с артериальной гипертонией / А. Т. Тепляков, А. А. Попова, Е. Н. Березикова, С. Н. Шилов, Ю. Ю. Торим, Е. Б. Лукша // Сибирский медицинский журнал. - 2010. - Т. 25, № 3-1. - С. 7-11.

10. Особенности суточного профиля артериального давления у молодых лиц с наследственной отягощенностью по артериальной гипертензии / А. А. По-

пова, С. Д. Маянская, И. А. Гребенкнна, Е. Б. Лукша // Сибирское медицинское обозрение. - 2011. - Т. 71, № 5. - С. 73-77.

11. Состояние вазомоторной функции эндотелия у молодых лиц с отягощенным по артериальной гипертонии анамнезом / С. Д. Маянская, А. А. Попова, И. А. Гребенкнна, Е. Б. Лукша // Практическая медицина. - 2011. - № 52. -С. 37-41.

12. Критерии прогрессирующей дисфункции эндотелия сосудов у пациентов с артериальной гипертонией / И. А. Гребенкнна, А. А. Попова, И. В. Яковлева, Е. Н. Березикова, Н. Ф. Яковлева // Сибирское медицинское обозрение. -2011.-Т. 71, №5.-С. 13-17.

13. Сравнительная оценка лабораторно-функциональньгх параметров дисфункции эндотелия сосудов у больных с артериальной гипертензией в зависимости от возраста / А. А. Попова, С. Д. Маянская, И. А. Гребенкнна, Е. Б. Лукша, Л. С. Лебедева // Казанский медицинский журнал. — 2012. - Т. 93, № 1. — С. 18-22.

14. Маркеры дисфункции эндотелия сосудов у лиц молодого возраста с латентной артериальной пшертонией / С. Д. Маянская, А. Р. Антонов, А. А. Попова, Е. Н. Березикова, Е. Б. Лукша, И. И. Волкова // Российский кардиологический журнал. - 2004. - № 6. - С. 28-32.

15. Дисфункция эндотелия и старение. Факторы роста / С. Д. Маянская, А. В. Яковлев, Е. Н. Березикова, С. Н. Шилов. А. А. Попова, Н. А. Маянский // Журнал экспериментальной и клинической медицины. - 2004. — № 4. — С. 112-118.

16. Попова А. А. Оценка вазомоторной функции сосудистого эндотелия у молодых пациентов с артериальной гипертонией / А. А. Попова, С. Д. Маянская, А. Р. Антонов // Российский семейный врач. - 2006. - Т. 10, № 1. — С. 31-32.

17. Попова А. А. Эндотелий-зависимая вазодилятация и артериальная гипертония молодых / А. А. Попова, С. Д. Маянская, А. Р. Антонов //Успехи современного естествознания. - 2007. — № 9. - С. 51—52.

18. Попова А. А. Экспериментальное исследование эндотелия сосудов и ан-тиоксидантного баланса у пшертензивных крыс разного возраста / А. А. Попова, А. Р. Антонов, С. Д. Маянская // Современные наукоемкие технологии. -2007.-№ 11.-С. 63-64.

19. Функциональное состояние эндотелия сосудов в динамике развития артериальной гипертонии у лиц молодого возраста / А. А. Попова, Е. Н. Березикова, С. Д. Маянская, Е. Б. Лукша, Н. Ф. Яковлева // Медицина и образование в Сибири.-2009.-№ 6.-С. 9-12.

20. Артериальная гипертония и дисфункция эндотелия (часть I) / А. А. Попова, С. Д. Маянская, Н. Н. Маянская, Е. II. Березикова, Л. Д. Хидирова // Вестник современной клинической медицины. - 2009. - Т. 2, № 2. - С. 41-46.

21. Артериальная гипертония и дисфункция эндотелия (часть II) / С. Д. Маянская, А. А. Попова, Н. Н. Маянская, Е. Н. Березикова, Л. Д. Хидирова // Вестник современной клинической медицины. - 2009. - Т. 2, № 3. - С. 43—48.

22. Характеристика показателей вазомоторной функции эндотелия сосудов у больных артериальной гипертонией пожилого возраста / А. А. Попова, Е. II. Березикова, Н. Ф. Яковлева, Е. Б. Лукша, И. В. Яковлева И Вестник КГМА им. И. К. Ахупбаева. - 2011. - № 1. - С. 55-61.

23. Динамика показателей вазомоторной функции сосудистого эндотелия у пациентов пожилого возраста с артериальной гипертонией / А. А. Попова, С. Д. Маянская, А. Р. Антонов, Е. Б. Лукша // Российский национальный конгресс кардиологов и конгресс кардиологов стран СНГ: тез. докл. // Кардиова-скулярная терапия и профилактика. - 2008. - № 7 (6). - Прил. 1. - С. 297-298.

24. Структурно-функциональное состояние сосудов у больных артериальной гипертонией и сопутствующими заболеваниями / Л. С. Лебедева, С. Д. Маянская, И. В. Воробьев, А. А. Попова, Е. Б. Лукша // Российский национальный конгресс кардиологов и конгресс кардиологов стран СНГ: тез. докл. // Кардио-васкулярная терапия и профилактика. -2008. -№ 7 (6). - Прил. 1. - С. 214-215.

25. Показатели эндотелиальной функции сосудов и морфологическое состояние каротидной артерии у лиц, имеющих наследственную отягощенность по артериальной гипертонии / С. Д. Маянская, И. А. Гребенкина, А. А. Попова, Е. Б. Лукша // Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации : тез. докл. 3-го Нац. конгр. терапевтов. - М., 2008. - С. 159-160.

26. Вазорегулирующая функция эндотелия сосудов и толщина комплекса интима-медиа у больных артериальной гипертонией в сочетании с ИБС и сахарным диабетом / С. Д. Маянская, А. А. Попова, Л. С. Лебедева, Е. Б. Лукша//Артериальная гипертония и ее осложнения: тез. докл. 5-й Всерос. науч.-практ. конф. -Волгоград, 2009.-С. 197-198.

27. Показатели ренин-ангиотензиновой системы на этапе становления артериальной гипертонии /' А. А. Попова, С. Д. Маянская, Л. С. Лебедева, Е. Н. Березикова // Всероссийский национальный конгресс кардиологов : тез. докл. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2009. - 8(6). - Прил. 1. - С. 257.

28. Влияние наследственного фактора по артериальной гипертонии на состояние функции эндотелия и показатели жесткости стенки артерии у родственников первой степени родства с больными артериальной гипертонией / И. А. Гребенкина, С. Д. Маянская, А. А. Попова, Е. Б. Лукша // Всероссийский наци-

опальный конгресс кардиологов : тез. докл. // Кард 11 о вас куля р н ая терапия и профилактика. - 2009. - 8(6). - Прил. 1. - С. 99.

29. Степень эндотелиальной дисфункции у лиц различного возраста с артериальной гипертонией / А. А. Попова, С. Д. Маянская, Е. Н. Березикова, Н. Ф. Яковлева, И. А. Гребенкина, Е. Б. Лукша // Российский национальный конгресс кардиологов : тез. докл. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2010. - 9 (6). - Прил. 1. - С. 267-268.

30. Анализ факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний у молодых лиц с отягощенной наследственностью по артериальной гипертонии /' И. А. Гребенкина, С. Д. Маянская, А. А. Попова, Е. Н. Березикова, Н. Ф. Яковлева, Е. Б. Лукша // Российский национальный конгресс кардиологов: тез. докл. /7 Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2010. - 9 (6). — Прил. 1. - С. 85.

31. Показатели циркадного суточного ритма артериального давления у лиц молодого возраста с наследственной отягощенностью по артериальной гипертен-зии / С. Д. Маянская, А. А. Попова, И. А. Гребенкина, Е. Б. Лукша // Кардиология на перекрестке наук : тез. докл. 2-го Междунар. конгр.; Материалы 6-го Меж-дунар. симп. по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку; Актуальные вопросы кардиологии : материалы 18-й ежегод. науч.-практ. конф. — Тюмень, 2011. —

32. Характеристика вазорегулирующей функции у пациентов пожилого возраста с артериальной пшертензией / А. А. Попова, И. В. Яковлева, Е. Н. Березикова, Н. Ф. Яковлева, Е. О. Пластинина, О. И. Юнникова // Артериальная гипертония: от А. Л. Мясникова до наших дней : тез. докл. 8-го Всерос. конгр. — М., 2012.-С. 15-16.

33. Особенности функционального состояния эндотелия сосудов у больных артериальной гипертензией и сопутствующими заболеваниями / А. А. Попова, И. В. Яковлева, Е. Н. Березикова, Н. Ф. Яковлева, Е. О. Пластинина, И. А. Игони-на, О. И. Юнникова, М. В. Балашова // Съезд геронтологов и гериатров России, 3-й : тез. докл. — Новосибирск, 2012. — С. 314—315.

С. 209.

ПРИНЯТЫЕ В ТЕКСТЕ СОКРАЩЕНИЯ

АГ АД АОА ББ

— артериальная гипертензия

— артериальное давление

— антиоксидантная активность

— бета-адреноблокаторы

— блокаторы медленных кальциевых каналов

— блокаторы рецепторов ангиотензина

— диастолическое артериальное давление

БМКК БРА

ДАД

ДЭ — дисфункция эндотелия

ИАПФ — ингибиторы ангиотензин превращающего фермента

ИБС — ишемическая болезнь сердца

ИВ — индекс времени

ИММЛЖ — индекс массы миокарда левого желудочка

КИМ — комплекс интима-медиа

ЛПВП — липопротеиды высокой плотности

ЛПНП — липопротеиды низкой плотности

МАУ — микроальбуминурия

МДА — малоновый диальдегид

НИП — нормированный индекс площади

ОСА — общая сонная артерия

ОХ — общий холестерин

ПА — плечевая артерия

ПОЛ — перекисное окисление линидов

РАС — ренин-ангиотензиновая система

РГ — реактивная гиперемия

САД — систолическое артериальное давление

СД — сахарный диабет

СИ — суточный индекс

СМАД — суточное мониторирование артериального давления

СРПВ — скорость распространения пульсовой волны

ТГ — триглнцериды

ХСН — хроническая сердечная недостаточность

ЧСС — частота сердечных сокращений

ЭД — эндотелиальная дисфункция

ЭЗВ — эндотелий зависимая вазодилатация

ЭКГ — электрокардиография

ЭхоКГ — эхокардиография

сЮСА пр. — диаметр правой общей сонной артерии

сЮСА л — диаметр левой общей сонной артерии

С1 — доверительный интервал

N0 — оксид азота

ОЯ — отношение шансов

Подписано в печать 27.03.2014 г. Формат 60 х 84 /16 Бумага офсетная. Гарнитура Times. Ризография Усл. печ. л.1,98. Тираж 100 экз. Изд. № 52п.

Оригинал-макет изготовлен издательством «Сибмедиздат» НГМУ г. Новосибирск, ул. Залесского, 4 Тел.: (383) 225-24-29. E-mail: sibmedisdat@ramblcr.ru Отпечатано в типографии НГМУ г. Новосибирск, ул. Залесского, 4. Тел/факс: (383) 225—24—29