Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Связь когнитивной дисфункции с системной воспалительной реакцией у пациентов с ишемической болезнью сердца при коронарном шунтировании. Эффекты статинов

На правах рукописи

Малева Ольга Валерьевна

СВЯЗЬ КОГНИТИВНОЙ ДИСФУНКЦИИ С СИСТЕМНОЙ ВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ РЕАКЦИЕЙ У ПАЦИЕНТОВ С ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА ПРИ КОРОНАРНОМ ШУНТИРОВАНИИ. ЭФФЕКТЫ СТАТИНОВ

14.01.05 - кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

19 СЕН 2013 005533109

Кемерово - 2013

005533109

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний» Сибирского отделения РАМН, Кемерово

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор Барбараш Ольга Леонидовна

Официальные оппоненты:

Фомина Наталья Викторовна - доктор медицинских наук, доцент, ГБОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия» Минздрава России, профессор кафедры факультетской терапии, профессиональных болезней, клинической иммунологии и эндокринологии

Мордовии Виктор Федорович - доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «Научно-исследовательский институт кардиологии» Сибирского отделения РАМН, г. Томск, руководитель отделения артериальных гипертоний

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В. Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита диссертации состоится «_»_2013 г. в_час.

на заседании диссертационного совета Д 208.035.02 при ГБОУ ВПО КемГМА Минздрава России по адресу: 650029, г. Кемерово, ул. Ворошилова, 22А

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО КемГМА Минздрава России

Автореферат разослан «_»_2013 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Разумов Александр Сергеевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы и степень ее разработанности

В настоящее время сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) играют основную роль в структуре общей смертности России, а ишемическая болезнь сердца (ИБС) в течение многих лет является главной причиной смертности населения во многих экономически развитых странах (по данным ВОЗ, 2011). Лечение ИБС за последние годы значительно улучшилось, больным стали более доступны высокоэффективные лекарственные препараты, что отразилось на повышении качества и продолжительности их жизни.

Операция коронарного шунтирования (КШ) - один из наиболее эффективных методов хирургического лечения ИБС. Традиционно широко используется искусственное кровообращение (ИК) при проведении прямой реваскуляризации миокарда (Бузиашвили Ю.И., 2005). Основной итог КШ - повышение качества жизни пациентов, однако данное вмешательство, особенно с использованием ИК, ассоциируется с закономерно развивающимися осложнениями, в том числе с нейропсихологическими - когнитивными нарушениями (краткосрочная и долговременная память, концентрация внимания, мыслительная способность). По данным ряда авторов, когнитивные нарушения встречаются у 30-80% больных, перенесших КШ с использованием экстракорпорального кровообращения (Бокерия JI.A., 2005; Бузиашвили Ю.И., 2005). Развитие послеоперационной когнитивной дисфункции (ПОКД) у пациентов после КШ, по данным ряда исследований, ассоциируется со снижением качества жизни, более низким возвратом к трудовой и повседневной деятельности, а также с худшими показателями комплаентности и более низкой продолжительностью жизни, по сравнению с пациентами без ПОКД (Сумушия М.А., 2003; Newman M.F., 2007).

Вопросы патогенеза указанных изменений остаются открытыми. Обсуждаются механизмы влияния системной воспалительной реакции (СВР) и ее частное проявление в виде локальной воспалительной реакции в центральной нервной системе (ЦНС) в ходе ИК в качестве одной из важных причин развития ПОКД. При выполнении КШ существует много пусковых факторов развития СВР: хирургическая травма, переход на самостоятельное кровообращение, наличие в крови эндотоксинов, при этом главным пусковым фактором является контакт крови с искусственной поверхностью аппарата ИК. Результатом этого становится активизация трех главных систем гуморального компонента СВР: фибринолити-ческой, калликреин-кининовой и комплементарной. По мнению ряда авторов, цитокины, образующиеся в рамках СВР при ИК, можно рассматривать как не-

посредственный фактор агрессии по отношению к гематоэнцефалическому барьеру (ГЭБ) и клеточным компонентам мозга (Бунатян A.A., 2005). Не ясно, какие из маркеров неспецифического воспалительного ответа имеют наибольшую значимость в отношении развития когнитивного дефицита в послеоперационном периоде. Поэтому вопросы профилактики нарушений когнитивных функции при кардиохирургиче-ских вмешательствах в условиях ИК до сих пор остаются во многом не решенными.

В последние годы появились данные о положительном влиянии стагинов на течение периоперационного периода при выполнении ЮЛ в условиях ИК (Барба-раш O.JL, 2011). Основной механизм положительного воздействия статинов — противовоспалительный (Аронов Д.М., 2001). Существуют экспериментальные исследования, доказавшие возможность статинов оказывать эффекты и на функцию ЦНС, что позволяет предполагать о наличии у статинов церебропрогекгивных эффектов. Это может быть использовано для профилактики когнитивных дисфункций при выполнении КШ в условиях ИК (Bösel J., 2005).

Цель исследования:

Определить связь активности системной воспалительной реакции с основными проявлениями когнитивных дисфункций у пациентов с ИБС, перенесших коронарное шунтирование в условиях искусственного кровообращения, и оценить влияние предоперационной терапии розувастатином на выраженность когнитивных нарушений и системной воспалительной реакции в госпитальном периоде.

Задачи исследования:

1. Оценить динамику нейропсихологических показателей и маркеров системной воспалительной реакции у пациентов в периоперационном периоде коронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения.

2. Определить связь нейропсихологических показателей с маркерами системной воспалительной реакции у пациентов в периоперационном периоде коронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения.

3. Оценить эффективность периоперационной терапии розувастатином в профилактике ранней послеоперационной когнитивной дисфункции.

4. Оценить эффективность терапии розувастатином на выраженность системной воспалительной реакции у пациентов, подвергшихся коронарному шунтированию в условиях искусственного кровообращения.

Научная новизна исследования

Доказано, что в раннем послеоперационном периоде коронарного шунтирования более высокие показатели провоспалительных маркеров системной воспа-

лительной реакции - С-реактивного белка, интерлейкинов -1р, -6, -8, -12, фактора некроза опухоли-а и низкие - противовоспалительного интерлейкина-10 ассоциируются с проявлениями послеоперационной когнитивной дисфункции - ухудшением показателей памяти, внимания и нейродинамики.

Впервые показано, что кратковременная предоперационная терапия розува-статином в госпитальном периоде в дозе 20 мг в сутки уменьшает выраженность системной воспалительной реакции, проявляющуюся в виде снижения концентраций провоспалительных цитокинов (ИЛ-1Р, 6, 8, 12, ФНО-а).

Впервые доказано, что периоперационная терапия розувастатином в дозе 20 мг снижает частоту развития послеоперационной когнитивной дисфункции в раннем послеоперационном периоде коронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения.

Практическая и теоретическая значимость работы

Обоснована необходимость приема статинов пациентами, планируемых на коронарное шунтирование в условиях искусственного кровообращения. Выявлены наиболее значимые маркеры воспаления ИЛ-1Р, -6, -8, -12, ФНО-а, повышение которых ассоциируется с когнитивной дисфункцией у пациентов, перенесших коронарное шунтирование в условиях искусственного кровообращения, и их снижение на фоне приема розувастатина. Доказана эффективность и безопасность ро-зувастатина в отношении предотвращения развития ранней послеоперационной когнитивной дисфункции у пациентов, перенесших коронарное шунтирование в условиях искусственного кровообращения.

Положения, выносимые на защиту

1. У пациентов, перенесших коронарное шунтирование в условиях искусственного кровообращения, в раннем послеоперационном периоде регистрируются когнитивные дисфункции: ухудшаются показатели памяти, внимания и нейродинамики.

2. У пациентов, перенесших коронарное шунтирование в условиях искусственного кровообращения, существует связь между показателями системной воспалительной реакции и когнитивными функциями. Более выраженная системная воспалительная реакция ассоциируется с худшими показателями нейропсихо-логического статуса.

3. Периоперационная терапия розувастатином в дозе 20 мг в сутки (7-10 дней до коронарного шунтирования и 7-10 дней после) способствует снижению частоты развития ранней послеоперационной когнитивной дисфункции и системной воспалительной реакции.

Степень достоверности и апробация результатов

Апробация состоялась 27 марта 2013 года на проблемной комиссии ФГБУ НИИ КПССЗ СО РАМН. Основные положения диссертации представлены и обсуждены на Всероссийской научно-практической конференции «Критические состояния головного мозга» (Москва, 2011), Первой ежегодной научной сессии молодых ученых «Наука - практике» (Кемерово, 2011), научно-практической конференции с международным участием «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация» (Москва, 2013), Третьей ежегодной научной сессии молодых ученых «Наука - практике» (Кемерово, 2013).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, из них 2 работы в журналах, рекомендованных ВАК для публикаций основных результатов диссертационных работ на соискание ученой степени кандидата наук.

Обзор и структура диссертации

Работа изложена на 117 страницах машинописного текста, состоит из введения, аналитического обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Диссертация содержит 16 таблиц и 24 рисунка. Библиографический указатель включает 177 источников, из них 136 — зарубежных авторов.

Личный вклад автора

Анализ данных литературы по теме диссертации, сбор первичного материала, анализ и статистическая обработка полученных результатов, написание диссертации.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Методология и методы исследования

В исследование в период с 2010 до 2012 года в ФГБУ НИИ КПССЗ СО РАМН было включено 112 пациентов мужского пола, поступивших на операцию планового КШ в условиях ИК в кардиологическое отделение НИИ. Диагноз

ИБС верифицировали на основании критериев ВОЗ, данных клинико-инстру-ментального обследования. Оценку функционального класса (ФК) стенокардии проводили по классификации Канадской ассоциации сердца и сосудов (CCS, 1976). Для оценки стадии сердечной недостаточности (СН) была использована классификация В.Х. Василенко - Н.Д. Стражеско (1935). Оценку функционального класса СН проводили по классификации Нью-Йоркской Ассоциации сердца (NYHA, 1964). Критериями включения в исследование являлись: возраст от 45 до 70 лет, планируемое КШ в условиях ИК, подписанное информированное согласие пациента на участие в исследование, отсутствие приема в течение месяца до госпитализации ста-тинов и других холестеринснижающих препаратов.

Критерии исключения из исследования — возраст моложе 45 или старше 70 лет, наличие у пациента сопутствующих заболеваний, ухудшающих психический и соматический статус (тяжелая хроническая обструкгивная болезнь легких, хроническая почечная недостаточность, воспалительные заболевания), сочетание ИБС с клапанными пороками сердца, сахарный диабет любого типа, наличие тяжелых нарушений ритма сердца, ХСН II Б, заболевания центральной нервной системы (ЦНС), черепно-мозговые травмы, любые эпизоды нарушения мозгового кровообращения, количество баллов по шкале MMSE менее 24 и/или менее 11 баллов по шкале FAB, количество баллов по шкале Beck более 9, наличие лакунарных кист по данным мультиспиральной компьютерной томографии головного мозга, отказ пациента от начала или продолжения исследования, предшествующие чрескожные коронарные вмешательства со стентированием коронарных артерий, КШ, любые реконструктивные операции на периферических артериях.

Распределение пациентов по группам происходило методом простой рандомизации с использованием таблицы случайных чисел: в первую группу (четные номера) - пациенты, принимающие розувастатин, во вторую группу (нечетные номера) - пациенты, не принимающие розувастатин и другие холестеринснижа-ющие препараты в госпитальный период. Разное количество пациентов в группах объясняется тем, что период набора в группу пациентов, не принимавших розувастатин, оказался короче, чем в группе, где розувастатин назначался, в связи с введением в 2011 году Международных рекомендаций по ведению пациентов планируемых на КШ (www.circ.ahajournals.org/content/124/23/e652).

В обеих группах пациенты не принимали статины на догоспитальном этапе в виду разных причин в течение минимум одного месяца. Группы были сопоставимые по возрасту и исходным физическим, инструментальным, лабораторным показателям. Все пациенты в условиях стационара принимали коронароактив-

ные препараты, включая бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция, нитраты, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, ацетилсалициловую кислоту, антикоагулянты (по показаниям). На госпитальном этапе розувастатин назначался в дозе 20 мг в сутки на следующий день после первичного забора крови на показатели воспаления и возобновлялся в той же дозе после КШ при возможности пациентом принимать пероральные препараты до выписки из стационара. Кроме того, розувастатин назначался для продолжения приема на постгоспитальном этапе в дозе 20 мг в сутки. Достоверных отличий в клинико-анамнестических показателях, объеме оперативного вмешательства пациентов в этих группах не выявлено.

Дизайн исследования представлен на Рисунке 1. Исходная клинико-анамне-стическая характеристика пациентов, интраоперационные параметры КШ - в Та-

Рисунок 1- Дизайн исследования

Таблица 1 - Клинико-анамнестическая и интраоперационная характеристика пациентов, перенесших КШ в зависимости от приема розувастагина

Показатель Пациенты, принимавшие розувастатин (п=70) Пациенты, не принимавшие розувастатин (п=42)

Средний возраст (лет) 56,8±5,22 55,9±5,31

ИМТ (кг/м2) 28,5±0,63 27,7±0,62

ФВ ЛЖ (%) 53,2±9,60 54,6±5,20

Давность ИБС (лет) 4,8±1,20 5,9±2,30

Г1ИКС, количество 1,0±0,50 1,1±0,70

Функциональный класс стенокардии

I-II 45 (75%) 29 (69%)

III 15 (25%) 13(31%)

Давность АГ (лет) 4,6±1,60 4,7±1,30

Функциональный класс ХСН

I-II 49 (70%) 27 (64%)

III 21 (30%) 15 (36%)

Степень ХИГМ

I 45 (63%) 33 (85,5%)

II 26 (37%) 7(17,5%)

MMSE (баллы) 27,2±1,20 27,2± 1,60

FAB (баллы) 17,3±0,20 17,1±0,10

Beck (баллы) 2,8±1,30 2,7±1,80

СХ -ЛТ (баллы) 38,0±7,2 37,8±8,4

СХ-РТ (баллы) 21,7±7,10 21,82±6,3

Образование

Начальное 6 (8,8%) 7 (14%)

Среднее 47 (68%) 28 (69,5%)

Высшее 16(23,2%) 7(17%)

Стенозы ЭКА < 50%

Односторонние 10 (14,5%) 5 (13%)

Двусторонние 4 (6%) 2 (5%)

Длительность ИК (мин) 94,6±20,60 96,3±15,80

Время пережатия аорты (мин) 58,0±23,62 56,3±21,12

Количество наложенных шунтов 2,9±0,30 2,8±0,20

В группе пациентов, не принимавших розувастатин в одном случае (0,9%) развился интраоперационный инфаркт миокарда, во втором случае (0,9%) в раннем послеоперационном периоде (на 7-е сутки после КШ) — острое нарушение мозгового кровообращения, что послужило причиной исключения данных пациентов из дальнейшего наблюдения.

Проводилось общеклиническое обследование (измерение роста, массы тела, измерение АД, ЧСС), лабораторные методы (рутинные — общий анализ крови (OAK), биохимические показатели крови (креатинин, глюкоза), маркеры СВР (СРБ, HJI-lß, -6, -8, -10, -12, ФНО-а) оценивали с помощью однофазного имму-ноферментного анализа методом ELISA с использованием наборов фирмы Bender MedSystems (Австрия).

Электрокардиография (ЭКГ) проводилась на аппарате Heart MIRRO (Англия) в 12 отведениях, трансторакальная эхокардиография (ЭХО-КГ) на аппарате АЮСА (Япония). Экстракраниальные артерии (ЭКА) оценивали методом цветного дуплексного сканирования (ЦДС) линейным датчиком на аппарате Sonos 2500 («Hewlett-Packard» США). Для оценки поражения коронарного русла выполнялась селективная коронарография (КГ) на ангиографической установке INNOVA 3100 (Германия). МСКТ головного мозга проводилась на аппарате Somatom Sensation 64 Siemens (Япония).

Для первичной оценки состояния когнитивных функций и скрининга их нарушений, выявления деменции использовались шкалы MMSE (Mini Mental State Examination) и FAB (Frontal Assessment Battery). Для выявления депрессии применялась шкала депрессий Бека (Beck depression inventory). Для определения личностной и ситуативной тревожности использовалась шкала Спилбер-гера - Ханина.

Для исследования уровня тревожности, нейродинамических и показателей внимания и памяти был использован программно-аппаратный комплекс Status PF, разработанный на базе Кемеровского государственного университета (Иванов В.И., 2004). Программа имеет свидетельство №2001610233 об официальной регистрации Российского агентства по патентам и товарным знакам.

Для подробного изучения состояния когнитивных функций у пациентов в периоперационном периоде КШ были использованы нейрофизиологические методики: 1) тест «Запоминание 10 чисел», 2) тест «Запоминание 10 слов», 3) корректурная проба Бурдона, 4) сложная зрительно-моторная реакция (СЗМР), 5)

уровень функциональной подвижности нервных процессов (УФП), 6) работоспособность головного мозга (РГМ).

Нейропсихологическое тестирование состояло из 12 параметров нейропси-хологических показателей. Проводился индивидуальный анализ изменений ней-ропсихологических показателей. Наличие ПОКД диагностировалась у пациента при снижении послеоперационных показателей на 20% по сравнению с доопера-ционными в 20% тестах из всей тестовой батареи.

Статистическую обработку результатов исследования осуществляли с помощью программы Statistica 6.0 (InstallShied Software Corporation, США). Полученные данные были проанализированы на нормальность распределения по критерию Колмогорова - Смирнова. Показатели рассчитывались в виде средних значений (M±SD). Распределение данных отличались от нормального, поэтому для анализа клинико-анамнестических и нейропсихологических показателей были использованы непараметрические критерии. Для установления различий между показателями в исследуемых группах использовали непараметрический критерий Манна - Уитни. Для сравнения независимых групп по количественному признаку применяли критерии Вилкоксона и Фридмана. Для выбора критериев оценки значимости межгрупповых различий использовался критерий х2- Показатели цитоки-нового статуса подвергали логарифмированию для нормализации распределения и оценивали с помощью t-критерия Стьюдента для независимых выборок. Различия в сравниваемых группах считались достоверными при уровне двусторонней статистической значимости (р) менее 0,05. Корреляционный анализ выполняли с помощью коэффициента линейной корреляции Спирмена.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

На 2-е сутки раннего послеоперационного периода КШ наблюдалось снижение объема кратковременной зрительной памяти по сравнению с доопераци-онными показателями. Снижение объема кратковременной памяти сохранялось и на 7-10-е сутки после КШ. Начиная со 2-х суток послеоперационного периода, у пациентов наблюдали снижение процесса врабатываемости и повышение ис-тощаемости внимания.

Таким образом, у пациентов, перенесших КШ, в послеоперационном периоде госпитального этапа наблюдается ухудшение нейродинамических показателей, кратковременной памяти и внимания. На 2-е сутки после КШ у пациентов при

выполнении нейродинамичееких тестов регистрировалось снижение, а к 7-10-м суткам после ЬСШ - увеличение скорости сенсомоторных реакций при выполнении нейродинамичееких тестов (Таблица 2).

Таб лица 2 — Динамика памяти, внимания, скорости реакции у пациентов,

перенесших КШ

Показатель До КШ (п=40) 2-е сутки после КШ (п=40) 7—10-е сутки после КШ (п=40) Р

Тест «Запоминание 10 слов» (баллы) 4,4±1,64 4,4±1,40 4,4±1,90 р=0,17

Тест «Запоминание 10 чисел» (баллы) 4,4±0,92 4,0±1,46 4, Ш: 1,41 р=0,032

КП 1-я минута (количество символов) 61,7±19,00 - 57,7±15,10 р=0,003

КП 4-я минута (количество символов) 101,5±34,40 - 97,4±25,70 р=0,05

СЗМР-СЭ (мс) 600,0±111,40 624,0±96,5 531 ±114,8 р=0,009

УФП-СЭ (мс) 467±145,6 481±59,5 429,0±35,8 р=0,00041

РГМ-СЭ (мс) 444,6±51,20 488±61,0 433,0±29,5 р=0,00004

Индивидуальный анализ изменений нейропсихологических показателей на 7—10-е сутки послеоперационного периода показал, что ранняя ПОКД развилась у 81% пациентов, тогда как ее отсутствие наблюдалось лишь у 19%.

Анализ динамики показателей крови и СОЭ показал, что на 2-е, и на 7-10-е сутки после КШ отмечалось повышение СОЭ (р=0,003), увеличение количества лейкоцитов (р=0,004), нейтрофилов (р=0,000007), палочкоядерный сдвиг (р=0,014), которые сохранялись и на 7-10-е сутки после операции.

На 2-е сутки после КШ у обследованных пациентов наблюдалось повышение концентрации провоспалительных цитокинов - ИЛ-1Р, -6, -8, -12, ФНО-а и СРБ и снижение уровня противовоспалительного цитокина ИЛ-10. К 7-10-м суткам происходило снижение всех показателей цитокинового профиля, а концентрация ИЛ-б и ИЛ-10 возвращалась к исходным дооперационным значениям (Таблица 3).

Таблица 3 - Динамика СРБ и цитокинов у пациентов, перенесших КШ

Показатель (Log Юнг/ мл) Исходно (п=40) 1 За 2 суток до КШ (п=40) 2 2-е сутки после КШ (п=40) 3 7-10-е сутки после КШ (п=40) 4 Р

СРБ 0,62±0,21 0,62±0,15 1,58±0,32 1,33±0,31 р, ,=0,0003 рм=0,001

ИЛ-1(3 0,62±0,27 0,62±0,16 1,58±0,16 1,37±0,2 р, ,=0,001 рм=0,005

ИЛ-6 1,78±0,2 1,8±0,31 28,4±1,6 5,27±0,24 Pj з=0,0001 р14>0,05

ИЛ-8 0,62±0,23 0,36±0,01 1,58±0,12 1,37±0,06 Р,.3=0,001 рм=0,025

ИЛ-10 0,47±0,1 0,46±0,2 0,73±0,2 0,65±0,1 р1 З=0,003 Рм=0,002

ИЛ-12 1,76±0,25 1,84±0,25 1,35±0,29 1,74±0,3 р, 3=0,0003 рм=0,004

ФНО-а 0,64±0,2 0,62±0,1 1,58±0,2 1,37±0,2 р, 3=0,0001 рм=0,0025

При проведении корреляционного анализа выявлены связи между показателями нейропсихологического статуса и маркерами СВР (Таблица 4).

Полученные результаты говорят о том, что повышение уровня провоспали-тельных цитокинов является одним из факторов ухудшения выполнения задания при нейропсихологическом исследовании пациентами, перенесшими КШ в условиях ИК, - снижается скорость выполнения заданий, уровень концентрации внимания, при этом увеличивается количество ошибок, что способствует развитию ранней ПОКД.

Использование в схеме пред— и послеоперационного приема розувастатина сопровождалось увеличением скорости в тесте СЗМР (566,64±78мс) в отличие от пациентов без розувастатина (616,31±105,6 мс; р=0,05) на 2-е сутки и на 7-10-е сутки после КШ (484,32±110,8 и 544,74±88,96 мс соответственно; р=0,005).

Таблица 4 - Корреляционные связи нейропсихологического статуса и цитокинов у пациентов, перенесших КШ

Показатель До КШ (п=40) 2-е сутки после КШ (п=40) 7-10-е сутки после КШ (п=40)

нейроди-намики Маркер СВР (1л^10нг/мл) г Р г Р г Р

СЗМР-СЭ ИЛ-8 + 0,6 0,075 - - - -

РГМ-СЭ СРБ + 0,4 0,06 - - - -

РГМ-ППС СРБ + 0,5 0,05 - - - -

СЗМР-КО ИЛ-1Р - - + 0,5 0,04 - -

СЗМР-КО ФНО-а - - + 0,7 0,04 - -

РГМ-СЭ шыр - - + 0,7 0,002 - -

РГМ-СЭ ИЛ-10 - - - - -0,55 0,03

РГМ-КО ИЛ-8 - - - - + 0,9 0,037

До КШ пациенты обеих групп не отличались по показателям памяти, внимания и нейродинамическим характеристикам. При проведении корректурной пробы на 7-10-е сутки после КШ достоверные различия между количеством переработанных символов не были отмечены на 1-й минуте теста (80,33±24,5 и 71,33+21,4 соответственно), а на 4-й минуте пациенты, принимавшие розуваста-тин, перерабатывали большее количество знаков чем пациенты второй группы (99,5±22,2 и 75,33±64,7 соответственно; р=0,005).

В тесте «Запоминание 10 чисел» на 2-е сутки после КШ пациенты, не принимавшие розувастатин, запоминали меньшее количество чисел, чем пациенты, которые его принимали (3,82±1,3 и 4,9±1,8 соответственно; р=0,02). На 7-10-е сутки после операции значимых различий между группами не выявлено, однако в группе без розувастатина наблюдалось меньшее количество запомненных чисел по сравнению с пациентами с розувастатином (4,2+1,59 и 4,68±1,44 соответственно). При проведении теста «Запоминание 10 слов» значимых различий между группами как до КШ, так и на 2-е, 7-10-е сутки послеоперационного периода не было. На 7-10-е

сутки после КШ в группе пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалась положительная динамика по сравнению с исходными данными в виде увеличения количества запомненных слов (р=0,04). Кроме того, в группе пациентов, принимавших розувастатин, отмечено большее количество запомненных слов по сравнению с группой пациентов, не принимавших розувастатин (р=0,008).

На 2-е сутки после КШ у пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалась более высокая скорость в тесте СЗМР (556±182,4 и 616,5±55,9 мс соответственно; р=0,0075). На 7-10-е сутки после КШ различий в скорости сенсомоторной реакции в тесте РГМ между пациентами двух групп не было. Различия между группами наблюдались в тесте УФП. На 2-е (467,3±55,2 и 487,9±66,5мс соответственно), так и на 7-10-е сутки после КШ пациенты, принимавшие розувастатин, показали более высокую скорость сенсомоторной реакции при выполнении теста по сравнению с исходной (422,8±71,0 и 429,9±48,9 мс соответственно). Межгрупповых различий не было. При анализе количества ошибок при выполнении тестов СЗМР, УФП и РГМ достоверных межгрупповых и внутригрупповых различий в динамике не выявлено. На 2-е и 7-10-е сутки после КШ в группе пациентов, не принимавших розувастатин, количество пропущенных сигналов было больше, чем в группе пациентов, его принимавших при выполнении теста УФП (12,7±9,24 и 6,5±7,75; р=0,012, 11,4±9,20 и 12,2±7,30; р=0,03 соответственно). В тесте РГМ межгрупповых различий не было на 2-е и 7-10-е сутки после КШ.

При проведении индивидуального анализа изменений нейропсихологиче-ских показателей установлено, что ранняя ПОКД развилась у 81% пациентов в группе без розувастатина и у 55% - в группе с розувастатином (р=0,00001).

До назначения розувастатина межгрупповых различий по уровню концентраций всех противовоспалительных и провоспалительных ИЛ выявлено не было. До операции на фоне приема розувастатина в течение 10-14 дней произошло снижение провоспалительных цитокинов. При этом за 2-3-е суток до операции концентрации провоспалительных цитокинов были выше по сравнению с пациентами, которые в предоперационном периоде в течение 10-14 дней принимали розувастатин: СРБ - в 2 раза, ИЛ-ф - в 1,7 раза, ИЛ-8 и ИЛ-6 - в 1,2 раза, ФНО-а - в 2 раза. На 2-е сутки после оперативного вмешательства в обеих группах пациентов выявлено повышение в плазме концентрации СРБ, ИЛ-1(3, -6, -8, ФНО-а по сравнению с до-операционными показателями. Однако в группе пациентов, которые не принимали розувастатин, эти показатели были выше по сравнению с пациентами, которые их принимали: СРБ и ИЛ-6 - в 2 раза, ИЛ-1(5 - в 1,4 раза, ИЛ-8 - в 1,2 раза, ФНО-а -

СРБ

Р^мшюз

«сходно 2-е (Лг*и 7-10-е сутки

до ЮН пос.к! КШ после КШ

ИЛ-Ф

невинно «2-еслиж 2-е «л 1ки 7-10-е

до !<!!! после КШ 1юс:ю КШ

Ьо^Ш нпмл

ИЛ-6

эа 2-е суток до 2-есугки р<чмс 7- 1СК* сут*и КШ К1И гм>с ¿иг КШ

Ьо£10 шЛи

ИЛ-8

р Щ43

исходно м 2-е суток сутки 7- 15-с сутки поКШ гюулсКШ лоск- МЛ

ш'ыл

ил-ю

Ы^Юиг/мл

ФИО-а

•и 2-е суток до 2-е сутки после 7-10-е сутгн КШ К! 11 <юс« КШ

1а 2-е суток до 2-е супе» после 7-10-е сучий КШ КШ носде КШ

•пацнетъ» ос! розумилцгона (п~40)

' паинеяш с розунасгатином (№-70)

р-и<?жгутушк»ы« различия

Рисунок 2 - Динамика СРБ и цитокинов у пациентов, перенесших КШ, в зависимости от приема розувастатина

в 2,7 раза. К 7-10-м суткам послеоперационного периода наблюдалось снижение концентрации провоспалительных цитокинов в обеих группах, однако в группе пациентов, которые не принимали статины, их уровень по-прежнему был выше: СРБ и ФНО-а - в 3,7 раза, ИЛ-1 р - в 1,3 раза, ИЛ-8 - в 1,25 раза. На 2-е сутки после КШ как в группе пациентов, принимавших розувастатин, так и в группе, которые их не принимали, концентрация ИЛ-12 в плазме снизилась по сравнению с дооперационны-ми показателями, однако к 10-м суткам послеоперационного периода наблюдалось повышение его концентрации. Межгрупповые различия по концентрации ИЛ-12 в плазме крови как до операции, так и в послеоперационном периоде были статистически не значимы (Рисунок 2).

Таким образом, результаты данного исследования подтверждают, что кратковременный предоперационный прием розувастатина в дозе 20 мг пациентами, планирующимися на КШ в условиях ИК, эффективен в снижении риска развития ранней ПОКД. Следовательно, пациент, планирующийся на КШ в условиях ИК, должен продолжить прием статинов до КШ с возобновлением их приема в раннем послеоперационном периоде. В случае поступления в хирургическую клинику пациента, не принимающего статины, прием препарата должен быть начат в день поступления. Такой подход является эффективным в профилактике ПОКД.

ВЫВОДЫ

1. У 81% пациентов, перенесших КШ в условиях ИК, в раннем послеоперационном периоде наблюдается отрицательная динамика в виде ухудшения нейродина-мическнх показателей, памяти и внимания.

2. У пациентов после КШ в условиях ИК на 2-е сутки наблюдается повышение концентрации провоспалительных ИЛ-1(3, -6, -8, ФНО-а, СРБ и снижение уровня противовоспалительного цитокина ИЛ-10 с последующим их снижением к 7—10-м суткам, при этом концентрация ИЛ-6, -12 возвращается к исходным дооперацион-ным значениям.

3. Более высокие концентрации СРБ и провоспалительных интерлейкинов (ИЛ-1|3, -6, -8 и ФНО-а) и низкие - противовоспалительного ИЛ-10 ассоциируются с ухудшением нейродинамических показателей (увеличением времени выполнения задания, снижением кратковременной памяти и внимания).

4. Применение розувастатина в течение 7 дней в дооперационном периоде КШ и 7 дней после операции сопровождается уменьшением выраженности ПОКД: улучшаются показатели нейропсихологического статуса: увеличивается скорость сенсомоторной реакции, уменьшается количество ошибок в нейроди-намических тестах в результате повышения контроля над выполняемой задачей, увеличивается объем кратковременной зрительной памяти, улучшается процесс врабатываемости и снижается истощаемость внимания.

5. Применение розувастатина в течение 7 дней в дооперационном периоде КШ и 7 дней после операции сопровождается снижением концентрации в плазме СРБ (на 40%), ИЛ-1Р (на 42%), ИЛ-6 (на 16 %), ИЛ-8 (на 5%), ФНО-а (на 42%), повышает концентрацию ИЛ-10 (на 17%), что способствует менее выраженному СВР в раннем послеоперационном периоде КШ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью оценки выраженности послеоперационной когнитивной дисфункции необходимо за 7 дней до КШ и 2-7 дней после него проводить корректурную пробу Бурдона, тесты «Запоминание 10 чисел» и «Запоминание 10 слов», нейро-динамические исследования (СЗМР, УФП, РГМ). Наличие когнитивной дисфункции можно диагностировать при снижении числа баллов в данных исследованиях.

2. Для оценки степени выраженности СВР необходимо проводить оценку динамики таких маркеров воспаления, как ИЛ-10, -6, -8, -10, ФНО-а.

3. Пациентам, которые не принимали статины в догоспитальном периоде, целесообразно назначать до операции и возобновлять дальнейший прием в послеоперационном периоде. Препаратом выбора может быть розувастатин в дозе 20 мг в сутки.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

Статьи, опубликованные в журналах, рекомендованных ВАК

1. Госпитальная динамика показателей нейропсихологического статуса у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, перенесших коронарное шунтирование / О. В. Малева, А. С. Мамонтова, И. Д. Сырова, О. А. Трубникова., О. Л. Барбараш // Сахарный диабет. - 2012. - № 4. - С. 33-38.

2. Личностная тревожность как фактор риска когнитивных расстройств у пациентов, перенесших прямую реваскуляризацию миокарда / О. Л. Барбараш, О. В. Ма-

лева, А. С. Мамонтова, И.Д. Сырова, И. В. Тарасова, О. А. Трубникова // Российский кардиологический журнал. - 2012. - № 4. - С. 25-29.

Материалы конференций

3. Влияние системной воспалительной реакции на состояние когнитивных функций в раннем послеоперационном периоде коронарного шунтирования / О. В. Малева, О. А. Трубникова, А. С. Головкин, О. Л. Барбараш // Жизнеобеспечение при критических состояниях: материалы XIII Всерос. конф. - М., 2011. - С. 119.

4. Взаимосвязь концентрации фактора Виллебранда и нейрофизиологических показателей у пациентов после прямой реваскуляризации в условиях искусственного кровообращения в периоперационный период / О. В. Малева, О. А. Трубникова, О. В. Груздева, Е. В. Сионина, О. Л. Барбараш // Российский национальный конгресс кардиологов: материалы конгресса. - М., 2011. - С. 310-311.

5. Взаимосвязь когнитивных показателей и перфузии головного мозга у пациентов, перенесших прямую реваскуляризацию миокарда/О. Л. Барбараш, О. В. Малева, А. С. Мамонтова, Ю. М. Портнов, И. Д. Сырова, И. В. Тарасова, О. А. Трубникова // XVII Всероссийский съезд сердечно-сосудистых хирургов России: материалы конференции. - М., 2011. - С. 229.

6. Показатели памяти и внимания у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, перенесших прямую реваскуляризацию миокарда в условиях искусственного кровообращения в зависимости от приема ирбесартана / О. Л. Барбараш, О. В. Малева, А. С. Мамонтова, О. А. Трубникова // Всерос. науч.-практ. конф. с международным участием: материалы конференции. - Томск, 2012. - С. 200-201.

7. Cytokines and neurodynamic parameters in perioperative period in patients undergoing coronary arteiy bypass grafting / O. A Trubnikova, О. V Maleva, О. V Gruzdeva, O. L. Barbarash // VIII Международный междисциплинарный конгресс: материалы конгресса. - Украина, Судак, 2012. - С. 264.

8. The six-months dynamics of cognitive functions in coronaiy heart disease patients with internal carotid artery stenosis undergone on-pump coronary bypass surgery / O. L. Barbarash, О. V. Maleva, A. S. Mamontova, E. V. Tarasova, O. A. Trubnikova // Heart and Brain: материалы конференции. - Франция, Париж, 2012. - С. 84.

9. Влияние статинов на развитие ранней послеоперационной когнитивной дисфункции у пациентов после коронарного шунтирования / О. Л. Барбараш, А. В. Коваленко, О. В. Малева, И. Д. Сырова, И. В. Тарасова, О. А. Трубникова // Научно-практ. конф. с международным участием «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация 2013 г.». - М., 2013. - С. 76.

10. Влияние розувастатина на показатели памяти и внимания у пациентов после прямой реваскуляризации миокарда / О. Л. Барбараш, О. В. Малева А. С. Ma-

монтова, И. Д. Сырова, О. А. Трубникова // X Российская научн. конф. (Рос ОКР) с международным участием «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии». - М„ 2013. - С. 100.

Список сокращений

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИК - искусственное кровообращение

ИЛ — интерлейкин

ИМТ - индекс массы тела

КП - корректурная проба

КШ - коронарное шунтирование

МСКТ - мультиспиральная компьютерная томография ПИКС - постинфарктный кардиосклероз ПОКД - послеоперационная когнитивная дисфункция РГМ - работоспособность головного мозга

РГМ - КО - работоспособность головного мозга - количество ошибок РГМ - ППС - работоспособность головного мозга - пропущено

положительных сигналов РГМ - СЭ - работоспособность головного мозга - средняя экспозиция СВР — системная воспалительная реакция СЗМР - сложная зрительно-моторная реакция СЗМР - КО - сложная зрительно-моторная реакция - количество ошибок

СЗМР - СЭ - сложная зрительно-моторная реакция - средняя

экспозиция СОЭ - скорость оседания эритроцитов СРБ - С-реактивный белок

СХ - ЛТ - Спилбергер - Ханин - Личностная тревожность

СХ - РТ - Спилбергер - Ханин - Реактивная тревожность

УФП — уровень функциональной подвижности

УФП - ППС - уровень функциональной подвижности - пропущено

положительных сигналов УФП - СЭ - уровень функциональной подвижности - средняя экспозиция

ФВ ЛЖ - фракция выброса левого желудочка ФНО-а - фактор некроза опухоли-альфа ХИГМ — хроническая ишемия головного мозга ХСН - хроническая сердечная недостаточность ЭКА - экстракраниальные артерии

Подписано в печать 20.08.2013. Формат 60 х 84"/16. Бумага офсетная № 1. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,4. Тираж 100 экз. Заказ № 238.

«Издательство «Кузбассвузиздат». 650043, г. Кемерово, ул. Ермака, 7. Тел. 8 (3842) 58-29-34, т./факс 36-83-77. E-mail: 58293469@mail.ru