Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Связь когнитивной дисфункции c системной воспалительной реакцией у пациентов с ишемической болезнью сердца при коронарном шунтировании.эффекты статинов

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний» Сибирского отделения РАМН

На правах рукописи

Малева Ольга Валерьевна

СВЯЗЬ КОГНИТИВНОЙ ДИСФУНКЦИИ С СИСТЕМНОЙ ВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ РЕАКЦИЕЙ У ПАЦИЕНТОВ С ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА ПРИ КОРОНАРНОМ ШУНТИРОВАНИИ. ЭФФЕКТЫ СТАТИНОВ

14.01.05 - кардиология

О

на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Диссертация

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Барбараш Ольга Леонидовна

Кемерово - 2013

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ.....................................................................................................................4

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ............................................................................10

1.1 Послеоперационная когнитивная дисфункция....................................................10

1.1.1 Распространенность и структура послеоперационной когнитивной дисфункции после коронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения.............................................................................................................10

1.1.2 Современные взгляды на патогенез послеоперационной когнитивной дисфункции после коронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения.............................................................................................................14

1.2 Системная воспалительная реакция при операциях в условиях искусственного кровообращения.................................................................................17

1.2.1 Патогенез системной воспалительной реакции при кардио хирургических операциях в условиях искусственного кровообращения...............17

1.2.2 Роль системной воспалительной реакции в повреждении центральной нервной системы при операциях в условиях

искусственного кровообращения.................................................................................19

1.3 Профилактика послеоперационной когнитивной дисфункции

при операциях в условиях искусственного кровообращения...................................24

1.3.1 Статины в профилактике послеоперационной когнитивной

дисфункции при операциях в условиях искусственного кровообращения.............24

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ...............................29

2.1 Общая клиническая характеристика пациентов..................................................29

2.2 Методы обследования.............................................................................................36

2.2.1 Общеклиническое обследование....................................................................36

2.2.2 Лабораторные методы......................................................................................37

2.2.3 Инструментальные методы.............................................................................38

2.2.4 Нейропсихологические методы......................................................................39

2.2.5 Статистические методы...................................................................................43

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ....................44

3.1 Нейропсихологические показатели, маркеры системной воспалительной реакции и их связь у пациентов, перенесших коронарное

шунтирование в условиях искусственного кровообращения...................................44

3.1.1 Нейропсихологические показатели у пациентов, перенесших коронарное шунтирование в условиях искусственного кровообращения .............44

3.1.2 Выраженность системной воспалительной реакции у пациентов, перенесших коронарное шунтирование в условиях искусственного кровообращения, и связь с развитием ранней послеоперационной когнитивной дисфункции.............................................................................................49

3.2 Оценка эффективности терапии розувастатином в профилактике ранней послеоперационной когнитивной дисфункции после коронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения...................................59

3.2.1 Влияние периоперационной терапии розувастатином на нейропсихологические показатели пациентов, перенесших коронарное

шунтирование в условиях искусственного кровообращения...................................59

3.2.2. Влияние периоперационной терапии розувастатином на выраженность системной воспалительной реакции (показатели цитокинового статуса) у пациентов, перенесших коронарное шунтирование в условиях

искусственного кровообращения.................................................................................73

ЗАКЛЮЧЕНИЕ...........................................................................................................85

ВЫВОДЫ......................................................................................................................94

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ..................................................................95

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.......................................................................................96

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.........................................................................................98

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

В настоящее время сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) играют решающую роль в эволюции общей смертности в России, а ишемическая болезнь сердца (ИБС) в течение многих лет является главной причиной смертности населения во многих экономически развитых странах (по данным ВОЗ, 2011). Лечение ИБС за последние годы значительно улучшилось, больным стали более доступны высокоэффективные лекарственные препараты, что отразилось на повышении качества и продолжительности их жизни. Вместе с тем медикаментозная терапия не всегда оптимальна для эффективного купирования проявлений коронарной и миокардиальной недостаточности и улучшения прогноза, что является поводом к более широкому использованию хирургических методов коррекции коронарного атеросклероза.

Операция коронарного шунтирования (КШ) - один из наиболее эффективных методов хирургического лечения ИБС. Традиционно широко используется проведение прямой реваскуляризации в условиях искусственного кровообращения (ИК) [1, 34, 123]. Основным итогом КШ является повышение качества жизни пациентов, однако данное вмешательство, особенно с использованием ИК, ассоциируется с закономерно развивающимися осложнениями, в том числе с нейропсихологическими - когнитивными нарушениями (краткосрочная и долговременная память, концентрация внимания, мыслительная способность). По данным авторов, когнитивные нарушения встречаются у 30-80% больных, перенесших КШ с использованием экстракорпорального кровообращения [8, 37]. Развитие послеоперационной когнитивной дисфункции у пациентов с ИБС, по данным ряда исследований, ассоциируется не только со снижением качества жизни, более тяжелым возвратом к трудовой и повседневной деятельности, но и с худшими показателями

комплаентности, а также с более низкой продолжительностью жизни по сравнению с пациентами без послеоперационной когнитивной дисфункции [35].

Вопросы патогенеза указанных изменений остаются открытыми. Обсуждаются механизмы влияния системного воспалительного ответа (СВО) и его частное проявление в виде локальной воспалительной реакции в ЦНС в ходе ИК в качестве одного из важных причин развития послеоперационной когнитивной дисфункции [37]. При выполнении КШ существует много пусковых факторов развития СВР: хирургическая травма, переход на самостоятельное кровообращение, наличие в крови эндотоксинов, при этом главным пусковым фактором является контакт крови с искусственной поверхностью аппарата ИК [8]. Результатом этого является активизация трех главных систем гуморального компонента СВР: фибринолитической, калликреин-кининовый и комплементарный [18]. Некоторые авторы добавляют в этот ряд цитокиновый каскад, подчеркивая этим особую роль цитокинового ответа [49, 84, 162]. По мнению ряда авторов, цитокины, образующиеся в рамках СВР при ИК, можно рассматривать как непосредственный фактор агрессии по отношению к гематоэнцефалическому барьеру (ГЭБ) и клеточным компонентам мозга [9, 27, 33]. Однако представленные гипотезы и факты противоречивы. Кроме того, не ясно, какие из обсуждаемых маркеров неспецифического воспалительного ответа имеют наибольшую значимость в отношении развития когнитивного дефицита в послеоперационном периоде. Представленные выше факты обосновывают актуальность профилактики послеоперационной церебральной дисфункции. Вместе с тем вопросы профилактики нарушений когнитивных функции при кардиохирургических вмешательствах в условиях ИК до сих пор остаются во многом не решенными [9, 10, 18, 26, 81]. В последние годы появились данные о возможном положительном влиянии статинов на течение периоперационного периода при выполнении КШ в условиях ИК. В качестве основного механизма положительного воздействия статинов рассматривается противовоспалительный эффект. Кроме того, существуют экспериментальные исследования, доказавшие возможность статинов оказывать эффекты и на функцию центральной нервной

системы [21, 22, 25]. Представленные факты позволяют предполагать о наличии у статинов помимо доказанных, известных ранее, эффектов снижения смертности больных, страдающих ИБС, дополнительных, в частности - церебро-протективных, что может быть использовано для профилактики когнитивных дисфункций при выполнении КШ.

Цель исследования:

Определить связь активности системной воспалительной реакции с основными проявлениями когнитивных дисфункций у пациентов с ИБС, перенесших коронарное шунтирование в условиях искусственного кровообращения и оценить влияние предоперационной терапии розувастатином на выраженность когнитивных нарушений и системной воспалительной реакции в госпитальном периоде.

Задачи исследования:

1. Оценить динамику нейропсихологических показателей и маркеров системной воспалительной реакции у пациентов в периоперационном периоде коронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения.

2. Определить связь нейропсихологических показателей с маркерами системной воспалительной реакции у пациентов в периоперационном периоде коронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения.

3. Оценить эффективность периоперационной терапии розувастатином в профилактике ранней послеоперационной когнитивной дисфункции.

4. Оценить эффективность терапии розувастатином на выраженность

системной воспалительной реакции у пациентов, подвергшихся коронарному шунтированию в условиях искусственного кровообращения.

Научная новизна исследования

Доказано, что в раннем послеоперационном периоде КШ более высокие показатели провоспалительных маркеров системной воспалительной реакции - С-реактивного белка (СРБ), интерлейкинов (ИЛ-1(3, -6, -8, -12), фактора некроза опухоли а (ФНО-а) и низкие противовоспалительного интерлейкина-10 ассоциируются с проявлениями послеоперационной когнитивной дисфункции -ухудшением показателей памяти, внимания и нейродинамики.

Впервые показано, что кратковременная предоперационная терапия розува-статином в госпитальном периоде в дозе 20 мг в сутки уменьшает выраженность системной воспалительной реакции, проявляющуюся в виде снижения концентраций провоспалительных цитокинов (ИЛ-1(3, -6, -8, -12, ФНО-а).

Впервые доказано, что периоперационная терапия розувастатином в дозе 20 мг снижает частоту развития послеоперационной когнитивной дисфункции в раннем послеоперационном периоде коронарного шунтирования, проведенного в условиях искусственного кровообращения.

Теоретическая и практическая значимость

Обоснована необходимость приема статинов пациентами, планируемыми на коронарное шунтирование в условиях искусственного кровообращения. Выявлены наиболее значимые маркеры воспаления ИЛ-1(3, -6, -8, -12, ФНО-а, повышение которых ассоциируется с когнитивной дисфункцией у пациентов, перенесших

коронарное шунтирование в условиях искусственного кровообращения, и их снижение на фоне приема розувастатина. Доказана эффективность и безопасность розувастатина в отношении предотвращения развития ранней послеоперационной когнитивной дисфункции у пациентов, перенесших коронарное шунтирование в условиях искусственного кровообращения.

Положения, выносимые на защиту

1. У пациентов, перенесших коронарное шунтирование в условиях искусственного кровообращения, в раннем послеоперационном периоде регистрируются когнитивные дисфункции: ухудшаются показатели памяти, внимания и нейродинамики.

2. У пациентов, перенесших коронарное шунтирование в условиях искусственного кровообращения, существует связь между показателями системной воспалительной реакции и когнитивными функциями. Более выраженная системная воспалительная реакция ассоциируется с худшими показателями нейропсихологического статуса.

3. Периоперационная терапия розувастатином в дозе 20 мг в сутки (710 дней до коронарного шунтирования и 7-10 дней после) способствует снижению частоты развития ранней послеоперационной когнитивной дисфункции и системной воспалительной реакции.

Степень достоверности и апробация результатов

Апробация состоялась 27 марта 2013 года на проблемной комиссии ФГБУ НИИ КПССЗ СО РАМН. Основные положения диссертации представлены и обсуждены на Всероссийской научно-практической конференции «Критические

состояния головного мозга» (Москва, 2011), Первой ежегодной научной сессии молодых ученых «Наука - практике» (Кемерово, 2011), научно-практической конференции с международным участием «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация» (Москва, 2013), Третьей ежегодной научной сессии молодых ученых «Наука - практике» (Кемерово, 2013).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, из них 2 работы в журналах, рекомендованных ВАК для публикаций основных результатов диссертационных работ на соискание ученой степени кандидата наук.

Обзор и структура диссертации

Работа изложена на 115 страницах машинописного текста, состоит из введения, аналитического обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Диссертация содержит 16 таблиц и 24 рисунка. Библиографический указатель включает 177 источников, из них 136 - зарубежных авторов.

Личный вклад автора

Анализ данных литературы по теме диссертации, сбор первичного материала, анализ и статистическая обработка полученных результатов, написание диссертации.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Послеоперационная когнитивная дисфункция

1.1.1 Распространенность и структура послеоперационной когнитивной дисфункции после коронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), в основном ИБС, являются основной причиной смертности в большинстве экономически развитых стран мира. В Российской Федерации доля ИБС среди населения составляет 570 человек на 100 тыс. человек взрослого населения (ФГУ ЦНИИОИЗ Минздравсоцразвития РФ, 2010). Медикаментозное лечение ИБС не всегда приводит к полному регрессу симптоматики. Риск сердечно-сосудистых осложнений у этих пациентов остается высоким. Использование новых технологий в современной кардиохирургии позволило существенно изменить структуру инвалидности и летальности у пациентов с закономерным течением ИБС. Лечение ИБС существенно изменилось за последние годы, благодаря улучшению хирургических методов реваскуляризации. В настоящее время большое значение имеет медикаментозная терапия и методы чрескожной ангиопластики коронарных артерий. Однако активное развитие эндоваскулярной кардиологии не позволяет достаточно эффективно лечить наиболее сложные формы ИБС - это стенозирование ствола левой коронарной артерии, . многососудистые поражения с выраженными атеросклеротическими изменениями коронарного русла, острые нарушения коронарного кровообращения, осложненные левожелудочковой дисфункцией и инфаркт миокарда, осложненный ранней постинфарктной стенокардией [2, 23, 38, 39].

Прямая реваскуляризация миокарда является наиболее надежным методом лечения, способствует повышению качества жизни пациента, а для определенной категории - продолжительности жизни, снижение смертности от ССЗ, прежде всего за счет уменьшения или прекращения эпизодов ишемии миокарда [4, 19, 38]. По эпидемиологическим прогнозам имеется дальнейший рост количества нуждающихся в проведении КШ. Эффективность хирургического лечения ИБС -наиболее изученный вопрос в современной кардохирургии. В многочисленных рандомизированных исследованиях определены предикторы ранней смертности, периоперационных ИМ, неврологических осложнений у пациентов, подвергающихся КШ в условиях ИК [1, 2, 4, 34, 151]. Однако, несмотря на последние достижения, послеоперационные когнитивные нарушения остаются значимой проблемой, отягощающей течение послеоперационного периода, ухудшающей исход операции. В России число пациентов, нуждающихся в операции КШ, ежегодно увеличивается. Несмотря на излечения симптомов ИБС, в некоторых случаях могут отмечаться послеоперационные церебральные осложнения различными проявлениями [20, 31, 33, 36, 78]. Успех операции не может быть оценен только по результатам выживаемости. Операция, вследствие которой был устранен дефицит кровотока из-за стеноза коронарной артерии сердца, не может в настоящее время быть охарактеризов