Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Эффекты предоперационной терапии статинами в профилактике периоперационных осложнений при коронарном шунтировании

005056091

На правах рукописи

Кургузова Евгения Мунзуковна

ЭФФЕКТЫ ПРЕДОПЕРАЦИОННОЙ ТЕРАПИИ СТАТИНАМИ В ПРОФИЛАКТИКЕ ПЕРИОПЕРАЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПРИ КОРОНАРНОМ ШУНТИРОВАНИИ

14.01.05 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 9 НОЯ 2012

Кемерово - 2012

005056091

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Кемеровская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор Барбараш Ольга Леонидовна

Официальные оппоненты:

Бичан Николай Андреевич - доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ДПО «Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей» Минздравсоцразвития России, кафедра терапии, профессор кафедры

Репин Алексей Николаевич - доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН, отделение реабилитации больных сердечнососудистыми заболеваниями, руководитель отделения

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита диссертации состоится « »_2012 г. в _ часов на

заседании диссертационного совета Д 208.035.02 при ГБОУ ВПО КемГМА Минздравсоцразвития России по адресу: 650029 г. Кемерово, ул. Ворошилова, 22а

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО КемГМА Минздравсоцразвития России

Автореферат разослан « »_2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Александр Сергеевич Разумов

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Ишемическая болезнь сердца (ИБС), обусловленная атеросклерозом коронарных артерий, остается главной причиной смертности и инвалидизации населения во всех индустриально развитых странах [Оганов Р.Г., 2011; De Backer G. et al, 2003]. При этом внедрение современных методов лечения ИБС, а также ее активная первичная и вторичная профилактика существенно увеличивают продолжительность жизни [Бокерия Л.А., 2006].

Прямая реваскуляризация миокарда, в частности, коронарное шунтирование (КШ) является высокоэффективным методом лечения, которое для большинства пациентов повышает качество их жизни, уменьшая выраженность ишемии миокарда [Белов Ю.В., 2009], у определенной категории - продлевает жизнь пациентов [Бокерия Л.А., 2008]. Однако до сих пор актуален поиск оптимальных подходов к снижению риска периоперационных осложнений у данной категории пациентов.

Более 30 лет в практике кардиолога для пациентов с атеросклерозом используют статины. Эффективность и безопасность этой группы препаратов доказана в большом количестве рандомизированных исследований с твердыми конечными точками [Braunwald Е., 2011]. Вместе с тем, для статинов доказано наличие целого рядя других (дополнительных) свойств, объединенных под названием «плейотропные эффекты»: восстановление вазодилатирующей функции эндотелия, противовоспалительное, антиоксидантное, анти-пролиферативное, антиаритмическое действия и другие [Аронов Д.М., 2007; Topol Е., 2001]. Назначение статинов показано всем пациентам с ИБС и любым проявлением атеросклероза независимо от наличия нарушений липидного обмена. Однако, согласно данным международных и отечественных наблюдательных исследований, существует большой барьер между официальными рекомендациями и реальной клинической практикой [Грацианский Н.А., 2012]. Учитывая низкий комплаенс пациентов в отношении адекватной пред- и послеоперационной терапии, результаты лечения больных ИБС, подвергающихся КШ, не всегда оптимистичны [Карпов Ю.А., 2009; Скопин И.И., 2010]. Кроме того, в настоящее время отсутствуют убедительные данные о том, насколько эффективна и безопасна терапия статинами у пациентов в периоперационном периоде при выполнении КШ, необходимо ли с учетом безопасности прекращать приема статинов у пациентов, длительно

принимавших эти препараты в предоперационном периоде. Так же отсутствует однозначное представление о целесообразности назначения препаратов на короткий период перед операцией у пациентов, не принимавших их ранее. Таким образом, в настоящее время остается открытым вопрос об эффективности и безопасности коротких курсов предоперационной терапии статинами у пациентов с ИБС.

Цель исследования

Оценить эффективность и безопасность предоперационного использования статинов для снижения ранних послеоперационных осложнений у пациентов, подвергшихся коронарному шунтированию.

Задачи исследования

1. Оценить различия в частоте развития периоперационных осложнений у пациентов с ИБС, подвергшихся коронарному шунтированию, в зависимости от факта приема статинов в догоспитальном периоде.

2. Оценить эффективность короткого курса (2 недели) предоперационной терапии статинами в профилактике периоперационных осложнений.

3. Проанализировать безопасность терапии статинами при выполнении коронарного шунтирования.

4. Определить влияние предоперационной терапии статинами на концентрацию С-реактивного белка в динамике периоперационного периода.

5. Уточнить различия в годовом прогнозе у пациентов с различной тактикой использования статинов в периоперационном периоде.

Научная новизна исследования

Доказано, что длительный прием статинов в догоспитальном периоде является важным фактором профилактики периоперационных осложнений -эпизодов ишемии миокарда, мозга, нарушений ритма сердца, гнойно-септических осложнений. Показано, что использование коротких курсов предоперационной терапии статинами сопоставимо по эффективности профилактики периоперационных осложнений с длительным дооперационным использованием этой группы препаратов.

Установлено, что эффект короткого курса использования статина базируется не на коррекции показателей липидного метаболизма, а определяется плейотропными эффектами статинов, в частности, противовоспалительным, что определяет, в конечном итоге, их эффективность в отношении профилактики периоперационных осложнений.

Практическая значимость исследования

Доказана необходимость включения статинов не только в комплекс предоперационной догоспитальной терапии пациентов, планируемых на коронарное шунтирование, но и в течение госпитального периоперационного периода, что позволит уменьшить риск развития периоперационных осложнений. Представлены доказательства эффективности и безопасности как длительного использования препарата, так и короткого курса предоперационной терапии статинами. Сравнение розувастатина в дозе 20 мг с другими статинами у пациентов с КШ доказало преимущества розувастатина в профилактике периоперационных осложнений и противовоспалительном действии препарата.

Положения, выносимые на защиту

1. Длительное использование на догоспитальном этапе статинов у пациентов, подвергающихся коронарному шунтированию, является эффективным способом профилактики периоперационных ишемических и неишемических осложнений. Короткий курс предоперационной терапии статинами является также эффективным способом профилактики периоперационных осложнений.

2. Терапия статинами у пациентов, подвергшихся коронарному шунтированию, в периоперационном периоде безопасна, что подтверждается отсутствием достоверных изменений в динамике маркеров печеночной, мышечной и почечной дисфункции.

3. Одним из механизмов профилактического действия статинов, в отношении развития периоперационных осложнений, является противовоспалительный эффект.

Внедрение результатов исследования в практику

Критерии оценки эффективности приема розувастатина у больных с ишемической болезнью сердца, подвергшихся КШ, внедрены в работу отделения кардиологии и кардиохирургии ФГБУ НИИКПССЗ СО РАМН (Кемерово), МБУЗ «Кемеровский кардиологический диспансер», а так же в учебно-методический процесс кафедры кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии ГБОУ ВПО КемГМА Минздравсоцразвития России.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Конгрессах кардиологов (Томск, 2007; Москва, 2008), на научно-практической

конференции Кузбасского научного центра «Современные подходы к профилактике, диагностике и лечению церебро-васкулярных болезней» (Кемерово, 2009).

Публикации

По теме диссертации опубликованы 4 научных работы, в том числе 2 статьи в журналах, рекомендуемых ВАК для публикаций основных результатов диссертационных работ на соискание ученой степени кандидата наук.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 109 страницах машинописного текста, включает в себя введение, три главы основного материала (обзор литературы, материал и методы исследования, результаты собственных исследований и их обсуждение), заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы. Работа иллюстрирована 10 таблицами и 11 рисунками. Указатель литературы содержит 183 источника, из них — 139 зарубежных.

Личный вклад

Анализ данных литературы по теме диссертации, сбор первичного материала, анализ и статистическая обработка полученных результатов и написание диссертации проведены лично автором.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

В ходе настоящей работы проведено обследование 368 пациентов со стабильными формами ИБС, которым было показано проведение коронарного шунтирования в период с 2007 по 2009 г. в клинике НИИ КППСЗ СО РАМН. Средний возраст пациентов составил 58±1,51 (от 56 до 61) лет. По половому признаку в группе обследованных пациентов было 284 (77,18%) мужчин и 84 (22,82%) женщин.

Критерии включения: подписание информированного согласия на участие пациента в исследовании; возраст не более 70 лет; наличие стабильной стенокардии I-IIIФК; наличие ХСН не выше III ФК.

Критерии исключения: наличие у пациентов тяжелых сопутствующих заболеваний, ухудшающих психический и соматический статус; сочетание ИБС с клапанными пороками сердца; сахарный диабет 1 типа; прием в догоспитальном периоде розувастатина.

На момент исследования имелась клиническая картина стенокардии I ФК у 16 (4,35%) пациентов, II ФК у 186 (50,55%), III ФК у 166 (45,10%) пациентов. Признаки перенесенного ранее инфаркта миокарда выявлены у 224 (60,87%) пациентов. При распределении больных по длительности заболевания выяснилось, что у 50 (13,58%) больных длительность ИБС менее 1 года, у 88 (23,91%) больных от года до пяти лет, у 126 (34,23%) более 5 лет, у 104 (28,26%) более 10 лет.

Среди обследованных больных нарушения углеводного обмена (сахарный диабет 2 типа или нарушение толерантности к углеводам) отмечалось у 96 (26,08%). Артериальная гипертензия была выявлена у 342 (92,93%) пациентов. Курящими являлись 256 человек (69,56%).

По данным коронароангиографии обследованных пациентов у 324 (88,04%) имелся правый тип коронарного кровотока, у 26 (7,06%) — левый, сбалансированный у 18 (4,90%). Поражение одной коронарной артерии выявлено у 24 (6,52%), двух у 82 (22,28%), трех у 78 (21,19%), четырех у 96 (26,08%), пяти и более у 88 (23,91%) пациентов. Сочетанное поражение экстракраниальных артерий выявлено у 118 (32,06%), магистральных артерий нижних конечностей у 60 пациентов (16,30%).

Обследование пациентов проводилось последовательно на госпитальном этапе и через 9-12 месяцев после операции.

Все пациенты на амбулаторном этапе и в условиях стационара принимали коронароактивные препараты, включая бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция, нитраты, дезагреганты. По принципу приема на догоспитальном этапе статинов при поступлении больных в стационар пациенты были распределены на 2 группы. Группы не различались по основным клинико-функциональным показателям. В I группу вошли 188 пациентов (51,09%), которые на догоспитальном этапе принимали статины, II группа состояла из 180 пациентов (48,91%), которые не принимали статины. Средний период приема статинов составил 2,15 (±0,17) года. Применяемыми препаратами были симвастатин (Симвор, Вазилип, Симгал) у 106 (56,38%) человек в дозе 17,54 (±1,27) мг в сутки, аторвастатин (Аторис, Липримар, Атомакс, Тулип) у 82 (43,62%) человек в дозе 18,17 (±1,15) мг в сутки. Причины неиспользования в догоспитальном периоде статинов были связаны исключительно с низкой комплаентностью пациентов.

В последующем пациенты были рандомизированы на подгруппы по факту приема статинов. Подгруппу А (п=98, 26,63%) составили пациенты, принимавшие в догоспитальном периоде любые статины, отличные от розувастатина (симвастатин, аторвастатин), прием которых продолжился и в госпитальном периоде. Подгруппу В (п=90, 24,45%) составили пациенты, у которых прием симвастатина и аторвастатина был заменен в госпитальном периоде на прием розувастатина. Подгруппа С (п=92, 25%) представлена пациентами, которые не принимали статины в догоспитальном периоде и так же не принимающие их в госпитальном периоде. И, наконец, подгруппу Б (п=88, 23,91%) составили пациенты, которые в догоспитальном периоде не принимали статины, однако в госпитальном периоде им был назначен розувастатин. Рандомизация пациентов в группы происходило методом «конвертов».

До оперативного лечения розувастатин назначался за 10-14 дней в дозе 20 мг в сутки, последний прием на предоперационном этапе проводился накануне вмешательства. Прием возобновлялся на первые сутки послеоперационного периода в аналогичной дозировке. Прием розувастатина осуществлялся в течение всего госпитального этапа (в среднем 9-11 дней послеоперационного периода) с рекомендациями приема на амбулаторном этапе. Достоверных различий в клинико-анамнестических показателях, объеме оперативного вмешательства пациентов в этих группах и подгруппах не выявлено.

Всем больным провели прямую реваскуляризацию миокарда, 62 пациентам (16,84%) на «работающем сердце», 28 (7,60%) пациентам - в условиях параллельного ИК, 278 (75,54%) в условиях ИК. Длительность ИК в среднем составляла 94,20 (±4,57) мин, период пережатия аорты — 61,33 (±3,32) мин, количество шунтов 2,50.

Осложнения в послеоперационном периоде на госпитальном этапе были выявлены у 198 (53,80%) пациентов: гидроперикард, гидроторакс у 52 (14,13%) человек; послеоперационные кровотечения из ран у 26 (7,06%) пациентов; застойные пневмонии в 8 (2,17%) случаях; гнойно-септические осложнения у 42 (11,41%) пациентов; 30 (8,51%) случаев пароксизмов фибрилляции предсердий; острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) по ишемическому типу в бассейне средней мозговой артерии у 16 (4,34%) человек. Острая сердечная недостаточность (ОСН) выявлена у 12 (3,26%) пациентов; у 4 (1,08%) развились кровотечения из желудочно-кишечного тракта. Преходящие

ишемические изменения на ЭКГ выявлены у 8 (2,17%) пациентов; развитие острого инфаркта миокарда у 2 (0,54%) пациентов. У 170 (46,19%) пациентов послеоперационный период протекал без осложнений. Летальных исходов зарегистрировано два (0,54%), один в результате ОНМК на шестые сутки послеоперационного периода, второй в результате острого инфаркта миокарда на первые сутки послеоперационного периода.

Отдаленные результаты в сроки 9-12 месяцев после операции в условиях амбулаторного приема оценивали у 296 (80,43%) пациентов по конечным точкам: ИМ, ОНМК, нарушения ритма сердца (НРС), рецидив клиники стенокардии. В структуре конечных точек наблюдали: ИМ 3 (1,08%) случая, ОНМК 4 (1,44%), рецидив стенокардии 6 (2,16%), НРС 11 (3,97%) случаев, пациентов, не имевших сердечно-сосудистых событий, было 272 (91,89%).

Методы исследования. У всех больных при поступлении в стационар проводили подробный сбор анамнеза и тщательный клинический осмотр. Решение о включении в исследование осуществлялось после получения информированного согласия пациента. Протокол исследования одобрен локальным Этическим комитетом Кемеровского кардиологического диспансера. Обследование пациентов проводилось последовательно на трех этапах: за 12 (±2) дней до КШ, через 7-10 дней и через 9-12 месяцев после операции.

Во все сроки определяли концентрации общего холестерина, триглицеридов, липопротеидов высокой и низкой плотности в негемолизированной плазме крови. Исследовали гликемию натощак, уровень постпрандиальной глюкозы, глюкозотолерантный тест, уровень гликозилированного гемоглобина. Уровень С-реактивного белка определяли иммуноферментным методом с использованием тест-систем фирмы Biomerica (США). Для оценки побочных эффектов и безопасности проводимой гиполипидемической терапии определяли активность АЛТ, ACT, общей КФК, уровень общего билирубина, глюкозы и креатинина сыворотки крови на момент включения в исследование, в предоперационном и в послеоперационном периоде (на 2-е и 7-9-е сутки).

Инструментальные методы исследования включали: электрокардиографию в 12 отведениях (аппарат «Heart MIRRO» (Англия); трансторакальную ЭХО-кардиографию (ультразвуковой диагностический комплекс ALOKA pro sound SSD-5500, Нидерланды); селективную коронарографию по методике М.Р. Judkins (1967) на ангиографической установке INNOVA 3100 (GE Германия).

Статистическая обработка результатов исследования осуществлялась с помощью программ STATTSTICA (версии 8.0.360.0 компании StatSoft, Inc). Две независимые группы по количественному признаку сравнивались с помощью U-критерия Манна-Уитни. Анализ различия частот в трёх и более независимых группах проводился при помощи критерия х2 по Пирсону, в двух независимых группах — при помощи точного критерия Фишера. С целью оценки каждого фактора в предсказание исследуемого события рассчитывался относительный риск (ОР). Различия в сравниваемых группах считались достоверными при уровне двусторонней статистической значимости (р) менее 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Влияние предоперационной терапии статинами на течение госпитального периода при проведении коронарного шунтирования

Неосложненное течение госпитального периода у пациентов при догоспитальном использовании статинов отмечалось в 52,12% случаев (98 пациентов из 188), в то же время при отсутствии приема в догоспитальном периоде статинов в 40% случаев (72 пациентов из 180); р=0,02. Развитие комбинированной конечной точки в виде: ИМ, ишемических изменений на ЭКГ, ОНМК и транзиторных ишемических атак, эпизодов фибрилляции предсердий у пациентов, принимавших на догоспитальном периоде статины, было в 1,5 раза меньше, по сравнению с пациентами без статинов (р=0,06). Для пациентов с приемом статинов до госпитализации был характерен и более низкий процент развития гнойно-септических осложнений (соответственно 4,89 и 6,52 %, р=0,08).

Наиболее благополучно госпитальный период завершился у пациентов подгруппы В с использованием на догоспитальном периоде статинов и приема на госпитальном этапе розувастатина (табл. 1). У пациентов этой подгруппы не было зарегистрировано ни одного смертельного исхода, случая развития периоперационного инфаркта миокарда и ишемических эпизодов на ЭКГ, явлений застойной пневмонии. Пациенты этой подгруппы характеризовались наименьшим процентом возникновения в послеоперационном периоде эпизодов фибрилляции предсердий, гнойно-септических осложнений.

Таблица 1 - Осложнения госпитального периода КШ у пациентов с различной тактикой использования статинов на догоспитальном и госпитальном этапе

Осложнения I - прием статинов в догоспитальном периоде п=188 (51,09%) II - отсутствие приема статинов в догоспитальном периоде п=180 (48,91%)

А, п=98 (26,64%) Любые статины В, п=90 (24,45%) Розувастатин С, п=92 (25,00%) Отсутствие статинов В, п=88 (23,91) Розувастатин

Смерть - - 2 (2,17) -

ИМ 2 (2,04) - - -

Ишемия на ЭКГ 2 (2,04) - 4 (4,34) 2 (2,27)

Гнойно-септические 10(10,20) 8(8,88) 16(17,39) 8 (9,09)

Плеврит, гидроперикард 16(16,32) 10(11,11) 14(15,21) 12(13,63)

Фибрилляция предсердий 8(8,16) 4 (4,44) 12(13,04) 6(68,18)

Застойные пневмонии 4 (4,08) - 4 (4,34) -

ОНМК 4 (4,08) 2 (2,22) 4 (4,34) 2 (2,27)

Кровотечения 6(6,12) 4 (4,44) 10(10,86) 6(68,18)

ОСИ 4 (4,08) 4 (4,44) 4 (4,34) -

Кровотечение из ЖКТ - 2 (2,22) 2(2,17) -

Без осложнений 42 (42,86) 56 (62,22) 20(21,74) 52 (59,09)

Всего осложнений 56 (57,14) 34 (37,78) 72 (78,26) 36 (40,91)

В целом, у 62% пациентов анализируемой подгруппы периоперационный период протекал без каких-либо осложнений. Наиболее тяжело периоперационный период протекал у пациентов с отсутствием приема как на догоспитальном, так и на госпитальном периоде каких-либо статинов (подгруппа С). У пациентов данной подгруппы неосложненное течение периоперационного периода регистрировалось в 3 раза реже, чем у пациентов подгруппы В (р=0,001), и у 72 из 92 пациентов (78,26%) этой подгруппы регистрировались те или иные осложнения (ОР неосложненного течения КШ у пациентов подгруппы С по отношению к подгруппе В — 0,43 (ДИ 0,17; 0,64; р=0,001). Только у пациентов этой подгруппы зарегистрированы два летальных исхода, у четырех (4,34%) пациентов — преходящие ишемические эпизоды на ЭКГ. Из всех анализируемых подгрупп, именно в этой подгруппе, зарегистрирован максимальный процент развития периоперационных нарушений ритма (13,04%) в виде фибрилляции предсердий (ФП). Относительный риск развития госпитальных осложнений при отсутствии в дооперационной терапии статинов (подгруппа С) по отношению к пациентам, которые в дооперационном периоде в течение 2 недель принимали статины (подгруппа О), составил 2,16 (ДИ 1,5; 2,4; р=0,01). Относительный риск развития осложнений у пациентов, которые в догоспитальном периоде принимали любые статины и продолжили их прием в предоперационном периоде (подгруппа А), по отношению к пациентам, которые в предоперационном периоде перешли на терапию розувастатином (подгруппа В), составил 1,51 (ДИ 1,34; 1,76; р=0,03).

Промежуточное положение занимали пациенты, которые в догоспитальном и госпитальном периоде принимали любые статины, отличные от розувастатина (подгруппа А), а также подгруппа пациентов, которые на догоспитальном периоде не принимала статины и начала прием розувастатина при поступлении в стационар (подгруппа О). Вместе с тем, по количеству случаев неосложненного течения госпитального периода «выигрывали» те пациенты, которые принимали перед операцией розувастатин даже при отсутствии факта приема статинов на догоспитальном периоде (подгруппа О). У 52 из 88 (59,09%) пациентов этой подгруппы госпитальный период протекал без осложнений, в то время, как у пациентов с приемом в течение всего

предоперационного периода любых статинов, отличных от розувастатина, только у 42,8% (р=0,02).

При сравнении подгрупп, принимавших на догоспитальном этапе любые статины и перешедшие в госпитальном периоде на розувастатин (подгруппа В), по сравнению с пациентами без статинов (подгруппа С) выяснено, что в группе пациентов, принимавших розувастатин, в 2 раза реже возникала комбинированная конечная точка в виде гнойно-септических осложнений, пневмоний, гидротораксов (ОР - 0,72; ДИ 0,56; 0,84; р=0,04), также комбинированная конечная точка в виде смерти, ИМ, эпизодов коронарной недостаточности, фиксированной на ЭКГ, ОНМК или транзиторной ишемии мозга (ОР - 0,32; ДИ 0,22; 0,64; р=0,01), в 3 раза реже возникали послеоперационные эпизоды фибрилляции предсердий (ОР - 0,48; ДИ 0,34; 0,69; р= 0,03).

На рисунке 1 представлена частота развития комбинированной конечной точки у пациентов в зависимости от факта приема статинов в догоспитальном и госпитальном периодах.

В Смерть+ИМ+шпемня+ОНМК

ИГнойно-сештгчесете+застойная пневмония+плеврш+пщроторакс □ Фибрилляция предсердий

Рисунок 1 — Частота развития осложнений послеоперационного периода у пациентов в зависимости от характера предоперационной терапии статинами

Наименьший процент развития комбинированной конечной кочки: смерть+ ИМ+ ишемия на ЭКГ+ОНМК наблюдался при использовании на

догоспитальном периоде статинов и переходом в госпитальный период на розувастатин (подгруппа В) у 2 (2,22%) пациентов, а также при лечении розувастатином только в течение короткого курса перед операцией (подгруппа D) у 4 (4,54%) пациентов. Наибольшая частота данной конечной точки у 10 (10,8%) пациентов наблюдалась среди больных, не принимавших во все анализируемые периоды статины (подгруппа С) (рС-А=0,34, pC-D=0,09). Необходимо отметить, что аналогичные различия были получены и при анализе развития такой комбинированной конечной точки, как гнойно-септические осложнения + плеврит + гидроперикард + застойная пневмония (pC-D=0,02).

Таким образом, независимо от факта приема в дооперационном периоде статинов, данная терапия, используемая на догоспитальном периоде, ассоциируется с достоверным снижением частоты развития госпитальных осложнений ЮЛ.

Оценка безопасности использования предоперационной терапии статинами

Исходных различий (при поступлении в стационар) между значениями всех анализируемых показателей - ACT, AJIT, общая КФК, креатинин крови -выявлено не было. Вместе с тем, в предоперационном периоде у 4 (1,08%) из 368 больных было зарегистрировано повышение уровня трансаминаз в 1,5 раза по отношению к верхней границе нормы, при этом не было различий в частоте выявления данного феномена между пациентами различных подгрупп. Ни у одного пациента среди тех, кому был назначен в дооперационном периоде розувастатин, а также среди тех, кто принимал ранее использовавшийся в дооперационном периоде статин, не произошло превышение уровня трансаминаз выше, чем в 1,5 раза от верхней границы нормы.

В послеоперационном периоде у 21 (5,71%) из всех 364 наблюдаемых пациентов произошло повышение трансаминаз более чем в три раза от верхней границы нормы, в двух последующих анализах с интервалом 4-10 дней (одинаково - за счет ACT и AJTT). Из 21 пациента со значительным повышением уровня трансаминаз 10 (2,72%) в предоперационном периоде принимали розувастатин (подгруппы В и Д). При сравнении всех подгрупп, принимавших любые статины (А), не принимавших статины (С), принимавших розувастатин (В и D) повышение трансаминаз более, чем в 3 раза от верхней

границы нормы было отмечено с одинаковой частотой: у 6 (6,12%) человек в подгруппе А и по 5 (5,55%, 5,43%, 5,68%) человек в подгруппах В,С,Б соответственно. Повышение уровня общей КФК более чем в 10 раз от верхней границы нормы в двух последующих анализах ни в одной из анализируемых подгрупп пациентов не регистрировалось.

Таким образом, использование перед КШ короткого (до 2 недель) курса терапии статинами, в том числе розувастатином, эффективно и безопасно.

Влияние периоперациониой терапии статинами на динамику показателей липидного профиля и СРБ у пациентов с коронарным шунтированием Анализ различий в исходных значениях показателей липидного обмена у пациентов, принимавших на догоспитальном этапе статины и без их приема, показал достоверные различия в концентрации общего холестерина, а также к тенденции к более высоким значениям холестерина ЛПНП у пациентов на фоне отсутствия приема статинов (табл. 2).

Таблица 2 — Различия в основных показателях, характеризующих липидный обмен у пациентов с наличием и отсутствием приема на догоспитальном периоде статинов

Показатель Статины на догоспитальном этапе Отсутствие приемов статинов на догоспитальном этапе Р

ОХС, ммоль/л 5,2±1,1 6,1±1,2 Р=0,03

ТГ, ммоль/л 1,9±0,9 2,1±0,9 Р>0,5

ЛПНП, ммоль/л 2,7±0,8 3,3±0,8 р>0,5

ЛПВП, ммоль/л 1,0±0,4 0,9±0,4 р>0,5

Не было выявлено достоверных исходных различий в концентрации высокочувствительного СРБ у пациентов в зависимости от факта приема статинов на догоспитальном этапе. Так, у пациентов, принимавших статины до госпитализации, концентрация СРБ составила 3,2±1,2 мг/л, в то время как у пациентов без статинов — 3,4±1,7 мг/л. Вместе с тем, анализ динамики СРБ продемонстрировал, что у пациентов с использованием в догоспитальном периоде статинов за сутки до проведения КШ концентрация СРБ была на 25%

ниже (р>0,5), чем в группе сравнения (рис. 2). Наибольшие различия в концентрации СРБ определялись при анализе данного маркера на 3 и 7-е сутки послеоперационного периода. Так, средние значения концентрации СРБ у пациентов с использованием статинов были соответственно на 42% и 29% меньше по сравнению с пациентами без такой терапии (р=0,001).

мг/мл „ л — -статны

р=0,001

исходно за 24 ч до КШ 3-е сут после КШ 7-е сут после КШ

Рисунок 2 — Изменения уровня С-реактивного белка (мг/л) в динамике периоперационного периода у пациентов в зависимости от применения статинов на догоспитальном периоде

Наибольшие различия получены при анализе динамики СРБ у пациентов в зависимости от приема статинов в госпитальном периоперационном периоде. Так как на 3-е сутки после операции, так и в конце госпитального периода наименьшие значения СРБ были выявлены у пациентов с использованием в догоспитальном периоде любых статинов и переводом в предоперационный период на терапию розувастатином (группа В). Достоверных различий по показателям СРБ в периоперационном периоде по сравнению с подгруппой В не выявлено для пациентов подгруппы Э (отсутствие приема статинов на догоспитальном периоде и прием розувастатина в периоперационный период в виде короткого курса). Наибольшие значения концентрации СРБ на 3-е послеоперационные сутки выявлены у пациентов подгруппы С (отсутствие

приема статинов) - они оказались в 2 раза больше по сравнению с подгруппой В (р=0,001) и в 1,5 раза выше, по сравнению с соответствующими значениями подгрупп С и Б (р=0,01 и 0,02, соответственно). Приведенные различия сохранялись и к концу госпитального периода.

Анализ различий в значениях СРБ у пациентов с развитием периоперационных осложнений показал, что во все сроки определения данного маркера он был выше у пациентов с развитием послеоперационных осложнений. Так в предоперационный период у пациентов с неосложненным течением послеоперационного периода он составил 2,4±1,1 мг/л, в то время как у пациентов с осложненным послеоперационным периодом — 3,8±1,5 мг/л (р=0,02). Еще большие различия выявлены при анализе данного маркера в раннем послеоперационном периоде. У пациентов с неосложненным течением он составил 27,2±9,9 мг/л, в то время как у пациентов с осложненным течением -48,4±19,3 мг/л (р=0,001).

Таким образом, уровень С-реактивного белка для пациентов с КШ может выступать в качестве маркера высокого риска развития периоперационных осложнений.

Результаты отдаленного (1 год) наблюдения за пациентами с различной тактикой периоперационного ведения

На годовом этапе обследованы 296 (80,43 %) пациентов. Регулярно в послеоперационном амбулаторном периоде принимали статины 238 (80,48 %) пациентов. Симвастатин принимали 121 (50,84 %) человек, аторвастатин - 79 (33,19%), розувастатин - 38 (15,97 %) пациентов. Вместе с тем выявлены различия у этих больных в течении постгоспитального периода (табл. 3).

Наиболее благополучно этот период протекал у пациентов, получавших в периоперационном периоде розувастатин. Так у пациентов этих подгрупп (подгруппы В и О) в 2 раза реже регистрировалось осложненное течение послеоперационного периода (р>0,05).

Таблица 3 - Исходы КШ через 1 год в зависимости от факта приема статинов в периоперационном периоде

Осложнения I - прием статинов на догоспитальном периоде п=188 (51,09%) (п=151) II - отсутствие приема статинов на догоспитальном периоде п=180 (48,91%) (п=145)

А, п=98 (26,64%) Любые статины В, п=90 (24,45%) Розувастатин С, п=92 (25,00%) Отсутствие статинов Б, п=88 (23,91) Розувастатин

Конечные точки А п=77 (78,57%) В п=74 (82,22%) С п=76 (82,60%) В п=69 (78,40%)

Смерть, п=0 (0%) - - - -

ИМ, п=3 (1,08%) 1(1,29) - 1(1,08) 1(1,45)

Рецидив стенокардии, п=6 (2,16%) 2(2,59) 1(1,35) 2(2,63) 1(1,45)

ОНМК, п=4 (1,44%) 1(1,29) 1(1,35) 2(2,63) -

ФП, п—11 (3,97%) 4(5,19) 2 (2,7) 3(3,94) 2(2,90)

Нет осложнений, 272 (91,9%) 69(89,61) 70(94,59) 68(89,47) 65(94,20)

Всего осложнений, 24(8,10%) 8(10,39) 4(5,41) 8(10,53) 4(5,80)

00

Таким образом, использование статинов у пациентов, которым предстоит проведение КШ, исключительно важно.' Данный вид терапии обеспечивает профилактику ишемических и неишемических осложнений, в том числе нарушений ритма и гнойно-септических осложнений. Если в хирургическую клинику поступает пациент без предшествующего назначения сатинов, они должны быть назначены в ближайшее время. Периоперационные эффекты приема статинов не связаны с гиполипидемическим действием препарата. Наиболее вероятным механизмом благоприятного действия статинов является противовоспалительный. Эффекты приема статинов в периоперационном периоде, за счет благоприятного эффекта в отношении жизнеспособности шунтов, могут быть долгосрочными. Использование статинов в периоперационном периоде безопасно, т.к. не сопровождается более выраженным изменением концентрации трансаминаз, по сравнению с пациентами без применения статинов.

ВЫВОДЫ

1. Использование в догоспитальном периоде статинов определяет достоверное — в 1,5 раза снижение частоты развития госпитальных осложнений при выполнении коронарного шунтирования.

2. Использование короткого госпитального курса терапии розувастатином в дозе 20 мг в день (за 2 недели до операции и в послеоперационном периоде) эффективно в профилактике госпитальных осложнений. Относительный риск развития госпитальных осложнений при отсутствии в дооперационной терапии статинов по отношению к пациентам, которые в дооперационном периоде в течение 2 недель принимали розувастатин, составляют 2,16. Относительный риск развития осложнений у пациентов, которые в догоспитальном периоде принимали любые статины, отличные от розувастатина, а в предоперационном периоде перешли на терапию розувастатином, по отношению к пациентам, которые продолжили приемы других статинов, составляет 1,51.

3. Терапия статинами у пациентов, подвергающихся коронарному шунтированию, безопасна, что подтверждается отсутствием достоверных изменений в динамике маркеров печеночной, мышечной и почечной

дисфункций, на фоне различных схем предоперационной терапии статинами.

4. Предоперационная терапия статинами сопровождается снижением в послеоперационном периоде концентрации маркера воспаления — С-реактивного белка. Противовоспалительный эффект короткого курса предоперационной терапии статинами не отличается от эффекта длительного догоспитального использования статинов.

5. Использование в предоперационном периоде статинов при выполнении коронарного шунтирования достоверно не влияет на частоту сердечнососудистых осложнений постгоспитального периода.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для предупреждения развития периоперационных осложнений всем пациентам перед коронарным шунтированием необходимо продолжить терапию статинами и возобновить его сразу после оперативного вмешательства.

2. Пациентам, которые не принимали статины на догоспитальном периоде, целесообразно назначить до операции и дальнейший прием возобновить в послеоперационном периоде.

3. В качестве препарата выбора при подготовке к коронарному шунтированию может быть назначен розувастатин в дозе 20 мг в сутки.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

Статьи, опубликованные в журналах рекомендованных ВАК

1. Факторы риска развития суправентрикулярных нарушений ритма в госпитальном периоде после коронарного шунтирования / Ю. В. Байракова, Е. М. Кургузова, О. Л. Барбараш и др.// Сибирский медицинский журнал. - 2011. - N 5. - С. 44-47.

2. Эффективность и безопасность предоперационной терапии статинами у пациентов с ИБС / О. Л. Барбараш, Е. М. Кургузова, Ю. В. Байракова и др.// Сердце. - 2011.-№ 6. - С. 315-320.

Статья в рецензируемом журнале

3. Предоперационная терапия статинами у пациентов с ишемической болезнью сердца /О.Л. Барбараш, Ю.В. Байракова, Е.М. Кургузова// Кардиосоматика. - 2011. -№ 1. — С. 51-54.

Материалы конференций

4. Efficacy and safety of preoperative statin therapy in patients with coronaiy heart disease / YV. Kazachek, OL. Barbarash, EM. Kurguzova et al// Congresses EuroPrevent 2012. - Dublin - Ireland, 2012. - P. 89.

Список сокращений

АЛТ - апанинаминотрасфераза

ACT - аспартатаминотрансфераза

ди - доверительный интервал

ИБС — ишемическая болезнь сердца

ИК - искусственное кровообращение

ИМ - инфаркт миокарда

КФК - креатинфосфокиназа

кш - коронарное шунтирование

лпнп — липопротеиды низкой плотности

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

ОР — относительный риск

оси - острая сердечная недостаточность

охс - общий холестерин

СРБ - С-реактивный белок

IT - триглицериды

ФК - функциональный класс

ФП - фибрилляция предсердий

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЭКГ - электрокардиограмма

Подписано к печати 30.10.2012 г. Печать Xerox Phaser 7400. Тираж 100 экз. Отпечатано в типографии ООО «Борнат», г. Кемерово, ул. Сарыгина, 29 тел.: 28-49-32

Актуальность проблемы

Ишемическая болезнь сердца (ИБС), обусловленная атеросклерозом коронарных артерий, остается главной причиной смертности и инвалидизации населения во всех индустриально развитых странах [36]. При этом внедрение современных методов лечения ИБС, а также ее активная первичная и вторичная профилактика существенно увеличивают продолжительность жизни [12, 97].

Прямая реваскуляризация миокарда, в частности коронарное шунтирование (КШ), является высокоэффективным методом лечения, которое для большинства пациентов повышает качество их жизни, уменьшая выраженность ишемии миокарда [10]. У определенной категории лиц: с поражением ствола левой коронарной артерии, трехсосудистым поражением, особенно при сочетании с систолической дисфункцией, эта операция продлевает жизнь пациентов [13]. Однако до сих пор актуален поиск оптимальных подходов к снижению риска периоперационных осложнений у данной категории пациентов.

Более 30 лет в практике кардиолога для пациентов с атеросклерозом используют статины. Эффективность и безопасность этой группы препаратов доказана в большом количестве рандомизированных исследований с твердыми конечными точками [109]. Назначение статинов показано всем пациентам с ИБС и любым проявлением атеросклероза независимо от наличия нарушений липидного обмена. Однако, согласно данным международных наблюдательных исследований, существует большой барьер между официальными рекомендациями и реальной клинической практикой [39]. В большинстве европейских стран лечение статинами достигает почти 90% (Великобритания, Франция, Швеция), однако лишь 49% достигают целевых значений ХсЛПНП [27]. В России ситуация с использованием статинов еще более удручающая [35].

В последние годы наметилась тенденция к более активному использованию агрессивных методов лечения атеросклероза коронарных артерий. Однако, учитывая низкий комплаенс пациентов в отношении адекватной пред- и послеоперационной терапии, результаты лечения больных ИБС, подвергающихся КШ, не всегда оптимистичны [28]. В настоящее время отсутствуют убедительные данные о том, насколько эффективна и безопасна терапия статинами у пациентов в периоперационном периоде при выполнении КШ. Есть ли необходимость с учетом безопасности прекращать прием статинов у пациентов, длительно принимающих эти препараты в предоперационном периоде? Насколько целесообразно назначение препаратов на короткий период перед операцией у пациентов, не принимающих их ранее? Все ли статины одинаковы в эффектах лечения пациентов с КШ?

Цель исследования

Оценить эффективность и безопасность предоперационного использования статинов для снижения ранних послеоперационных осложнений у пациентов, подвергшихся коронарному шунтированию.

Задачи исследования

1. Оценить различия в частоте развития периоперационных осложнений у пациентов с ИБС, подвергшихся коронарному шунтированию, в зависимости от факта приема статинов в догоспитальном периоде.

2. Оценить эффективность короткого курса (2 недели) предоперационной терапии статинами в профилактике периоперационных осложнений.

3. Проанализировать безопасность терапии статинами при выполнении коронарного шунтирования.

4. Определить влияние предоперационной терапии статинами на концентрацию С-реактивного белка в динамике периоперациоиного периода.

5. Уточнить различия в годовом прогнозе у пациентов с различной тактикой использования статинов в периоперационном периоде.

Научная новизна исследования

Доказано, что длительный прием статинов в догоспитальном периоде является важным фактором профилактики периоперационных осложнений -эпизодов ишемии миокарда, мозга, нарушений ритма сердца, гнойно-септических осложнений. Показано, что использование коротких курсов предоперационной терапии статинами сопоставимо по эффективности профилактики периоперационных осложнений с длительным дооперационным использованием этой группы препаратов.

Установлено, что эффект короткого курса использования статина базируется не на коррекции показателей липидного метаболизма, а определяется плейотропными эффектами статинов, в частности, противовоспалительным, что определяет, в конечном итоге, их эффективность в отношении профилактики периоперационных осложнений.

Практическая значимость исследования

Доказана необходимость включения статинов не только в комплекс предоперационной догоспитальной терапии пациентов, планируемых на коронарное шунтирование, но и в течение госпитального периоперационного периода, что позволит уменьшить риск развития периоперационных осложнений. Представлены доказательства эффективности и безопасности как длительного использования препарата, так и короткого курса предоперационной терапии статинами. Сравнение розувастатина в дозе 20 мг с другими статинами у пациентов с КШ доказало преимущества розувастатина в профилактике периоперационных осложнений и противовоспалительном действии препарата.

Положения, выносимые на защиту

1. Длительное использование на догоспитальном этапе статинов у пациентов, подвергающихся коронарному шунтированию, является эффективным способом профилактики периоперационных ишемических и неишемических осложнений. Короткий курс предоперационной терапии статинами является также эффективным способом профилактики периоперационных осложнений.

2. Терапия статинами у пациентов, подвергшихся коронарному шунтированию, в периоперационном периоде безопасна, что подтверждается отсутствием достоверных изменений в динамике маркеров печеночной, мышечной и почечной дисфункции.

3. Одним из механизмов профилактического действия статинов в отношении развития периоперационных осложнений является противовоспалительный эффект.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Конгрессах кардиологов (Томск, 2007; Москва, 2008), на научно-практической конференции Кузбасского научного центра «Современные подходы к профилактике, диагностике и лечению цереброваскулярных болезней» (Кемерово, 2009).

Публикации

По теме диссертации опубликованы 4 научных работы, в том числе 2 статьи в журналах, рекомендуемых ВАК для публикаций основных результатов диссертационных работ на соискание ученой степени кандидата наук.

Структура и объем диссертации

ВЫВОДЫ

1. Использование в догоспитальном периоде статинов определяет достоверное - в 1,5 раза снижение частоты развития госпитальных осложнений при выполнении коронарного шунтирования.

2. Использование короткого госпитального курса терапии розувастатином в дозе 20 мг в день (за 2 недели до операции и в послеоперационном периоде) эффективно в профилактике госпитальных осложнений. Относительный риск развития госпитальных осложнений при отсутствии в дооперационной терапии статинов по отношению к пациентам, которые в дооперационном периоде в течение 2 недель принимали розувастатин, составляют 2,16. Относительный риск развития осложнений у пациентов, которые в догоспитальном периоде принимали любые статины, отличные от розувастатина, а в предоперационном периоде перешли на терапию розувастатином, по отношению к пациентам, которые продолжили приемы других статинов, составляет 1,51.

3. Терапия статинами у пациентов, подвергающихся коронарному шунтированию, безопасна, что подтверждается отсутствием достоверных изменений в динамике маркеров печеночной, мышечной и почечной дисфункций, на фоне различных схем предоперационной терапии статинами.

4. Предоперационная терапия статинами сопровождается снижением в послеоперационном периоде концентрации маркера воспаления - С-реактивного белка. Противовоспалительный эффект короткого курса предоперационной терапии статинами не отличается от эффекта длительного догоспитального использования статинов.

5. Использование в предоперационном периоде статинов при выполнении коронарного шунтирования достоверно не влияет на частоту сердечно-сосудистых осложнений постгоспитального периода.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для предупреждения развития периоперационных осложнений всем пациентам перед коронарным шунтированием необходимо продолжить терапию статинами и возобновить его сразу после оперативного вмешательства.

2. Пациентам, которые не принимали статины на догоспитальном периоде, целесообразно назначить до операции и дальнейший прием возобновить в послеоперационном периоде.

3. В качестве препарата выбора при подготовке к коронарному шунтированию может быть назначен розувастатин в дозе 20 мг в сутки.