Комплексная характеристика эффективности статинов при ишемическом инсульте

Малыгин, Александр Юрьевич

Диссертации по медицине → Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Комплексная характеристика эффективности статинов при ишемическом инсульте

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Малыгин, Александр Юрьевич Волгоград 2014 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.03.06

Автореферат диссертации по медицине на тему Комплексная характеристика эффективности статинов при ишемическом инсульте

На правах рукописи

МАЛЫГИН АЛЕКСАНДР ЮРЬЕВИЧ

КОМПЛЕКСНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЭФФЕКТИВНОСТИ СТАТИНОВ ПРИ ИШЕМИЧЕСКОМ ИНСУЛЬТЕ

14.03.06 фармакология, клиническая фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Б <¡£3 2014

005544812 ' - 3 п ч® 2Ж-

005544812

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ярославская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой клинической фармакологии с курсом ИПДО ГБОУ ВПО «Ярославская государственная

медицинская академия» Минздрава России Хохлов Александр Леонидович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, Ученый секретарь ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицине кого применения»

Минздрава России Яворский Александр Николаевич

доктор медицинских наук, профессор кафедры клинической фармакологии ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова»

Минздрава России Зырянов Сергей Кенсарннович

доктор медицинских наук, профессор кафедры терапии и эндокринологии ФУВ ГБОУ

ВПО «ВолгГМУ» Минздрава России Сабанов Алексей Валерьевич

Ведущая организация: ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится 2014 г. в г/£) часов на заседании

диссертационного совета Д 208.008/2 при ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ (400131, Волгоград, пл. Павших борцов, 1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 400131, Россия, г. Волгоград, пл. Павших борцов, 1

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета доктор биологических наук

Бугаева Любовь Ивановна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Важнейшим достижением, определившим современное состояние ангионеврологии и подходы к профилактике цереброваскулярных заболеваний (ЦВЗ), стала концепция гетерогенности инсульта [Суслина З.А., 2008]. В экспериментальных и клинических работах демонстрируется роль эндотелиальной дисфункции (ЭД) в возникновении и прогрессировании ряда заболеваний сердечно-сосудистой системы [Домашенко М.А., 2006; Лупинская З.А. и др., 2008; Затейщиков Д. А., 2008; Головченко Ю.И., Трещинская М.А., 2011; Madden J.A., 2012]. Несмотря на активное изучение роли ЭД в патогенезе различных заболеваний, анализ публикаций последних лет свидетельствует о недостатке и противоречивости некоторых данных о роли механизмов локальной регуляции тонуса сосудов микроциркуляторного русла.

Одним из маркеров повреждения эндотелия является степень его десквамации, которая оценивается по количеству циркулирующих (десквамированных) эндотелиоцитов в крови [Hladovec J., 1978]. У пациентов, перенесших ишемический инсульт, выявлено увеличение числа циркулирующих в крови десквамированных эндотелиоцитов [Домашенко М.А., 2006; Ионова В.Г. и др., 2009; Щепанкевич Л.А. и др., 2011]. Кроме того, в качестве маркера неблагоприятного прогноза распространенных в популяции заболеваний и в частности ИИ, рассматривается снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) [Мухин H.A., 2007; Савустьяненко A.B., 2012]. Как показали последние исследования, снижение функции почек является независимым предиктором повторных ИИ. Даже у пациентов с незначительным снижением функции (СКФ 60-90 мл/мин) риск инсульта был на 60% больше, чем у больных с более высокой СКФ [Thomas A. et al, 2013].

Одним из наиболее эффективных способов повлиять на дисфункцию эндотелия у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями является применение статинов. Согласно последним представлениям, статины должны быть назначены как можно в более ранние сроки в максимальных дозах после ишемического инсульта вне зависимости от подтипа инсульта и уровня холестерина, поскольку их плейотропные эффекты, которые в первую очередь уменьшают зону поражения, несоизмеримо более выражены и проявляются раньше, чем липидснижающее действие [Giannopoulos S. et al, 2012, Moonis M, 2012, Squizzato A. et al, 2012 ]. Тем не менее, до настоящего времени нет однозначного обоснования и подтверждения назначения статинов в ранние сроки ИИ как с точки зрения снижения смертности, так и с точки зрения улучшения неврологических исходов, функции эндотелия и прогноза [Squizzato А. et al, 2012; Reeves MJ, Kaprai M, Fang J et al., 2013].

По мнению многих авторов, гемореологические и микроциркуляторные нарушения могут рассматриваться в качестве маркера прогрессирования и факторов риска острого ишемического инсульта [Танашян М.М., Ионова В.Г., 2003; Михайлова С.Г. и др., 2009; Мишина И.Е. и др., 2010].

Таким образом, решающее значение в снижении смертности и инвалидизации после перенесенного инсульта принадлежит первичной и вторичной профилактике, которая заключается в превентивном лечении бессимптомных больных с выраженными факторами риска развития инсульта и активным снижением риска повторного инсульта у уже переболевших пациентов [Цукурова Л.А., Бурса Ю.А., 2012; Di Legge S, Koch G. et al, 2012; Böjot Y, Zeller M, et al., 2013]. В связи с этим интерес представляет оценка особенностей влияния симвастатина на проявления эндотелиальной дисфункции вне зависимости от первоначальных параметров липидограммы с целью повышения эффективности терапии ишемического инсульта.

Цель исследования: провести клинико-фармакологическое обоснование раннего применения симвастатина в лечении острого ишемического инсульта полушарной локализации.

Задачи исследования:

1. Проанализировать показатели смертности и повторных кардиоваскулярных событий, а также безопасность применения симвастатина в дозе 40 мг в сутки у пациентов с ишемическим инсультом вне зависимости от исходного уровня холестерина.

2. Оценить выраженность эндотелиальной дисфункции, ультразвуковых изменений артерий каротидного бассейна, динамику липидного спектра, неврологического статуса и качество жизни в течение 12 месяцев у

больных с острым ишемическим инсультом на фоне терапии симвастатином в дозе 40 мг в сутки в динамике.

3. Провести анализ динамики проявлений эндотелиальной дисфункции в зависимости от пола, уровня холестерина и показателей артериального давления.

4. Выявить изменения показателей гемореологического профиля, а также состояние микроциркуляторного русла у пациентов с острым ишемическим инсультом.

5. Провести ретроспективный анализ предшествующей терапии у пациентов с ишемическим инсультом, включенных в исследование.

Научная новизна

Впервые проведена оценка клинической эффективности применения симвастатина в стандартной терапевтической дозе (40 мг/сут) у пациентов с острым ишемическим инсультом с первых суток заболевания, вне зависимости от исходного уровня холестерина.

Впервые рассмотрено влияние препарата на неврологический статус, эндотелиальную дисфункцию, функциональное состояние почек и сосудов каротидного бассейна, проявление эффективности данного лекарственного средства у больных с ишемическим инсультом в совокупности с другими факторами риска и сопутствующей патологией.

Впервые проведен анализ тендерных особенностей динамики изучаемых показателей у пациентов с ишемическим инсультом на фоне и без применения симвастатина.

Практическая значимость работы.

Полученные в работе данные свидетельствуют о клинической эффективности комплексной терапии ишемического инсульта в острой фазе, включающей симвастатин в дозе 40 мг в сутки, что позволяет рекомендовать его назначение всем пациентам с данной патологией вне зависимости от исходного уровня холестерина.

Комплекс методов, использованных в работе, особенно таких как оценка дисфункции эндотелия, определяемая по числу циркулирующих клеток десквамированного эндотелия в плазме крови; определение микрореологических характеристик эритроцитов (агрегабельность и деформи-руемость); выявление расстройств кислородтранспортной функции крови на уровне микрососудов при помощи проведения лазерной допплеровской флоуметрии, могут быть использованы в качестве дополнительных критериев для оценки степени тяжести ишемического инсульта, динамики неврологической симптоматики, оценки эффективности терапии и прогноза.

Учитывая роль выявляемых нарушений функционального состояния эндотелия, потоковых свойств крови на уровне микроциркуляции, определение данных показателей целесообразно включать в комплекс обязательных методов исследования у больных в остром периоде ишемического инсульта полу тарной локализации.

Положения, выносимые на защиту:

1. у пациентов в остром периоде полушарного ишемического инсульта имеет место нарушение функционального состояния эндотелия, проявляющееся повышением количества циркулирующих эндотелиоцитов в плазме крови в сочетании со структурными изменениями сонных артерий вне зависимости от исходных показателей липидного спектра;

2. терапия симвастатином в дозе 40 мг в сутки на протяжении 12 месяцев в комплексе с сопутствующей нейропротекторной и антигипертензивной терапией является безопасной и приводит к улучшению клинического течения ишемического инсульта в виде: уменьшения количества повторных сердечно-сосудистых событий и повторных госпитализаций; отчетливой положительной динамики неврологического статуса; уменьшения количества циркулирующих в крови клеток десквамированного эндотелия; улучшения функционального состояния почек; стабилизации атеросклеротического процесса в каротидном бассейне, что позволяет рекомендовать препарат к применению в составе комплексной фармакотерапии ишемического инсульта с первых суток заболевания;

3. существует достоверная умеренная взаимосвязь между числом клеток десквамированного эндотелия, уровнями ОХ, ХС-ЛПНП в сыворотке крови и скоростью клубочковой фильтрации;

4. повышенная агрегация эритроцитов вносит существенный вклад в нарушение кислородотранспортной функции крови на уровне микрососудов у пациентов в ранний период острого ишемического инсульта;

5. имеется достоверная умеренная взаимосвязь вязкости плазмы с уровнем ТГ, ХС-ЛПНП.

Апробация работы

Основные результаты диссертационной работы докладывались и обсуждались на VII международной конференции «Гемореология и микроциркуляция» (Ярославль, 2009), XV Всероссийском съезде сердечнососудистых хирургов'(Москва, 2009), IV национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2-4 декабря 2009), III Евразийском конгрессе по медицинской физике и инженерии «Медицинская физика - 2010» (Москва, 2010), II Всероссийском научно-практическом семинаре для молодых ученых «Методологические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии» (Волгоград, 28-29 сентября 2010), Московском международном Форуме кардиологов (Москва, 14—15 июня 2012). Апробация состоялась 29 марта 2013 года на совместном заседании кафедр: клинической фармакологии, факультетской терапии, пропедевтики внутренних болезней, терапии ИПДО, фармакологии Ярославской Государственной медицинской академии.

Личный вклад автора

Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, самостоятельном формировании дизайна, скрининге и включении пациентов. Автором разработана документация для сбора информации о больных, в частности, карта для статистической обработки результатов исследований. Автор лично проводил наблюдение и анализ результатов терапии симвастатином у больных ишемическим инсультом.

В работах, выполненных в соавторстве, автором лично проведен мониторинг основных параметров, аналитическая и статистическая обработка, научное обоснование и обобщение полученных результатов. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач, их экспериментально - теоретической и клинической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах и их внедрения в практику.

Внедрение результатов в практику

Результаты исследования внедрены в практическую деятельность ГУЗ Ярославской области «Клиническая больница №8 г. Ярославля», НУЗ «Дорожная клиническая больница на ст. Ярославль-Главный», ГУЗ Ярославской области «Клиническая больница №2 г. Ярославля», ГУЗ Ярославской области «Клиническая больница №5 г. Ярославля», в поликлиническую службу данных стационаров, представлены на семинарах для практических врачей, а также включены в материалы лекций и практических занятий на кафедре клинической фармакологии с курсом ИПДО ГБОУ ВПО «Ярославская государственная медицинская академия».

Публикации

По результатам диссертации опубликована 41 печатная работа, из них 20 в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Структура и объем работы

Материалы диссертации изложены на 235 страницах машинописного текста и включают введение, обзор литературы, материалы и методы, три главы собственных исследований, обсуждение результатов, выводы, практические рекомендации, список литературы. Список литературы представлен 148 отечественными и 277 зарубежным источниками. Работа включает 73 таблицы и иллюстрирована 23 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Работа выполнена на кафедре клинической фармакологии с курсом ИПДО Ярославской государственной медицинской академии (ректор - профессор

A.B. Павлов, заведующий кафедрой - профессор, д.м.н. А.Л.Хохлов) в соответствии с перспективным планом научно-исследовательских работ. Протокол исследования и форма информированного согласия пациента были одобрены Этическим комитетом Ярославской государственной медицинской академии (от «07» мая 2007 года № 5). Все испытуемые подписывали Форму информированного согласия до момента включения в исследование. Исследование проводилось в соответствии с этическими принципами согласно Хельсинской Декларации, Европейским предписаниям по GCP и Правилам проведения качественных клинических испытаний в Российской Федерации.

Исследование проводилось на базе государственной клинической больницы № 8 города Ярославля в период с 2008 по 2010 годы. В исследование включено 210 пациентов старше 18 лет (мужчин - 95, женщин -115; средний возраст - 65,55 ± 8,2 лет) в острейшем периоде ишемического инсульта (1-5 суток по Е.И.Гусеву с соавт. (1997)), подтвержденным ЯМРТ/КТ головного мозга. Уровень сознания пациентов на момент включения был от ясного до умеренного оглушения (13 — 15 баллов по шкале ком Глазго). В исследование не включались пациенты старше 80 лет, инсультом в базиллярной системе, с повторным ишемическим инсультом, геморрагическим инсультом, уровнем сознания менее 13 баллов по шкале Глазго, а также больные, имеющие прогностически неблагоприятные сопутствующие заболевания (декомпенсированную печеночную и почечную недостаточности, декомпенсации сахарного диабета, ХСН более IIa стадии и III ФК, OCH II-IV функционального класса по классификации по Killip, острыми экзогенными интоксикациями) на момент поступления в стационар ввиду сложности оценки влияния терапии на исход заболевания. Пациенты, включенные в исследование и подписавшие информированное согласие, были рандомизированы методом конвертов в две группы наблюдения. В группу I было включено 105 пациентов, получавших стандартное лечение ишемического инсульта (мужчин - 47, женщин - 58, средний возраст - 65,77 ± 8,9 лет). Группу II составили 105 человек (мужчин - 48, женщин - 57, средний возраст 65,29 ± 7,3 лет). Этим больным в дополнение к стандартной терапии инсульта было назначено 40 мг симвастатина. Препарат применялся в вечерние часы один раз в сутки.

Для исследования реологических свойств крови, а также состояния микроциркуляторного русла, с помощью лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) у больных с ИИ была набрана контрольная группа, в которую вошли 20 практически здоровых лиц в возрасте 50 ± 4,8 лет и без

артериальной гипертензии в анамнезе (среднее САД 122 ± 12 мм.рт.ст.; среднее ДАД 76 ± 7 мм рт.ст.).

Все больные получали максимально унифицированную базисную терапию ишемического инсульта в соответствии с рекомендациями Европейской Инициативной Группы по проблеме Инсульта (EUSI, 2003), Европейской инсультной организации (ESO, 2008), протоколами и стандартами Росздрава, направленными на нормализацию гомеостаза, центральной и церебральной гемодинамики (на 2008-2010 гг.). Стандартная терапия для обеих групп включала антиагреганты (аспирин), нейротрофические препараты и нейромодуляторы, коррекцию артериальной гипертонии, фибрилляции предсердий и хронической сердечной недостаточности (ХСН). Пациенты в обеих группах по частоте назначения сопутствующей терапии и сопутствующим заболеваниям были сопоставимы. Период наблюдения составил 12 месяцев, во время которых все больные подвергались клинико-неврологическому обследованию по общепринятой схеме на момент первичного осмотра в первые трое суток (визит включения), на 21, 90, 180 и 360 день исследования. Осуществлялся сбор анамнеза, клиническое исследование неврологического и соматического статуса. Производился контроль жизненно важных функций (АД, ЧСС, ЧД, Sp02), электрокардиография (ЭКГ) на аппарате Shiller АТ-1. Для оценки течения атеросклероза магистральных артерий головы (МАГ) проводилась ультразвуковая допплерография (УЗДГ) на аппарате PHILLIPS En Visor С HD (Нидерланды). Оценивались общие и внутренние сонные, позвоночные и подключичные артерии, наличие изменений внутри сосуда (атеросклеротические бляшки, с оценкой их структуры, размеров, протяженности). Процент стеноза определяли в зоне максимальной редукции диаметра исследуемой артерии в поперечном сечении. А также оценивалось направление хода сосудов (наличие деформаций, перегибов, извитостей, петель), состояние комплекса интима-медиа (КИМ) (плотность, толщина, форма поверхности, однородность).

Диагноз ишемического инсульта (ИИ) устанавливался в том случае, если у больного имело место острое (минуты или часы) развитие очагового неврологического дефицита цереброваскулярного происхождения полушарной локализации длительностью не менее 24 часов. Характер инсульта уточнялся с помощью компьютерной томографии (КТ) головного мозга (использовался компьютерный рентгеновский томограф Aquilion 16, изготовитель Toshiba Medical Systems Corporation, Japan) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга (использовался ядерно-

магнитный резонансный томограф Hitachi MRP-5000). Верифицирование диагноза «ишемический инсульт» проводилось в первые 72 часа заболевания.

Отслеживалась динамика стандартных лабораторных исследований на момент включения, 7е, 21e, 90e, 180e, 360e сутки (гемограмма, стандартные биохимические анализы для оценки безопасности применяемого препарата), а также осуществлялся мониторинг уровней общего холестерина (ОХ), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП) и триглицеридов (ТГ) на момент начала исследования и далее на 90, 180, 360 день наблюдения, с использованием гематологического анализатора Beckman COULTER® АСТ DIFF (США), биохимических анализаторов Royto и Statfax. Липидный спектр исследовали на анализаторе Cardiochek (США).

Всем пациентам в первые трое суток, на 21-й, 60-й, 90-й, 180-й и 360-й день исследования проводился подсчет клеток десквамированного эндотелия в плазме по методике Hladovec J. (1978) в модификации Н.Н. Петрищева и Л.П. Папаян (1999). У пациента производили забор крови из вены в количестве 5 мл. Кровь центрифугировали и выделяли эндотелиоциты по Hladovec J. (1978). Принцип метода основан на выделении эндотелиальных клеток вместе с тромбоцитами с последующим их осаждением ADP (аденозинфосфат). В качестве стабилизатора использовался 3,8% раствор цитрата натрия из расчета 1:9. Тромбоцитарную плазму получали центрифугированием (1000 оборотов/мин, 10 мин). Тромбоциты отделялись путем добавления ADP (из расчета 0,4 мл раствора 1 мг/мл ADP на 1 мл супернатанта), перемешивания смеси в течение 10 мин с последующим центрифугированием (1000 оборотов/мин, 10-15 мин). Бестромбоцитная плазма отделялась от осажденных тромбоцитов и повторно центрифугировалась (1000 оборотов/мин, 20 мин). Полученная надосадочная жидкость сливалась и к осадку добавлялось 0,1 мл 0,9% NaCL, осадок осторожно отделяется стеклянной палочкой от стенок и дна пробирки. Подсчет количества клеток эндотелия осуществлялся в двух сетках камеры Горяева.

Для оценки функции почек определялась скорость клубочковой фильтрации (СКФ) с использованием формулы MDRD (Modification of Diet in Rénal Disease Study).

Неврологический статус пациентов оценивался по шкалам: Mini-Mental State Examination (MMSE), National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS), Скандинавской шкале. Также проводилось изучение качества жизни с использованием визуально-аналоговой 100 мм шкалы.

Оценку состояния микроциркуляции проводилась методом лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ), основанном на зондировании ткани лазерным излучением. Для обследования пациентов использовали компьютеризованный анализатор ЛАКК-02 исполнение 4 (НПП «Лазма», Москва).

Комплекс реологических исследований включал: определение кажущейся вязкости крови с помощью полуавтоматического капиллярного вискозиметра на трех точках (ВК10,ВК5,ВК,), соответствующим приложенному движущему давлению в 100, 50 и 10 мм.вд.ст. и величинам напряжений сдвига 1,96 Нм'2 , 0,980 Нм"2 и 0,196 Н м"2, а также измерение вязкости плазмы (ВП5,ВП,) и суспензии эритроцитов (ВС5,ВС,) на двух точках (давление 50 и 10 мм.вд.ст.; напряжение сдвига 0,980 Н м 2 и 0,196 Н-м"2) при постоянных размерах капилляра (диаметр и длина рабочей части).

Определение показателя гематокрита (Нс£) цельной крови проводилось на специальной микрогематокритной центрифуге СМ-70 (Латвия). Для оценки кислородтранспортной функции крови сравнивались отношения гематокрита к вязкости крови при высоких скоростях сдвига.

Агрегационные свойства эритроцитов определяли при помощи метода оптической микроскопии с последующей видеорегистрацией и компьютерным анализом изображения. В ходе работы рассчитывались: 1) показатель агрегации эритроцитов (ПА) как отношение числа агрегатов к количеству одиночных эритроцитов; 2) число клеток, приходящихся на один агрегат (Ч/А), как отношение числа всех клеток в агрегатах к общему числу агрегатов; 3) интегральный индекс агрегации (ИИА) как произведение Ч/А на ПА, с целью оценки интенсивности агрегации и размера агрегационных комплексов при изучаемой патологии. Для более точного изучения агрегационных свойств эритроцитов также применялся фотометрический метод с использованием полуавтоматического агрегометра Мугеппе М]. С его помощью определяли скорость агрегации через 5 и 10 секунд после полной остановки вращения (М 5 и М ю), а также через 5 и 10 секунд после прекращения вращения при сохранении низкой скорости сдвига 3 с(М15и М1 10).

Деформируемость красных клеток оценивалась с помощью метода регистрации вязкости суспензий эритроцитов с Нсг=40% на полуавтоматическом капиллярном вискозиметре при двух напряжениях сдвига (0,196Н-м'2; 0,98Н-м"2). Для оценки вклада в деформацию эритроцитов концентрации клеток в крови (гематокрит) и вязкости среды использовался индекс их ригидности (Тк).

Для оценки предшествующей терапии у пациентов с ИИ был проведен ретроспективный анализ врачебных назначений за 2005-2010 гг. по данным амбулаторных карт. Анализировались частота применения и средние дозы препаратов, используемых на догоспитальном этапе.

Статистическая обработка полученных результатов

Данные были классифицированы по типу наблюдаемых признаков, проверены на предмет характера распределения (с помощью критерия Шапиро-У илка) и соответствующим образом описаны. Точность количественных данных определялась точностью измерений того метода или прибора, с которого сняты показания. Затем было произведено сравнение исследуемых групп. Статистическая обработка проводилась с использованием стандартных методов вариационной статистики. Распределение вариант изучаемых параметров было нормальным, что позволило применить параметрические критерии для статистического анализа. Количественные характеристики исследуемых признаков, подчиняющиеся закону нормального распределения, представлялись в виде (М±о), где М - среднее арифметическое значение, а — стандартные отклонения этих величин. Для сравнения величин применяли t тест Стьюдента, Хи - квадрат для анализа таблиц сопряженности, коэффициент линейной корреляции Пирсона (г). При характере распределения результатов, отличном от нормального, анализ проводился с помощью методов непараметрической статистики. Для сравнения величин применялся критерий Вилкоксона (при оценке отличий между количественными данными внутри групп), тест Манна - Уитни (при оценке отличий между группами).

Достоверными считались различия, если полученное значение р для данного критерия (теста) ниже критического уровня значимости а=0,05. Статистическую обработку исследования произведена на IBM PC совместимом компьютере с помощью табличного редактора Microsoft Excel и программы STATISTICA® (Data analysis software system, StatSoft, Inc. 2004) версия 7.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Из включенных в исследование 210 пациентов к 90 дню наблюдения умерли 9 больных (6 в первой и 3 во второй группе). К середине наблюдения (180 сутки) эти показатели в группах составляли 11 и 8 человек соответственно (р>0,05). В конце периода наблюдения смертность среди пациентов I группы по-прежнему была выше, но эти различия не имели статистической значимости (19 умерших в I группе и 16 во II группе при р=0,57) (табл. 1).

Таблица 1 Частота летальных событий за время исследования

Заболевание Группа I (п=105) Группа II (п=105) Р1-Н

Смерть от ишемического инсульта в стационаре, п (%) 4 (3,8%) 3 (2,8%) 0,7 0

Повторный ишемический инсульт, п (%) 9 (8,5%) 8 (7,6%) 0,80

ОИМ, п (%) 6 (5,7%) 5 (4,7%) 0,75

Всего, п (%) 19 (18,09%) 16(15,2%) 0,57

ОИМ - острый инфаркт миокарда

Повторные сердечно-сосудистые события также наблюдались в обеих группах и в течение года составили за период наблюдения в первой группе 21,9% (п=23) и 16,19% (п=17) во второй группе (табл. 2), при р>0,05.

Таблица 2 Частота нежелательных сердечно-сосудистых событий за время

исследования

Заболевание Группа I (п=105) Группа II (п=105) Р1-П

Ишемический инсульт, п(%) 14 (13,3%) 8 (7,6%) 0,17

Геморрагический инсульт, п (%) 0 1 (0,9%) 0,31

ОИМ, п (%) 9 (8,5%) 7 (6,6%) 0,60

ТЭЛА, п (%) 0 1 (0,9%) 0,31

Всего, п (%) 23 (21,9%) 17(16,1%) 0,29

ОИМ - острый инфаркт миокарда, ТЭЛА — тромбоэмболия легочной артерии

Кроме того, за время наблюдения в I группе было госпитализировано по различным причинам 22 пациента, во II группе 16 пациентов (табл. 3).

Таблица 3 Частота и причины повторных госпитализаций

Причины госпитализации Группа I Группа II Р1-П

(п=105) (п=105)

Реабилитация, п(%) 14 (13,3%) 10 (7,6%) 0,38

Обострение ХОБЛ, п (%) 2(1,9%) 2 (1,9%) 1,0

Пневмония, п (%) 3 (2,9%) 2 (1,9%) 0,65

Сахарный диабет, п (%) 2 (1,9%) 1 (0,9%) 0;56

Заболевания ЖКТ, п (%) 1 (0,9%) 1 (0,9%) 1,0

Всего, п (%) 22 (20,95%) 16 (15,23%) 0,28

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких, ЖКТ - желудочно-кишечный тракт.

Таким образом, комбинированная конечная точка (смерть + повторные ССЗ + повторные госпитализации) была достигнута в 64 случаях в первой группе (60,9%), и в 49 (46,6%) во второй, при р=0,037 (табл. 4).

Таблица 4 Показатели комбинированной конечной точки по количеству и

времени развития

90 сутки 180 сутки 360 сутки

Группа Смерть - 6 Смерть - 5 Смерть - 8

I ИИ-1 ИИ- 5 ИИ- 8

(п=105) ОИМ-1 ОИМ-3 ОИМ-5

Повторная Повторная Повторная

госпитализация - 5 госпитализация -7 госпитализация - 10

Всего - 13 Всего — 20 Всего - 31

Группа Смерть - 3 Смерть - 5 Смерть - 8

II ИИ-2; Гем. И-1 ИИ-2 ИИ-4

(п=105) ОИМ - 2; ТЭЛА - I ОИМ-3 ОИМ-2

Повторная Повторная Повторная

госпитализация - 3 госпитализация - 9 госпитализация - 4

Всего — 12 Всего - 19 Всего - 18

PI-II 0,83 0,85 0,037

ИИ - ишемический инсульт, Гем. И. - геморрагический инсульт, ТЭЛА -тромбоэмболия легочной артерии

Исходно пациенты обеих групп имели сопоставимый по всем показателям (ОХ, ХС ЛПНП, ТГ) липидный профиль. На протяжении нашего исследования в группе I показатели липидного спектра не менялись.

5,6 5,46±1.3

Ч а*

§4,4

4,2 ....................................1.......................................

исходно 90 180 360

группа I -в~группа II дни

*р<0,05, **р<0,001 (по сравнению с исходными значениями); fp<0,01 (по

сравнению с аналогичными показателями противоположной группы) Рис. 1. Динамика уровня общего холестерина (ммоль\л)

i2,5 ^ -5 1 5 X §

' I

о.

0,5 0

исходно

2,04 0.4* 1,94 0,7**t 1>83 0.8 ** f

180

360

дни

—♦"•группа! "•-группаII

р<0,05, **р<0,001 (по сравнению с исходными значениями); •¡•р<0,01 (по сравнению с аналогичными показателями противоположной группы).

Рис. 2. Динамика уровня холестерина ЛПНП (ммоль\л)

1,4

а.

>> 0,2

исходно 90 180 360 дни

"♦.....группа I Н№~ группа II

Рис. 3. Динамика уровня ТГ (ммоль\л) *р<0,05, **р<0,001 (по сравнению с исходными значениями); +р<0,01 (по сравнению с аналогичными показателями противоположной группы) На фоне терапии симвастатином отмечено отчетливое снижение уровней ОХ, ТГ и ХС ЛПНП уже на 90 сутки наблюдения с последующим высокодостоверным достижением нормальных для больных высокого риска значений к 180 и 360 дню (рис. 1,2,3). К концу периода наблюдения в группе II целевого уровня ОХ (<4,5 ммоль/л) достигли 57,3% (п=51) пациентов, ХС-ЛПНП (<1,8 ммоль/л) - 49,4% (п=44).

Из включенных в исследование пациентов у 87 человек (45 человек в I группе и 42 - в группе II) оценивалось течение атеросклероза МАГ. По данным УЗДГ были выявлены 146 атеросклеротических бляшек сонных артерий, из них 82

- в общей сонной артерии (ОСА) и 62 - во внутренней сонной артерии (ВСА), 2 - в наружной сонной артерии (НСА). У 39 пациентов (44,9%) диагностировано одностороннее поражение каротидных артерий, а двустороннее поражение у 48 человек (55,1%). Величина комплекса интима-медиа (КИМ) в среднем составляла на стороне поражения 1,24±0,19мм. Наиболее частой локализацией атеросклеротических бляшек являлась бифуркационная область ОСА-46,4 % наблюдений, в устье ВСА в 34,1%, в проксимальном отделе ВСА они регистрировались в 17,4% случаев, в предбифуркационной области ОСА в 2,1% наблюдений. Структурные изменения сосудистой стенки сонных артерий выявлялись у всех пациентов. Величина КИМ на стороне стенозирования составляла 1,24±0,19мм (от 1,1 до 1,6 мм). У большинства пациентов структура атеросклеротических бляшек была неоднородна. Гетерогенные атеросклеротические бляшки с преобладанием плотного компонента (бляшки III типа по классификации G. Geroulakos и соавторами (1993) выявлялись в 52,4% случаев, гетерогенные АСБ с преобладанием гиподенсивного компонента (бляшки II типа) в 31,2% случаев. Среди гетерогенных АСБ доминировал III тип над II, в то время как среди гомогенных, напротив, превалировали гиподенсивные бляшки (низкой эхоплотности) (I тип)-31,2% против 2,1% гиперденсивных (повышенной эхоплотности) - IV типа атеросклеротических бляшек.

Величину остаточного просвета сосуда оценивали на стороне максимального стеноза экстракраниального отрезка сонных артерий. Величина стеноза в среднем равнялась 46,4±11,2%. В основном преобладала «легкая» 41-49% степень стеноза - в 86,2% случаев. Умеренные стенозы 5069% - были выявлены в 9,2% случаев. Гемодинамически значимые стенозы (70-99%) были обнаружены в 3,16% случаев. Окклюзия ВСА выявлялась в 1,44% случаев. В среднем степень стенозирования просвета сосуда составляла 42,7± 12,44 % (от 20% до 95%). У всех пациентов, по данным УЗДГ, получены параметры кровотока, соответствующие степени стеноза от 20 до 95%.

Контрольной точкой повторной оценки степени выраженности имевших место нарушений был 1-й год после ишемического инсульта. Сравнительный анализ результатов УЗДГ показал, что через 1 год положительная динамика отмечалась в 73,8% случаев (у 31 человека) в группе II в виде уменьшения толщины КИМ стенозированной стороны на 0,03 мм (на 2,4%) (р<0,05); стабилизации атеросклеротических бляшек у 31 пациента (в 73,8% случаев): стали преобладать АСБ 3 типа (гетерогенные с преобладанием «плотного» компонента) у 20 пациентов (64,5%), и 4 типа (гомогенные «плотные»

атеросклеротические бляшки) у 11 обследуемых (35,48%); уменьшения количества нестабильных, склонных к эмболизации атеросклеротических бляшек (гомогенных «мягких» и гетерогенных гипоэхогенных) на 10,4% и 25,6% соответственно. По полученным данным параметры стеноза достоверно не изменились.

Имеются литературные данные, свидетельствующие о том, что статины могут обладать прямым нейропротективным действием [Montaner J., 2004; Hjalmarsson С et al.,2012; Дубенко O.E.,2013]. По нашим данным, неврологический статус пациентов, оцененный по Скандинавской шкале, шкалам MMSE и N1HSS, исходно не имел достоверных различий между группами. На протяжении всего периода наблюдения положительная динамика отмечалась в обеих группах наблюдения, однако наиболее выраженные позитивные изменения были зарегистрированы в группе пациентов, принимавших симвастатин. По Скандинавской шкале финальный прирост баллов составил +39,61% - в группе I и +52,21% - в группе II (р=0,01) (рис.4); по шкале MMSE - +44,01% и +50,28% соответственно (р=0,0003) (рис.5).

56,12±4,65*»*f

я 50

36,83±1,86

36,63±3,:

38,57±3,95*

38,86±4,02*

Зб,87±2,61 36,9±3,79

§ Ю

дни

ИСХОДНО

180

360

-•"-ГРУППА II -»-ГРУППА I

*р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001 (по сравнению с исходными значениями); ^"Р<0,05

(по сравнению с аналогичными показателями противоположной группы).

Рис. 4. Динамика неврологического статуса по Скандинавской шкале (баллы)

зо

25 20

о 15 с:

10 5 0

19,02+3.5**

26,03+1.6**+ 23,8+2.7** 24,7+2.05** 21,4±3.2** , ♦

17,32+3.7 17,22±З18'38±3'3

исходно

21,17±3.4**

23,29+3.2** 24,13.1**

24,8+2.5**

дни

•группа I

90 группа II

180

360

*р<0,01, **р<0,001 (по сравнению с исходными значениями); |р<0,001 (по сравнению с аналогичными показателями противоположной группы).

Рис. 5. Динамика неврологического статуса по шкале ММ8Е (баллы)

9 8 7 6 5 4 3 2 1 0

--(-------ч-----------

исходно 7 21 90

* гру ппа I -*- группа II

180

360

*р<0,01, **р<0,001 (по сравнению с исходными значениями); 1"р<0,05 (по сравнению с аналогичными показателями противоположной группы) Рис. 6. Динамика неврологического статуса по шкале N11458 (баллы)

1** 3,78±1.8** +

Снижение количества баллов по шкале NIHSS к концу наблюдения в итоге составило -50,59% у пациентов I группы, - 58,09% в группе симвастатина (р=0,04)(рис.6).

Такой нейропротекторный эффект симвастатина обусловлен главным образом не его свойством снижать уровень холестерина, а противовоспалительным, вазодилатирующим и антитромботическим эффектом.

Уровень десквамации эндотелиальных клеток отражает степень поражения сосудистой стенки и позволяет судить о тяжести течения заболевания и эффективности проводимой терапии [Vasa М. et al.,2001]. Подобные изменения показывают патогенетическую заинтересованность дисфункции эндотелия в прогрессировании вторичных повреждающих факторов при ИИ, а именно вазоспазма и вторичной ишемии мозга [Halcox J.P.J et al., 2009]. В ходе работы были получены данные, подтверждающие наличие у пациентов в остром периоде полушарного ишемического инсульта нарушение функционального состояния эндотелия, проявляющееся повышением количества циркулирующих эндотелиоцитов в плазме крови. У здоровых людей, по данным J. Hladovec (1978), количество циркулирующих в крови десквамированных эндотелиоцитов составляет от 2 до 4 клеток на 100 мкл. В данной работе за нормальное значение принималось 4 клетки на 100 мкл. Так, при включении в исследование, количество десквамированных клеток эндотелия составляло 17,51 ± 5,8 в группе I и 17,67 ± 6,5 в группе II (р=0,8).

Таблица 5. Число клеток десквамированного эндотелия в поле зрения

Сутки наблюдения Группа I (п=105) Группа II (п=105) PI-II

1 сутки 17,51 ±5,8 (п=105) 17,67 ±6,5 (п=105) 0,8

7 сутки 14,65±5,07 (п=105) 13,57±5,15 (п=105) 0,13

21 сутки 13,65±4,8 (п=101) 12,28±4,6 (п=102) 0,04

90 сутки 14,57±4,1 (п=99) 11,59±3,8(п=102) 0,00002

180 сутки 14,95±3,6 (п=94) 10,17±2,6 (п=97) 0,00001

360 сутки 15,17±3,49 (п=86) 9,59±3,37 (п=89) 0,00001

Финальное снижение эндотелиоцитов в поле зрения в группе больных, лечившихся симвастатином, составило 45,7%, в то время как на фоне стандартной терапии - 13,3%, при р=0,00001 (табл. 5). Улучшение функции эндотелия на фоне терапии симвастатином может объясняться нормализацией липидного спектра крови как за счет снижения концентрации атерогенной фракции ЛПНП, так и плейотропных эффектов, способствующих восстановлению баланса между вазодилатирующими и

вазоконстрикторными медиаторами, и ангиопротекторным эффектом на сосудистую стенку.

У больных с ИИ до начала лечения выявлено некоторое снижение СКФ, рассчитанной по формуле MDRD: 76,2±21,8 и 75,8±19,1 мл/мин приведенные к 1,73 м2 поверхности тела соответственно в группах I и II (р=0,8) при норме более 90 мл/мин, что соответствует снижению в первой группе на 15,3%, во второй на 15,7% [K/DOQI CLINICAL PRACTICE GUIDELINES For Chronic Kidney Disease, 2002]. К 90 суткам наблюдения в группе I регистрировалось незначительное увеличение СКФ, при р>0,05, с дальнейшим статистически недостоверным ростом по отношению к исходному уровню.

84 82 1 80 I 78

S 76 g

74 72

82,86±21,4*t

----------79,2±18ТГ~~~.^

78,05±20,02

360

*группа I

"группа П

*р<0,05 (по сравнению с исходными значениями); |р<0,05 (по сравнению с аналогичными показателями противоположной группы).

Рис. 7. Динамика скорости клубочковой фильтрации MDRD (мл/мин

приведенная к 1,73 м2 поверхности тела)

На фоне терапии симвастатином достоверное и более выраженное повышение СКФ отмечено на протяжении всего периода наблюдения. На рис. 7 продемонстрирован итоговый прирост данного показателя. Как показали последние исследования, снижение функции почек является независимым предиктором повторных ИИ и коррелирует со степенью снижения. Даже у пациентов с незначительным снижением функции (СКФ 60-90 мл/мин) риск инсульта был на 60% больше, чем у больных с более высокой СКФ [Thomas A., Poisson S. et al., 2013]. Таким образом, полученные в нашей работе результаты подтверждают имеющиеся литературные данные о ренопротективном действии статинов, в том числе у

пациентов, перенесших ИИ, что может служить дополнительным аргументом, подтверждающим необходимость раннего и длительного назначения данной группы препаратов (в частности, симвастатина).

Проведение корреляционного анализа продемонстрировало наличие определенных связей между некоторыми показателями. Так, исходно (до начала терапии) имелись положительные корреляции между количеством десквамированных клеток эндотелия и уровнем общего холестерина в обеих группах наблюдения: г=0,31 (р=0,001), г=0,24 (р=0,02) соответственно; а также положительные корреляции умеренной выраженности между количеством десквамированных эндотелиоцитов и ХС ЛПНП исходно в 1-й группе: г=0,22 (р=0,03), во второй группе: г=0,29 (р=0,04). Таким образом, полученные корреляционные ассоциации демонстрируют линейную зависимость повышения атерогенных фракций липопротеидов со степенью нарушения функции эндотелия.

Отрицательные взаимосвязи выявлены между количеством десквамированных клеток эндотелия и СКФ исходно в первой группе: г=-0,27 (р=0,007), во второй группе: г=-0,22 (р=0,03).

Таким образом, полученные в ходе проведенного анализа данные указывают на наличие ассоциаций между проявлениями дисфункции эндотелия, дислипидемией и нарушением функционального состояния почек при ИИ, что подтверждает известную концепцию кардиоваскулярно-ренального континуума [Волгина Г.В. и др., 2002; Функциональное состояние почек и прогнозирование сердечно-сосудистого риска. Российские рекомендации 2008]. Следовательно, применение препаратов, уменьшающих проявления ЭД, в частности статинов, может привести к уменьшению частоты кардиоваскулярных событий, почечной недостаточности и улучшить прогноз пациентов, перенесших ИИ.

По данным некоторых исследователей [Colivicchi F.et al, 2007; Reeves M.J. et al, 2008], терапия статинами должна быть продолжительной (не менее 2 лет), так как его ранняя отмена после инсульта может увеличивать смертность как в ранние, так и в поздние сроки после инсульта. За время нашего исследования 17 пациентов из группы I начали принимать различные статины в связи с перенесенными повторными сердечно-сосудистыми событиями, перенесенным инсультом или сопутствующей патологией. Из статинов присутствовали дженерики симвастатина (п=12) в суточной дозе 1020 мг/сут или аторвастатина (п=5) в аналогичной дозе. В среднем прием статинов был начат через 205,3±34,6 дней от перенесенного инсульта. В связи с тем, что большинство пациентов начали принимать статины более

чем через полгода от момента инсульта, было проведено сравнение ряда показателей (уровень ОХ, Х-ЛПНП, ТГ, неврологический статус, эндотелиоциты) между пациентами I группы, принимавшими и не принимавшими статины к 360-м суткам наблюдения. Как видно из приведенных данных, непродолжительный и отсроченный прием статинов в низких дозах не оказал существенного влияния на исследуемые параметры (табл. 6).

Таблица 6 Изучаемые показатели при отсроченном непродолжительном

приеме статинов

Показатель Группа I с приемом статинов (п=17) Группа II без приема статинов (п=69) Р

ОХ, ммоль/л 4,23±1,52 5,53±1,41 0,087

ХС-ЛПНП, ммоль/л 2,07±0,32 2,43±0,36 0,12

ТГ, ммоль/л 1,01 ±0,27 1,12±0,42 0,062

МШЗ, баллы 4,62±2,97 4,93±1,92 0,14

ММБЕ, баллы 24,83±1,58 24,22±2,87 0,55

Скандинавская шкала, баллы 34,68±3,27 34,93±1,65 0,62

Количество 15,22±3,79 16,28±3,55 0,095

эндотелиоцитов, п

ОХ - общий холестерин, ХС-ЛПНП - холестерин липопротеинов низкой плотности, ТГ - триглицериды, MMSE - Mini-Mental State Examination, NIHSS - National Institutes of Health Stroke Scale.

Полученные результаты подтверждают необходимость раннего назначения статинов (в частности симвастатина) пациентам в острой стадии ИИ для более быстрого постинсультного восстановления, а также для достижения более выраженного нейропротекторного эффекта, улучшения функционального состояния эндотелия и улучшения прогноза у данной категории пациентов.

ГРУППА II

□ИСХОДНО И 21 СУТКИ 0 90 СУТКИ 0180 СУТКИ а 360 СУТКИ

Рисунок 8. Динамика качества жизни у больных (100-мм шкала)

*р<0,01, по сравнению с исходными данными; I р<0,05, при сравнении групп

Сходная положительная динамика отмечена в обеих группах пациентов в отношении повышения уровня оценки своего самочувствия по 100-мм шкале. Обращает на себя внимание факт, что на фоне терапии симвастатином в итоге (360 сутки) наблюдался больший прирост показателя - Д= +94,0 %, против Д= +74,43% в группе I (р=0,03) (рис.8). Вероятно, это обусловлено большей редукцией неврологического дефицита, суммарно зарегистрированного по анализируемым шкалам в группе пациентов, дополнительно принимавших статин.

Был проведен ретроспективный анализ лекарственной терапии, назначаемой врачами на амбулаторном этапе за 2005-2010 гг. у пациентов, включенных в исследование. Среди иАПФ преобладает эналаприл (48,8%, ООО - 8,09 мг) и периндоприл (34,7%, ООО - 5,0 мг), бета-адреноблокаторов - метопролол (35,7%, ООО- 39,28 мг) и бисопролол (44,6%, ООО - 5,25мг), диуретиков - индапамид (69,8%, ООО - 1,5 мг) и гипотиазид (22,3%, ООО -12,5 мг), антагонистов кальциевых каналов - амлодипин (74,8%, ООО- 5,25 мг). Обращает на себя внимание отсутствие препаратов из группы ингибиторов ГМК-редуктазы, а также низкая частота назначения антиагрегантов (в 12,3% случаев) с преобладанием ацетилсалициловой кислоты (92,5%, ООО - 125 мг).

Таблица 7 Динамика ACT, АЛТ, КФК

Показатель День исследования Группа I Группа II Р

АЛТ, МЕ/л 1 27,64±1,9 30,47±2,83 0,23

21 28,1±2,18 32,42±3,96 0,41

90 27,81±1,89 31,39±3,42 0,12

180 26,79±1,81 30,91±2,76 0^6

360 26,96 ±1,94 30,84±2,91 0,12

ACT, МЕ/л 1 26,92±2,74 29,39±2,59 0,34

21 28,72±2,81 33,62±4,12 0,41

90 26,75±2,83 31,71±3,97 0,10

180 26,51±2,76 31,88±3,35 0,22

360 27,17±2,69 32,14±3,15 0,28

КФК, Ед/л 1 97,6±5,7 92,8±4,6 0,81

21 100,8±5,96 101,6±6,1 0,11

90 108,6±6,25 110,1±6,2 0,23

180 111,3±6,37 117,2±7,6 0,67

360 115,9±7,45 117,6±7,62 0,45

Примечание: все изменения статистически не значимы.

Наряду с позитивными эффектами статинов в отношении снижения риска кардиоваскулярных заболеваний и осложнений предметом внимания специалистов являются побочные и одни из наиболее обсуждаемых проблем в рамках безопасности статинов - печеночные эффекты [Драпкина О.М., Дуболазова Ю.В., 2009; Силивончик H.H., 2011], а также статин-ассоциированная миопатия [Петров В.И., Смусева О.Н., Соловкина Ю.В., 2012, 2013]. Оценивая безопасность терапии симвастатином в дозе 40 мг/сут, на протяжении всего периода наблюдения в нашем исследовании не было зарегистрировано клинически значимых нежелательных явлений, потребовавших отмены препарата, в том числе изменения уровней печеночных аминотрансфераз и КФК были статистически не значимыми (табл. 7).

Ряд исследований демонстрируют некоторые тендерные аспекты эпидемиологии, этиологии, профилактики ишемического инсульта, влияния на выживаемость [Jasper J Brugts et al.,2010; Дзяк Л.А.,2013]. В национальных и международных рекомендациях отсутствует тендерная дифференциация лечебных подходов для отдельных лекарственных средств, в том числе статинов, в отношении их эффективности у женщин и мужчин при ИИ. В связи с этим, с целью определения возможных вариаций динамики

изучаемых параметров, был проведен тендерный анализ, а также анализ в подгруппах пациентов с учетом сопутствующей патологии (АГ Н-Ш степени, СД 2 типа, ФП постоянной формы).

группа 1 исходно группа I группа II группа II

збо сутки исходно 360 сутки

*р<0,05,**р<0,01, ***р<0,001 по сравнению с исходными значениями; |р<0,05 (при сравнении между мужчинами и женщинами).

Рисунок 9. Тендерная характеристика динамики числа клеток

десквамированного эндотелия

Полученные результаты свидетельствуют о том, что исходно в остром периоде ИИ проявления дисфункции эндотелия в виде увеличения числа циркулирующих эндотелиоцитов в плазме крови у пациентов мужского пола выражены в большей степени, по сравнению с женщинами (рис.9).

У мужчин на фоне терапии симвастатином происходит более быстрое и выраженное уменьшение проявлений эндотелиальной дисфункции (рис.9) в сочетании с нормализацией показателей липидного спектра при исходно более высоком уровне ОХ среди мужчин обеих групп (табл.8,9).

Таблица 8 Тендерная характеристика динамики общего холестерина,

ммоль\л

день Группа I Р Группа II Р р1-П

Женщины Мужчины Женщины Мужчины

1 5,15±1,54 5,83±1,84 0,03 5,13±1,15 5,87±1,04 0,03 Ж-Ж 0,9 М-М 0,4

360 5,07±0,88 5,67±0,72 0,03 4,68±0,84* 4,79±0,54*** 0,4 Ж-Ж 0,02 М-М 0,002

Таблица 9 Тендерная характеристика динамики ХС-ЛПНП, ммоль\л

день Группа I Р Группа II Р р1-Н

Женщины Мужчины Женщины Мужчины

1 2,02±0,8 2,23±1,08 0,04 2,03±0,6 2,27±0,7 0,03 Ж-Ж 0,4 М-М 0,4

360 2,13±0,5 2,14±0,4 0,92 1,83±0,37* 1,85±0,32*** 0,7 Ж-Ж 0,001 М-М 0,005

*р<0,05,**р<0,01, ***р<0,001 (по сравнению с исходными значениями)

При анализе тендерных различий в отношении динамики показателей неврологического статуса по шкале ММБЕ достоверно раньше положительные изменения наблюдались у мужчин группы II (7 сутки) как в сравнении с представителями противоположного пола в своей группе, так и с пациентами группы I вне зависимости от половой принадлежности. Данный показатель среди женщин при межгрупповом сравнении достиг статистической значимости лишь к концу периода наблюдения (табл. 10). Уменьшение выраженности неврологического дефицита по шкале МНЗБ было достигнуто в более ранние сроки (21 сутки) у женщин, принимавших симвастатин, с сохранением данной положительной динамики до конца срока наблюдения (табл. 11).

Таблица 10 Тендерная характеристика динамики неврологического статуса __по шкале ММБЕ (баллы !

день Группа I Р Группа II Р р1-П

Женщины Мужчины Женщины Мужчины

1 17,06±3,38 17,38±3,2 0,6 2 16,49±2,80 17,77±4,50 0,08 Ж-Ж 0,32 М-М 0,62

7 18,03±3,23* * 18,36±3,4* 0,6 2 18,22±2,70* * 19,6±3,90** 0,02 Ж-Ж 0,7 М-М 0,08

21 20,52±3,5** 21,6±3,2** 0,1 1 20,6±3,06** 22,14±3,21** 0,01 Ж-Ж 0,88 М-М 0,4

90 22Д7±3,45* * 24,27±2,6** 0,0 01 23,14±2,68* * 24,67±2,41** 0,00 3 Ж-Ж 0,1 М-М 0,4

180 23,25±3,5** 24,8±2,5** 0,0 1 24,00±2,1** 25,56±1,6** 0,00 01 Ж-Ж 0,1 М-М 0,1

360 24,02±2,6** 25,53±2,4** 0,0 07 25,36±1,8** 26,8±1,1** 0,00 004 Ж-Ж 0,004 М-М 0,003

Таблица 11 Тендерная характеристика динамики неврологического статуса

по шкале МИББ (баллы)

день Группа I Р Группа II Р pI-II

Женщины Мужчины Женщины Мужчины

1 9,15±3,35 8,38±3,23 0,4 8,78±3,58 8,83±4,41 0,9 Ж-Ж 0,06 М-М 0,92

7 9,10±3,56 8,29±4,22 0,2 9 7,66±3,72 8,5±3,94 0,2 6 Ж-Ж 0,07 М-М 0,81

21 7,8±3,96*** 7,15±3,16** * 0,2 5 6,24±3,51** * 7,02±3,84* 0,2 8 Ж-Ж 0,029 М-М 0,24

90 6,26±3,30** * 6,95±2,63** * 0,3 5 4,58±2,52** * 5,52±2,8*** 0,0 8 Ж-Ж 0,003 М-М 0,32

180 5,25±2,87** * 4,54±3,21** * 0,2 6 3,98±2,11** * 4,7±2,1*** 0,0 9 Ж-Ж 0,01 М-М 0,78

360 5,36±3,07** * 4,02±3,09** * 0,0 4 3,57±1,95** * 3,9±1,68*** 0,3 9 Ж-Ж 0,0009 М-М 0,82

Установлено, что более выраженная и достоверная положительная динамика в отношении снижения числа клеток десквамированного эндотелия, нивелирования неврологического дефицита и улучшения функционального состояния почек отмечена в подгруппах пациентов с АГ II-III степени, СД 2 типа, ФП постоянной формы на фоне приема 40 мг симвастатина (табл.12-14).

Таблица 12 Динамика изучаемых показателей в подгруппе пациентов с АГ

Показа тель исходно 360 сутки А, % от исходного Р

Группа I II I II I II I-II

Число клеток десквамиро ванного эндотелия,п 20,41±3,2 (п=80) 20,36±3, 5 (п=77) 15,39±2,5* * (п—61) 9,21±1,5** (п=61) 24,59% 54,76% 0,00 01

МШв, баллы 8,71±1,53 (п=80) 8,68±1,2 5 (п=77) 5,46±1,72 ** (п—61) 3,34±1,64* ** (п=61) 37,31% 61,52% 0,00 1

MM.SE, баллы 17,36±2,2 _(п=80) 16,92±2, 8 (п=77) 25,34±3,1* * (п=61) 27,73±2,56 *** (п=61) +31,49 % +38,98 % 0,00 1

Скандинаве кая шкала, баллы 35,92±1,8 3 (п=80) 35,07±1, 60 (п=77) 52,82±3,24 *** (п=61) 56,72±2,45 *** (п—61) +32,99 % +38,16 % 0,00 1

СКФ (мл/мин) 75,2±21,8 (п=80) 75,8±19,1 (п=77) 78,15±18,1 8* (п=61) 81,84±20,2 j*** (п=61) +3,7% +7,38% 0,00 2

Таблица 13 Динамика изучаемых показателей у пациентов с СД 2 типа

Показа тель исходно 360 сутки А, % от исходного Р

Группа I II I II I II III

Число клеток десквамиро-ванного эндотелия, п 20,1 ±5,2 (п=13) 20,38±2 ,5 (п=9) 15,89+3,5* (п=12) 9,57+1,5** (п=8) 20,94 % 53,04 % 0,00 1

баллы 8,31±1,74 (п=13) 7,98±1, 25 (п=9) 5,56+1,92 ** (п=12) 3,24+1,54* ** (п=8) 33,09 % 59,39 % 0,00 1

ММ5Е, баллы 17,36±2,3 (п=13) 17,42±2 ,7 (п=9) 25,14±2,11 ** (п=12) 27,13±0,96 *** (п=8) +30,94 % +35,79 % 0,00 2

Скандинавская шкала, баллы 35,82±1,84 (п=13) 35,87±2 ,60 (п=9) 52,62±3,04 *** (п=12) 56,42±2,45 *** (п=8) +31,92 % +36,42 % 0,00 1

СКФ (мл/мин) 72,2±81,8 (п=13) 72,12±1 9,1 (п=9) 75,25±18,1 8 (п=12) 79,84±20,2 1*** (п=8) +4,05 % +9,6% 0,00 01

*р<0,05,**р<0,01,***р<6,001, (по сравнению с исходными значениями)

Таблица 14 Динамика изучаемых показателей в подгруппе пациентов с ФП

Показа тель исходно 360 сутки Д, % от исходного Р

Группа I П I II I П 1-И

Число клеток десквамиро ванного эндотелия, п 18,54±5 ,7 (п=15) 18,63+6,8 (п=17) 15,49+3,5* * (п=13) 9,86+2,5*** (п=16) 16,45% 47,07 % 0,0001

N11488, баллы 9,29±3, 14 (п=15) 9,32±4,02 (п=17) 4,14+3,24* ** (п=13) 3,23+3,41** * (п=16) 55,43% 65,34 % 0,03

MM.SE, баллы 17,41±3 ,31 (п=15) 17,50±3,1 7(п=17) 24,14+2,01 *** (п=13) 26,29+1,96* ** (п=16) +27,87 % +33,43 % 0,0002

Скандинавская шкала, баллы 36,52±1 ,82 (п=15) 36,74+2,3 4 (п=17) 51,42+3,2* ** (п=13) 56,02±2,6** * (п=16) +28,97 % +34,41 % 0,0001

СКФ (мл/мин) 76,42±1 8,8 (п=15) 76,8±19,4 (п=17) 77,95+19,1 8 (п=13) 80,74±19,21 ** (п=16) +1,96% +4,87 % 0,007

Был проведен анализ динамики циркулирующих эндотелиоцитов с учетом исходных характеристик: уровня ОХ, уровня систолического и диастолического АД (табл. 15-16).

Таблица 15 Динамика ОХ, ХС-ЛПНП и десквамированных эндотелиоцитов

в подгруппе с исходным уровнем ОХ более 6 ммоль\л

Показатель Исходно 360 сутки

Группа I (п=46) Группа II (п=51) р1-Н Группа I (п=44) Группа II (п=49) р1-Н

ОХ, ммоль\л 7,19±1,4 7,21±1,2 0,84 7,04±1,6 5,94±1,4* * 0,0012

ХС-ЛПНП, ммоль\л 3,19±0,6 3,17±0,9 0,76 3,10±0,7 1,94±0,3* * 0,0001

Число клеток десквами-ровэнного эндотелия, п 19,54±6,1 19,62±5,2 0,89 16,34±2,2 * 10,12±2,1 1** 0,0001

*р<0,01,**р<0,001 по сравнению с исходными значениями

Таблица 16

Динамика ОХ, Х-ЛПНП и десквамированных эндотелиоцитов в подгруппе

исходным уровнем ОХ менее 4 ммоль\л

Показатель Исходно 360 сутки

Группа I (п=54) Группа II (п=59) р1-П Группа I (п=52) Группа II (п=58) р1-П

ОХ, ммоль\л 3,29±1,4 3,31±1,6 0,54 3,32±1,6 3,03±1,4* 0,02

Х-ЛПНП, ммоль\л 1.84±0,6 1.81±0,4 0,61 1.82±0,9 1.74±0,6* 0,01

Число клеток десквамированного эндотелия, п 16,10±4,1 16,96±5,2 0,67 13,14±3,2 1* 8,62±4,7* * 0,00001

*р<0,01,**р<0,001 по сравнению с исходными значениями

Полученные результаты свидетельствуют о том, что независимо от степени исходного повышения уровня ОХ в плазме крови, на фоне терапии симвастатином происходит сопоставимое финальное (к 360 дню наблюдения) снижение числа десквамированных эндотелиоцитов: на 48,41% у пациентов с выраженной гиперхолестеринемией (уровень ОХ>6 ммоль/л), и на 49,17% у лиц со значениями ОХ<4 ммоль/л (р>0,05).

В остром периоде ИИ наиболее выраженное увеличение количества десквамированных эндотелиоцитов имеет место у пациентов с исходным уровнем диастолического АД более 90 мм рт.ст (табл.17). Снижение

проявлений ЭД наблюдается во всех группах, вне зависимости от исходного АД. Однако более существенная положительная динамика к 360 суткам наблюдения происходит на фоне терапии симвастатином и в большей мере у лиц, имевших ДАД>90 мм рт.ст. при включении в исследование (табл. 18,19).

Таблица 17 Исходные уровни циркулирующих эндотелиоцитов в

зависимости от АД

САД менее 140 мм рт.ст. САД более 140 мм рт.ст. ДАД менее 90 мм рт.ст. ДАД более 90 мм рт.ст.

Число эндотелиоцитов в 1 мкл Без статина На стати-не Без статина На статине Без статина На статине Без статина На статине

16,21± 4,2 16,3± 5,1 17,01± 2,6 16,98± 2,1 17,6± 4,1 17,56± 2,2 19,89± 3,7* 19,96± 4,1*

*р<0,05 по сравнению с аналогичными других групп.

Таблица 18 Динамика снижения числа эндотелиоцитов в конце наблюдения

в зависимости от исходного систолического АД

Уровень САД САД менее 140 мм рт.ст. САД более 140 мм рт.ст.

Финальная динамика снижения числа эндотелиоцитов, 360 сутки Без статина На статине Без статина На статине

в 1 мкл Д,% в 1 мкл д,% в 1 мкл Д,% в 1 мкл Д,%

14,06 ± 3,4* 13,26% 10,01 ± 38,58% 14,59 ± 1,09* -14,2% 10,24 ± 2,9**| 39,69%

*р<0,01,**р<0,001 по сравнению с исходными значениями; |р<0,001 (по

сравнению с аналогичными показателями противоположной группы). Таблица 19 Динамика снижения числа эндотелиоцитов в конце наблюдения

в зависимости от исходного диастолического АД

Уровень ДАД ДАД менее 90 мм рт.ст. ДАД более 90 мм рт.ст.

Финальная динамика снижения числа эндотелиоцитов, 360 сутки Без статина На статине Без статина На статине

в 1 мкл Д,% в 1 мкл Д,% в 1 мкл Д,% в 1 мкл Д,%

5,41 ± 3,04* 12,44% 9,94 ± 3,67*4 43,39% 17,21 ± 3,6* 13,47% 9,14 ± 3,54**| -54,2%

*р<0,01,**р<0,001 по сравнению с исходными значениями; |р<0,001 (по сравнению с аналогичными показателями противоположной группы).

Вне зависимости от степени исходного увеличения числа циркулирующих клеток десквамированного эндотелия в остром периоде ИИ длительная терапия симвастатином (как минимум на протяжении 12 месяцев) приводит к сопоставимой положительной динамике в виде регресса проявлений ЭД. Снижение числа десквамированных эндотелиоцитов к концу периода наблюдения у пациентов, получавших статин, в подгруппе с исходным числом клеток более 10 в 1 мкл составило Д - 43,06% (табл.20), в подгруппе с исходным числом клеток менее 10 в 1 мкл Д-38,10% (р>0,05) (табл.21).

Таблица 20

Динамика ОХ, Х-ЛПНП и десквамированных эндотелиоцитов в подгруппе с исходным числом клеток более 10 в 1 мкл

Показатель Исходно 360 сутки

Группа I (п=76) Группа II (п=68) р 1-Й Группа I (п=72) Группа II (п=66) pI-II

ОХ, ммоль\л 6,08±1,6 6,1±1,4 0,8 5,94±1,8 4,46±1,4** 0,02

Х-ЛПНП, ммоль\л 2,84±0,7 2,67±0,6 0,6 2,62±0,6 1,86±0,4** 0,001

Число клеток десквамированно го эндотелия 18,28±4,1 18,32±5,4 0,87 15,86±2,6* 10,43±2,4** 0,0001

*р<0,01,**р<0,001 по сравнению с исходными значениями

Таблица 21

Динамика ОХ, Х-ЛПНП и десквамированных эндотелиоцитов в подгруппе с

исходным числом клеток менее 10 в 1 мкл

показатель Исходно 360 сутки

Группа I (п=32) Группа II (п=34) pI-II Группа I (п=32) Группа II (п=34) pI-II

ОХ, ммоль\л 5,09±1,5 5,16±1,3 0,49 3,32±1,6 3,03±1,4* 0,02

Х-ЛПНП, ммоль\л 2,46±0,3 2,51±0,6 0,31 1,82±0,6 1,74±0,7* 0,01

Число клеток десквамированно го эндотелия 9,68±2,4 9,71±2,1 0,7 8,59±1,09* 6,01,18** 0,001

*р<0,01,**р<0,001 по сравнению с исходными значениями

Исследовалось также состояние микроциркуляторного русла с помощью ЛДФ у пациентов с острым ишемическим инсультом в подгруппе пациентов -30 человек (средний возраст 67 ± 10,1 лет) с ИИ, имеющих в анамнезе артериальную гипертензию (среднее САД 150 ± 10,4 мм рт.ст.; среднее ДАД 87 ± 7,6 мм рт.ст.). Пациенты на момент данной части работы статины не

принимали. Оценка реологического профиля и состояние микроциркуляции у этих больных проводилась в течение 48 часов после развития мозгового инсульта. Полученные данные сопоставлялись с таковыми в группе здорового контроля, репрезентативного по возрасту. В контрольную группу вошли 20 практически здоровых лиц в возрасте 50 ± 4,8 лет, без артериальной гипертензии в анамнезе (среднее САД 122 ± 12 мм рт.ст.; среднее ДАД 76 ± 7 мм рт.ст.). Полученные данные сопоставлялись с таковыми в группе здорового контроля, репрезентативного по возрасту. Результаты характеристик гемореологического статуса практически здоровых лиц соответствовали опубликованным данным для этой категории обследуемых [Муравьев A.B., Чепоров C.B., 2009].

При исследовании макрореологических характеристик крови не было получено данных о достоверном повышении вязкости крови при высоких напряжениях сдвига, что может свидетельствовать о наличии компенсации реологических расстройств на уровне магистрального кровотока, которая, вероятно, происходит за счет коллатерального притока крови или повышения общего артериального давления, особенно в системе мозгового кровообращения [Ионова В.Г., 2009]. Было установлено, что у пациентов с ишемическим инсультом наблюдалось достоверное увеличение вязкости крови (ВЬч ) при низких напряжениях сдвига (0,196Н-м 2) (8,52±2,93 мПа-с; контроль 7,45±2,04 мПа-с, р<0,05) при отсутствии статистически значимых отклонений данного показателя при высоких напряжениях сдвига (1,96 Н-м"2) по сравнению с контрольной группой (р<0,05) - рисунок 12.

ш Контроль пОНМК

мПас

9 8 7 6

5 -4 -3 -2 -1 -О

* - р < 0,05

7,45±2,04мПа-с

8,52±2,93* мПа-с

Повышение вязкости крови при низких напряжениях сдвига может свидетельствовать о нарушениях в микроциркуляторном звене сосудистой системы.

По мнению большинства исследователей, эффект вязкости плазмы проявляется как на уровне макро- так и микроциркуляции. Однако более значительную роль играет повышение данного показателя в системе микрососудов [Муравьев A.B., Чепоров C.B. 2009]. При этом зарегистрированные отклонения вязкости плазмы могут иметь компенсаторный характер у пациентов изучаемой группы, поскольку по данным некоторых работ умеренный подъем вышеуказанного показателя приводил к повышенной перфузии капилляров и снижению периферического сосудистого сопротивления посредством активации эндотелия с последующим выделением вазодилататорной молекулы - NO, т.е. реологические свойства плазмы могут быть звеном в регуляции сосудистого тонуса [Каро К. и др., 1981]. При анализе полученных данных не было обнаружёно достоверных изменений индекса кислородтранспортной функции крови и гематокрита (табл. 22).

Таблица 22

Показатели гематокрита и эффективности транспорта кислорода кровью у пациентов с ИИ по сравнению с контролем

Показатели Контроль (п=20) Пациенты с ИИ (п=30)

Hct, % 44,75±5,04 47,16±5,62

ИКТФК,отн.ед. 9,5±1,04 9,22±1,1

Обозначения: Hct - гематокрит крови; ИКТФК - индекс кислородтранспортной функции крови

Далее были оценены микрореологические характеристики крови -деформируемость и агрегация эритроцитов.

Снижение вязкости суспензии, приготовленной в изотоническом буферном растворе при стандартном гематокрите (40%) и постоянной вязкости суспензионной среды, свидетельствует о повышении деформируемости эритроцитов [Berga L. et al., 1984]. У пациентов с ишемическим инсультом отмечалось достоверное снижение вязкости суспензии в сравнении с практически здоровыми лицами (2,6±0,24 мПа-с; контроль 2,62±0,33 мПа-с, р<0,01).

Таблица 23

Сравнительная характеристика показателей агрегации у пациентов с острым _______ишемическим инсультом (М+ст)

Показатели агрегации Группа 2 (п=30)

ПА, отн.ед. 0,49±0,23**

ИИА, отн.ед. 3,65±2,04**

Ч/А, отн.ед. 7,32±1,01**

РК, отн.ед. 0,65±0,12

РПАЭ, отн.ед. 0,34±0,12

Ц отн.ед. 3,13±2,05**

Обозначения: ПА — показатель агрегации; Ч/А — число клеток, приходящихся на агрегат; ИИА - интегральный индекс агрегации; РПАЭ - реологический показатель агрегации эритроцитов; РК - реологический коэффициент; О — динамический параметр, * — р < 0,05 относительно контроля, ** - р<0,01 относительно контроля

С учетом наличия артериальной гипертензии и значения повышенной вязкости плазмы у пациентов с острым ИИ можно полагать, что действие именно этих факторов приводило к высокой деформируемости эритроцитов, что способствовало более эффективной перфузии тканевых микрорайонов и их оксигенации, выступая в роли компенсаторного механизма сосудистых нарушений при данной патологии. Наблюдалась также выраженная агрегация эритроцитов. При этом отмечалось повышение всех основных показателей, отражающих данное явление (табл. 23).

По мнению некоторых авторов, повышенная агрегация эритроцитов при данной патологии может являться биомаркером тяжести реологических расстройств, а также вносить существенный вклад в нарушение кислородтранспортной функции крови на уровне микрососудов [Петроченко Е.П. и др., 2009].

Проведенный в ходе работы корреляционный анализ между показателями гемореологического профиля и фракциями липидного спектра выявил у пациентов с острым ишемическим инсультом умеренную прямую взаимосвязь между триглицеридами (ТГ) и вязкостью плазмы (г = 0,366, р<0,05). Полученные результаты корреляционного анализа свидетельствуют об умеренном влиянии фракций липидного спектра на показатели гемореологического профиля при ишемическом инсульте, что может указывать на участие липидных нарушений в развитии расстройств текучести крови при данном заболевании [МасЫёаТ. Л а1., 2010].

При изучении состояния микроциркуляции с помощью метода ЛДФ первоначально были получены основные показатели кожного кровотока для группы контроля: 1) показатель микроциркуляции (М=6,35±1,1 пф. ед.);

2) относительное насыщение кислородом микроциркуляторного русла биоткани (502=60,66±10,29%);3) фракционное объемное кровенаполнение ткани (Уг=10,3б±1,83%).

Среднее относительное насыщение кислородом микроциркуляторного русла биоткани (параметр БОг) у пациентов с острым ИИ было повышено (р<0,05) по сравнению с контролем. Индекс перфузионной сатурации кислорода (Бт), характеризующий связь между потоком крови в микроциркуляторном русле и не потребленным тканями кислородом, был увеличен по сравнению с контролем в 1,6 раз (р<0,01) (табл.24).

Таблица 24 Характеристики микроциркуляции и кислородного транспорта у

пациентов с ИИ по сравнению с контролем

Показатели Контроль (п=20) Пациенты с ИИ (п=30)

БОг, % 60,66± 10,29 64,84±12,86*

Уг, % 10,36±1,83 11,73±3,27**

Бш, отн. ед. 21,37±2,86 34,46±4,05**

и, отн. ед. 3,89±1,19 3,41±1,16*

Обозначения: Б02 — относительное насыщение кислородом крови микроциркуляторного русла биоткани; Уг - объемное кровенаполнение; Бгп -индекс перфузионной сатурации кислорода; и - параметр удельного потребления кислорода тканью, * р < 0,05 ** р < 0,01.

Приведенные в таблице 24 результаты демонстрируют, что объемное кровенаполнение (Уг) оказалось более высоким (р<0,01) относительно контроля. Также у больных с острым ИИ отмечалось снижение значения параметра удельного потребления кислорода тканью (Ц) (р<0,05).

Таблица 25 Корреляции гемореологических характеристик с микроциркуляторными показателями кислородного транспорта

у пациентов с ИИ

Показатели Пациенты с ИИ (п=30)

ВКЬ мПа-с 0,874** - 0,930**

ИКТФК, отн.ед. -0,712** 0,457**

Тк, отн.ед. 0,428*

на, % 0,648** - 0,778**

Обозначения: ВК1 - вязкость цельной крови при напряжении сдвига 0,196 Н-м~2; Нй - гематокрит; ИКТФК - индекс кислородотранспортной функции крови; Тк -индекс ригидности эритроцитов; Бт - индекс перфузионной сатурации кислорода; и - параметр удельного потребления кислорода тканью, * - различия достоверны при р < 0,05, ** - различия достоверны при р < 0,01.

Результаты проведенного корреляционного анализа реологических характеристик крови с индексом перфузионной сатурации кислорода (Sm) и параметром удельного потребления кислорода тканью (U) выявили выраженную взаимосвязь между гемореологическими нарушениями и расстройством процессов оксигенации тканей (табл.25).

Таким образом, у пациентов, страдающих острым ишемическим инсультом на фоне имеющихся реологических расстройств на уровне микроциркуляторного русла, имеется увеличение объемного кровенаполнения и повышение сатурации крови, что может быть обусловлено увеличением плотности функционирующих капилляров и являться адаптивной реакцией на гипоксию ткани. Однако эффективной оксигенации тканевых микрорайонов не происходит, на что указывает снижение параметра удельного потребления кислорода тканью (U) и изменения индекса перфузионной сатурации кислорода (Sm). Полученные результаты свидетельствуют о нарушении кислородтранспортной функции крови и затруднении процессов метаболизма на уровне обменных микрососудов, что в конечном счете приводит к хронической ишемии органа или ткани и усугубляет течение этих заболеваний [Константинова Е.Э. и др., 2009].

У больных с острым ИИ наблюдалось снижение нейрогенного тонуса и увеличение колебаний нейрогенной природы по сравнению с контролем (р<0,01). Данные изменения могут служить индикатором снижения сопротивления и возможного усиления кровотока по артериоло-венулярному шунту. Кроме того, отмечалось увеличение амплитуд колебаний эндотелиальной природы по сравнению с контрольной группой (р<0,01), свидетельствующее об усилении вазодилатации. Данный факт может рассматриваться как компенсаторная реакция сосудистой стенки в условиях нарушения кровотока при этом заболевании.

Установленное повышение амплитуд дыхательных колебаний кровотока по сравнению с контролем (р<0,05) указывает на проявление застойных явлений в венулярном звене микроциркуляторного русла при остром ИИ [Almond N. 1994]. В свою очередь, повышение амплитуд дыхательных ритмов также можно рассматривать как компенсаторный механизм, направленный на под держание кислородного обеспечения тканей в условиях ишемии.

Подводя итог вышесказанному, можно сформулировать следующие положения, отражающие концепцию целесообразности применения статинов (симвастатина) при ишемическом инсульте: у пациентов в остром периоде

выявлено увеличение числа циркулирующих в крови десквамированных эндотелиоцитов, что можно рассматривать в качестве показателя степени повреждения эндотелия сосудистой стенки. Полученные в ходе проведенного анализа данные указывают на наличие ассоциаций между проявлениями дисфункции эндотелия, дислипидемией и нарушением функционального состояния почек при ИИ, что подтверждает концепцию кардиоваскулярно-ренального континуума. Следовательно, применение препаратов, уменьшающих проявления ЭД, в частности статинов, может привести к уменьшению частоты кардиоваскулярных событий, развитию почечной недостаточности и улучшить прогноз у пациентов, перенесших ИИ.

Как показало наше исследование, раннее назначение симвастатина (40 мг/сут) больным в острой фазе ИИ, наряду с сопутствующей нейропротекторной и антигипертензивной терапией, способно привести к выраженным позитивным сдвигам. Так, отмечены нормализация липидного спектра, замедление роста атеросклеротических бляшек сонных артерий (их стабилизация), улучшение неврологического статуса пациентов, а также самооценки состояния здоровья у пациентов, принимавших симвастатин. Активная гиполипидемическая терапия сопровождается регрессом проявлений эндотелиальной дисфункции в виде значительного уменьшения количества циркулирующих в крови клеток десквамированного эндотелия, независимо от степени исходного повышения уровня ОХ в плазме крови; позволяет улучшить функцию почек (повысить СКФ) посредством увеличения почечной гемодинамики, что связано со способностью статинов увеличивать эндотелийзависимую вазодилатацию почечных артерий, тем самым снижая риск повторного ИИ, независимым предиктором которого является снижение СКФ.

Анализ конечных точек через 12 месяцев от начала наблюдения показал уменьшение количества клинически значимых событий (инсультов, ИМ, ТЭЛА, госпитализаций по любой причине) на 11,5% (р<0,05) на фоне комплексной терапии с включением симвастатина у пациентов с перенесенным ИИ.

Вся совокупность полученных в ходе нашего исследования данных указывает на взаимозависимое позитивное влияние терапией симвастатином в дозе 40 мг в сутки на звенья кардиоваскулярно-ренального континуума у пациентов с впервые возникшим ИИ полушарной локализации и доказывает целесообразность применения препарата в качестве важного компонента комплексной терапии у данной категории больных.

ВЫВОДЫ

1. Терапия симвастатином на протяжении 12 месяцев после перенесенного ишемического инсульта в дозе 40 мг в сутки является безопасной и приводит к уменьшению количества общего числа клинически значимых событий (смертности, инсультов, острых инфарктов миокарда, ТЭЛА, госпитализаций по любой причине) на 11,5% (р<0,05).

2. В остром периоде полушарного ишемического инсульта у пациентов имеет место нарушение функционального состояния эндотелия, проявляющееся повышением количества циркулирующих эндотелиоцитов в плазме крови в 4 - 6 раз выше нормального уровня, увеличения комплекса интима-медиа сосудистой стенки сонных артерий на 24%.

3. Раннее назначение 40 мг симвастатина больным в острой фазе ишемического инсульта приводит к выраженным позитивным сдвигам, которые заключаются в нормализации липидного спектра (снижение общего холестерина на 13,5%, ЛПНП на 17,19%, ТГ 16,5%); улучшению неврологического статуса, оцененного по Скандинавской шкале на 12,6%, МИББ на 7,5%, ММБЕ на 6,27%. Также достоверно на 19,57% была выше самооценка состояния здоровья по 100-мм шкале у пациентов, принимавших симвастатин.

4. У больных с ишемическим инсультом имеет место некоторое снижение СКФ (в среднем на 15,5%). На фоне терапии симвастатином в дозе 40 мг в сутки в течение 12 месяцев отмечается повышение СКФ на 9,31% (Р<0,05).

5. У пациентов мужского пола в остром периоде полушарного ишемического инсульта наблюдается более высокий уровень общего холестерина в сочетании с увеличением числа клеток десквамированного эндотелия в плазме крови по сравнению с женщинами. На фоне терапии симвастатином у мужчин происходит наиболее быстрое и выраженное уменьшение проявлений эндотелиальной дисфункции в сочетании с нормализацией показателей липидного спектра.

6. Активная гиполипидемическая терапия сопровождается регрессом проявлений эндотелиальной дисфункции, в виде значительного уменьшения количества циркулирующих в крови клеток десквамированного эндотелия как у пациентов с выраженной гиперхолестеринемией (общий холестерин >6 ммоль/л), так и у лиц с исходными значениями общего холестерина <4 ммоль/л. Снижение проявлений ЭД наблюдается во всех группах пациентов, вне зависимости от исходного АД. Однако, более существенная положительная динамика через 1 год наблюдения происходит на фоне терапии симвастатином в группе больных с ДАД>90 мм.рт.ст. при включении в исследование.

7. Для больных с острым ишемическим инсультом характерно достоверное повышение по сравнению с контролем вязкости плазмы на 10%(р<0,01), повышение вязкости цельной крови при низких напряжениях сдвига на 14% (р<0,05), повышение агрегационной активности красных

кровяных клеток при ЛДФ в 1,8 раз, что отражает ухудшение макро- и микроциркуляции.

8. Проведенный ретроспективный анализ предшествующей инсульту лекарственной терапии, назначаемой пациентам на амбулаторном этапе, продемонстрировал отсутствие назначений препаратов из группы ингибиторов ГМК-редуктазы, а также низкую частоту назначения антиагрегантов (в 12,3% случаев).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным в острой фазе полушарного ишемического инсульта, наряду с сопутствующей нейропротекторной и антигипертензивной терапией, рекомендуется назначение симвастатина в дозе 40 мг в сутки, с последующим приемом как минимум на протяжении 12 месяцев, вне зависимости от исходных показателей липидного спектра крови для оптимизации фармакотерапии в отношении регресса проявлений эндотелиальной дисфункции, улучшения неврологического статуса, функционального состояния почек и артерий каротидного бассейна и снижения риска повторных кардиоваскулярных событий.

2. В качестве дополнительного критерия тяжести ишемического инсульта с любым подтипом может служить оценка дисфункции эндотелия, определяемая по числу циркулирующих эндотелиоцитов, а также микрореологические характеристики эритроцитов (агрегабельность и деформируемость).

3. У пациентов с острым ишемическим инсультом рекомендовано дополнительно проведение лазерной допплеровской флоуметрии для оценки тяжести кислородтранспортной функции крови на уровне микрососудов

4. По результатам проведенного ретроспективного анализа предшествующей терапии и сопутствующих заболеваний рекомендуется более тщательный анализ факторов риска и более широкое назначение статинов для предотвращения сердечно-сосудистых осложнений.

Список работ, опубликованных по теме диссертации: СТАТЬИ В ЖУРНАЛАХ И ИЗДАНИЯХ, РЕКОМЕНДОВАННЫХ ВАК РФ

1. Малыгин, А.Ю. Неврологический статус и функция эндотелия у пациентов с острым ишемическим инсультом / А.Ю. Малыгин C.B. Лыченко // Ремедиум,-2011. -№4.-С.130 -131.

2. Малыгин, А.Ю. Особенности неврологического статуса и функции эндотелия у пациентов в острый и ранний восстановительный период ишемического инсульта на фоне терапии симвастатином / А.Ю. Малыгин, А.Л. Хохлов, И.О. Степанов // Ремедиум. - 2011. - №4,- С.104 - 106.

3. Малыгин, А.Ю. Анализ изменения закупок лекарственных препаратов в стационаре в рамках федеральной программы по борьбе с инсультом / А.Ю. Малыгин, А.Л. Хохлов, И.О. Степанов // Ремедиум. - 2011. -№4,- С. 172 - 174.

4. Малыгин, А.Ю., Хохлов A.JL, Каграманян И.В. Применение симвастатина у пациентов в острый и ранний восстановительный период ишемического инсульта: аспекты влияния на функцию эндотелия и неврологический статус / А.Ю. Малыгин, A.JI. Хохлов, И.В. Каграманян/ЯТроблемы стандартизации в здравоохранении. -2011. -№ 7-8. -С. 19-23.

5. Якусевич, В.В. Гемореологический профиль и липидный спектр у пациентов в острой фазе ишемического инсульта / В.В. Якусевич, C.B. Лыченко, А.Ю. Малыгин // Клиницист -2011. -№ 1. С. 33-39.

6. Малыгин, АЛО. Нарушение функции эндотелия при ишемическом инсульте: место симвастатина в комплексной терапии / А.Ю. Малыгин, А.Л. Хохлов //Вестник Волгоградского Государственного Медицинского Университета. -2012-№4(44)-с. 38-41.

7. Якусевич, В.В. Эффективность высокой дозы симвастатина при назначении препарата в остром периоде ишемического инсульта / В.В. Якусевич, А.Ю. Малыгин, C.B. Лыченко, A.C. Петроченко, A.B. Кабанов // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2012. -Т. 8(1). -С. 4-16.

8. Малыгин, А.Ю. Клинические аспекты применения симвастатина в комплексной терапии ишемического инсульта / А.Ю. Малыгин, А.Л. Хохлов // Вестник современной клинической медицины. - 2012,- Том 5, вып.4.-с.6-13.

9. Малыгин, А.Ю. Оценка эффективности симвастатина в комплексной терапии острого ишемического инсульта / А.Ю. Малыгин, А.Л. Хохлов //Проблемы стандартизации в здравоохранении. - 2012.-№ 11-12,- с. 41-45.

10. Малыгин, А.Ю. Опыт применения симвастатина при ишемическом инсульте / А.Ю. Малыгин, А.Л. Хохлов // Кубанский научный медицинский вестник. - №4 (133), 2012. - с.66-69.

11. Хохлов, А.Л. Дисфункция эндотелия при ишемическом инсульте: результаты изучения эффективности терапии симвастатином / А.Л. Хохлов, А.Ю. Малыгин // Забайкальский медицинский вестник. -2013. -№ 1. - С. 31-40.

12. Малыгин, А.Ю. Аспекты терапии острого ишемического инсульта: акцент на коррекцию эндотелиальной дисфункции / А.Ю. Малыгин, А.Л. Хохлов // Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. - 2013,- Том 5, №1. - С. 51-62.

13. Малыгин, А.Ю. Применение симвастатина при ишемическом инсульте: влияние на функциональное состояние эндотелия / А.Ю. Малыгин, А.Л. Хохлов // Проблемы стандартизации в здравоохранении. -2013.- №5-6. - С. 32-35.

14. Якусевич, В.В. Влияние симвастатина на прогноз и динамику клинического статуса у пациентов с ишемическим инсультом при назначении препарата в остром периоде заболевания. Результаты 12-месячного открытого сравнительного рандомизированного исследования / В.В. Якусевич, А.Ю. Малыгин, A.B. Кабанов // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. -2013,-№9(4).- С. 365-371.

15. Малыгин, А.Ю. Клиническая эффективность симвастатина в терапии эндотелиальной дисфункции у пациентов с впервые возникшим ишемическим инсультом / А.Ю. Малыгин, A.JI. Хохлов // Архивъ внутренней медицины. -№3(10).-2013.-с.38-45.

16. Малыгин, А.Ю. Применение симвастатина при ишемическом инсульте / А.Ю. Малыгин, АЛ. Хохлов // Атеросклероз и дислипидемии,- №2(11). -2013 .-с.61-68.

17. Малыгин, А.Ю. Возможности фармакологической коррекции дисфункции эндотелия симвастатином у пациентов с острым ишемическим инсультом / А.Ю. Малыгин, А.Л. Хохлов //Лечащий врач. -№6. - 2013. -с.69-73.

18. Каграманян, И.Н. Аспекты коррекции дисфункции эндотелия при ишемическом инсульте /И.Н. Каграманян, А.Ю. Малыгин, А.Л. Хохлов, О.Н. Курочкина // Архивъ внутренней медицины. - №4( 12). - 2013. - с. 24-29.

19. Малыгин, А.Ю. Эндотелиальная дисфункция и аспекты фармакологической коррекции у пациентов с впервые возникшим ишемическим инсультом / А.Ю. Малыгин, А.Л. Хохлов //Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. -№1.-2013. -с.39-45.

20. Малыгин, А.Ю. Изучение эффективности применения симвастатина при остром ишемическом инсульте: акцент на эндотелиальную дисфункцию / А.Ю. Малыгин, И.Н. Каграманян, А.Л. Хохлов // Курский научно-практический вестник "Человек и его здоровье". -№ 2. - 2013. - с. 65-71.

ПУБЛИКАЦИИ В НАУЧНЫХ СБОРНИКАХ И ЖУРНАЛАХ

21. Малыгин, А.Ю. Влияние симвастатина (зокор-форте) в дозе 40 мг у пациентов с ишемическим инсультом на уровень холестерина, триглицеридов и функцию эндотелия / А.Ю. Малыгин, Ю.Н. Тихонов, М.А Лилеева, А.Л. Хохлов // Приложение 2 к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика»,- 2009.- 8 (4).- С. 53-54.

22. Михайлова, С.Г. Микроциркуляция и реологические свойства крови при изменениях сосудистого тонуса / С.Г. Михайлова, И.А. Тихомирова, Е.П. Петроченко, И.О. Степанов, А.Ю. Малыгин // Мат. VII международной конференции «Гемореология и микроциркуляция (от функциональных механизмов в практику)». - Ярославль.-2009. - С. 36 (авторских - 0,03 п.л.).

23. I. Tikhomirova. Microcirculation and rheological properties in circulation disorders /1. Tikhomirova, A. Muravyov, E, Petrochenko, S. Mikhailova, I. Stepanov, A. Malygin. // Clinical Hemorheology and Microcirculation. - 2009. - Vol. 42. - P. 199 (авторских - 0,03 п.л.).

24. Михайлова, С.Г. Сравнительная оценка состояния микроциркуляции в норме и при острых нарушениях мозгового кровообращения /С.Г. Михайлова, И.А. Тихомирова, А.О. Ослякова, И.О. Степанов, А.Ю. Малыгин // Мат. XV Всеросс.

съезда сердечко-сосудистых хирургов // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. - М,- 2009. - Т. 10. - № 6. - С. 168 (авторских - 0,02 пл.).

25. Михайлова, С.Г. Механизмы регуляции микроциркуляции и реологические свойства крови при нарушениях мозгового кровообращения / С.Г. Михайлова, И.А. Тихомирова, А.О. Ослякова, И.О. Степанов, А.Ю. Малыгин // Сборник мат. III Евразийского конгресса по мед. физике и инженерии «Медицинская физика -2010».- Москва, 2010. - Т. 1. - С. 297-299 (авторских - 0,09 п.л.).

26. Малыгин, А.Ю. Влияние симвастатина в дозе 40 мг в сутки у пациентов с острым ишемическим инсультом на неврологический статус и функцию эндотелия / А.Ю. Малыгин // Научно-практический журнал «Клиническая медицина», приложение № 1.- 2010. -С. 53-54.

27. Лыченко, С.В. Характер гемореологических изменений в острую фазу ишемического инсульта у пациентов, страдающих артериальной гипертензией / С.В. Лыченко, В.В. Якусевич, А.Ю. Малыгин // Медицинский альманах. Спецвыпуск (материалы научно-практической конференции). - Апрель 2011. - №3 (16).-С. 17.

28. Якусевич, В.В. Эффективность симвастатина в комплексной терапии острого ишемического инсульта при его назначении в острую фазу болезни / В.В. Якусевич, С.В. Лыченко, А.Ю. Малыгин //CONSILIUM MEDICUM -№5, том 13,-2011.С.71-75.

29. Малыгин, А.Ю. Симвастатин в комплексной терапии эндотелиальной дисфункции при ишемическом инсульте / А.Ю. Малыгин, А.Л. Хохлов, Ю.Е. Мельникова // Современная медицина: теоретические и практические аспекты: материалы международной заочной научно-практической конференции (02 октября 2012) Новосибирск: Изд. Сибирская ассоциация консультантов,- 2012.-е. 103-115.

30. Хохлов, А.Л. Клиническая эффективность симвастатина в комплексной терапии ишемического инсульта / А.Л. Хохлов, А.Ю. Малыгин // Материалы IV съезда фармакологов России «Инновации в современной фармакологии». - Казань, 18-21 сентября 2012,- с.193.

31. Малыгин, А.Ю. Влияние симвастатина на дисфункцию эндотелия при остром ишемическом инсульте / А.Ю. Малыгин, А.Л. Хохлов // «Научная дискуссия: вопросы медицины». Материалы VII международной заочной научно-практической конференции. (26 ноября 2012 г.). — Москва: Изд. «Международный центр науки и образования»,- 2012. — с.137-140.

32. Малыгин, А.Ю. Симвастатин при ишемическом инсульте. Данные исследований и опыта / А.Ю. Малыгин // Монография. Изд. LAPLAMBERT Academic Publishing. Saarbrucken - Германия, 2012. - 89с.

33. Мельникова, Ю.Е. Результат применения высоких доз симвастатина в раннем периоде ишемического инсульта / Ю.Е. Мельникова, А.Л. Хохлов, А.Ю. Малыгин // Материалы IV съезда фармакологов России «Инновации в современной фармакологии».- 18-21 сентября 2012.-с. 130.

34. Малыгин, А.Ю. Симвастатин в комплексной терапии острого ишемического инсульта / А.Ю. Малыгин, А.Л. Хохлов, Ю.Е. Мельникова // Съезд терапевтов Уральского федерального округа. Сборник тезисов. 4-5 декабря 2012.-Екатеринбург. - с.57.

35. Малыгин, А.Ю. Аспекты терапевтической коррекции дисфункции эндотелия при ишемическом инсульте. «Фармакотерапия: новые перспективы и проблемы» / А.Ю. Малыгин, А.Л. Хохлов // Коллективная монография [под ред. В.П. Волкова, Р.И. Захарова].- Новосибирск. - 2012. -с.85-102.

36. Якусевич, В.В. Эффективность и безопасность высоких доз симвастатина при назначении его в раннем периоде ишемического инсульта: результаты 12-месячного проспективного исследования / В.В. Якусевич, А.Ю. Малыгин // Кардиоваскулярная терапия и профилактика.- 2012; 11. -С.128.

37. Малыгин, А.Ю. Нарушение функционального состояния эндотелия при ишемическом инсульте: изучение эффективности применения симвастатина/ А.Ю. Малыгин А.Л. Хохлов, Ю.Е. Мельникова // «Вопросы современной медицины»: материалы международной заочной научно-практической конференции. (11 февраля 2013 г.) — Новосибирск: Изд. «СибАК»,- 2013. — с.130-136.

38. Малыгин, А.Ю. Симвастатин при ишемическом инсульте: результаты 12-месячного проспективного наблюдения / А.Ю. Малыгин, А.Л. Хохлов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика.- 2013; 12 (апрель), с.71.

39. Малыгин, А.Ю. Возможности фармакологической коррекции дисфункции эндотелия симвастатином у пациентов с острым ишемическим инсультом / А.Ю. Малыгин, А.Л. Хохлов // Международный Научно-исследовательский журнал, №4 (11).- 2013. - Часть 3.- С.62-63.

40. Малыгин, А.Ю. Влияние симвастатина на функциональное состояние эндотелия при ишемическом инсульте / А.Ю. Малыгин, А.Л. Хохлов// Международная научная конференция «Современная клиническая медицина -"Медицина в XXI веке: тенденции и перспективы", апрель - 2013. - с.202-203.

41. Малыгин, А.Ю. Дисфункция эндотелия и аспекты фармакологической коррекции симвастатином у пациентов в остром периоде ишемического инсульта / А.Ю. Малыгин, А.Л. Хохлов // Современная клиническая медицина: изучение этиологии и патогенеза заболеваний, разработка методов их профилактики, диагностики и лечения: сборник материалов международной научной конференции,- Москва, 26-28 апреля 2013. - с. 76-82.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия АД - артериальное давление ВК - вязкость крови

ВП - вязкость плазмы ВС - вязкость суспензии ДАД - диастолическое артериальное давление ИБС — ишемическая болезнь сердца ИИ - ишемический инсульт КИМ — комплекс интима-медиа КТ - компьютерная томография ЛДФ - лазерная допплеровская флоуметрия МАГ - магистральные артерии головы ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения ОСН — острая сердечная недостаточность ОХ - общий холестерин САД - систолическое артериальное давление СКФ - скорость клубочковой фильтрации ССЗ - сердечно - сосудистые заболевания ССО - сердечно - сосудистые осложнения ТГ - триглицериды

ТЭЛА - тромбоэмболия легочной артерии УЗДГ - ультразвуковая допплерография ФК - функциональный класс

ХС-ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЦВЗ — цереброваскулярные заболевания

ЧД - частота дыхания

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭД - эндотелиальная дисфункция

ЭКГ - электрокардиография

ЯМРТ - ядерно-магнитно-резонансная томография NIHSS - National Institutes of Health Stroke Scale MMSE - Mini-Mental State Examination MDRD - Modification of Diet in Renal Disease Study Sp02 — насыщение крови кислородом

МАЛЫГИН АЛЕКСАНДР ЮРЬЕВИЧ

КОМПЛЕКСНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЭФФЕКТИВНОСТИ СТАТИНОВ ПРИ ИШЕМИЧЕСКОМ ИНСУЛЬТЕ

14.03.06. - фармакология, клиническая фармакология

Автореферат

ДИССЕРТАЦИИ ИА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ ДОКТОРА МЕДИЦИНСКИХ НАУК

Подписано в печать «10» декабря 2013 г. Формат 60x84 1/16. Печать офсетная. Усл.-печ. л. 2,0. Тираж 100 экз. Заказ № 1494.

ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации», 400131, г. Волгоград, Пл. Павших Борцов, 1.

Отпечатано в типографии Ярославского государственного технического университета г. Ярославль, ул. Советская, 14 а, тел. 30-56-63.

Текст научной работы по медицине, диссертация 2014 года, Малыгин, Александр Юрьевич

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧЕРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

«ЯРОСЛАВСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

Кафедра клинической фармакологии

05201450622

Малыгин Александр Юрьевич

КОМПЛЕКСНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЭФФЕКТИВНОСТИ СТАТИНОВ

ПРИ ИШЕМИЧЕСКОМ ИНСУЛЬТЕ

Диссертация на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

специальность:

14.03.06- фармакология, клиническая фармакология

Научный консультант:

профессор, д.м.н.

^ Александр Леонидович Хохлов

ВОЛГОГРАД 2014

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ - актуальность проблемы, цель исследования, задачи Научная новизна и практическая значимость работы, основные положения, выносимые на защиту, публикации, апробация и

внедрение результатов исследования.................................................стр. 6

ГЛАВА 1.ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.......................................................стр. 16

1.1. Эпидемиология ишемического инсульта....................................стр. 16

1.2. Факторы риска и патогенетическая основа ишемического

инсульта............................................................................стр. 19

1.3. Сосудистый эндотелий: основные функции..................................стр. 20

1.4. Дисфункция эндотелия - ключевое звено сердечно-сосудистого континуума..........................................................................стр. 25

1.4.1. Дисфункция эндотелия в патогенезе ишемического

инсульта..................................................................стр. 29

1.4.2. Способы коррекции эндотелиальной дисфункции................стр. 31

1.5. Роль статинов в первичной и вторичной профилактике инсульта.......стр. 33

1.6. Механизмы влияния статинов на функцию эндотелия.....................стр. 46

1.7. Влияние статинов на неврологический статус.................................стр.51

1.8. Нарушение функции почек при ишемическом инсульте

и влияние на нее статинов.........................................................стр. 54

1.8.1. Концепция кардиоренальных взаимоотношений...............стр. 54

1.8.2. Ренопротективное действие статинов...........................стр. 55

1.9 Влияние реологических свойств крови на её транспортный

потенциал при ишемическом инсульте .'.........................................стр. 61

1.9.1. Роль гематокрита.......................................................стр. 62

1.9.2. Вязкость плазмы.......................................................стр. 63

1.9.3. Агрегация эритроцитов................................................стр. 63

1.9.4. Деформируемость эритроцитов.......................................стр. 65

1.10 Резюме.............................................................................стр. 66

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ......................стр. 69

2.1. Клиническая характеристика больных.......................................стр. 69

2.2. Методы обследования больных................................................стр. 72

2.2.1. Инструментальные методы обследования...........................стр. 72

2.2.2. Ультразвуковое исследование..........................................стр.73

2.2.3. Лабораторные методы обследования пациентов...................стр. 74

2.2.4. Оценка неврологического статуса.....................................стр. 77

2.2.5. Методы исследования реологических свойств крови

и плазмы.....................................................................стр. 80

2.2.5.1. Определение макрореологических

характеристик крови.................................................стр. 80

2.2.5.2. Определение показателя гематокрита............................стр. 82

2.2.5.3. Определение эффективности доставки

кислорода к тканям................................................стр. 82

2.2.5.4. Определение микрореологических характеристик эритроцитов............................................................стр. 83

2.2.5.5. Расчет индекса ригидности эритроцитов.........................стр. 83

2.2.5.6. Оценка процесса агрегатообразования эритроцитов...........стр. 84

2.2.6. Изучение качества жизни................................................стр. 86

2.2.7 Анализ медицинской документации ....................................стр. 87

2.3 Статистическая обработка данных .............................................стр. 87

ГЛАВА 3. ЭФФЕКТИВНОСТЬ СИМВАСТАТИНА В ТЕРАПИИ

ОСТРОГО ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА.........................................стр. 88

3.1 Летальность и повторные сердечно-сосудистые события..................стр. 88

' 3.2 Оценка показателей липидного спектра.......................................стр. 91

3.3.Оценка неврологического статуса...............................................стр. 92

3.3.1 оценка неврологического статуса по Скандинавской шкале........стр. 92

3.3.2 Оценка неврологического статуса по шкале ММБЕ..................стр. 93

3.3.3 Оценка неврологического статуса по шкале №Н88..................стр. 93

3.4 Влияние симвастатина на проявления эндотелиальной

дисфункции...........................................................................стр. 94

3.5 Динамика ультразвуковых показателей.........................................стр. 96

3.6 Оценка почечной дисфункции....................................................стр. 99

3.7 Параметры безопасности применения симвастатина........................стр.100

3.8 Оценка жизненно важных функций.............................................стр.101

3.8.1 Динамика АД, ЧСС..........................................................стр.101

3.8.2 Динамика насыщения крови кислородом..............................стр.103

3.9 Эффективность краткосрочного приема статинов...........................стр.103

3.10 Динамика качества жизни у пациентов, перенесших

ишемический инсульт..............................................................стр. 104

3.11 Ретроспективный анализ частоты применения и средние дозы препаратов, используемых на догоспитальном этапе.......................стр. 106

3.12 Резюме.................................................................................стр. 109

ГЛАВА 4. ВЛИЯНИЕ СИМВАСТАТИНА НА ИССЛЕДУЕМЫЕ ПАРАМЕТРЫ В ПОДГРУППАХ ПАЦИЕНТОВ..................................стр. 111

4.1 Тендерные различия...............................................................стр. 111

4.2 Влияние симвастатина на исследуемые параметры у пациентов

с артериальной гипертензией....................................................стр. 117

4.3 Влияние симвастатина на исследуемые параметры у пациентов

с сахарным диабетом II типа......................................................стр. 119

4.4 Влияние симвастатина на исследуемые параметры у пациентов

с постоянной формой фибрилляции предсердий.............................стр. 121

4.5 Динамика ОХ, Х-ЛПНП и десквамированных эндотелиоцитов

в зависимости от исходного уровня общего холестерина..................стр. 123

4.6 Динамика ОХ, Х-ЛПНП и десквамированных эндотелиоцитов

в зависимости от числа клеток эндотелия......................................стр. 125

4.7 Динамика ОХ, Х-ЛПНП и десквамированных эндотелиоцитов

в зависимости от уровня артериального давления.........................стр. 128

4.8 Резюме..............................................................................стр. 131

ГЛАВА 5. ХАРАКТЕРИСТИКА МИКРОЦИРКУ ЛЯ ТОРНЫХ И ГЕМОРЕОЛОГИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЙ У ПАЦИЕНТОВ

С ОСТРЫМ ИШЕМИЧЕСКИМ ИНСУЛЬТОМ.....................................стр.134

5.1 Характер изменений гемореологического профиля

у пациентов в острой фазе ишемического инсульта.......................стр.134

5.2 Состояние микроциркуляции у пациентов в острой

фазе ишемического инсульта......................................................стр.137

5.3 Корреляции показателей микроциркуляции и реологических характеристику пациентов в острой фазе ишемического инсульта......стр.140

5.4. Резюме...............................................................................стр.144

ОБСУЖДЕНИЕ............................................................................стр. 145

ВЫВОДЫ....................................................................................стр.187

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.................................................стр. 188

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ.................................стр.190

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ...............................................................стр. 192

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

Острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) являются важнейшей медико-социальной проблемой, что обусловлено их высокой долей в структуре заболеваемости и смертности населения, а также значительными показателями временных трудовых потерь и первичной инвалидности [64, 129]. Ежегодно в мире переносят инсульт около шести миллионов человек [40, 130, 144, 186, 418]. В России ежегодно регистрируется около 450-500 тысяч новых случаев инсульта [67, 77]. На долю инсульта приходится почти треть всех случаев сердечнососудистой смерти [186, 418], а у выживших больных инвалидизация составляет более 60% [158, 185], а среди перенесших инсульт больных 25% имеют выраженные ограничения функций, нарушающие повседневную активную жизнь [203]. В большинстве стран инсульт занимает второе - третье место в структуре общей смертности населения, в нашей стране - второе, уступая лишь кардиоваскулярной патологии [16, 53]. Наиболее распространённым вариантом среди всех видов инсульта является ишемическое поражение головного мозга, составляющее 70-80% общего числа острых нарушений мозгового кровообращения. Ишемический инсульт (ИИ) представляет собой гетерогенный клинический синдром [43, 135]. Активное изучение этапов «ишемического каскада» привело к углублению представлений о сложности, динамичности, взаимосвязи сложных биохимических реакций, лежащих в его основе. Ишемические нарушения мозгового кровообращения развиваются в условиях активации гемостаза, также имеется их связь со структурными изменениями сосудистого русла. Важная роль в патогенезе ОНМК отводится атеротромбозу и изменениям реологических свойств крови. [131]. На долю атеротромботических инсультов приходится 30-50% от общего числа ишемических инсультов [74].

Одним из центральных звеньев патофизиологии является усиление гемостатической активации с изменением реологических свойств крови и эндотелиальная дисфункция. Согласно современным представлениям, эндотелиальная дисфункция проявляется нарушением баланса между основными

функциями эндотелия - вазодилатацией и вазоконстрикцией, ингибированием и содействием пролиферации, антитромботической и протромботической, антиоксидантной и прооксидантной. Доказано, что функции эндотелия нарушаются раньше, чем появляются клинические и морфологические признаки атеросклероза. В настоящее время эндотелиальная дисфункция считается предиктором высокого риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [1, 47, 48, 58, 76, 138]. В многочисленных исследованиях показано, что неблагоприятное воздействие практически всех известных факторов риска атеросклероза реализуется через нарушение функции сосудистого эндотелия [88, 145].

Первичная и вторичная профилактика мозговых инсультов справедливо считается одной из приоритетных задач современной медицины. Подходы к лекарственной терапии ишемического инсульта подробно освещены в соответствующих руководствах и клинических рекомендациях [255]. Убедительно доказано, что адекватная гипотензивная терапия существенно снижает риск инсультов. За последние годы несомненным успехом в этой области стало активное назначение антитромбоцитарных и антикоагулянтных препаратов при нарушениях сердечного ритма и застойной сердечной недостаточности. Однако довольно долгое время оставалась неясной целесообразность гиполипидемической терапии для профилактики мозговых инсультов. Данные доказательной медицины относят статины к одним из основных классов базы для лечения ишемических и сосудистых заболеваний с высокой степенью доказательности. Тем не менее, данный класс препаратов менее всего применяется при лечении ишемических заболеваний головного мозга. Возможно, это связано с тем, что отсутствует достаточное количество исследований по применению статинов именно у пациентов с ишемическим инсультом, в то врёмя как многочисленные исследования влияния ингибиторов ГМК-редуктазы на частоту сердечно-сосудистых событий [211] подтверждают безусловное лидерство этих препаратов в первичной и вторичной профилактике коронарной и цереброваскулярной болезни.

В литературе имеются данные как по позитивному влиянию гиполипидемических препаратов (прежде всего статинов) на исходы и рецидивы нарушений мозгового кровообращения [161, 183], так и более скромные результаты исследований в этой области [163]. При этом у сторонников терапии статинами нет единого мнения о том, как рано следует назначать эти препараты пациентам с ишемическим инсультом. Если при ишемической болезни сердца, раннее назначение статинов считается безусловно оправданным, то польза применения этих препаратов уже в острой стадии мозгового инсульта окончательно не выяснена и требует дополнительных исследований. Возможные механизмы, ответственные за превентивный эффект статинов в отношении инсультов, это и выраженный гиполипидемический эффект, способствующий замедлению и регрессии атеросклеротического процесса, в том числе и в> сосудах головы и шеи; и ряд плейотропных эффектов, обусловливающих стабилизацию атеросклеротических бляшек, улучшение функций эндотелия, уменьшение активности воспалительных и атеротромботических процессов [244, 394]. Кроме того, в настоящее время все больше появляется исследований, связанных с изучением неврологического статуса при применений статинов. Для этого используются наиболее распространенные в международной практике шкалы: Rankin, MMSE, NIHSS [191]. Предшествующее применение статинов улучшает перфузию мозга и неврологический статус по NIHSS после тромболитической терапии [289].

Также широко обсуждаются данные о. паллиативном эффекте статинов на церебральную гемодинамику и церебральную ауторегуляцию, которая осуществляется при посредничестве главным образом эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) [261].

Таким образом, в качестве основных целей применения статинов у больного с ишемическим инсультом можно обозначить: • снижение риска развития повторного ишемического инсульта; • снижение риска развития преходящих нарушений мозгового кровообращения; • снижение риска коронарных осложнений при сопутствующей ИБС, сахарном диабете. Кроме того, на

сегодняшний день уже очевидно, что раннее назначение и длительное применение интенсивной статинотерапии предпочтительно не только у больных ИБС, но и у тех, кто перенес инсульт/ТИА и не страдает патологией коронарных сосудов [103, 288, 398]. Тем не менее, краткосрочное, в том числе однократное применение статинов не уменьшает признаки эндотелиальной дисфункции у пациентов без атеросклероза [407].

Недавние исследования установили, наличие тесной связи между патологическими изменениями в сердце, сосудах и почках, а таюке подтвердили, что они обусловлены одинаковыми факторами риска: АГ, гипергликемией, дислипидемией и ожирением. Механические и химические повреждения, обусловленные перечисленными факторами риска, ускоряют прогрессирование сосудистых изменений, начальными проявлениями которых являются эндотелиальная дисфункция и атеросклероз. В дальнейшем возникает протеинурия, гипертрофия миокарда левого желудочка сердца и преходящие нарушения мозгового кровообращения, а конечным итогом является хроническая болезнь почек (ХБП), ИБС и инсульт. Эти изменения получили название кардиоваскулярно-ренального континуума. Эндотелиальная дисфункция - первое звено в патофизиологии кардиоваскулярно-ренального континуума, в основе которого лежит прогрессирующее поражение сосудов, усугубляющееся действием факторов риска и ведущее к почечной недостаточности и обострению сердечно-сосудистых заболеваний. Результаты проспективных исследований свидетельствуют, что эндотелиальная дисфункция периферических и коронарных сосудов является прогностическим фактором риска смерти от кардиоваскулярных причин. Немое течение атеросклероза у больных с ХБП с одной стороны и высокий уровень, смертности больных с ХПН от сердечно-сосудистой патологии с другой делают очевидной необходимость раннего выявления дисфункции эндотелия у больных на ранних стадиях хронической болезни почек [21, 113]. Таким образом, существует гипотеза, согласно которой терапия с целью обратного развития эндотелиальной дисфункции может привести к уменьшению частоты кардиоваскулярных событий и почечной недостаточности [103].

Ввиду того, что эндотелиальная ' дисфункция является фактором, способствующим развитию и прогрессированию атеросклероза, одной из актуальных задач современного лечения сосудистой патологии является выявление и коррекция нарушенных функций эндотелия [31]. Ранняя и быстрая диагностика эндотелиальной дисфункции, которой отводится большая роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний в целом, и инсультов в частности, может послужить важным подспорьем в дальнейшем лечении.

. В соответствии с Европейскими [198] и Национальными Рекомендациями по дислипидемиям (2012) [111] больные, перенесшие ТИА или ишемический инсульт, причисляются к категории очень высокого сердечно-сосудистого риска с обязательной адекватной терапией статинами и достижением (поддержанием) целевого уровня ХС ЛПНП не более 1,8 ммоль/л. Назначение статинов больным, перенесших ишемический инсульт или ТИА, - обязательная мера вторичной профилактики повторных мозговых осложнений, что отражено во многих международных рекомендациях [198, 255]. Во всех рекомендациях степень доказательности лечения статинами у больных, перенесших ишемический инсульт или ТИА, максимальная (класс I, уровень А). В Европейских рекомендациях (2011) указано, что терапия статинами абсолютно показана пациентам, перенесшим некардиоэмболический ишемический инсульт или ТИА (класс и уровень доказательности I А) [198]. В Европейских Рекомендациях по сердечно-сосудистой п�

Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Комплексная характеристика эффективности статинов при ишемическом инсульте

Автореферат диссертации по медицине на тему Комплексная характеристика эффективности статинов при ишемическом инсульте

Текст научной работы по медицине, диссертация 2014 года, Малыгин, Александр Юрьевич

Похожие научные работы

Каталог диссертаций